DE4139883A1 - Verfahren zur herstellung bioadhaesiver arzneimittel - Google Patents

Description

Verfahren zur Herstellung bioadhäsiver Arzneimittel Anwendungsgebiet der Erfindung

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung fester bioadhäsiver Arzneimittel, welche im Organismus zu einem Schleim umgewandelt werden, der über einen längeren Zeitabschnitt an biologischen Geweben, insbesondere der Schleimhaut, haftet, so daß enthaltene Wirkstoffe für eine lokale oder systemische Wirkung besser oder länger biologisch verfügbar sind.

Charakteristik des bekannten Standes der Technik

Seit etwa 10 Jahren sind bioadhäsive Arzneimittel bekannt, die zeitweise an biologischem Gewebe haften und dabei die Wirkstoffe freisetzen. Von diesen bio- oder mucosaadhäsiven Arzneimitteln erwartet man aufgrund der Schleimhauthaftung eine Lösung von Bioverfügbarkeitsproblemen, die aus einer zu kurzen Verweilzeit der Wirkstoffe am Resorptionsort erwachsen. Insbesondere können bioadhäsive Arzneimittel an betimmten Schleimhäuten, z. B. des Magen-Darm-Traktes, den Wirkstoff bevorzugt zur Resorption bringen.

Die Haftung dieser Arzneiformen am Resorptionsort wird durch bioadhäsive Polymere vermittelt, von denen Hydrogelbildner, wei Cellulosederivate [Hydroxyethylcellulose (HEC), Natriumcarboxymethylcellulose (NaCMC)], Polyacrylsäure (Carbopol®) und andere Carboxyvinylpolymere (Eudragit®), Tragant und Alginate die stärkste Wirkung haben sollen. In einer Übersicht [Duchene, D.; Touchard, F.; Peppas, N. A.: Drug Dev. Ind. Pharm. 14, 283 (1988)] wurden bioadhäsive Arzneimittel, z. B. Tabletten, Filme, Pflaster, Gele und Kapseln, beschrieben, die lokale oder systemische Wirkungen entfalten und die hauptsächlich oral (buccal), aber auch peroral (Magen- Darm-Trakt), periocular, nasal, vaginal oder rektal appliziert werden können. Als bioadhäsive Polymere für diese Arzneimittel wurden Carboxyvinylpolymere (Carbopol®, Polycarbophil®) und Cellulosederivate [Hydroxypropylcellulose (HPC), HEC, NaCMC] bzw. Mischungen beider Komponenten genannt. Insbesondere eignen sich Carboxyvinylpolymere und von diesen abgeleitete Verbindungen als bioadhäsive Polymere [Peppas, N. A.; Buri, P. A.: J. Controlled Release 2, 257 (1985); Park, K.; Cooper, S. L.; Robinson, J. R.: Hydrogels Med. Pharm. 3, 151 (1987)]. Beispielsweise beschreiben Bremecker und Mitarb. [Arzneim. Forsch. 33, 591 (1983), DE 34 00 106] ein mucosaadhäsives Gel auf Polyacrylatbasis, welches gut an der Mundschleimhaut haftet und keine Hautirritationen bewirkt.

Des weiteren ist ein bioadhäsives, in Wasser quellbares, aber darin unlösliches, Carboxylfunktionen tragendes Polymer in USP 46 15 697 als Hilfsstoff für bioadhäsive Arzneimittel erwähnt. In diesem Fall enthalten 80-95% der Monomere mindestens eine Carboxylfunktion, welche Strukturbestandteil der copolymerisierten Acrylsäure ist. Das Nachfolgepatent USP 47 95 436 schließt Methacrylsäure als zusätzlich mögliches bioadhäsives Monomer ein.

In DE 38 00 256 wird der Einsatz eines Acrylsäurehomopolymerisats oder -copolymerisats, dessen Salzes oder einer Mischung dieser beiden Komponenten als Betandteil bioadhäsiver Suppositorienmassen beschrieben.

DD 2 82 551 A5 betrifft ein Verfahren zur Herstellung von bioadhäsiven Arzneimitteln, beispielsweise von Tabletten, Granulaten, Schleimen, die ein in Wasser quellbares Copolymerisat mit höchstens 25 Massenanteilen in % an Monomeren mit Carboxylfunktionen enthalten, das sich im wesentlichen durch einen Fremdstoffgehalt von maximal 0,56 Massenanteilen in % sowie weiterhin dadurch auszeichnet, daß es unter Verwendung von maximal 0,5 Massenanteilen in % eines anionischen Emulgators und von maximal 0,06 Massenanteilen in % eines Initiators hergestellt wird.

Die bisher bekannten festen bioadhäsiven Arzneimittel zerfallen in der Regel nur langsam. Oft ist vorgesehen, daß die unveränderte Arzneiform, beispielsweise Mikropartikel, vor allem aber Zweischicht- und Mehrschichttabletten, mit dem Gewebe in Kontakt gebracht wird. Dabei steht für den Wirkstoffdurchtritt, die Resorption, nur eine relativ eng begrenzte Fläche zur Verfügung. Diese Fläche kann mit beginnender Quellung der jeweiligen Arzneiform und abhängig vom eingesetzten bioadhäsiven Polymer allmählich anwachsen. Dies ist beispielsweise der Fall bei einer aus wirkstoffhaltigem Kern und bioadhäsivem Mantel bestehenden quellbaren bioadhäsiven Manteltablette [Ishida, M.; Machida, Y.; Nambu, N.; Nagai, T.: Chem. Pharm. Bull. 29, 810 (1981)].

Auch kürzlich vorgestellte bioadhäsive Mikrospheren enthalten den Arzneistoff im Kern und sind mit einer Schicht eines bioadhäsiven Polymers überzogen [Junginger, H. E.; Lehr, C. M.: Dtsch. Apoth. Ztg. 130, 791 (1990)].

Somit werden bioadhäsive Tabletten, beispielsweise Buccaltabletten, meist als Zwei- und Mehrschichttabletten mit kontrollierter Wirkstofffreigabe beschrieben [Junginger, H. E.; de Vries, M. E.; Bodde, H. E.: Dtsch. Apoth. Ztg. 131, 1337 (1991)]. Diese Tabletten haften zunächst aufgrund kapillarer Effekte, später, nach Hydratation und Quellung, durch Bindungen, die durch das interdiffundierende bioadhäsive Polymer bedingt sind.

Andere bioadhäsive Tabletten, speziell Buccaltabletten [Veillard, M. in: Gurny, R.; Junginger, H. E. (Eds.) "Bioadhesion - Possibilities and Future Trends", S. 124, APV-Paperback, Wiss. Verlagsgesellschaft, Stuttgart 1990)], quellen nur eingeschränkt und sollen dadurch besonders zu einer Langzeithaftung am Gewebe befähigt sein.

Ausnahmsweise werden auch bioadhäsive Schleime, also wäßrige Zubereitungen [Robinson, J. R.: S.T.P. Pharma 5, 839 (1989)], angewandt. Diese haften im allgemeinen schwächer am Gewebe als feste Arzneiformen oder deren Zerfallsprodukte [Saettone, M. F.; Chetoni, P.; Torracca, M. T.; Burgalassi, S.; Giannaccini, B.: Int. J. Pharm. 51, 203 (1989)], und sie haben die bekannten Nachteile der Anfälligkeit gegenüber Mikroorganismen und der Instabilität enthaltener Wirkstoffe.

Darüber hinaus findet man eine Reihe rasch zerfallender Arzneimittel, die in ihrer Zusammensetzung den erfindungsgemäßen Arzneimitteln nahekommen. Für diese Arzneimittel wird aber nicht der Anspruch der Bioadhäsion erhoben, und die Auswahl der darin enthaltenen Polymere läßt darüber hinaus eine optimierte Bioverfügbarkeit nicht erwarten.

So bezieht sich USP 50 07 790 auf Tabletten und Kapseln mit quellbaren Polymeren zur Anwendung im Magen-Darm-Trakt.

Im USP 48 86 669 sind Tabletten beschrieben, die wirkstoffhaltige Mikropartikel, einen Zerfallhilfsstoff und einen Quellstoff enthalten. Nach dem raschen Zerfall der Tabletten in Wasser resultiert eine homogene Suspension hoehr Viskosität. Bekannt ist jedoch, daß zwischen Viskosität und Bioadhäsion kein direkter Zusammenhang besteht [Dittgen, M.; Oestereich, S.; Dittrich, F.: Pharmazie 44, 460 (1989); Satoh, K.; Takayama, K.; Machida, Y.; Suzuki, Y.; Nakagaki, M.; Nagai, T.: Chem. Pharm. Bull. 37, 1366 (1989)].

Ziel der Erfindung

Ziel der Erfindung ist es, die Nachteile der bisher bekannten Herstellungsverfahren für bioadhäsive Arzneimittel, speziell solcher, bei denen die Arzneiform nicht zerfällt oder nur teilweise zerfällt, so daß sie oder ihre Zerfallsprodukte nur einen eng begrenzten Gewebeabschnitt bedecken, wodurch den enthaltenen Wirkstoffen nur eine geringe Fläche für den Durchtritt, die Resorption, zur Verfügung steht, zu beseitigen. Das bedeutet, eine Rezeptur zu entwickeln, die eine feste, jedoch im Organismus zu einem bioadhäsiven Schleim aufquellende Arzneiform liefert, in der die Wirkstoffe stabil und vor einem mikrobiellen Angriff geschützt bereitgestellt werden und aus der heraus sie über eine ausgedehnte Gewebefläche des Zielorgans resorbiert werden können.

Die bioadhäsiven Arzneimittel sollen die enthaltenen Wirkstoffe möglichst vollständig freisetzen, deren Übertritt in das Gewebe fördern und dabei keine unerwünschten Wechselwirkungen mit dem biologischen Gewebe eingehen.

Darlegung des Wesens der Erfindung

Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, ein Verfahren zu entwickeln, nach welchem beliebige Wirkstoffe, insbesondere Arzneistoffe, durch den Zusatz eines bioadhäsiven Polymers, eines Treibmittels und gegebenenfalls eines Bindemittels in einfacher Technologie zu festen Arzneiformen, wie Tabletten, Granulaten, Kapseln, verarbeitet werden können. Die bioadhäsive Arzneiform soll im Organismus rasch aufquellen, einen bioadhäsiven Schleim liefern, der eine möglichst große Fläche bedeckt, toxikologisch unbedenklich ist und die Resorption der Wirkstoffe begünstigt (Abb. 1).

Erfindungsgemäß wird diese Aufgabe durch den Einsatz eines Polymers, eines Treibmittels und gegebenenfalls eines Bindemittels gelöst, die, in einem ausgewogenen Verhältnis kombiniert, eine feste Arzneiform liefern, die selbst bereits bioadhäsiv ist und die im Organismus rasch zu einem bioadhäsiven Schleim aufquillt.

Als Arzneistoffe kommen alle diejenigen in Frage, für die eine hohe oder gesteuerte Bioverfügbarkeit sinnvoll ist. Dabei werden bezüglich der Wirkungsqualität keine Festlegungen getroffen, so daß beispielsweise Antirheumatika, Kontrazeptiva, Herz-Kreislauf-Mittel und weitere Arzneistoffe nach dem erfindungsgemäßen Verfahren zu bioadhäsiven Arzneiformen verarbeitet werden können. Auch bezüglich des angetrebten Resorptionsortes der Arzneiform werden ausdrücklich keine Festlegungen getroffen. Vorzugsweise dient die Erfindung der Herstellung bioadhäsiver Peroralia und Vaginalia (vgl. Beispiele).

Ausführungsbeispiele

Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung in nicht beschränkender Weise:

Beispiel 1: Bioadhäsives Granulat (perorale Anwendung)
Arzneistoff|20,0 g
Polymer	100,0 g
Treibmittel	100,0 g
Bindemittel	5,5 g

Die Bestandteile werden gemischt und in bekannter Weise zu einem feuchten Siebpreßgranulat verarbeitet. 0,1 bis 1,0 g der Granulate zerfallen nach wenigen Minuten in 5,0 ml Wasser (pH=7,05; T=37°C) bzw. 5,0 ml 0,1N HCl (T=37°C), wobei klebrige Schleime resultieren. Die Biodadhäsion der homogenisierten Schleime, ex vivo tensiometrisch nach einer Kontaktzeit von 5 Minuten auf frischem Schweinedünndarm bestimmt, beträgt in Abhängigkeit von Polymerart und -konzentration zwischen 0,14 und 1,38 kPa.

Beispiel 2: Bioadhäsive Tablette (vaginale Anwendung)

1. Ein nach Beispiel 1 hergestelltes Granulat wird, wie allgemein üblich, zu biplanen Tabletten mit einem Durchmesser von 6 mm und einer Masse von 0,05 g verpreßt.

Je nach eingesetztem Polymer zerfallen die Tabletten in Wasser (pH=7,05; T=37°C) binnen 2 . . . 80 Minuten und in Milchsäure-Na₂HPO₄-Pufferlösung (pH=4,5; T=37°C) binnen 7 . . . 105 Minuten jeweils zu einem klebrigen Schleim (Bestimmung der Zerfallszeit von Tabletten und Kapseln, DAB 9). Die Quellungsgeschwindigkeit der Tabletten wurde als Quotient aus Quellweg (vertikale Ausdehnung der Tabletten nach Wasserzutritt) und Zeit ermittelt. Sie beträgt für die ersten 20 Minuten in Abhängigkeit vom eingesetzten Polymer durchschnittlich zwischen 0,001 mm/min^-1 und 0,058 mm/min^-1.

Die Bioadhäsion der Tabletten wurde ex vivo tensiometrisch nach einer Kontaktzeit von 5 und 20 Minuten auf frischem Schweinedünndarm bestimmt. Dabei wurde die Bioadhäsion der Polymer enthaltenden Tabletten mit solchen verglichen, die anstelle des Polymers Lactose enthielten (Abb. 2).

Die Bioadhäsion der Tabletten mit Polymer beträgt nach 5 Minuten 0,54 bzw. 0,84 kPa, nach 20 Minuten 1,0 bzw. 1,32 kPa. Nach 20 Minuten unterscheiden sich die Bioadhäsionen der das Polymer enthaltenden Tabletten signifikant von der Bioadhäsion der Lactose enthaltenden Tabletten.

2. Ein nach Beispiel 1 hergestelltes Granulat wird, wie allgemein üblich, zu facettierten Tabletten mit einem Durchmesser von 20 mm und einer Masse von 1,14 g verpreßt. Je nach eingesetztem Polymer zerfallen die Tabletten in Wasser (pH=7,05; T=37°C) binnen 0,5 . . . 16 Stunden und in Milchsäure- Na₂HPO₄-Pufferlösung (pH=4,5; T=37°C) binnen 0,8 . . . 20 Stunden jeweils zu einem klebrigen Schleim (Bestimmung der Zerfallszeit von Tabletten und Kapseln, DAB 9).

Nach einer Quellzeit von 10 Minuten in Milchsäure-Na₂HPO₄-Pufferlösung (pH=4,5) und einer Belastung von 10,2 kN vergrößert sich die Tablettenfläche von ursprünglich 3,1 cm² auf 3,3 bis 30,2 cm².

Die in vivo-Untersuchungen erfolgten in der Vagina von Rindern. In Abhängigkeit vom eingesetzten Polymer und Treibmittel hafteten die Tabletten bis zu 64 Stunden als dünner Schleim an der Vaginalschleimhaut.

In Abb. 3 sind die Estradiol-Blutspiegel bis zu einer Zeit von 24 Stunden nach Applikation einer Tablette in Abhängigkeit von der Zeit dargestellt. Vergleichsweise wurden Tabletten gleichen Durchmessers und gleicher Masse eingesetzt, die aus dem nach Beispiel 1 hergestellten Granulat gepreßt wurden und anstelle des Polymers Lactose enthielten. Aus den Tabletten mit Polymer wird Estradiol verzögert freigesetzt.

Außerdem ist bei diesen Tabletten die Fläche unter der Blutspiegelkurve größer, so daß deren Estradiol- Bioverfügbarkeit gegenüber vergleichbaren polymerfreien Tabletten erhöht werden konnte.

Beispiel 3: Bioadhäsive Kapsel (Perorale und rektale Anwendung)
Arzneistoff|20,0 g
Polymer	130,0 g
Treibmittel	70,0 g
Bindemittel	2,75 g

Die Bestandteile werden gemischt und in bekannter Weisezu einem feuchten Siebpreßgranulat verarbeitet. Jeweils 100 mg der Masse werden in eine Hartgelatinekapsel eingefüllt.

Die Kapseln zerfallen in Wasser (pH=7,05; T=37°C) binnen 10 Minuten, in 0,1N HCl binnen 8 Minuten jeweils zu einem klebrigen Schleim (Betimmung der Zerfallszeit von Tabletten und Kapseln, DAB 9).

Zerfallen 2 Kapseln unter Schütteln in jeweils 5,0 ml Wasser, resultieren Schleime, die homogenisiert und in Meßkörper eingefüllt werden. Die Bioadhäsion der Schleime, ex vivo tensiometrisch nach einer Kontaktzeit von 5 Minuten auf frischem Schweinedünndarm bestimmt, beträgt in Abhängigkeit vom eingesetzten Polymer zwischen 0,08 und 0,62 kPa.

Claims (5)

1. Verfahren zur Herstellung bioadhäsiver Arzneimittel, gekennzeichnet dadurch, daß üblichen Arzneistoffen ein in Wasser quellbares, bioadhäsives Polymer, das hydrophile funktionelle Gruppen, vorzugsweise Hydroxyl- und/oder Carboxylfunktionen, enthält, ein Treibmittel und im Bedarfsfall ein Bindemittel zugemischt werden.

2. Verfahren zur Herstellung bioadhäsiver Arzneimittel gemäß Anspruch 1, gekennzeichnet dadurch ,daß die Carboxylfunktionen des bioadhäsiven Polymers ganz oder teilweise neutralisiert vorliegen, wobei vorzugswiese Natrium-, Kalium-, Ammoniumionen oder Ionen organischer Amine als Gegenionen vorliegen.

3. Verfahren zur Herstellung bioadhäsiver Arzneimittel gemäß Anspruch 1 und 2, gekennzeichnet dadurch, daß als Treibmittel eine Substanz oder eine Substanzmischung verwendet wird, die bei Kontakt mit der Körperflüssigkeit Gas entwickelt.

4. Verfahren zur Herstellung bioadhäsiver Arzneimittel gemäß Anspruch 1 bis 3, gekennzeichnet dadurch, daß in den Fällen, wo die Stabilität der Arzneiform nicht allein durch das Polymer gesichert werden kann, zusätzlich ein Bindemittel, vorzugsweise ein für diesen Zweck in der Pharmazie gebräuchlicher makromolekularer Hilfsstoff, beispielsweise Copolymerisate aus Acrylestern mit Säuren oder mit Dimethylaminomethanol oder Trimethylaminoethanol, verwendet wird.

5. Verfahren zur Herstellungbioadhäsiver Arzneimittel gemäß Anspruch 1 bis 4, gekennzeichnet dadurch, daß der Anteil an Polymere zwischen 1 und 98 Massenanteilen in %, vorzugsweise zwischen 40 und 90 Massenanteilen in %, beträgt, daß der Anteil an Treibmittel zwischen 1 und 90 Massenanteilen in %, vorzugsweise zwischen 1 und 50 Massenanteilen in %, beträgt und daß der Anteil an Bindemittel 30,0 Massenanteile in %, vorzugsweise 5 Massenanteile in %, nicht übersteigt.