DE3909520C2 - Feste, schnell zerfallende Darreichungsformen für Diclofenac - Google Patents

Feste, schnell zerfallende Darreichungsformen für Diclofenac

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Description

Die Erfindung betrifft eine feste, schnell zerfallende Darreichungsform für die Herstellung einer peroral applizierbaren, wässrigen Suspension von Diclofenac oder Salzen davon mit sofortiger oder verzögerter Freigabe des Wirkstoffs, Brausetabletten auf der Grundlage der Dar­ reichungsform sowie pharmazeutische Präparate.
Für die Behandlung von schmerzhaften entzündlichen Krankheiten, z. B. Rheumatismus, stehen verschiedene Arzneimittel mit unterschiedlicher Struktur zur Verfügung, insbesondere nicht-steroidale Antiinflammatorika ("NSAID"). Zu dieser Wirkstoffgruppe zählt das in Wasser schwerlösliche Diclofenac, dessen ebenfalls schwerlösliches Natriumsalz unter dem Handelsnamen VOLTAREN® erhältlich ist.
Perorale Darreichungsformen von "NSAID" wie Tabletten, welche im Magen zerfallen, sind problematisch, da beim Zerfall eine lokale Ueberkonzen­ tration aufgrund zu langsamer Diffusion und unzureichender Verteilung des Wirkstoffs im Magensaft auftreten kann, mit dem Risiko einer Reizung der Magenschleimhaut und Ulcus bei längerer Verabreichung. Daher soll die Einnahme von Tabletten mit "NSAID" bei Mahlzeiten stattfinden, damit die sonst nur durch Diffusion bewirkte Verteilung durch Konvektion des Wirkstoffs schneller und gleichmässiger erfolgt.
Es besteht ein Bedürfnis nach neuen oralen Darreichungsformen von "NSAID", welche zeitlich unabhängig auch bei Einnahme ausserhalb der Mahlzeiten eine gleichmässige Verteilung des Wirkstoffs im Magensaft bewirken und damit das Risiko der Schädigung der Magenschleimhaut durch erhöhte Konzentrationen mindern können. Solche Darreichungsformen sollten ausserdem eine günstigere Verwendung von Diclofenac als Analgetikum erlauben, indem deren Einnahme jeweils gleich bei Auftreten von schmerz­ haften Zuständen erfolgen kann ohne dass gerade dann eine Mahlzeit abgewartet werden muss.
Für Acetylsalicylsäure als schwerlösliches "NSAID" mit ausgeprägter analgetischer Wirkung steht seit langem eine Brauseformulierung zur Verfügung, z. B. Alka-Seltzer Brausetabletten® mit Calcium­ carbonat als Hilfsstoff. Beim Auflösen solcher Brausetabletten bildet sich ein geschmacksneutrales, wasserlösliches Calciumsalz. Die vollstän­ dige Verteilung dieses löslichen Salzes in Wasser bewirkt nach Einnahme der Lösung im Magensaft eine schnell eintretende analgetische Wirkung bei vermindertem Risiko der Schädigung der Magenschleimhaut aufgrund einer niedrigen Konzentration in einem grossen Flüssigkeitsvolumen.
Für das "NSAID" Diclofenac und auch für seine Salze hat bisher keine geeignete analoge Brauseformulierung und auch keine andere schnell zerfallende Formulierung, wie z. B. Pulver oder Granulate, zur Verfügung gestanden, da sich beim Zerfall solcher Darreichungsformen der Wirkstoff nicht in die therapeutisch geeignete Form eines wässerlöslichen Salzes mit neutralen Geschmackseigenschaften überführen lässt. Generell lässt der bittere Geschmack des Wirkstoffs solche Formulierungen als ungeeignet erscheinen.
Die US 4265874 A ist in ihren Patentansprüchen und Beispielen auf eine pharmazeutische Zubereitung auf der Basis von Indome­ tacin gerichtet, in der der Wirkstoff durch Polyvinylpyrrolidon als wasserlösliches Bindemittel geschützt bei der Verabreichung durch Kohlendioxid entwickelnde Bestandteile im sauren physiolo­ gischen Milieu des Magens freigesetzt wird. In der Beschreibung werden auch andere Wirkstoffe, darunter Diclofenac, und auch andere wasserlösliche Bindemittel, wie Polyethylenglykol, Gela­ tine, Agar, Carboxycellulose, Ethylmethyl-cellulose, Polyviny­ lalkohol und wasserlösliche Stärkederivat genannt. Dia ältere, nicht vorveröffentlichte DE 38 02 357 A1 beschreibt Zubereitun­ gen, die Diclofenac in mikronisierter Form enthalten.
Der vorliegenden Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, eine neuartige und therapeutisch vorteilhaftere Formulierung für den schwerlöslichen Wirkstoff Diclofenac mit schnellem Zerfall und verbesserten geschmack­ lichen Eigenschaften herzustellen. Diese Formulierung soll bei ihrem Zerfall eine gleichmässige Verteilung des Wirkstoffs in wässriger Phase bewirken, ohne dessen bitteren Geschmack spürbar werden zu lassen.
Diese Aufgabe wird durch die vorliegende Erfindung gelöst, welche eine feste, schnell zerfallende Darreichungsform in Form von Brausetabletten für die Herstellung einer peroral applizierbaren, wässrigen Suspension enthaltend feingemahlenes Diclofenac mit einer für Wasser permeablen, quellbaren Beschichtung oder ein entsprechend beschichtetes pharmazeu­ tisch annehmbares Salz und pharmazeutisch annehmbare Hilfsstoffe zum Gegenstand hat.
Die Erfindung betrifft bevorzugt Brausetabletten enthaltend Diclofenac mit einer durchschnittlichen Partikelgrösse kleiner als 100 µm, für Brauseformulierungen geeignete Hilfs­ stoffe, Suspensionshilfsstoffe und gegebenenfalls weitere pharmazeutische Hilfsstoffe.
Durch Zugabe von Wasser zur Brausetablette entsteht unter Entwicklung von CO2-Gas eine Suspension, welche in der zur Einnahme der Suspension benötigten Zeitspanne von ca. 5-10 Minuten ohne Sedimentation von Feststoff stabil ist und neutralen oder angenehmen Geschmack besitzt. Durch eine Beschichtung mit hoher Permeabilität, z. B. magensaftlöslichem Dimehylaminoethylmethacrylat-Methacrylsäure­ ester-Copolymerisat vom Typ EUDRAGIT E® und geeigneter Schichtdicke, lässt sich Diclofenac nach Zerfall der Darreichungsform in Wasser suspendieren und noch im Magen freisetzen. Die schnelle Freigabe des Wirkstoffs ist von Bedeutung, wenn schmerzhafte Zustände sofort bei Auftreten innerhalb kurzer Zeit zu behandeln sind und rascher Wirkungs­ eintritt mit höheren Dosen unter weitgehender Vermeidung des Risikos der Schädigung der Magenschleimhaut erwünscht ist. Durch Wahl einer Beschich­ tung mit geringerer Permeabilität, z. B. Acrylsäureester-Methacrylsäure­ ester-Copolymerisat vom Typ EUDRAGIT NE® und gegebenenfalls grösserer Schichtdicke, lässt sich die Wirkstoffabgabe im Magen verzögern bei entsprechender Verlängerung der Wirkungsdauer. Die verzögerte Abgabe des Wirkstoffs ist bei der Verwendung von Diclofenac als Antirheumatikum bei Langzeittherapie von Bedeutung. Oral verabreichbare, wässrige Suspen­ sionen mit verzögerter Freigabe von Diclofenac stellen eine wegen ihrer leichteren und bequemeren Einnehmbarkeit vorteilhafte Alternative zu den üblichen Tabletten mit resistenter Lackschicht dar.
Die weiter vorn und im folgenden verwendeten Begriffe und Ausdrücke sind im Rahmen der Beschreibung der vorliegenden Erfindung wie folgt defi­ niert:
Die Brausetabletten gemäss vorliegender Erfindung zerfallen unter Entwicklung von CO2-Gas in Wasser innerhalb von drei Minuten, bevorzugt innerhalb von einer Minute. Dabei bildet sich eine leicht trübe wässrige, trinkbare Suspension des Wirkstoffs mit neutralem oder sogar angenehmem Geschmack. Die Suspension ist unmittelbar nach dem vollständigen Zerfall des Brausetablette einzunehmen.
Diclofenac, o-(2,6-Dichloranilino)-phenylessigsäure, ist in der Brause­ tablette als freie Säure oder als pharmazeutisch annehmbares Salz enthalten.
Ein pharmazeutisch annehmbares Salz von Diclofenac ist insbesondere ein Alkalimetallsalz, z. B. das Natriumsalz, siehe Merck Index Tenth Edition No. 3066, oder das Kaliumsalz.
Das eingemahlene Diclofenac hat eine durchschnittliche Teil­ chengrösse kleiner als 200 Mikrometer und ist insbesondere mit einer Teilchengrösse kleiner als 100 Mikrometer mikronisiert. Zur Herstellung von Partikeln mit dieser Teilchengrösse bedient man sich der üblichen Zerkleinerungstechniken, z. B. Mahlen in einer Luftstrahl-, Kugel- oder Vibratormühle oder nach an sich bekannten Verfahren in einem Ultraschall­ desintegrator, z. B. vom Typ Branson Sonifier, z. B. wie in J. Pharm. Sci. 53 (9) 1040-45 (1965) beschrieben, oder mittels hochtourigem Rühren einer Suspension, z. B. mit einem Rührer des Typs Homorex der Fa. Brogli & Co., Basel.
Das feingemahlene Diclofenac bzw. ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon ist mit einer permeablen, quellbaren Beschichtung versehen, welche aus einem elastischen, filmähnlichen Material besteht, das für Wasser bzw. wässrige Körperflüssigkeit, wie Magen- oder Darmsaft, durchlässig und in diesen Flüssigkeiten quellbar und/oder löslich ist.
Elastische, filmähnliche Materialien mit Wasserdurchlässigkeit sind z. B. hydrophile Acrylsäure-Methacrylsäureester-Copolymerisate.
Hydrophile Acrylsäure-Methacrylsäure-Copolymerisate haben ein mittleres Molekulargewicht von ca. 1,0 × 105 bis 1,0 × 106.
Die Säuregruppen der Acryl­ säure- und/oder Methacrylsäuremonomeren sind teilweise oder vollständig durch C1-C4-Alkylgruppen verestert, insbesondere Methyl- und/oder Ethylgruppen, wobei diese Estergruppen durch hydrophile Gruppen, insbesondere Trimethylammoniumethyl, ersetzt sein können.
Bevorzugte Polyacrylate sind unter dem registrierten Warenzeichen EUDRAGIT® erhältlich. Besonders bevorzugt sind EUDRAGIT® Handelsformen für schnell zerfallende Filmüberzüge, z. B. quellbare, permeable Typen auf Acrylsäure­ ester-Methacrylsäureester-Copolymerisatbasis, insbesondere Ethylacryl­ säureester-Methylmethacrylsäureester-Copolymerisat, vorzugsweise mit einem mittleren Molgewicht von 800 000 z. B. EUDRAGIT NE 30 D®, oder magensaftlösliche Typen wie EUDRAGIT E® . Bei Verwendung von magensaft­ resistenten Typen wie EUDRAGIT L oder S® lässt sich eine Abgabeverzögerung erreichen.
Pharmazeutisch annehmbare Hilfsstoffe sind insbesondere für die Stabili­ sierung von wässrigen Suspensionen geeignete viskositätserhöhende Stoffe, welche das Sedimentieren des beschichteten Wirkstoffs Diclofenac inhibie­ ren, z. B. natürliche Makromoleküle mit der Bezeichnung Karaya-Gummi, z. B. vom Typ Carrageen oder Viscarin®, Guar-Gummi, z. B. Galaktomannane vom Typ Meyprogat®, insbesondere "Meyprogate"® der Standardtypen 30, 60, 90, 120 und 130, Arabisches Gummi, Natriumalginat oder Tragant, halbsynthetische Makromoleküle, z. B. mikrokristalline Cellulose vom Typ Avicel®, die weiter vorn genannten Celluloseäther wie Methyl-, Aethyl- oder Propylcellulose, gegebenenfalls mit funktionellen Gruppen wie Hydroxy- oder Carboxy­ gruppen, oder Propylenglycolalginat, synthetische Makromoleküle der Gruppen Polyoxyäthylen, z. B. vom Typ Polyox®, Carbowax® oder Polyglycol®, Carboxypolymethylen, z. B. vom Typ Carbopol®, Polyvinylalkohol (PVA), z. B. vom Typ Polyviol® der Mowiol®, oder Polyvinylpyrrolidon (PVP), z. B. vom Typ Kollidon® oder Plasdone®, oder kolloidale Silicate, z. B. kolloide Kieselsäure vom Typ Aerosil® oder Cab-o-Sil®.
In Brausetabletten sind neben den üblichen für die Herstellung von Tabletten verwendeten Hilfsstoffen ein CO2-abgabefähiges Mittel sowie ein die Abgabe von CO2 induzierendes Mittel enthalten. CO2-abgabefähige Mittel sind pharmazeutisch annehmbare ein- und zweibasische Salze der Kohlensäure, z. B. Alkalimetall- oder Alkalimetallhydrogencarbonate, z. B. Natrium- oder Kaliumcarbonat oder Natriumhydrogencarbonat, sowie Erdalkalimetallcarbonate, z. B. Calcium- oder Magnesiumcarbonat, oder Natriumglycincarbonat. Bevorzugt ist Natriumhydrogencarbonat.
Die Abgabe von CO2 induzierende Mittel sind vorzugsweise pharmazeutisch annehmbare organische Säuren, deren Säureanhydride oder saure Salze, welche in fester Form vorliegen und sich ohne vorzeitige CO2-Entwicklung mit dem beschichteten Wirkstoff und den anderen genannten Hilfsstoffen zu Granulaten oder Tabletten formulieren lassen.
Pharmazeutisch annehmbare Säuren sind z. B. organische Säuren wie Wein­ säure, Apfelsäure, Fumarsäure, Adipinsäure, Bernsteinsäure, Ascorbinsäure oder Maleinsäure. Bevorzugt ist Citronensäure.
Pharmazeutisch annehmbare Säureanhydride sind die entsprechenden An­ hydride der genannten organischen Säuren, z. B. Citronensäureanhydrid oder Bernsteinsäureanhydrid.
Pharmazeutisch annehmbare saure Salze sind z. B. in fester Form vorliegen­ de Salze von mehrbasischen Säuren, in denen mindestens noch eine Säure­ funktion vorhanden ist, z. B. Natriumhydrogen- oder Dinatriumhydrogen­ phosphat.
Es können auch weitere grenzflächenaktive Stoffe oder Netzmittel, sog. Tenside, bei der Herstellung der Brausetablette zugesetzt werden, z. B. anionische Tenside vom Typ Alkylsulfat, z. B. Natrium-, Kalium- oder Magnesium-n-dodecylsulfat, oder nichtionische Tenside vom Typ Fettsäure- Polyhydroxyalkoholester wie Sorbitanmonostearat oder -palmitat oder Sorbitantristearat.
Weitere Hilfsstoffe sind z. B. pulverförmige Füllstoffe wie Lactose, Saccharose, Sorbit, Mannit, Stärke, z. B. Kartoffelstärke, Reisstärke, Maisstärke, Weizenstärke oder Amylopektin, oder Cellulose, insbesondere mikrokristalline Cellulose.
Weitere Hilfsstoffe können das Aussehen und die geschmacklichen Eigen­ schaften der durch Zerfall der Brausetablette erhältlichen wässrigen Suspension verbessern, z. B. Farbstoffe, Zucker oder Süssstoffe.
Die Verwendung von Farbstoffen kann sowohl der Hebung des Aussehens als auch der Kennzeichnung des Präparates dienen. Geeignete für die Verwen­ dung in der Pharmazie zugelassene Farbstoffe sind z. B. Carotinoide, Eisenoxide oder Chlorophylle.
Zucker und Süssstoffe sind z. B. Saccharose, Xylitol, D-Xylose, D-Glucose, Sorbitol, Mannit oder Lactose sowie Saccharin-Na, Dulcin, Ammoniumglycyr­ rhizinat oder Natriumcyclamat.
Die Brausetablette wird hergestellt, indem man Feststoffteilchen von Diclofenac feinmahlt, mit einer permeablen, quellbaren Beschichtung versieht und gegebenenfalls unter Zusatz von pharmazeutischen Hilfsstof­ fen tablettiert.
Die Beschichtung von mikronisiertem Diclofenac mit den genannten Be­ schichtungsmitteln kann unter Verwendung üblicher Beschichtungstechniken von feinkörnigem Material erfolgen, indem man z. B. das Beschichtungs­ mittel im gewünschten Mengenverhältnis in Wasser oder einem organischen Lösungsmittel oder in Mischungen davon suspendiert oder löst, z. B. in Aethanol, Isopropanol, Aceton oder Methylenchlorid, und gegebenenfalls Hilfsstoffe zusetzt. Diese Lösung oder Dispersion, vorzugsweise 4-6%ig, wird auf das Diclofenac-Pulver oder Pulvermischungen mit anderen Hilfs­ stoffen aufgesprüht, z. B. unter Verwendung bekannter Verfahren wie Sprühumhüllung in der Wirbelschicht nach Wurster, z. B. gemäss den Systemen von Aeromatic, Glatt oder Hüttlin (Kugelcoater).
Durch langsames und vollständiges Entfernen des Lösungsmittels und Sieben des Rückstands auf eine bevorzugte mittlere Teilchengrösse von ca. 50 bis 200 µm erhält man fliessfähige Granulate, die man mit den zur Abgabe von CO2 befähigten Hilfsstoffen wie Natriumhydrogencarbonat und korre­ spondierenden, die Abgabe von CO2 induzierenden Hilfsstoffen, wie Citro­ nensäure, vermischen kann.
Das Granulat aus dem beschichteten Wirkstoff kann in der weiter vorn geschilderten Weise mit den für die Herstellung von Brausetabletten erforderlichen und weiter vorn genannten Hilfsstoffen und Füllstoffen wie Lactose und Cellulose sowie mit Gleitmitteln wie Polyäthylenglycol vermischt und das Gemisch zu Brausetabletten komprimiert werden. Wegen des hohen Hilfsstoffgehalts werden Tablettierungsmaschinen verwendet, die zur Herstellung von grossen Presslingen mit bis zu ca. 3,5 cm Durchmesser und bis zu ca. 1 cm Stärke geeignet sind. Gegebenenfalls wird bei der Komprimierung unter Feuchtigkeitsausschluss oder Schutzgasatmosphäre gearbeitet. Die Tabletten können einzeln in Folien verpackt werden.
Die Erfindung betrifft bevorzugt Brausetabletten enthaltend Diclofenac mit einer durchschnittlichen Partikelgrösse kleiner als 200 µm und einer permeablen, quellfähigen Beschichtung, insbesondere kleiner als 100 µm, für Brauseformulierungen geeignete Hilfsstoffe, Suspensionshilfsstoffe und gegebenenfalls weitere pharmazeutische Hilfsstoffe.
Die anspruchsgemäße Darreichungsform eignet sich bei der Anwendung zur Behandlung schmerzhafter Zustände des mensch­ lichen oder tierischen Körpers.
Die folgenden Beispiele illustrieren die Erfindung.
Brausetablette für Diclofenac (50 mg)
Diclofenac 50 mg
Galaktomannan (Meyprogat® 150) 32 mg
Kolloidales Siliciumdioxid (Aerosil® 200) 1 mg
Eudragit® NE 30 D Feststoff, 7 mg
Polyethylenglycol 8000 50 mg
Natriumhydrogencarbonat 825 mg
Citronensäure, wasserfrei 1160 mg
Galaktomannan (Meyprogat® 150) 15 mg
Mikrokristalline Cellulose (Avicel® PH 102) 200 mg
2400 mg
Eine Mischung von Diclofenac, der ersten Portion Meyprogat® 150 und Aerosil® 200 wird mit einer wässrigen Eudragit® NE 30 D-Dispersion in der Wirbelschicht besprüht und anschliessend getrocknet. Zum umhüllten Wirkstoff wird die äussere Phase, bestehend aus Polyethylenglycol 8000, Natriumhydrogencarbonat, Citronensäure, der zweiten Portion Meyprogat® 150 und mikrokristalliner Cellulose, zugemischt und das homogene Gemisch auf einer handelsüblichen Tablertiermaschine zu Brause­ tabletten (Durchmesser: 19 mm, Dicke: 6 mm) verpresst.
Brausetablette für Diclofenac (50 mg)
Diclofenac 50 mg
Galaktomannan (Meyprogat® 150) 33 mg
Eudragit® NE 30 D Feststoff 7 mg
Lactose, gemahlen 400 mg
Polyvinylpyrrolidon (PVP® K 30) 10 mg
Polyethylenglycol 8000 50 mg
Natriumhydrogencarbonat 700 mg
Citronensäure, wasserfrei 975 mg
Galaktomannan (Meyprogat® 150) 73 mg
Mikrokristalline Cellulose (Avicel® PH 102) 100 mg
2400 mg
Eine Mischung von Diclofenac und der ersten Portion Meyprogat® 150 wird mit einer wässrigen Eudragit® NE 30 D-Dispersion in der Wirbelschicht besprüht und anschliessend getrocknet. Der umhüllte Wirkstoff wird mit gemahlener Lactose sowie PVP® K 30 gemischt und, mit Wasser granuliert. Das getrocknete Knetargranulat wird mit der äusseren Phase, bestehend aus Polyethylenglycol 8000, Natriumhydrogencarbonat, Citronensäure, der zweiten Portion Meyprogat® 150 und mikrokristalliner Cellulose vermischt und zu Brausetabletten verpresst.
Brausetablette für Diclofenac (50 mg)
Diclofenac 50 mg
Galaktomannan (Meyprogat® 150) 33 mg
Eudragit® NE 30 D Feststoff 7 mg
Lactose, gemahlen 400 mg
Polyvinylpyrrolidon (PVP® K 30) 10 mg
Polyethylenglycol 8000 50 mg
Natriumhydrogencarbonat 700 mg
Citronensäure, wasserfrei 950 mg
Mikrokristalline Cellulose (Avicel® PH 102) 200 mg
2400 mg
Eine Mischung von Diclofenac und Meyprogat® 150 wird mit einer wässrigen Eudragit® NE 30 D-Dispezsion in der Wirbelschicht besprüht und anschlies­ send getrocknet. Der umhüllte Wirkstoff wird mit gemahlener Lactose sowie PVP® K 30 gemischt und mit Wasser granuliert. Das getrocknete Kneter­ granulat wird mit der äusseren Phase bestehend aus Polyethylengly­ col 8000, Natriumhydrogencarbonat, Citronensäure und mikrokristalliner Cellulose vermischt und zu Brausetabletten verpresst.
Brausetablette für Diclofenac-Natrium (50 mg)
Diclofenac-Natrium 50 mg
Galaktomannan (Meyprogat® 150) 32 mg
Kolloidales Siliciumdioxid (Aerosil® 200) 1 mg
Eudragit® NE 30 D Feststoff 7 mg
Polyethylenglycol 8000 50 mg
Natriumhydrogencarbonat 855 mg
Citronensäure, wasserfrei 1205 mg
Mikrokristalline Cellulose (Avicel® PH 102) 200 mg
2400 mg
Eine Mischung von Diclofenac-Natrium, Meyprogat® 150 und Aerosil® 200 wird mit einer wässrigen Eudragit® NE 30 D-Dispersion in der Wirbel­ schicht besprüht und anschliessend getrocknet. Zum umhüllten Wirkstoff wird die äusseren Phase bestehend aus Polyethylenglycol 8000, Natrium­ hydrogencarbonat, Citronensäure und mikrokristalliner Cellulose, zugemischt und das homogene Gemisch auf einer Tablettiermaschine zu Brausetabletten verpresst.
Brausetablette für Diclofenac (50 mg)
Diclofenac 50 mg
Galaktomannan (Meyprogat® 150) 32 mg
Kolloidales Siliciumdioxid (Aerosil® 200) 1 mg
Eudragit® NE 30 D Feststoff 25 mg
Polyethylenglycol 8000 50 mg
Natriumhydrogencarbonat 825 mg
Citronensäure, wasserfrei 1142 mg
Galaktomannan (Meyprogat® 150) 75 mg
Mikrokristalline Cellulose (Avicel® PH 102) 200 mg
2400 mg
Die Herstellung der Brausetablette erfolgt analog Beispiel 1.
Brausetablette für Diclofenac (50 mg)
Diclofenac 50 mg
Galaktomannan (Meyprogat® 150) 35 mg
Kolloidales Siliciumdioxid (Aerosil® 200) 1 mg
Evdragit® NE 30 D 50 mg
Polyethylenglycol 8000 50 mg
Natriumhydrogencarbonat 830 mg
Citronensäure, wasserfrei 1184 mg
Mikrokristalline Cellulose (Avicel® PH 102) 200 mg
2400 mg
Die Herstellung erfolgt analog Beispiel 4.
Messung der Auflösungsgeschwindigkeit
Methode
  • - USP-Paddle, 50 rpm
Medium
  • - t 60 min. 0,1 n-HCl pH 1,0
  • - t 60 min. Phosphatpuffer pH 6,8
Resultate:
% Diclofenac nach
nach 60 min. 4
nach 120 min. 50
nach 240 min. 77
nach 420 min. 93

Claims (3)

1. Feste, schnell zerfallende Darreichungsform für die Her­ stellung einer peroral applizierbaren, wäßrigen Suspension von Diclofenac mit einer magensaftlöslichen, permeablen und quell­ fähigen Beschichtung sowie ggf. weiteren pharmazeutisch annehm­ baren Hilfsstoffen, dadurch gekennzeichnet, daß der Wirkstoff in mikronisierter Form mit einer durchschnittlichen Partikelgröße unter 200 µm vorliegt und mit einer Beschichtung aus Acrylsäure- Methacrylsäureester-Copolymerisat versehen ist.
2. Brausetablette auf der Grundlage der Darreichungsform gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Beschichtung aus Ethylacrylsäureester-Methylmethacrylsäureester-Copolymerisat mit einem mittleren Molekulargewicht von ca. 800 000 besteht und ferner ein pharmazeutisch geeignetes Karbonatsalz, eine organische Säure sowie ein kaltwasserlösliches Hydrokolloid als Suspensionshilfsmittel vorhanden sind.
3. Pharmazeutische Präparate nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß die durchschnittliche Teilchengröße des Wirkstoffs unter 100 µm liegt.
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