DE69022876T3

DE69022876T3 - Arzneimittelformulierungen mit verzögerter Wirkstoffabgabe.

Info

Publication number: DE69022876T3
Application number: DE69022876T
Authority: DE
Inventors: James A. Ballwin Missouri 63021 Garegnani; George N. St. Louis Missouri 63141 Paradissis; Roy S. St. Louis Missouri 63026 Whaley
Original assignee: Kv Pharmaceutical Co
Current assignee: Kv Pharmaceutical Co
Priority date: 1989-05-05
Filing date: 1990-05-04
Publication date: 1999-06-17
Anticipated expiration: 2010-05-05
Also published as: ES2080796T5; CA2016039C; ES2080796T3; ATE128863T1; EP0396425B1; AU635021B2; DE69022876T2; US5133974A; US5445829A; EP0396425B2; CA2016039A1; EP0396425A3; AU5470390A; EP0396425A2; DE69022876D1

Description

1. Gebiet der Erfindung

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf pharmazeutische Formulierungen mit verlängerter Freisetzung, vorzugsweise in Form von Partikeln, die in Tabletten, Kapseln oder Teilchenform eingesetzt werden, zur langsamen Freisetzung des Medikaments über Zeiträume von 12 bis wenigstens 24 Stunden. Die pharmazeutischen Formulierungen mit verlängerter Freisetzung können sowohl eine Formulierung mit sofortiger Freisetzung als auch eine Formulierung mit verlängerter Freisetzung oder einfach die Formulierung mit verlängerter Freisetzung enthalten. Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung der Formulierung mit verlängerter Freisetzung und ihre Verabreichung an Säugetiere und auf bestimmte organische Nitratformulierungen mit gesteuerter Freisetzung zur oralen Verabreichung. Die vorliegende Erfindung richtet sich auch auf die Verabreichung der Formulierung an Patienten einmal pro Tag um den Ausbruch eines Brustschmerzes wenigstens 16 Stunden lang nach der Dosis zu verzögern oder zu verhindern, ohne eine pharmakologische Toleranz dem Wirkstoff gegenüber auszulösen.

2. Beschreibung des verwandten Standes der Technik

Es ist sowohl für den Patienten als auch für den Kliniker von wesentlichem Vorteil, daß die Medikation so formuliert werden kann, daß sie mit einer minimalen Anzahl von Tagesdosen verabreicht werden kann von denen der Wirkstoff gleichförmig über einen erwünschten, verlängerten Zeitraum freigesetzt wird. Es wurden verschiedene Techniken zu dem Zweck entwickelt, um ein pharmazeutisches Präparat, das ein Wirkstoff enthaltendes Partikel mit einer Deckschicht umfaßt, und ein pharmazeutisches Präparat einzuschließen, das eine zusammenhängende Matrix mit einem darin dispergierten Wirkstoff, z. B. in einem festen Gitter aus Harzmaterial eingebettet, umfaßt. Bei diesen pharmazeutischen Präparaten umfaßt die Deckschicht oder Matrix eine in wäßrigen Körperflüssigkeiten unlösliche oder kaum lösliche Substanz, wobei die Wirkstofffreigabe durch die Beständigkeit der Deckschicht oder Matrix gegenüber der Diffusion des Wirkstoffs durch sie gesteuert wird. Solche pharmazeutischen Präparate sind dadurch gekennzeichnet, daß die bei der Herstellung der Matrix verwendeten Partikel so schwer zersetzbar wie möglich gemacht werden. Die Wirkstofffreisetzung von solchen pharmazeutischen Präparaten wird von dem Gradienten der Wirkstoffkonzentration angetrieben, der sich aus der Penetration des Wassers durch Diffusion in die Formulierung ergibt. Bei dieser Art der Freisetzung, dem späteren Freisetzungsstadium, wird die Freisetzungsgeschwindigkeit durch das Ficksche Gesetz beschrieben, d. h. die Freisetzungsgeschwindigkeit fällt in Folge der Abnahme des Konzentrationsgradienten und der Zunahme des Diffusionsabstands.
Das Hill erteilte US Patent 3 458 622 offenbart eine Tablette mit gesteuerter Freigabe zur Verabreichung medizinischer Mittel über eine verlängerte Dauer von bis zu etwa 8 Stunden. Dieses Patent offenbart eine komprimierte Tablette für die verlängerte Freisetzung eines Medikaments, das das Medikament in einem Kern enthält, der aus polymerem Vinylpyrrolidon, vorzugsweise Polyvinylpyrrolidon (PVP) und einem hydrophilen Carboxyvinylpolymer (Hydrokolloid) gebildet wird. Das von den zwei polymeren Substanzen gebildete Kernmaterial liefert die gesteuerte Wirkung der Freisetzung indem es unter der Einwirkung des Wassers oder der Magenflüssigkeit einen Komplex bildet.
Das Weiss et al. erteilte US-Patent 4 252 786 verwendet einen aufsprengbaren, relativ wasserunlöslichen, wasserdurchlässigen Film, der aus einer Kombination von hydrophoben und hydrophilen Polymeren über einer unlöslichen Matrix vom Schwellungstyp mit verzögerter Freisetzung oder einem Kern gebildet wird, der das Medikament enthält, wobei der Kern eine Mischung aus Polyvinylpyrrolidon und einem hydrophilen Carboxyvinylpolymer enthält.
Das Sheath et al. erteilte US-Patent 4 140 755 offenbart eine Depotformulierung in Form von Depottabletten, die eine homogene Mischung von einem oder mehreren Medikamenten mit einem oder mehreren hydrophilen Hydrokolloiden enthält, wie Hydroxypropylmethylcellulose mit einer Viskosität von 4000 cP. Bei Kontakt mit Magenflüssigkeit bei Körpertemperaturen bilden die Hydrokolloide eine gelatineartige Depotmischung auf der Oberfläche der Tablette, was eine Vergrößerung der Tablette verursacht und zu einer Rohdichte von weniger als 1 führt. Das Medikament wird langsam von der Oberfläche der gelatinenartigen Mischung freigesetzt, die schwimmend in der Magenflüssigkeit verbleibt.
Die DeNeale et al. erteilte US-Patente 4 309 404 und 4 248 857 offenbaren Formulierungen mit langsamer Freisetzung, die aus einem Kernmaterial gebildet werden, das den aktiven Wirkstoff (31-53%) Carboxypolymethylen (7-14,5%), Zinkoxid (0-3%), Stearinsäure (4,5-10%), und Mannitol (3-30%) enthält, wobei eine Dichtungsbeschichtung den Kern umgibt und eine Zuckerbeschichtung die Dichtungsbeschichtung umgibt.
Das Guley et al. erteilte US-Patent 4 309 405 offenbart eine Depottablette ähnlich derjenigen in dem DeNeale-et- al.-Patent (4 309 404) offenbarten mit der Ausnahme, daß der Kern 20 bis 70% Wirkstoff, 30 bis 72% einer Mischung eines wasserlöslichen Polymers enthält, wie Hydroxypropylmethylcellulose oder Hydroxypropylcellulose und wasserunlösliches Polymer (Ethylcellulose allein oder in Mischung mit Carboxypolymethylen, Hydroxypropylcellulose und dergleichen).
Jedes der beiden DeNeale-et-al.- und Guley-et-al.-Patente offenbart, daß ihre Zusammensetzungen im wesentlichen eine Freisetzung des Kerns in der Größenordnung von Null liefern, der einen Wirkstoff für etwa 12 Stunden, folgend auf die erste Stunde der Verabreichung, enthält. So erhält man eine Freisetzung in der Größenordnung von Null nur nach dem anfänglichen Wirkstofffreisetzungsstoß in der ersten Stunde.
Das Lowey erteilte US-Patent 4 259 314 offenbart eine gesteuerte, langwirkende, trockene pharmazeutische Zusammensetzung, die einen trockenen Träger enthält, der aus einer Mischung aus Hydroxypropylmethylcellulose (Viskosität 50 bis 4000 cP in 2%iger wäßriger Lösung bei 20ºC) und Hydroxypropylcellulose (Viskosität 4000 bis 6500 cP für eine 2%ige wäßrige Lösung bei 25ºC) gebildet wird, wobei der trockene Träger mit einem therapeutischen Mittel, wie Aspirin, Ascorbinsäure und Nitroglycerin verwendet wird.
Das Jain et al. erteilte US-Patent 4 610 870 offenbart eine pharmazeutische Formulierung mit gesteuerter Freisetzung, deren Wirkstofffreisetzung sich der Größenordnung von Null annähert, die vorzugsweise in Form einer beschichteten Tablette bereitgestellt wird, die einen Kernteil enthält, von denen ein Medikament, wie Procainamidhydrochlorid langsam über eine gesteuerte Zeitdauer freigesetzt wird. Der Kern enthält auch einen oder mehrere hydrokolloide Geliermittel mit einer Viskosität innerhalb des Bereichs von etwa 10 000 bis etwa 200 000 Centipoises bei einer 2%igen Lösung bei 20ºC, wie Hydroxypropylmethylcellulose und/oder Methylcellulose, ein oder mehrere nicht quellbare Bindemittel und/oder Wachsbindemittel (wobei das Medikament und/oder die hydrokolloiden Geliermittel nicht pressbar sind), einen oder mehrere inerte Füllstoffe oder Excipienten, einen oder mehrere Gleitmittel und gegebenenfalls einen oder mehrere Antiklebemittel, wie Siliciumdioxid und Wasser.
Im Hinblick auf einen weiteren Typ einer Depotpräparation werden auch darmlöslichen Präparationen bevorzugt. Die Wirkstofffreigabe von einer darmlöslichen Präparation wird verzögert, indem man eine Deckschicht vorsieht, die nur nach dem Erreichen des Darms löslich ist, d. h. nachdem die pharmazeutische Präparation durch den Magen gegangen ist, wobei das Ausmaß dieser Verzögerung durch die Geschwindigkeit bestimmt wird, mit der die pharmazeutische Präparation allgemein vom Magen in den Darm gelangt. Indem man einen den Darm betreffenden Anteil mit einem nutzbaren Teil, der im Magen löslich ist, kombiniert, kann die Wirkstofffreisetzung kontinuierlich erfolgen.
Das Uemura et al. erteilte US-Patent 4 695 467 bezieht sich auf eine Depottablette, die leicht auflösbare Körnchen umfaßt, die (a) einen Wirkstoff, (b) ein Auflösungsmittel, das aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Stärkederivaten, Gummis, Cellulosederivaten und Ionenaustauscherharzen besteht, und (c) ein wasserlösliches Polymer enthält, das aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Cellulosederivaten, aus synthetischen wasserlöslichen Polymeren und Polysacchariden besteht, wobei die Oberflächen der Körnchen mit einem Wachs behandelt sind, das aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Pflanzen- oder Tierwachs, hydrierten Ölen und Paraffin besteht.
Die FR-A-2419722 offenbart ein Verfahren zum Erhalt von magenresistenten und darmlöslichen Mikrokörnchen einer pharmazeutischen Substanz. Das Verfahren besteht darin, daß wiederholt kleine Suspensionsmengen angewandt werden, in einem flüssigen Bindemittel, einer pharmazeutischen Substanz auf Kerne von inertem Material oder auf Kerne von Körnchen, die eine pharmazeutische Substanz enthalten, wobei nach jeder Anwendung, die Kerne mit kleinen Mengen einer Absorbersubstanz für die Antiagglomeration, wie Talk, überzogen werden, worauf die so behandelten Partikel mit einer Zuckerlösung überzogen werden, man sie trocknen läßt, worauf die Partikel mit einem ersten Polymerfilm überzogen werden, der aus einer 30%igen Emulsion von Methacrylsäure und Methylethylmethacrylat-Copolymer erhalten wurde, und anschließend mit einem zweiten Polymerfilm, der aus Methacrylsäure und Methylmethacrylat-Copolymer erhalten wurde.
Die FR 2419722 offenbart auch Microkörnchen, die nach einem solchen Verfahren erhalten wurden.
Die GB 2 103 486 offenbart eine langwirkende, vermischte, Körnchenformulierung, die schnellwirkende kugelförmige Körnchen und langsam wirkende kugelförmige Körnchen umfaßt. Man erhält die schnellwirkenden kugelförmigen Körnchen, indem man einen kugelförmigen Körnchenstarter mit einer Mischung aus Sucrose und Wasser oder bindenden Lösung befeuchtet und den befeuchteten kugelförmigen Körnchenstarter mit einem umhüllenden Pulver beschichtet, das einen wirksamen Bestandteil enthält. Das kugelförmige Körnchen kann ein aktiver oder inaktiver Bestandteil, wie Zucker sein. Man erhält die langsam wirkenden kugelförmigen Körnchen, indem man die Oberfläche der schnellwirkenden kugelförmigen Körnchen mit einem enterischen filmbildenden Material weiter beschichtet, wie Celluloseacetatphthalat, Celluloseacetatsuccinat, Methylcellulosephthalat, Ethylhydroxycellulosephthalat, Hydroxypropylethylcellulosephthalat und Methylmethacrylat-Methacrylat-Copolymer. Die Endpartikelgröße der Körnchen beträgt etwa 12 bis 150 Maschenweite, vorzugsweise 12 bis 80 Maschenweite.

Zusammenfassung der Erfindung

Die vorliegende Erfindung liefert eine pharmazeutische Formulierung mit verlängerter Freisetzung zur oralen Verabreichung, die eine pharmazeutische Formulierung umfaßt, die daran angepaßt ist, um sich einer Wirkstofffreisetzung über eine Dauer von 12 bis wenigstens 24 Stunden in der Größenordnung von Null anzunähern, wobei die Formulierung aus einer Mischung aus a) 0 bis 50% eines Partikels mit sofortiger Freisetzung, das einen Kern enthält, der eine therapeutisch wirksame Menge wenigstens eines wasserlöslichen oder wasserunlöslichen Wirkstoffs, 15 bis 40 Gew.-% inerter kugelförmiger Substratpartikel und 0,5 bis 4 Gew.-% Bindemittel umfaßt, das mit einer Beschichtung aus Talk von 4 bis 20 Gew.-% versehen ist mit einer Partikelgröße von - 10 +60 Maschengröße, US Standard Siebgröße (0,25-2,00 mm), und b) bis zu 100% eines Partikels mit verlängerter Freisetzung besteht, das 65 bis 95 Gew.-% des Partikels von a) mit sofortiger Freisetzung umfaßt, das zusätzlich mit 5,0 bis 35 Gew.-% eines die Auflösung modifizierenden Systems beschichtet ist, das ein filmbildendes Mittel und einen Weichmacher umfaßt, wobei das Partikel mit der verlängerten Freisetzung eine Partikelgröße von -10 +60 Maschengröße, US Standard Siebmaschengröße (0,25-2,00 mm) aufweist, wobei alle Prozentangaben auf das Gesamtgewicht der pharmazeutischen Formulierung bezogen sind.
In den Formulierungen der Erfindung können die eingesetzten Wirkstoffe aus einem weiten Bereich pharmazeutischer Formulierungen mit bestimmten pharmazeutischen Verbindungen ausgewählt werden, die Analgetika, entzündungshemmende Mittel, Antihistamine, Hustenmittel, Expektorantien, Dekongestionsmittel, Narkotika, Antibiotika, Bronchodilatorien, kardiovasculäre Mittel, Wirkstoffe für das zentrale Nervensystem (CNS), Metallsalze, Mineralien, Vitamine und deren Mischungen sind.
Die Erfindung liefert ferner ein Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen Formulierung mit verlängerter Freisetzung zur oralen Verabreichung, das die folgenden Schritte umfaßt: a) Bilden eines Kernmaterials durch Aufsprühen eines Lösungsmittels, das 0,5 bis 4 Gew.-% eines gelösten Bindemittels enthält, auf eine Mischung aus einer therapeutisch wirksamen Menge wenigstens eines Wirkstoffs und aus 15 bis 40 Gew.-% inerter kugelförmiger Substratpartikel, b) Trocknen der erhaltenen Mischung, um ein Kernmaterial zu bilden und Beschichten des Kernmaterials mit 4 bis 20 Gew.-% Talk, um Partikel zu bilden mit sofortiger Freisetzung, c) Beschichten der Partikel mit sofortiger Freisetzung durch Besprühen der Partikel mit 2 bis 35 Gew.-% eines die Auflösung modifizierenden Systems, das 0,01 bis 5 Gew.-% eines Weichmachers und eines filmbildenden Mittels enthält, um eine pharmazeutische Formulierung mit verlängerter Freisetzung zu bilden, und d) Gewinnen der gebildeten pharmazeutischen Formulierung mit verlängerter Freisetzung mit Größen von -10 +60 Maschenweite, US-Standardsiebgröße (0,25-2,00 mm), wobei sich alle Prozentangaben auf das Gesamtgewicht der pharmazeutischen Formulierung beziehen.
Durch Verabreichung der verzögerten pharmazeutischen Formulierung an ein Säugetier kann eine Therapie mit einer 12 bis wenigstens 24 Stunden-Wirkstofffreisetzung erreicht werden.
Die Formulierung der Erfindung ist besonders bei der Verabreichung organischer Nitrate nützlich, die über ein Jahrhundert von Ärzten zur Behandlung der kardiovaskulären Erkrankung eingesetzt wurden. Organische Nitrate wirken als Relaxanzien des weichen Muskels und insbesondere als Dilatorien von Blutgefäßen. Sie werden als solche bei der Behandlung von Angina pectoris eingesetzt, wobei die Erweiterung des koronaren Gefäßsystems den myokardialen Blutfluß und die Sauerstofffreigabe verbessert. Ein zweiter Wirkungsmechanismus bei Angina besteht in der Verringerung des peripheren Widerstandes infolge der Relaxation der Venen und Arterien, was die Herzarbeitsbelastung und deshalb den myokardialen Sauerstoffverbrauch reduziert. Bei der Behandlung von Kongestionsherzversagen führt die Erweiterung des Lungengefäßsystems zu einem erhöhten Blutrückfluß zum Herzen und zu verringerter Herzvorbelastung und - nachbelastung, was zu einem verbesserten Herzminutenvolumen führt.
Nitroglycerin, das die traditionelle Hauptstütze bei der akuten Behandlung von Angina ist, wird vom Magen-Darm-Trakt gut absorbiert, wobei es jedoch eine extrem kurze Plasma- Halbwärtszeit hat infolge des extensiven Erstausscheidungsmetabolismus. Diese Pharmakokinetik hat zur Verwendung von Nitroglycerin als kurz wirkendes Nitrat geführt. In diesem Sinne und wegen seines geringen Dampfdrucks wird Nitroglycerin oft sublingual eingesetzt, um akute Anginaanfälle abzuwenden.
Die Entwicklung einer langwirkenden Nitroglycerinformulierung mit gesteuerter Freisetzung wird jedoch hauptsächlich wegen der Pharmakokinetik und des niedrigen Dampfdrucks des Nitroglycerins verhindert. Zum Beispiel haben Versuche, diese Probleme zu lösen, mit oralen oder transdermalen Pflasterpräparationen zu Formulierungen geführt, die die Freigabe des aktiven Wirkstoffs auf bis zu vierundzwanzig Stunden ausdehnen. Ein ernster Nachteil, der mit den herkömmlichen Formulierungen mit verlängerter Freigabe verbunden ist, besteht jedoch darin, daß die andauernd erhöhten Serumnitratmengen eine Toleranz hervorrufen und die Wirksamkeit des Wirkstoffs in relativ kurzer Zeit verringern.
Die vorliegende Erfindung ist deshalb auch auf eine Formulierung mit gesteuerter Freisetzung gerichtet, die einmal pro Tag oral verabreicht werden kann und therapeutische Serummengen für etwa achtzehn Stunden hervorruft, wodurch wirksam eine anginöse Prophylaxe erreicht wird, ohne eine Toleranz hervorzurufen.

KURZE BESCHREIBUNG DER ZEICHNUNGEN

Die Fig. 1 stellt einen Graphen dar, der die Zeit bis zum Ausbruch eines Brustschmerzes nach 28 Tagen der Dosierung mit der organischen Nitratformulierung zeigt, die im Beispiel 7 beschrieben ist.
Die Fig. 2 stellt einen Graphen dar, der die Wirkung auf eine Anwendungstoleranz vor und nach 28 Tagen der Dosierung mit der organischen Nitratformulierung zeigt, die im Beispiel 7 beschrieben ist.

BESCHREIBUNG DER BEVORZUGTEN AUSFÜHRUNGSFORMEN

Die pharmazeutischen Formulierungen vorliegender Erfindung mit verlängerter Freisetzung umfassen 0 bis 50% eines Partikels mit sofortiger Freisetzung, das einen Kern enthält, der wenigstens einen Wirkstoff enthält und bis zu 100% eines Partikels mit verlängerter Freisetzung, das das Partikel mit sofortiger Freisetzung umfaßt, das zusätzlich mit einem die Auflösung modifizierdenden System und gegebenenfalls einem weiteren Wirkstoff beschichtet ist.
Die Partikel mit sofortiger Freisetzung enthalten einen Kern aus wenigstens einem Wirkstoff, einem inerten kugelförmigen Substratpartikel und Bindemittel, das mit Talk beschichtet ist. Die Partikel mit sofortiger Freisetzung haben eine bevorzugte Größe von -10 +60 U.S. Standardmaschengröße. In Bezug auf die Partikel mit verlängerter Freisetzung umfassen solche Partikel die vorerwähnten Partikel mit sofortiger Freisetzung mit einer zusätzlichen Beschichtung eines die Auflösung modifizierenden Systems, das Weichmacher und ein Filmbildungsmittel enthält, wobei die Partikel ebenfalls eine bevorzugte Partikelgröße von - 10 +60 U.S. Standardmaschensiebgröße haben.
Das Partikel mit sofortiger Freisetzung, das den Wirkstoff, das inerte kugelförmige Substrat und das Bindemittel enthält, kann auf jede herkömmliche, für die Herstellung von Partikel bekannte Weise, hergestellt werden. Zum Beispiel können sie in einem herkömmlichen Dragierkessel oder einem anderen Gerät hergestellt werden, wie einem Rotorgranulator, einem Merumerisator (merumerizer) oder Fließbettsprühbeschichter.
In einem bevorzugten Verfahren wird das inerte kugelförmige Substrat in einen Beschichtungsapparat gegeben und die festen Partikel des pharmazeutischen (Wirkstoff-)Produkts werden in den Apparat gebracht während man mit einer Lösung besprüht, die das Bindemittel enthält. Nach dem Aufbringen führt das Bindemittel zur Bildung von Partikeln, die dann leicht mit einer Talkbeschichtung beschichtet werden können, die ebenfalls mit den Kernpartikeln vermischt werden und an einer Beschichtungslösung haften, wobei vorzugsweise die gleiche Lösung wie oben eingesetzt wird.
Eine breite Vielfalt an Medikamenten, die oral verabreicht werden, sowohl als Tablette, Kapsel und in Partikelform können dazu verwendet werden, die erfindungsgemäßen Partikel herzustellen. Diese umfassen Wirkstoffe aus allen größeren Kategorien und ohne Beschränkung, z. B. Analgetika, wie p-Azetaminophenol, Ibuprofen, Flurbiprofen, Ketoprofen, Voltaren (US-Patent 3 652 762), Phenacetin und Salicylamid, entzündungshemmende Mittel, die aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus Naproxen und Indomethacin besteht, Antihistamine, wie Chlorpheniraminmaleat, Phenindamintartrat, Pyrilaminmaleat, Doxylaminsuccinat, Phenyltoloxamincitrat, Diphenhydraminhydrochlorid, Promethazin, Brompheniraminmaleat, Dexbrompheniraminmaleat, Clemastinfumerat und Triprolidin, Hustenmittel, die aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus Dextromethorphanhydrobromid und Guaiphenisin besteht, Expektorantia wie Guaiphenisin, Dekongestionsmittel, wie Phenylephrinhydrochlorid, Phenylpropanolaminhydrochlorid, Pseudoephedrinhydrochlorid, Ephedrin, Narkotika, wie Morphium und Kodein und deren Derivate, wie Oxycodon und Hydromorphon, Antibiotika, wie Erythromyzin, Penicilline und Cephalosporine und deren Derivate, Bronchodilatorien, wie Theophyllin, Albuterol und Terbutalin, kardiovaskuläre Präparationen, wie Diltiazem, Propanolol, Nifedepin und Klonidin sowie organische Nitrate, wie Nitroglycerin, Isosorbid-5-mononitrat und Isosorbiddinitrat, Wirkstoffe für das zentrale Nervensystem, wie Thioridazin, Diazepam, Meclozin, Ergoloidmesylat, Chlorpromazin, Carbidopa und Levodopa, Metallsalze, wie Kaliumchloid und Lilithiumkarbonat, Mineralien, die aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus Eisen, Chrom, Molybdän und Kalium besteht sowie Vitamine, die ausgewählt sind aus wasserlöslichen Vitaminen, wie der B-Komplex, Vitamin C, Vitamin B12 und Folsäure.
Besonders bevorzugte Dosierungsformen umfassen den Einsatz von Pseudoephedrinhydrochlorid, Pseudoephedrinhydrochlorid und Chlorpheniraminmaleat sowie Phenylpropanolaminhydrochlorid und Chlorpheniraminmaleat, bei denen allen die folgenden Lösungsbereiche gefunden wurden:
Stunde 1 0-50%
Stunde 8 50-80%
Stunde 12 NLT 65%
Es sollte beachtet werden, daß diese Wirkstoffe nicht repräsentativ sind, und es ist nicht beabsichtigt, damit den Umfang der Erfindung zu beschränken. Die Wirkstoffe werden in Mengen eingesetzt, um eine therapeutisch wirksame Dosierung zu liefern, und sie liegen vorzugsweise in Mengen von 4 bis 85 Gew.-% der Endformulierung vor, wobei 40 bis 55 Gew.-% am meisten bevorzugt sind.
Wenn kleine Mengen eines bestimmten Wirkstoffs eingesetzt werden, d. h. Mengen unterhalb von etwa 50 mg pro Dosisform (entweder allein oder in Kombination mit anderen Wirkstoffen), ist es vorteilhaft, gegebenenfalls einen Träger zu verwenden, um die einheitliche Verteilung des Wirkstoffs überall in der Dosisform zu unterstützen. Solche Träger helfen, mit dem Wirkstoff zu füllen, um ihn leichter auf das inerte Substrat anzuwenden. Beispielhafte Träger umfassen Zucker, Lactose, Gelatine, Stärke und Siliciumdioxid. Bei der Anwendung liegen sie in Mengen von 0,01 bis 15 Gew.-% des Endprodukts vor.
Der Partikelkern mit sofortiger Freisetzung enthält zusätzlich ein inertes kugelförmiges Substratpartikel, das Diffusion/Freisetzung des Wirkstoffs aus der Formulierung fördert. Die inerten kugelförmigen Substratpartikel sollten von der gleichen allgemeinen Größe sein, so daß die Geschwindigkeit der Wirkstofffreisetzung nicht variabel ist. Allgemein ergeben kleinere Partikel eine schnelle Diffusion des Wirkstoffs, wohingegen größere Partikel eine Verzögerung der Wirkstoffdiffusion ergeben. Geeignete Materialien können ausgewählt werden aus Zuckerkügelchen und anderen Substanzen, die das Freisetzungsmuster des Wirkstoffs nicht modifizieren oder mit der aktiven Komponente reagieren, wie nichttoxische verformbare Harzperlen. Man verwendet die inerten kugelförmigen Substratpartikel im Kern der Partikel mit sofortiger Freisetzung in Mengen von 15 bis 40 Gew.-%, vorzugsweise in Mengen von 20 bis 35 Gew.-% der Gesamtformulierung.
Der Wirkstoff haftet an dem inerten kugelförmigen Substratpartikel durch ein Bindemittel, das vorzugsweise durch ein geeignetes Lösungsmittel aufgebracht wird. Das bevorzugte Lösungsmittel für wasserlösliche Bindemittel ist Wasser, wohingegen organische Lösungsmittel bei organischen löslichen Bindemitteln eingesetzt werden. Bindemittel können aus einem weiten Bereich von Materialien ausgewählt werden, wie Hydroxypropylmethylcellulose, Ethylcellulose oder andere geeignete Cellulosederivate, Polyvinylpyorrolidon, Acryl- und Methacrylsäurecopolymere oder einer pharmazeutischen Glasur. Beispielhafte Lösungsmittel sind Wasser, Ethanol, Isopropylalkohol, Methylenchlorid oder Mischungen und deren Kombinationen.
Die Bindemittel werden allgemein in kleinen Mengen eingesetzt, die gerade geeignet sind, um den Wirkstoff auf den inerten Kügelchen zu halten. Brauchbare Mengen können von 0,5 bis 4 Gew.-%, vorzugsweise von 1 bis 2 Gew.-% der Gesamtformulierung variieren.
Das Bindemittel wird vorzugsweise auf den Wirkstoff und das inerte kugelförmige Substrat in Form einer Lösung aufgebracht. Man erreicht dies durch Auflösung des Binde mittels in Wasser oder einem geeigneten organischen Lösungsmittel, wie Isopropylalkohol. Wenn es als Lösung eingesetzt wird, enthält die Lösung allgemein 2 bis 25% Bindemittel und Restlösemittel.
Wenn das anfängliche Kernmaterial einmal hergestellt ist, ist es wichtig, das Material zu trocknen, bevor es mit einer Deckschicht aus Talk beschichtet wird. Geeigneterweise kann man das tun, indem man Luft über die Partikel führt oder durch einfache Kesseltrocknung über Nacht. Nachdem der Kern getrocknet wurde, wird er mit pulverförmigem Talk vermischt und wieder mit der Lösung des Bindemittels besprüht, wie oben beschrieben, um den Kern mit Talk zu beschichten. Man verwendet den Talk allgemein in Mengen, die geeignet sind, um die Oberfläche der Partikel vorzubereiten, um die Beschichtung mit dem die Auflösung modifizierenden System aufzunehmen, um die Wirkstoffschicht daran zu hindern, mit der Filmbildung auf den Partikeln in Wechselbeziehung zu treten und eine Wirkstoffmigration während der Lagerung zu verhindern. Man erreicht dies durch Verwendung von Talkmengen von 4 bis 20%, vorzugsweise von 5 bis 18 Gew.-% des Endprodukts.
Nachdem der Talk aufgebracht ist, wird das erhaltene Produkt getrocknet und größenklassifiziert, um Partikel mit Größen von -10 +60 Maschenweite U.S. Standardmaschengröße, zu gewinnen. Diese Partikelgröße ist wesentlich, um ein Partikel mit verlängerter Freisetzung herzustellen, das in den erfinderischen Formulierungen geeignet wirkt.
Das erhaltene Produkt umfaßt eine Talkbeschichtung, die an ein Kernpartikel angeheftet ist, das das inerte kugelförmige Substrat umfaßt, das mit der aktiven pharmazeutischen Verbindung beschichtet ist.
Die Partikel der Erfindung mit verlängerter Freisetzung werden anschließend hergestellt, indem man Partikel mit sofortiger Freisetzung nimmt und sie mit einem die Auflösung modifizierenden System beschichtet, welches als eine Diffusionsmembran um den beschichteten Kern wirkt. Das die Auflösung modifizierende System enthält einen Weichmacher und ein Filmbildungsmittel, das durch Sprühen der Partikel mit sofortiger Freisetzung mit 2 bis 35 Gew.-% der Beschichtung mit dem die Auflösung modifizierenden System aufgebracht wird.
Das die Auflösung modifizierende System ist dazu bestimmt, die Partikel einzukapseln und das Auflösungsprofil der Wirkstoffe zu modifizieren, so daß eine anhaltende/verlängerte Wirkstofffreisetzungsgeschwindigkeit erhalten wird. Mit anderen Worten, das System ist zu jedem Wirkstoff profilformuliert, um eine Freisetzung des Wirkstoffs von den Partikeln über eine Zeitdauer von 12 bis wenigstens 24 Stunden zu erlauben.
Die Freisetzungsgeschwindigkeit der pharmazeutischen Formulierung kann man entsprechend den standardisierten Lösungstestverfahren beschreiben, wie man sie in US-Pharmacopoe XXII findet, wo weniger als 50% des Wirkstoffs innerhalb einer Stunde Messung freigesetzt werden und nicht weniger als 70% des Wirkstoffs bei der anvisierten Dosierungsdauer, das ist eine 12- bis wenigstens 24- Stunden-Dauer, freigesetzt werden.
Die in dem die Auflösung modifizierenden Systems eingesetzten Weichmacher werden vorzugsweise vorher in einem organischen Lösungsmittel gelöst und in Form einer Lösung aufgebracht: Bevorzugte Weichmacher können aus der Gruppe ausgewählt werden, die aus Diethylphthalat, Diethylsebacat, Triethylcitrat, Crotonsäure, Propylenglycol, Butylphthalat, Dibutylsebacat, Rizinusöl und deren Mischungen besteht. Es ist offensichtlich, daß die Weichmacher, ihrer Natur nach, hydrophob und hydrophil sein können. Wasserunlösliche hydrophobe Agenzien, wie Diethylphthalat, Diethylsebacat und Rizinusöl werden eingesetzt, um die Freisetzung der wasserlöslichen Wirkstoffe zu verzögern, wie Kaliumchlorid.
Im Gegensatz dazu werden hydrophile Weichmacher eingesetzt, wenn wasserunlösliche Wirkstoffe verwendet werden, die die Auflösung des einschließenden Films fördern, indem sie Kanäle in die Oberfläche machen, die die Wirkstofffreigabe fördern. In dieser Hinsicht kann ein System für einen bestimmten Wirkstoff maßgeschneidert werden, das in der Lage ist, Poren zu bilden oder nicht zu bilden, um das geeignete Freisetzungsprofil des Wirkstoffs, das erreicht werden soll, zu ermöglichen.
Allgemein setzt man die Weichmacher in Mengen von 0,01% bis 5 Gew.-% der Gesamtformulierung ein. Wenn man zuviel in einem bestimmten modifizierenden System verwendet, wird der Wirkstoff zu schnell aus der Struktur freigesetzt. Wenn, im Gegensatz dazu, zu wenig eingesetzt wird, kann die Beschichtung nicht stark genug sein, wobei sie spröde wird.
Die filmbildenden Agenzien, die ebenfalls vorzugsweise in einer Sprühlösung zusammen mit dem Weichmacher verwendet werden, können aus einem weiten Bereich filmbildender Materialien ausgewählt werden. Bevorzugte Materialen können jedoch aus der Gruppe ausgewählt werden, die aus Acryl- und Methacrylsäure-Copolymeren Cellulosederivaten besteht. Beispielhafte Cellulosederivate umfassen Ethylcellulose, Methylcellulose, Celluloseacetat, Hydroxypropylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Hydroxyethylcellulose und deren Mischungen. Man verwendet die filmbildenden Agenzien in Mengen von 0,5 bis 25 Gew.-% der Gesamtformulierung.
Das System der aufzulösenden Membran kann ferner die porositätsmodifizierenden Agenzien umfassen, wie Talk und Salze der Fettsäuren, wie Calciumstearat. Beim Einsatz fand man brauchbare Mengen von bis zu 25 Gew.-% des Endprodukts als wirksam. Wenn die Partikel mit verlängerter Freisetzung einmal gebildet sind, werden Sie durch Entfernung des Lösungsmittels durch konventionelle Trocknungsmittel getrocknet, wie Kesseltrocknung oder Lufttrocknung. Wenn die Partikel einmal hergestellt und getrocknet sind, werden Sie aus dem Dragierkessel oder dem Fließbettsprühapparat entfernt und durch ein geeignetes Filtersieb geführt, um das Material zu gewinnen, das auf eine Größe zwischen -10 +60 Maschenweite, U.S. Standardsieb, gebracht ist. Die Beschichtungsmembran kann auch zusätzliche Mengen Wirkstoff über die vorliegenden hinaus im Kern enthalten oder verschiedene Wirkstoffe, die unverträglich mit dem Kernwirkstoff sein können.
Es soll angemerkt werden, daß die Partikelgröße der Partikel, die bei der Endherstellung der erfindungsgemäßen Partikel eingesetzt werden, einen signifikanten Einfluß auf die Freisetzungsgeschwindigkeit des Wirkstoffs haben. Insbesondere ist es wesentlich, Ausgangsverbindungen des Wirkstoffs und inerte Träger einzusetzen, die Maschengrößen von mehr als 200 Maschenweite haben. Solche Größen fördern verschiedene Vorteile. Zum ersten unterstützen sie die Herstellung von harten Körnchen, die die Bindungscharakteristika der Matrix verbessern. Zum zweiten bewirkt die Partikelgröße die Partikelgröße des Endprodukts, die stark die Geschwindigkeit beeinflussen kann, bei der die Polymerhydratisierung oder Gelbildung in der Kapsel, Tablette oder Partikeloberfläche auftritt. Partikelgrößen außerhalb des hier offenbarten Bereiches sind allgemein ungeeignet zur Herstellung einer pharmazeutischen Formulierung mit verlängerter Freisetzung.
Durch Verwendung der erfindungsgemäßen Formulierungen kann man ein verlängertes Freisetzungssystem erreichen, das ein dynamisches System ist und das aus Benetzungs-, Hydratisierungs- und Auflösungskomponenten aufgebaut ist. Gleichzeitig benetzen, lösen sich auf oder diffundieren aus der Matrix andere lösliche Materialien oder Wirkstoffe, während unlösliche Materialien am Platz gehalten werden, bis die umgebende Kapselschicht erodiert oder sich auflöst.
Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Formulierungen mit verringerter Freisetzung zeigen Auflösungsmuster, die zu einer Verringerung verschiedener Nebenwirkungen führen, die mit dem normalen Gebrauch solcher Wirkstoffe verbunden sind. Zum Beispiel ist es bekannt, daß Husten-/Erkältungsformulierungen, die Pseudoephedrinhydrochlorid enthalten, Störungen des zentralen Nervensystems hervorrufen, wie erhöhte Unruhe und Schlaflosigkeit. Solche Formulierungen zeigen signifikant verringerte Nebenwirkungen, wenn sie erfindungsgemäß gebraucht werden. Im Fall des Kaliumchlorids, das ein bekanntes Magen-Darm- Reizmittel ist, wird eine solche Reizung wesentlich reduziert, wenn man das Metallsalz unter Verwendung des erfindungsgemäßen Systems verabreicht. Man kann erwarten, daß dieselben unerwarteten Vorteile mit anderen pharmazeutischen Wirkstoffen und Materialien auftreten, die hier nützlich sind.
Die pharmazeutische Formulierung vorliegender Erfindung mit verringerter Freisetzung kann aus zwei Hauptbestandteilen bestehen, dem Partikel mit sofortiger Freisetzung und dem Partikel mit verlängerter Freisetzung. Die Partikel mit sofortiger Freisetzung und die patikel mit verlängerter Freisetzung können miteinander vermischt werden und in Kapseln aus Hartgelatine gefüllt werden oder zu Tabletten mit einer Standardausrüstung geformt werden.
Eine besonders bevorzugte erfindungsgemäße pharmazeutische Formulierung mit verringerter Freisetzung umfaßt eine Mischung aus a) 0 bis 50% eines Partikels mit sofortiger Freisetzung, das 15 bis 40 Gew.-% eines inerten spherischen Substratpartikels, 0,5 bis 4% Bindemittel und 4 bis 75% wenigstens eines Wirkstoffs enthält und eine Beschichtung aus Talk von 4 bis 20 Gew.-% aufweist.
b) bis zu 100% eines Partikels mit verlängerter oder gesteuerter Freisetzung, das ein Körnchen von a) umfaßt, das mit einem die Auflösung modifizierenden System beschichtet ist, welches 0,5 bis 25% eines filmbildenden Agens, 0,01 bis 5% Weichmacher und bis zu 25% Modifizierungsmittel umfaßt, wobei alle Prozentangaben hier Gew.-% des Endprodukts sind.
Die Ansatzgrößen können in Abhängigkeit von der Kapazität und der Art der eingesetzten Geräte variieren. Ähnlich können die Mengen der Bestandteile in bestimmten Bereichen variieren, um sicherzustellen, daß das Produkt die gewünschte Auflösung und Wirksamkeitscharakteristika erfüllt. Das folgende Verfahren beschreibt einen Satz von Bedingungen, wobei dieser jedoch nicht darauf beschränkt werden soll.
Eine weitere bevorzugte erfindungsgemäße pharmazeutische Formulierung mit gesteuerter Freisetzung verwendet eine organische Nitratformulierung für eine orale einmal- pro- Tag-Verabreichung, die ein therapeutisch wirksames Niveau des Wirkstoffs, wenigstens eines organsichen Nitrats, erzielt, während eine Wirkstoffpause gegen den letzteren Teil der täglichen Dosisdauer bewirkt wird, um nicht eine Toleranz zu induzieren.
Man kann jedes organische Nitrat innerhalb des Behandlungsgrundes eines menschlichen Säugers einsetzen. Das organische Nitrat ist vorzugsweise Nitroglycerin, Isosorbid-5-mononitrat, Isosorbiddinitrat und deren Mischungen. Das organische Nitrat kann ferner in Form eines Pulvers mit Lactose und/oder Mannitol vorliegen. Das Nitroglycerinpulver kann z. B. 1-20 Gew.-% Nitroglycerin enthalten, das Isosorbid-5-mononitratpulver kann 5-100 Gew.-% Isosorbid-5-mononitrat und das Isosorbiddinitratpulver kann 1 bis 90 Gew.-% Isosorbiddinitrat enthalten.
Die Freisetzungsgeschwindigkeit der organischen Nitratformulierung kann entsprechend den standardisierten Auflösungstestverfahran beschrieben werden. Wenn das organische Nitrat Nitroglycerin ist, ist in dieser Hinsicht die Freisstzungsgeschwindigkeit des Nitroglycerins aus der Formulierung im wesentlichen äquivalent zur Freisetzungsgeschwindigkeit des Nitroglycerins, wie es in vitro in einem Korbbauteil entsprechend U.S. Pharmacopoe XXI gemessen wird, wobei weniger als 30% des Nitroglycerins nach 1 Stunde Messung freigesetzt sind, weniger als 40% des Nitroglycerins nach 12 Stunden Messung freigesetzt sind und weniger als 90% des Nitroglycerins nach 24 Stunden Messung freigesetzt sind. Wenn das organische Nitrat Isosorbid-5- mononitrat-Pulver ist, ist die Freisetzungsgeschwindigkeit des Isosorbid-5-mononitrats im wesentlichen der Freisetzungsgeschwindigkeit des Isosorbid-5-mononitrats äquivalent, wie man sie in vitro entsprechend dem Auflösungstest gemäß U.S. Pharmacopoe XXI, Apparat II, Schaufelverfahren, in einem 7,5 pH-Phosphat-Puffer mißt, wobei weniger als 30 % des Isosorbid-5-mononitrats nach 1 Stunde Messung freigesetzt sind, weniger als 65% des Isosorbid-5-mononitrats nach 4 Stunden Messung freigesetzt sind und weniger als 90% des Isosorbid-5-mononitrats nach 12 Stunden Messung freigesetzt sind. Wenn das organische Nitrat Isosorbiddinitrat ist, ist die Freisetzungsgeschwindigkeit des Isosorbiddinitrats im wesentlichen äquivalent zur Freisetzungsgeschwindigkeit des Isosorbiddinitrats, wie man es in vitro entsprechend dem Auflösungstest gemäß U.S. Pharmacopoe XXI, Apparat II, Schaufelverfahren, in einem 7,5 pH-Phosphat-Puffer mißt, wobei weniger als 30% des Isosorbiddinitrats nach 1 Stunde Messung freigesetzt sind, weniger als 75% des Isosorbiddinitrats nach 8 Stunden Messung freigesetzt sind und weniger als 100% des Isosorbiddinitrats nach 16 Stunden Messung freigesetzt sind.
Ein bevorzugtes Herstellungsverfahren der Formulierungen dieser Erfindung kann wie folgt beschrieben werden:

1. Herstellung des Kernmaterials

Man wiegt geeignete Wirkstoffmengen ab und pulverisiert sie so, daß die Maschengröße größer als 200 Maschenweite ist. Die Lösung des Bindemittels stellt man her, indem man ein geeignetes Bindemittel in einem geeigneten Lösungsmittel mischt. Die inerten kugelförmigen Substratpartikel (wie Zuckerkügelchen) werden in einen geeigneten Dragierkessel gegeben. Man gibt pharmazeutischen Wirkstoff in den Kessel und man sprüht die Bindemittellösung auf die Mischung. Das Sprühsystem sollte so bestimmt sein, daß die Lösung mit einer gesteuerten Geschwindigkeit über eine bestimmte Zeitdauer gesprüht wird. Dieses Verfahren wird kontrolliert, bis das ganze aktive Pulver in jedem Kessel aufgebracht ist. Anschließend trocknet man das Kernpartikel.

2. Aufbringung der Talkbeschichtung

Nach Trocknung des Kerns gibt man pulverförmigen Talk zu dem Kern und vermischt, wonach eine zweite Sprühlösung aufgebracht wird, um die Kernbeschichtung mit Talk zu ergeben. Wenn der Talk einmal aufgebracht ist, entfernt man die Partikel und trocknet in einem geeignetem Trockner, wie einem Lufttrockner, bei Umgebungstemperatur bis 80ºC für mindestens 6 Stunden. Die Körnchen werden anschließend durch ein geeignetes Sieb zur Größenbestimmung geführt, um die Partikel mit Maschengrößen von -10 +60 Maschenweite zu isolieren.

3. Aufbringen der die Auflösung modifizierenden Beschichtung

Ein Teil der Körnchen mit sofortiger Freisetzung, die man aus dem vorherigen Verfahren erhielt, werden in einen geeigneten Dragierkessel gegeben. Man vermischt sie gegebenenfalls anschließend mit pulverförmigen Talk und gegebenenfalls einem Schmiermittel, wie Calciumstearat. Die Mischung wird, nachdem sie einmal vermischt ist, mit der Verkapselungslösung besprüht, die den Weichmacher und das filmbildende Agens enthält. Ein beispielhaftes System enthält Ethylcellulose als filmbildendes Agens, Isopropylalkohol und Methylenchlorid als Lösungsmittel und Diethylphthalat als Weichmacher für wasserlösliche Wirkstoffe, wie Pseudoephedrinhydrochlorid. Die Menge an pulverförmigen Talk- und Calciumstearat, die auf die Partikel mit sofortiger Freisetzung aufgebracht wird, variiert in Abhängigkeit von dem erwünschten Profil der Wirkstofffreisetzung. Nach dem Beschichten und Trocknen der Partikel mit verlängerter Freisetzung, werden die Partikel wiederum klassiert und die Partikel gewonnen, die unter eine Maschenweite von -10 bis +60 fallen. Man unterwirft die gewonnenen Proben einer analytischen Untersuchung auf Wirksamkeit, verlängertes Freisetzungsmuster und den Restlösungsmitteltest. Basierend auf dem Probenbericht und dem anhaltenden Freisetzungsmuster können zusätzliche Beschichtungen mit verlängerter Freisetzung aufgebracht werden.

4. Produktformulierung

Basierend auf den Probenergebnissen und der Gesamtwirkstoffaktivität sowie dem gesteuerten Freisetzungsmuster mischt man geeignete Mengen der Partikel mit sofortiger und verlängerter Freisetzung, um die gewünschte Aktivität und das gewünschte Freisetzungsmuster zu erhalten. Anschließend kann man die Formulierung mit gut bekannten und geeigneten Exzipienten und Füllern tablettieren oder in Kapseln, wie Kapseln aus- Hartgelatine, durch gut bekannte Vorrichtungen füllen. Es ist klar, daß, bezogen auf die Aktivität und das Freisetzungsmuster, wenn man eine stärkere Freisetzung während der ersten Stunden möchte, man zusätzliche Partikel mit sofortiger Freisetzung von 0 bis 50 Gew.-% mit Partikeln mit verzögerter Freisetzung vermischen kann, die in Mengen von bis zu 100 Gew.-% vorliegen, oder wenn man eine geringere Freisetzung möchte, kann man Partikel mit sofortiger Freisetzung mit zusätzlichen Partikeln mit verlängerter Freisetzung mischen, um den Anteil der Partikel mit sofortiger Freisetzung, die vorliegen, zu reduzieren.
Die Formulierungen der Erfindung werden Säugetieren in geeigneten Mengen verabreicht, um die erwünschte Wirksamkeit des Wirkstoffs zu erreichen. Wenn man die Formulierungen in geeigneter Dosisform verabreicht, können sie die Wirkstoffe mit Freisetzungsgeschwindigkeiten in der Größenordnung von Null verteilen, um eine Wirkstofflieferung von etwa 12 bis 24 Stunden zu erreichen.
Die Erfindung ist ferner auf ein Verfahren zur Behandlung von Säugetieren, einschließlich des Menschen, gerichtet durch eine orale einmal-pro-Tag-Verabreichung des Wirkstoffs durch orale Verabreichung einmal während jeweils einer Zeitdauer von 24 Stunden einer Formulierung mit gesteuerter Freisetzung. Wenn man z. B. ein organisches Nitrat verwendet, erlaubt das filmbildende Polymer die Freisetzung des organischen Nitrats aus der Formulierung über eine tägliche Dosierungsdauer mit einer Geschwindigkeit, die eine therapeutisch wirksame Menge des organischen Nitrats erreicht, während eine Wirkstoffpause gegen den letzteren Teil der täglichen Dosisdauer bewirkt wird, um nicht eine Toleranz zu induzieren.
Die Behandlung des menschlichen Säugers kann für die Behandlung des Kongestionsherzversagens, allgemeinen hohen Blutdrucks, des Lungenbluthochdrucks, des kardiomyopathischen Herzens, der Herzklappenerkrankung, der gefäßspastische Erkrankung, der angeborenen Herzerkrankung oder der die Speiseröhre betreffenden Spasmen sein. In Bezug darauf zeigten klinische Studien, daß das Produkt therapeutisch wirksam ist bei der Verhinderung oder Verzögerung des Ausbruchs von Brustschmerzen für wenigstens achtzehn Stunden nach einer einzigen täglichen Dosis.
Die vorliegende Erfindung wird weiter durch die folgenden Beispiele dargestellt. Alle überall in der Beschreibung und den Ansprüchen verwendeten Prozentangaben sind auf das Gewicht des Endprodukts bezogen, sofern nichts anderes angegeben ist, und alle Formulierung addieren sich auf 100 Gew.-%.

BEISPIEL 1

PSEUDOEPHEDRINHYDROCHLORID 240 mg

KAPSEL MIT VERLÄNGERTER FREISETZUNG

Zusammensetzung

Pseudoephedrinhydrochlorid, USP 45,28
Zuckerkügelchen, NF 15,12
Talk, USP 15,32
Polyvinylpyrrolidon, USP 0,35
Pharmazeutische Glasur, NF 1,80
Calciumstearat, NF 3,08
Ethylcellulose, NF 1,55
Diethylphthalat, NF 0,02
Zuckerkügelchen, NF-QS 17,48
100,00
Man pulverisiert das Pseudoephedrinhydrochlorid und trägt es auf die Zuckerkügelchen auf unter Verwendung von 0,178 cm²/Kapsel einer Lösung, die 31,8% Vol./Vol. 2 lb geschnittene pharmazeutische Glasur (hergestellt durch Verdünnung von 4 lb geschnittener pharmazeutischer Glasur mit einem gleichen Volumen Isopropylalkohol), 13,6% Vol./Vol. 10%ige Polyvinylpyrrolidonlösung in Isopropylalkohol, 9,1% Vol./Vol. Wasser, 45,5% Vol./Vol. Isopropylalkohol.
Man trocknet die so erhaltenen Partikel bei Temperaturen bis zu 80ºC, um die Restlösungsmittel zu entfernen.
Auf diese getrockneten Partikel wird eine inerte Dichtungsbeschichtung aus 32,18 mg Talk mit 0,025 cm²/Kapsel der gleichen Lösung aufgebracht, wie sie bei der Anwendung des Pseudoephedrinhydrochlorids eingesetzt wird. Nachdem die inerte Dichtung aufgebracht ist, werden die Partikel wiederum getrocknet bei variierenden Temperaturen bis zu 80ºC, um alle Restlösungsmittel zu entfernen.
Man bringt die die Diffusion steuernde Membran auf obige Partikel auf. Die Lösung dieser Membran ist aus 5% Gew./Gew. Ethylcellulose mit 0,1% Gew./Gew. Diethylphthalat in einem Co-Lösungsmittelsystem aufgebaut, das sich aus 2 Teilen Isopropylalkohol und 1 Teil Methylenchlorid zusammensetzt, verwendet mit 49 mg Talk und Calciumstearat. Die so hergestellten Partikel werden bei Temperaturen bis zu 80ºC getrocknet, um alle Restlösungsmittel zu entfernen.
Diese Partikel mit verlängerter Freisetzung werden mit den Partikeln mit sofortiger Freisetzung vermischt und durch ein USP XXII-Verfahren mit den folgenden Ergebnissen untersucht:

ERGEBNISSE DER AUFLÖSUNG AUS BEISPIEL 1

Zeit (h) % der Freisetzung

1 25
4 40
8 65
12 81
24 97
Die hergestellten Pseudoephedrinkapseln wurden bei Menschen auf die Reduzierung der Nebenwirkung des zentralen Nervensystems (CNS) in einem klinischen Doppelblindversucht untersucht gegenüber einer kommerziell erhältlichen Pseudoephedrin-120-mg-Kapsel, die zweimal pro Tag dosiert wurde. Der Versuch zeigte, daß die nach dieser Erfindung hergestellten Kapseln im Bezug auf CMS reduzierte Nebenwirkungen hatten. Insbesondere wurde berichtet, daß die Pseudoephedrinkapseln, die entsprechend dem Beispiel 1 hergestellt wurden, 81% bzw. 71% weniger Fälle von Unruhe und Schlaflosigkeit zeigten, verglichen mit den 120-mg-Kapseln, während die Wirksamkeit aufrechterhalten wurde.

ZUSAMMENFASSUNG DER KLINISCHEN UNTERSUCHUNG

Pseudoephedrin 240 mg, einmal pro Tag gegenüber einem Placebo

4 multizentrale Studien

Doppelblindbedingungen: identisch aussehende Kapseln
Dauer: 3 Wochen
Patienten: mäßige bis schwere nasale Kongestion

Wirksamkeitsparameter und Ergebnisse

Daten des Tageskalender der Patienten: Die Symptome wurden täglich abgeschätzt. Die Patienten in der Pseudoephedringruppe hatten signifikant weniger ernste nasale Kongestion (p < 0,05).
Gesamtbeurteilung: Die Beurteilungen der nasalen Kongestion durch den Patienten und den Untersuchungsleiter waren bei der Pseudoephedringruppe besser. Die Differenz war statistisch signifikant (p < 0,05).

BEISPIEL 2

PSEUDOEPHEDRINHYDROCHLORID 240 mg/

CHLORPHENIRAMINMALEAT 24 mg

KAPSEL MIT VERLÄNGERTER FREISETZUNG

Zusammensetzung %

Pseudoephedrinhydrochlorid, USP 44,04
Chlorpheniraminmaleat, USP 4,40
Zuckerkügelchen, NF 22,01
Talk, USP 9,86
Calciumstearat, NF 8,61
Polyvinylpyrrolidon, USP 1,57
Ethylcellulose, NF 2,84
Diethylphthalat, NF 0,06
Zuckerkügelchen, NF-QS 6,61
100,00
Man pulverisiert das Pseudoephedrinhydrochloridid und Chlorpheniraminmaleat mischt sie anschließend zusammen und bringt sie auf die Zuckerkügelchen unter Verwendung von 0,178 cm²/Kapsel einer 10%igen Polyvinylpyrrolidonlösung in Isopropylalkohol auf.
Die so hergestellten Partikel werden getrocknet bei Temperaturen bis zu 80ºC, um die Lösungsmittel zu entfernen.
Man bringt auf diese getrockneten Partikel eine inerte Dichtungsbeschichtung von 38,1 mg Talk auf mit 0,021 cm²/Kapsel einer 10%igen Polyvinylpyrrolidonlösung in Isopropylalkohol. Nachdem die inerte Dichtung aufgebracht ist, werden die Partikel wiederum getrocknet bei variierenden Temperaturen bis zu 80ºC, um alle Restlösungsmittel zu entfernen. Auf die obigen Partikel wird die die Diffusion steuernde Membran aufgebracht. Die Lösung dieser Membran setzt sich zusammen aus 5% Ethylcellulose mit 0,1% Diethylphthalat in einem Co-Lösungsmittelsystem, das aus 2 Teilen Isopropylalkohol und 1 Teil Methylenchlorid aufgebaut ist, angewandt mit 15,65 mg Talk und Calciumstearat. Die so hergestellten Partikel werden bei Temperaturen bis zu 80ºC getrocknet, um alle Restlösungsmittel zu entfernen.
Man vermischte diese Partikel mit verlängerter Freisetzung mit Partikeln mit sofortiger Freisetzung und untersuchte sie, wie vorher beschrieben. ERGEBNISSE DER AUFLÖSUNG VON BEISPIEL 2

BEISPIEL 3

Zusammensetzung

Phenylpropanolaminhydrochlorid, USP 42,25
Chlorpheniraminmaleat, USP 6,76
Zuckerkügelchen, NF 22,54
Talk, USP 7,15
Ethylcellulose, NF 10,87
Stearinsäure, NF 4,35
Polyethylenglycol, NF 2,17
Polyvinylpyrrolidon, USP 1,43
Mineralöl, USP 1,09
Triethylcitrat, NF 1,39
100,00
Man pulverisiert das Phenylpropanolaminhydrochlorid und Chlorpheniraminmaleat und rührt anschließend diese zusammen und bringt sie auf Zuckerkügelchen auf unter Verwendung einer 0,128 cm²/Kapsel eines 47,5% Gew./Gew.-Isopropylalkohols und 5,0% Gew./Gew. Wasser.
Die so hergestellten Partikel werden bei Temperaturen bis zu 80ºC getrocknet, um die Lösungsmittel zu entfernen.
Man bringt auf diese getrockneten Partikel eine inerte Dichtung aus Talk auf mit 0,010 cm²/Kapsel der gleichen Lösung wie oben beschrieben. Nachdem die inerte Dichtung aufgebracht ist, trocknet man die Partikel wiederum bei variierenden Temperaturen bis zu 80ºC, um alle Restlösungsmittel zu entfernen.
Auf die obigen Partikel wird die die Diffusion steuernde Membran aufgebracht. Die Lösung dieser Membran besteht aus 5% Gew./Gew. Ethylcellulose, 2% Gew./Gew. Stearinsäure, 1% Gew./Gew. Polyethylenglycol, 0,5% Gew./Gew. Mineralöl, 0,64% Gew./Gew. Triethylcitrat, 39,16% Gew./Gew. Methylenchlorid, 51,7% Gew./Gew. Isopropylalkohol. Man trocknet die so hergestellten Partikel bei Temperaturen bis zu 80ºC, um alle Restlösungsmittel zu entfernen.
Diese Partikel mit verlängerter Freisetzung werden mit Partikeln mit sofortiger Freisetzung vermischt und auf ihre Auflösung hin untersucht und durch das Drehflaschenverfahren mit folgenden Ergebnissen untersucht: ERGEBNISSE DER AUFLÖSUNG VON BEISPIEL 3

BEISPIEL 4

Kaliumchlorid 10-mÄq Kapsel mit verlängerter Freisetzung

Zusammensetzung %

Kaliumchlorid, USP 77,72
Talk, USP 7,77
Ethylcellulose, NF 2,81
Dibutylsebacat 0,02
Diethylphthalat, NF 0,04
Calciumstearat, NF 6,27
Zuckerkügelchen, NF 5,37
100,00
Man bringt Talk auf die Kaliumchloridkristalle unter Verwendung einer 0,213 cm²/Kapsel einer Lösung, die sich aus 5% Gew./Gew. Ethylcellulose mit 0,1% Gew./Gew. Dibutylsebacat aufbaut, die in 34,9% Gew./Gew. Methylchlorid und 60,0% Gew./Gew. Isopropylalkohol gelöst sind.
Die so hergestellten Partikel werden getrocknet bei Temperaturen bis zu 80ºC, um die Restlösungsmittel zu entfernen.
Man bringt auf diese getrockneten Partikel die die Diffusion steuernde Membran auf. Die Lösung dieser Membran ist aus 5% Gew./Gew. Ethylasilulose mzt 0,1% Gew./Cew.
Diethylphthalat aufgebaut in einem Co-Lösungsmittelsystem, das aus 2 Teilen Isopropylalkohol und 1 Teil Methylenchlorid aufgebaut ist, verwendet mit 61 mg Calciumstearat. Man trocknet die so hergestellten Partikel bei Temperaturen bis zu 80ºC, um alle Restlösungsmittel zu entfernen.
Diese Partikel mit verlängerter Freisetzung können mit Partikeln mit sofortiger Freisetzung vermischt und auf die Auflösung hin mit folgenden Ergebnissen untersucht werden:

Beispiel der Auflösungsergebnisse

Zeit (h) % der Freisetzung

1 5
8 34
16 58
24 75

Auflösungsbereich

Stunde

1 0-50%
8 20-70%
24 NLT 60%

Magen-Darm-Blutverlust

Bei einer Untersuchung zur die Magen-Darm-Reizung wurden 32 Schweine verwendet. Bei dieser Untersuchung wurden 32 Schweine getötet und der Magen-Darm-Trakt untersucht. Bei den Placebo- und Kaliumchloridkapseln der Erfindung wurden keine signifikanten Schädigungen bei den Schweinen beobachtet. Es zeigten sich mikroskopische Schädigungen bei den Tieren, die mit Slow-K®-Tabletten und mit Micro-K®- Kapseln behandelt wurden.
Die durch diese Erfindung hergestellten Kapseln waren weniger reizend als die anderer kommerziell erhältlicher kaliumchloridgesteuerter Freisetzungspräparationen bei vergleichbarer Dosismenge. Siehe Beispiel 6.

BEISPIEL 5

Kaliumchlorid 10-mÄq-Kapsel mit verlängerter Freisetzung

Zusammensetzung

Kaliumchlorid, USP 77,72
Polyvinylpyrrolidon, USP 0,25
Talk, USP 3,9
Hydroxypropylmethylcellulose, USP 0,14
Methacrylsäure-Copolymer, NF 0,74
Polyethylenglycol, NF 0,07
Calciumstearat, NF 3,75
Zuckerkügelchen, NF 13,43
100,00
Man pulverisiert einen Teil des Kaliumchlorids und bringt es auf die restlichen Kaliumchloridkristalle auf unter Verwendung einer 0,178 cm²/Kapsel einer 10%igen Polyvinylpyrrolidonlösung in Isopropylalkohol.
Die so hergestellten Partikel werden bei Temperaturen bis zu 80ºC getrocknet, um die Lösungsmittel zu entfernen.
Auf diese getrockneten Partikel wird eine inerte Dichtungsbeschichtung aus 37,6 mg Talk mit einer 0,055 cm²/Kapsel einer Lösung aufgebracht, die aus 2, 5% Gew. /Gew. Hydroxypropylmethylcellulose aufgebaut ist, die in 40% Gew./Gew. Methylenchlorid und 57,5% Gew./Gew. Isopropylalkohol gelöst ist.
Man trocknet die so hergestellten Partikel bei Temperaturen von bis zu 80ºC getrocknet, um die Lösungsmittel zu entfernen.
Auf diese getrockneten Partikel wird die die Diffusion steuernde Membran aufgebracht. Die Lösung dieser Membran besteht aus 1% Gew./Gew. Methacrylsäure-Copolymer mit 0,1% Gew./Gew. Polyethylenglycol und 5% Gew./Gew. Calciumstearat in einem Co-Lösungsmittelsystem, das aus 53,9% Gew./Gew. Isopropylalkohol und 40,0% Gew./Gew. Methylenchlorid aufgebaut ist. Die so hergestellten Partikel werden bei Temperaturen bis zu 80ºC getrocknet, um alle Restlösungsmittel zu entfernen.
Man kann diese Partikel mit verlängerter Freisetzung mit Partikeln mit sofortiger Freisatzung vermischen und auf ihre Auflösung hin untersuchen durch ein USP XXII-Verfahren mit folgenden Ergebnissen:

Beispiel der Ergebnisse der Auflösung

Zeit (h) % Freisetzung

1 25
4 70
12 100

Bereich der Auflösung

Stunden

1 0-50
4 40-90%
12 NLT 6 5%

BEISPIEL 6

Die gesteuerte Freisetzung von Kaliumchlorid durch diese Erfindung, wie im folgenden beschrieben, wurde bei 38 Menschen in einer Vier-Wege-Parallel-Untersuchung getestet, um den durchschnittlichen Kotblutverlust von jedem Produkt zu untersuchen. Um maximale Sicherheit zu demonstrieren, dosierte man das erfindungsgemäße Produkt auf die vierfache Menge des Kaliumchlorids, wie bei den kommerziellen Produkten, die man pro Dosisintervall untersuchte, was schon eine signifikante Verringerung der Magen-Darm-Reizung anzeigt.

Untersuchungen an Menschen

A. EXPERIMENTELLE VERSUCHSANORDNUNG/VERFAHREN

In einer Untersuchung an Menschen wurde die Wirkung auf den Magen-Darm-Blutverlust von oral verabreichten erfinderischen Kaliumchloridkapseln, Micro-K®-Kapseln, Slow-K®- Tabletten, Aspirin und Placebo untersucht.
Die Teilnehmer waren 40 gesunde kaukasische Männer, die 18- 55 Jahre alt waren. Auf der Grundlage der Geschichte, der Labor- und physikalischen Untersuchungen, die innerhalb von zwei Wochen nach Untersuchungsbeginn durchgeführt wurden, wurde gefolgert, daß alle Teilnehmer alle Studienzugangskriterien erfüllten.
Die Teilnehmer wurden für die Dauer der Untersuchung sequestriert und man benutzte eine Parallelversuchsanordnung. Während zweier Behandlungsperioden (jede sieben Tage lang, wobei eine Drei-Tages-Periode dessen ersteren voranging, während der keine Behandlung stattfand) erhielten die Teilnehmer passende tägliche orale Placebodosen und anschließend einen der Testwirkstoffe. Jeder Teilnehmer sammelte seine 24-Stunden-Stuhlprobe und übergab die Proben jeden Tag dem Laborpersonal. In wöchentlichen Intervallen wurden von jedem Teilnehmer Blutproben erhalten. Man versorgte die Teilnehmer mit einer standardisierten Diät und es wurde ihnen gesagt, daß sie keine anderen Medikamente als die vom Laborpersonal ausgegebenen gebrauchen sollten. Man gab ihnen eine weiche Zahnbürste.

B. ERGEBNISSE UND SCHLUSSFOLGERUNGEN

Achtunddreißig der 40 Teilnehmer beendeten die Untersuchung planmäßig. Zwei Teilnehmer verließen den Untersuchungsplatz früh, am Untersuchungstag 18 (nach Ablieferung der planmäßigen Blutprobe). Die täglichen Volumina des Kotbluts betrugen im Durchschnitt 0,28 und 0,52, 0,28 und 0,50, 0,36 und 0,54 sowie 0,40 und 6,63 ml während der Behandlungsdauer mit Placebo und den erfindungsgemäßen Kaliumchloridkapseln, Placebo und Slow-K®-Tabletten, Placebo und Micro-K®-Kapseln bzw. Placebo und Aspirin. Die beobachteten Ergebnisse während der Behandlungsdauer mit Aspirin bestätigten die Methode.
Die statistische Analyse offenbarte, daß die durchschnittlichen täglichen Volumina des Kotbluts, die während der Behandlungsdauer mit Placebo beobachtet wurden, nicht voneinander differieren, daß die durchschnittlichen täglichen Volumina des Kotbluts, die während der Behandlungsdauer mit den drei Kaliumchloridformulierungen beobachtet wurden, nicht voneinander differieren (trotz der Tatsache, daß die bruchstückhafte Dosis der Micro-K®- Kapseln und der Slow-K®-Tabletten weniger als ein Viertel der einmaligen täglichen Dosis der erfindungsgemäßen Kaliumchloridkapseln betrugen) und daß die Unterschiede zwischen den durchschnittlichen täglichen Volumina des Kotbluts, die während der Behandlungsdauer mit Placebo und den drei Kaliumchloridformulierungen beobachtet wurden, nicht voneinander differierten. Diese Ergebnisse zeigen, daß die größere Patientenübereinstimmung, die man erwarten kann, um von einer einmaligen täglichen Dosierung mit den erfinderischen Kaliumchloridkapseln zu erhalten, nicht mit dem Nachteil einer gesteigerten Magen-Darm-Toxizität einhergeht.

BEISPIEL 7

Gewicht der Zusammensetzung, pro Kapsel

Nitroglycerinpulver 10% 250,0 mg
Siliciumdioxid 7,0 mg
Sorbitol 3,2 mg
Zuckerkügelchen 29,5 mg
Ethylcellulose 9,5 mg
1,2,3-Propantriol-triacetat 1,0 mg
Talk 52,6 mg
Polyvinylpyrrolidon 15,8 mg
Man mischt das Nitroglycerinpulver mit Siliciumdioxid und bringt es auf die Zuckerkügelchen auf unter Verwendung von 0,109 cm²/Kapsel einer 10%igen Polyvinylpyrrolidonlösung in Isopropanol.
Die so hergestellten Partikel werden getrocknet bei Temperaturen bis zu 80ºC, um die Restlösungsmittel zu entfernen.
Auf diese getrockneten Partikel wird eine Freisetzungsbesschichtung aus Talk mit 0,0125 cm² pro Kapsel von 13% Polyvinylpyrrolidon in Isopropanol aufgebracht. Nach dem Aufbringen der Beschichtung werden die Partikel wiederum getrocknet bei variierenden Temperaturen bis zu 80ºC, um alle Restlösungsmittel zu entfernen.
Die Schicht mit gesteuerter Freisetzung wird auf die obigen Partikel aufgebracht. Die Schicht wird als eine Suspension aufgebracht, die aus 5% Ethylcellulose mit 0,1% 1,2,3- Propantrioltriacetat und 1,7% Sorbitolpulver in einem Co- Lösungsmittelsystem aus einem Teil Methylenchlorid und zwei Teilen Isopropanol aufgebaut ist. Anschließend trocknet man das Produkt bei Temperaturen bis zu 80ºC, um alle Restlösungsmittel zu entfernen.
Man untersucht das Endprodukt hinsichtlich seiner Auflösungsgeschwindigkeit mittels der USP XXI Apparatur I (Korb) in einem pH 4,5 Puffer und mittels der Drehflasche mit den folgenden Ergebnissen. Ergebnisse der Auflösung aus Beispiel 7

BEISPIEL 8

Gewicht der Zusammensetzung, pro Kapsel

Nitroglycerinpulver 10% 250,0 mg
Siliciumdioxid 5,5 mg
Calciumstearat 37,1 mg
Ethylcellulose 6,8 mg
Zuckerkügelchen 34,7 mg
Diethylphthalat 0,1 mg
Talk 65,6 mg
Polyvinylpyrrolidon 15,8 mg
Man vermischte das Nitroglycerinpulver mit dem Siliciumdioxid und brachte es auf die Zuckerkügelchen auf unter Verwendung von 0,109 cm² pro Kapsel einer 10%igen Polyvinylpyrrolidonlösung in Isopropanol.
Die hergestellten Partikel werden anschließend getrocknet bei Temperaturen bis zu 80ºC, um die Lösungsmittel zu entfernen.
Auf diese getrockneten Partikel wird eine Freisetzungsbeschichtung aus 30 mg Talk mit 0,0125 cm² pro Kapsel einer 13%igen Polyvinylpyrrolidonlösung in Isopropanol aufgebracht. Nach dem Aufbringen der Beschichtung trocknet man die Partikel wiederum bei variierenden Temperaturen bis zu 80ºC, um alle Restlösungsmittel zu entfernen.
Man bringt auf die obigen Partikel die Schicht mit gesteuerter Freisetzung auf. Die Lösung dieser Schicht setzt sich zusammen aus 5% Ethylcellulose mit 0,1% Diethylphthalat in einem Co-Lösungsmittelsystem, das aus zwei Teilen Isopropanol und einem Teil Methylenchlorid aufgebaut ist, verwendet mit 35,6 mg Talk und Calciumstearat. Das Produkt wird anschließend getrocknet bei Temperaturen bis zu 80ºC, um alle Restlösungsmittel zu entfernen.
Dann wurde das Endprodukt einem Auflösungstest unterworfen. Ergebnisse der Auflösung aus Beispiel 8
Wie in den Fig. 1 und 2 gezeigt, behält die ursprüngliche Wirkstoffdosis ihre Wirksamkeit nach achtundzwanzig Tagen täglicher Therapie bei. Deshalb tritt keine pharmakologische Toleranz bei dieser Formulierung in dieser Zeitdauer auf, wie sie bei anderen Formulierungen mit langwirkenden Nitraten beobachtet wird und zu der Notwendigkeit führt, steigende höhere Dosen des Wirkstoffs zu benötigen, um denselben phamakologischen Effekt zu erreichen.
Insbesondere zeigt der Graph in Fig. 1 28 Verabreichungstage mit optimaler Dosierung der organischen Nitratformulierung entsprechend der vorliegenden Probe (KV/24 Nitroglycerin mit gesteuerter Freisetzung) und 28 Tage mit Placebos, die in einer zufällig bestimmten Folge sich kreuzen. Die Dosierungszeiten waren von einer 4- 7tägigen Ausschwemmungszeit getrennt. Die 20 Patienten wurden einem Tretmühltest unterworfen vor und nach 12, 16 und 24 Stunden nach der ersten und letzten täglichen Dosis in jeder Periode. Bei dem in Fig. 1 dargestellten Tretmühltest wird die Zeit bis zum Auftreten des Brustschmerzes gemessen, wobei bei dem in Fig. 2 dargestellten Tretmühltest die Fähigkeit gemessen wird, die Übung fortzusetzen, d. h. die Übungstoleranz.
Wie aus den Fig. 1 und 2 ersehen werden kann, ist die Wirksamkeit der organischen Nitratformulierung entsprechend dem vorliegenden Beispiel höher als diejenige der Placebos bei 12 und 16 Stunden nach der täglichen Dosis sowohl am ersten als auch am letzten Tag der dauernden Dosierung. Unter Bezugnahme auf diese Ergebnisse kann man entsprechend folgern, daß die organische Nitratformulierung der vorliegenden Erfindung wirksam ist, um Angina-Patienten zu helfen und zu einem aktiveren Leben führt bei geringen Beschränkungen, die durch das Auftreten von starkem Brustschmerz auferlegt werden und daß dieser Vorteil für eine Zeit anhält, ohne die Notwendigkeit zur kontinuierlichen Dosissteigerung, was für die bekannten Formulierungen per Behandlung charakteristisch ist.

BEISPIEL 9

Gewicht der Zusammensetzung pro Kapsel

Nitroglycerinpulver 10% 500,0 mg
Siliciumdioxid 7,0 mg
Zuckerkügelchen 20,0 mg
Talk 55,5 mg
Hydroxypropylmethylcellulose 23,4 mg
Pharmazeutische
Glasur 25,0 mg
Rizinusöl 1,8 mg
Man mischt das Nitroglycerinpulver mit Siliciumdioxid und überführt es in einen Granulator unter Besprühen mit 211 mg pro Kapsel einer 10%igen wäßrigen Lösung von Hydroxypropylmethylcellulose.
Anschließend trocknet man die Partikel bei Temperaturen bis zu 80ºC, um das Lösungsmittel zu entfernen.
Auf die getrockneten Partikel wird eine Talkbeschichtung aufgebracht mit 23,4 mg pro Kapsel einer 10%igen wäßrigen Lösung von Hydroxypropylmethylcellulose. Nachdem die Beschichtung aufgebracht ist, trocknet man wiederum die Partikel bei Temperaturen bis zu 80ºC, um alle Restlösungsmittel zu entfernen.
Auf die obigen Partikel wird die Schicht mit der gesteuerten Freisetzung aufgebracht, die aus einer pharmazeutischen Glasur und Rizinusöl aufgebaut ist.
Man trocknet die so hergestellten Partikel bei Temperaturen bis zu 80ºC, um alle Restlösungsmittel zu entfernen.
Das Endprodukt wird anschließend dem Lösungstest unterworfen. Ergebnisse der Auflösung aus Beispiel 9

BEISPIEL 10

Gewicht der Zusammensetzung, pro Kapsel

Isosorbid-5-mononitrat 160,0 mg (50% Pulver)
Zuckerkügelchen 61,0 mg
Talk 46,0 mg
Polyvinylpyrrolidon 2,7 mg
Calciumstearat 8,6 mg
Pharmazeutische Glasur 14,0 mg
Diethylphthalat 0,2 mg
Ethylcellulose 9,4 mg
Das Isosorbid-5-mononitrat-Pulver (JS-5-MN-Pulver) wird auf Zuckerkügelchen aufgebracht mittels 0,176 cm² pro Kapsel der pharmazeutischen Glasur und der Polyvinylpyrrolidonlösung.
Die so hergestellten Partikel werden bei Temperaturen bis zu 80ºC getrocknet, um die Lösungsmittel zu entfernen.
Man bringt auf diese Partikel eine Talkbeschichtung auf unter Verwendung von 0.507 cm² pro Kapsel von Polyvinylchlorid und der pharmazeutischen Glasur. Nachdem die Beschichtung aufgebracht ist, trocknet man die Partikel wiederum bei variierenden Temperaturen bis zu 80ºC, um alle Restlösungsmittel zu entfernen.
Man bringt auf die obigen Partikel die Schicht mit gesteuerter Freisetzung auf. Die Lösung dieser Schicht besteht aus 5% Ethylcellulose, Diethylphthalat zu 0,1% in einem Co-Lösungsmittelsystem, das aus gleichen Teilen Isopropanol und Methylenchlorid aufgebaut ist, angewandt mit Talk und Calciumstearat. Die so hergestellten Partikel trocknet man anschließend bei Temperaturen bis zu 80ºC, um alle Restlösungsmittel zu entfernen.
Anschließend unterwarf man das Produkt einem Lösungstest mittels des USP XXI Apparats II (Schaufel) in einem 7,5 pH Phosphatpuffer.

Ergebnisse der Auflösung aus Beispiel 10

Zeit (h) Gefunden

1 5%
4 35%
12 70%

BEISPIEL 11

Gewicht der Zusammensetzung, pro Kapsel

Isosorbiddinitrat 160,0 mg (Pulver)
Zuckerkügelchen 117,0 mg
Talk 31,0 mg
Polyvinylpyrrolidon 15,6 mg
Calciumstearat 2,9 mg
Ethylcellulose 3,7 mg
Diethylphthalat 0,1 mg
Man bringt das Isosorbiddinitratpulver auf Zuckerkügelchen durch die Polyvinylpyrrolidonlösung auf.
Die so hergestellten Partikel werden bei Temperaturen bis zu 80ºC getrocknet, um die Lösungsmittel zu entfernen.
Man bringt auf diese Partikel eine Talkbeschichtung auf auf unter Verwendung im wesentlichen derselben Art von Lösungen, wie oben beschrieben. Nachdem die Beschichtung aufgebracht ist, trocknet man die Partikel wiederum bei variierenden Temperaturen bis zu 80ºC, um alle Restlösungsmittel zu entfernen.
Die Lösung dieser Schicht besteht aus 5% Ethylcellulose und 0,1% Diethylphthalat in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelsystem, das aus gleichen Teilen Isopropylalkohol und Methylenchlorid aufgebaut ist oder aus Isopropylalkohol allein, angewendet mit Talk und Calciumstearat. Die so hergestellten Partikel werden bei Temperaturen bis zu 80ºC getrocknet, um alle Restlösungsmittel zu entfernen.
Das Endprodukt wurde anschließend einem Lösungstest mittels des USP XXI Apparats II (Schaufel) in einem 7,5 pH Phosphatpuffer unterworfen.

Ergebnisse der Auflösung aus Beispiel 12

Zeit (h) Gefunden

1 6%
8 51
16 85%

Claims

1. Pharmazeutische Formulierung mit verlängerter Freisetzung zur oralen Verabreichung, die eine pharmazeutische Formulierung umfaßt, die daran angepaßt ist, um sich einer Wirkstofffreisetzung über eine Dauer von 12 bis wenigstens 24 Stunden in der Größenordnung von 0 anzunähern, wobei die Formulierung aus einer Mischung aus a) 0 bis 50% eines Partikels mit sofortiger Freisetzung, das einen Kern enthält, der eine therapeutisch wirksame Menge wenigstens eines wasserlöslichen oder wasserunlöslichen Wirkstoffs, 15 bis 40 Gew.-% inerter kugelförmiger Substratpartikel und 0,5 bis 4 Gew.-% Bindemittel umfaßt, das eine Beschichtung aus Talk von 4 bis 20 Gew.-% aufweist mit einer Partikelgröße von -10 +60 Maschengröße, US Standard Siebgröße (0,25-2,00 mm) und b) bis zu 100% eines Partikels mit verlängerter Freisetzung besteht, das 65 bis 95 Gew.-% des Partikels von a) mit sofortiger Freisetzung umfaßt, das zusätzlich mit 5,0 bis 35 Gew.-% eines die Auflösung modifizierenden Systems beschichtet ist, das ein filmbildendes Mittel und einen Weichmacher umfaßt, wobei das Partikel mit der verlängerten Freisetzung eine Partikelgröße von -10 bis 60 Maschengröße, US -Standard Siebmaschengröße (0,25-2,00 mm) aufweist, wobei alle Prozentangaben auf das Gesamtgewicht der pharmazeutischen Formulierung bezogen sind.

2. Pharmazeutische Formulierung nach Anspruch 1 mit verlängerter Freisetzung, wobei der Wirkstoff aus der aus Analgetika, entzündungshemmenden Mitteln, Antihistaminen, Hustenmitteln, Expektorantien, Dekongestionsmitteln, Narkotika, Antibiotika, Bronchodilatorien, kardiovasculäre Mittel, Wirkstoffe für das zentrale Nervensystem, Metallsalze, Mineralien, Vitaminen und deren Mischungen bestehenden Gruppe ausgewählt ist.

3. Pharmazeutische Formulierung nach Anspruch 1 mit verlängerter Freisetzung, wobei die inerten kugelförmigen Substratpartikel aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus Zuckerkügelchen und nichttoxischen, plastischen Harzperlen besteht.

4. Pharmazeutische Formulierung nach Anspruch 1 mit verlängerter Freisetzung, die zusätzlich mit dem Wirkstoff vorgemischt einen nichttoxischen Träger enthält, der aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Zucker, Lactose, Gelatine, Stärke, Siliziumdioxid und deren Mischungen besteht.

5. Pharmazeutische Formulierung nach Anspruch 1 mit verlängerter Freisetzung, wobei das Bindemittel in einem Lösungsmittel löslich ist, das aus Wasser und einem organischen Lösungsmittel ausgewählt ist.

6. Formulierung nach Anspruch 5, wobei das Bindemittel aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Polyvinylpyrrolidon, pharmazeutischer Glasur, Zucker, Hydroxypropylmethylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Ethylcellulose, Acry- und Methacrylsäure-Copolymeren und deren Mischung besteht.

7. Pharmazeutische Formulierung nach Anspruch 1 mit verlängerter Freisetzung, wobei die eingesetzten Weichmacher, um das Partikel mit verlängerter Freisetzung zu bilden, aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus Diethylphthalat, Diethylsebacat, Triethylcitrat, Crotonsäure, Propylenglycol, Rizinusöl, Zitronensäureester, Dibutylphthalat, Dibutylsebacat und deren Mischungen besteht.

8. Pharmazeutische Formulierung nach Anspruch 1 mit verlängerter Freisetzung, wobei das filmbildende Mittel ausgewählt ist aus der Gruppe, die aus Ethylcellulose, Methylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Celluloseacetat, Hydroxypropylmethylcellulose, Hydroxymethylcellulose und deren Mischungen besteht.

9. Pharmazeutische Formulierung nach Anspruch 1 mit verlängerter Freisetzung, wobei das Partikel mit sofortiger Freisetzung einen Kern enthält, der 15 bis 40% inerter, kugelförmiger Substratpartikel, 0,5 bis 4% Bindemittel und 4 bis 85% Wirkstoff umfaßt, wobei hier alle Prozentangaben Gewichtsprozente des Endprodukts sind.

10. Formulierung nach Anspruch 1, worin die Beschichtung über dem Partikel mit sofortiger Freisetzung 0,5 bis 25 Gew.-% filmbildendes Mittel, 0,01 bis 5 Gew.-% Weichmacher und bis zu 25% die Porosität modifizierende Mittel enthält.

11. Formulierung nach Anspruch 1, wobei das die Auflösung modifizierende System der Partikel mit sofortiger Freisetzung zusätzliche Wirkstoffmengen enthält.

12. Pharmazeutische Formulierung nach Anspruch 1 mit verlängerter Freisetzung, wobei die Formulierung in Form einer Tablette, Kapsel oder Teilchenform verabreicht wird.

13. Pharmazeutische Formulierung nach Anspruch 1 mit verlängerter Freisetzung, worin der Wirkstoff Pseudoephedrinhydrochlorid ist.

14. Pharmazeutische Formulierung nach Anspruch 1 mit verlängerter Freisetzung, worin der Wirkstoff Pseudoephedrinhydrochlorid und Chlorpheniraminmaleat ist.

15. Pharmazeutische Formulierung nach Anspruch 1 mit verlängerter Freisetzung, worin der Wirkstoff Pseudoephedrinhydrochlorid und Triprolidin ist.

16. Pharmazeutische Formulierung nach Anspruch 1 mit verlängerter Freisetzung, worin der Wirkstoff Phenylpropanolaminhydrochlorid und Chlorpheniraminmaleat ist.

17. Pharmazeutische Formulierung nach Anspruch 1 mit verlängerter Freisetzung, worin der Wirkstoff ein organisches Nitrat ist.

18. Pharmazeutische Formulierung nach Anspruch 1 mit verlängerter Freisetzung, die eine organische Nitratformulierung für die orale Verabreichung einmal pro Tag umfaßt, was zu einem pharmazeutisch wirksamen Gehalt an organischem Nitrat führt, während eine Wirkstoffpause gegen den letzteren Teil der täglichen Dosisdauer bewirkt wird, um nicht eine Toleranzdosis zu induzieren.

19. Organische Nitratformulierung nach Anspruch 18, worin das organische Nitrat aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Nitrogylcerin, Isosorbid-5-mononitrat, Isosorbiddinitrat und deren Mischungen besteht.

20. Organische Nitratformulierung nach Anspruch 19 mit gesteuerter Freisetzung, worin das Nitroglycerin ein Nitroglycerinpulver umfaßt.

21. Organische Nitratformulierung nach Anspruch 19, worin das Nitroglycerinpulver 1-20 Gew.-% Nitroglycerin enthält.

22. Organische Nitratformulierung nach Anspruch 20, wobei die Geschwindigkeit der Freisetzung des organischen Nitrats im wesentlichen der Geschwindigkeit der Freisetzung des organischen Nitrats äquivalent ist, wie es in vitro in einem Korbsystem nach US-Pharmakopoe XXI gemessen wird, wobei weniger als 30% des organischen Nitrats nach einer Stunde Messung freigesetzt werden, weniger als 40% des organischen Nitrats nach 12 Stunden Messung freigesetzt werden und weniger als 90% des organischen Nitrats nach 24 Stunden Messung freigesetzt werden.

23. Organische Nitratformulierung nach Anspruch 22, wobei das Isosorbid-5-mononitrat ein Isosorbid-5-mononitratpulver umfaßt.

24. Organische Nitratformulierung nach Anspruch 23, wobei das Isosorbid-5-mononitratpulver etwa 5-100 Gew.-% Isosorbid-5-mononitrat einschließt.

25. Organische Nitratformulierung nach Anspruch 23, wobei die Geschwindigkeit der Freisetzung des organischen Nitrats im wesentlichen einer Geschwindigkeit der Freisetzung des organischen Nitrats äquivalent ist, wie es in vitro nach dem Lösungstest gemäß US-Pharmakopoe XXI, Apparatur II, Schaufelverfahren, in einem 7,5 pH Phosphatpuffer gemessen wird, wobei weniger als 30% des organischen Nitrats nach einer Stunde der Messung freigesetzt werden, weniger als 65% des organischen Nitrats nach 4 Stunden der Messung freigesetzt werden und weniger als 90% des organischen Substrats nach 12 Stunden Messung freigesetzt werden.

26. Organische Nitratformulierung nach Anspruch 25, worin das organische Nitrat Isosorbiddinitrat ist.

27. Organische Nitratformulierung nach Anspruch 26, worin das Isosorbiddinitrat ein Isosorbiddinitratpulver umfaßt.

28. Organische Nitratformulierung nach Anspruch 27 mit gesteuerter Freisetzung, worin das Isosorbiddinitratpulver etwa 1 bis 90 Gew.-% Isosorbiddinitrat umfaßt.

29. Organische Nitratformulierung nach Anspruch 27 mit gesteuerter Freisetzung, wobei die Freisetzungsgeschwindigkeit von wenigstens einem organischen Nitrat im wesentlichen äquivalent der Freisetzungsgeschwindigkeit von wenigstens einem organischen Nitrat ist, wie es in vitro nach dem Lösungstest gemäß US-Pharmakopoe XXI, Apparatur II, Schaufelverfahren, in einem 7,5 pH Phosphatpuffer gemessen wird, wobei weniger als 30% von wengistens einem organischen Nitrat nach einer Stunde Messung freigesetzt werden, weniger als 75% von wenigstens einem organischen Nitrat nach 8 Stunden Messung freigesetzt werden und weniger als 100% von wenigstens einem organischen Nitrat nach 16 Stunden Messung freigesetzt werden.

30. Pharmazeutische Formulierung mit verlängerter Freisetzung zur oralen Verabreichung, die eine pharmazeutische Formulierung umfaßt, die daran angepaßt ist, um sich einer Wirkstofffreisetzung über eine Dauer von 12 bis wenigstens 24 Stunden in der Größenordnung von 0 anzunähern, wobei die Formulierung aus einer Mischung aus

a) 0 bis 50% eines Partikels mit sofortiger Freisetzung, das 15 bis 40 Gew.-% eines inerten, kugelförmigen Substratpartikels, 0,5 bis 4% Bindemittel und 4 bis 85% von wenigstens einem Wirkstoff enthält und eine Beschichtung aus Talk von 4 bis 20% aufweist.

b) bis zu 100% eines Partikels besteht mit verlängerter Freisetzung, das einen Partikel von a) sofortiger Freisetzung umfaßt, der mit einem die Auflösung modifizierendem System beschichtet ist, das 0,5 bis 25% Filmbildungsmittel, 0,01 bis 5% Weichmacher und bis zu 25% Modifizierungsmittel aufweist, wobei hier alle Prozentangaben Gewichtsprozente des Endproduktes sind.

31. Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen Formulierung mit verlängerter Freisetzung zur oralen Verabreichung, das die folgenden Schritte umfaßt:

a) Bilden eines Kernmaterials durch Aufsprühen eines Lösungsmittels, das 0,5 bis 4 Gew.-% eines gelösten Bindemittels enthält, auf eine Mischung aus einer therapeutisch wirksamen Menge wenigstens eines Wirkstoffs und aus 15 bis 40 Gew.-% inerter kugelförmiger Substratpartikel,

b) Trocknen der erhaltenen Mischung um ein Kernmaterial zu bilden und dieses Kernmaterial mit einer Beschichtung aus Talk von bis 20 Gew.-% zu versehen, um Partikel zu bilden mit sofortiger Freisetzung,

c) Beschichten der Partikel mit sofortiger Freisetzung durch Besprühen der Partikel mit 2 bis 35 Gew.-% eines die Auflösung modifizierenden Systems, das 0,01 bis 5 Gew.-% eines Weichmachers und eines filmbildenden Mittels enthält, um eine pharmazeutische Formulierung mit verlängerter Freisetzung zu bilden und

d) Gewinnen der gebildeten pharmazeutischen Formulierung mit verlängerter Freisetzung mit Größen von -10 bis +60 Masche, US Standard Siebgröße (0,25-2,00 mm), wobei sich alle Prozentangaben auf das Gesamtgewicht der pharmazeutischen Formulierung beziehen.

32. Formulierung nach einem der Ansprüche 1 bis 30 zur Verwendung in der Medizin.

33. Formulierung nach Anspruch 32, worin der Wirkstoff aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Analgetika, entzündungshemmenden Mitteln, Antihistaminen, Hustenmitteln, Expektorantien, Wirkstoffen für das zentrale Nervensystem, Dekongestionsmittel, Narkotika, Antibiotika, Bronchodilatorien, kardiovasculäre Mittel, Metallsalze, Mineralien, Vitaminen und deren Mischungen besteht.

34. Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen Formulierung mit verlängerter Freisetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 30.

35. Pharmazeutische Formulierung mit verlängerter Freisetzung zur oralen Verabreichung, die eine pharmazeutische Formulierung umfaßt, die daran angepaßt ist, einen Wirkstoff über eine Dauer von 12 bis wenigstens 24 Stunden freizusetzen, wobei die Formulierung aus einer Mischung aus a) 0 bis 50% eines Partikels mit sofortiger Freisetzung, das einen Kern enthält, der eine therapeutisch wirksame Menge wenigstens eines wasserlöslichen oder wasserunlöslichen Wirkstoffs, 15 bis 40 Gew.-% inerter kugelförmiger Substratpartikel und 0,5 bis 4 Gew.-% Bindemittel umfaßt, und mit einer Beschichtung aus Talk von 4 bis 20 Gew.-% versehen ist mit einer Partikelgröße von -10 +60 Maschengröße, US-Standard Siebgröße (0,25-2,00 mm), und

b) bis zu 100% aus Partikeln mit verlängerter Freisetzung besteht, die 65 bis 95 Gew.-% des Partikels von a) mit sofortiger Freisetzung umfaßt, das

a) zusätzlich mit 5,0 bis 35 Gew.-% eines die Auflösung modifizierenden Systems beschichtet ist, das ein filmbildendes Mittel und einen Weichmacher umfaßt, wobei das Partikel mit verlängerter Freisetzung eine Partikelgröße von -10 bis +60 Maschengröße, US-Standard Siebmaschengröße (0,25-2,00 mm) aufweist, wobei alle Prozentangaben auf das Gesamtgewicht der pharmazeutischen Formulierung bezogen sind.