DE69230475T2 - Verzögerte Freigabe Matrix für Arzneimittel - Google Patents

Verzögerte Freigabe Matrix für Arzneimittel

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DE69230475T2
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Description

  • Arzneiformen mit verzögerter Freisetzung stehen im Mittelpunkt der Forschung für eine verbesserte Therapie, sowohl durch verbesserte Patientencompliance als auch verringertes Auftreten von Nebenwirkungen. Idealerweise wird eine Dosierform mit kontrollierter Freisetzung eine therapeutische Konzentration des Wirkstoffs im Blut bereitstellen, die während des Dosierintervalls mit einer Verringerung im Verhältnis von Höchstkonzentration zu Niedrigstkonzentration (peak/nadir concentration ratio) gehalten wird. Entscheidend für den Entwicklungsprozeß sind die vielen Variablen, die die in-vivo- Freisetzung und anschließende Absorption der wirksamen Inhaltsstoffe auf dem Gastrointestinaltrakt beeinflussen.
  • Im Stand der Technik bekannte Formulierungen mit kontrollierter Freisetzung schließen speziell beschichtete Beads oder Pellets, beschichtete Tabletten und Ionenaustauschharze ein, in denen die langsame Freisetzung des aktiven Wirkstoffs durch selektiven Abbau der Beschichtung der Zubereitung oder durch Formulierung mit einer speziellen Matrix zur Beeinflussung der Freisetzung des Wirkstoffs bewerkstelligt wird. Einige Formulierungen mit kontrollierter Freisetzung liefern sequentielle Freisetzung einer Einzeldosis eines wirksamen Medikaments zu vorbestimmten Zeiträumen nach der Verabreichung.
  • Es ist ein Ziel aller Zubereitungen mit kontrollierter Freisetzung, eine längere Dauer der pharmakologischen Wirkung nach der Verabreichung der Dosierform bereitzustellen, als sie gewöhnlicherweise nach der Verabreichung einer Dosierform mit sofortiger Freisetzung gefunden wird. Solche verlängerten Wirkungszeiträume sorgen für viele inhärente therapeutische Vorteile, die mit kurzzeitig wirkenden Produkten mit sofortiger Freisetzung nicht erreicht werden. So kann die Therapie ohne Unterbrechen des Schlafes des Patienten fortgesetzt werden, was von besonderer Bedeutung ist bei der Behandlung eines epileptischen Patienten, um nächtliche Anfälle zu verhindern, oder von Schmerzpatienten, die beim Erwachen starken Schmerz verspüren, sowie für geschwächte Patienten, für die ein ununterbrochener Schlaf essentiell ist.
  • Ein weiterer wichtiger Grund für das Verlängern der Wirkdauer von Medikationen liegt in der Therapie von kardiovaskulären Erkrankungen, in denen optimale Höchstblutspiegel einer Medikation bei einer Gleichgewichtskonzentration gehalten werden müssen, um den erwünschten therapeutischen Effekt zu erzielen. Wenn konventionelle Dosierformen mit sofortiger Freisetzung nicht sorgfältig in häufigen Intervallen verabreicht werden, treten wegen der raschen Absorption und systemischen Exkretion der Verbindung und durch metabolische Inaktivierung Peaks und Täler im Blutspiegel des aktiven Wirkstoffs auf, wodurch besondere Probleme in der Erhaltungstherapie des Patienten erzeugt werden. Ein weiterer allgemeiner Vorteil von länger wirkenden Arzneizubereitungen ist die verbesserte Patientencompliance, die aus der Vermeidung versäumter Dosen durch Vergeßlichkeit resultiert.
  • Die Lehre im Stand der Technik von der Zubereitung und Verwendung von Zusammensetzungen, die kontrollierte Freisetzung einer aktiven Verbindung aus einem Träger gewährleisten, betrifft hauptsächlich die Freisetzung der aktiven Substanz in die physiologische Flüssigkeit des Verdauungstraktes. Es ist jedoch allgemein anerkannt, daß die bloße Anwesenheit einer aktiven Substanz in den gastrointestinalen Flüssigkeiten alleine betrachtet Bioverfügbarkeit nicht garantiert. Bioverfügbarkeit im engeren Sinn ist der Grad oder die Menge, zu dem bzw. zu der eine Wirkstoffsubstanz in den systemischen Kreislauf absorbiert wird, um für das Zielgewebe verfügbar zu sein.
  • Um absorbiert zu werden, muß eine aktive Wirksubstanz in Lösung vorliegen. Die Zeit, die erforderlich ist, daß ein gegebener Anteil einer in einer Dosiereinheit enthaltenen aktiven Wirksubstanz in Lösung in geeigneten physiologischen Flüssigkeiten eintritt, ist als Auflösungszeit bekannt. Die Auflösungszeit einer aktiven Substanz aus einer Dosiereinheit wird als der aus der Dosiereinheit über eine bestimmte Zeit freigesetzte Anteil der Menge einer aktiven Wirksubstanz durch eine unter standardisierten Bedingungen durchgeführte Testmethode bestimmt. Die physiologischen Flüssigkeiten des Gastrointestinaltrakts sind die Medien für die Bestimmung der Auflösungszeit. Der gegenwärtige Stand der Technik erkennt viele zufriedenstellende Testverfahren zur Messung der Auflösungszeit für pharmazeutische Zusammensetzungen, und diese Testverfahren werden weltweit in offiziellen Compendien beschrieben.
  • Obwohl viele verschiedene Faktoren die Auflösung einer Wirksubstanz aus ihrem Träger beeinflussen, ist die für eine pharmakologisch wirksame Substanz aus einer bestimmten Zusammensetzung bestimmte Auflösungszeit relativ konstant und reproduzierbar. Unter den verschiedenen Faktoren, die die Auflösungszeit beeinflussen, spielen die Oberfläche der Wirksubstanz, die dem Auflösungsmedium (dissolution solvent medium) geboten wird, der pH-Wert der Lösung, die Löslichkeit der Substanz in dem spezifischen Lösungsmedium (solvent medium) und die Triebkräfte der Sättigungskonzentration von gelösten Materialien in dem Lösungsmedium eine Rolle. So wird die Auflösungskonzentration einer aktiven Wirksubstanz in diesem Gleichgewicht dynamisch modifiziert, wenn Bestandteile aus dem Auflösungsmedium durch Absorption über das Gewebe entfernt werden. Unter physiologischen Bedingungen wird der Sättigungsspiegel der aufgelösten Materialien aus der Dosierformreserve aufgefüllt, um eine relativ gleichmäßige und konstante Auflösungskonzentration in dem Lösungsmedium zu halten, wodurch für eine Gleichgewichtsabsorption gesorgt wird.
  • Der Transport über einen Gewebeabsorptionsort im Gastrointestinaltrakt wird durch die osmotischen Donnan-Gleichgewichtskräfte auf beiden Seiten der Membran beeinflußt, da die Richtung der Triebkraft die Differenz zwischen den Konzentrationen der Wirksubstanz auf beiden Seiten der Membran, d. h. der in den gastrointestinalen Flüssigkeiten gelösten Menge und der im Blut anwesenden Menge, ist. Da die Blutkonzentrationen durch Verdünnung, zirkulatorische Veränderungen, Gewebeeinlagerungen, metabolische Umwandlung und systemische Exkretion ständig verändert werden, ist der Fluß von aktivem Material vom Gastrointestinaltrakt in den Blutstrom gerichtet.
  • Trotz der verschiedenen Faktoren, die sowohl die Auflösung als auch die Absorption der Wirksubstanz beeinflussen, konnte eine strenge Korrelation zwischen der für eine Dosierform bestimmten in-vitro-Auflösungszeit und der in-vivo-Bioverfügbarkeit bestätigt werden. Diese Korrelation ist so fest im Stand der Technik etabliert, daß die Auflösungszeit als allgemein beschreibend für das Bioverfügbarkeitspotential für den aktiven Bestandteil der besonderen Dosiereinheitszusammensetzung gilt. Angesichts dieser Beziehung ist klar, daß die für eine Zusammensetzung ermittelte Auflösungszeit eines der wichtigen Merkmale bei der Bewertung von Zusammensetzungen mit kontrollierter Freisetzung ist.
  • Bestimmte pharmazeutische Zusammensetzungen mit kontrollierter Freisetzung für orale Verabreichung, bestehend aus einer Freisetzungsmatrix aus Natriumalginat und Calciumsalzen, sind im Stand der Technik diskutiert worden. Zum Beispiel sind in-vitro-Auswertungen von schwimmenden Alginatgelsystemen, bestehend aus Natriumalginat, Calciumphosphat, Natriumbicarbonat, Wirkstoff und Streckmittel, gefüllt in eine Gelatinkapsel, von Protan beschrieben worden. Protan berichtet auch, daß ein Verfahren zur Behandlung von Diabetes durch Verkapselung von Langerhans-Inseln in Calciumalginat- Beads, beschichtet mit einer semipermeablen Membran, entwickelt worden ist.
  • US Patent Nr. 4,717,713 offenbart eine pharmazeutische Zusammensetzung mit kontrollierter Freisetzung, umfassend eine normal flüssige Formulierung, enthaltend ein Lösungs- oder Suspensionsbindemittel, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend im wesentlichen aus Xanthangummi, Natriumalginat, Gelatine, Carrageenan, Methylcellulose oder Gemischen davon, in einer Menge von ungefähr 0,3 bis ungefähr 5,0 Gewichtsprozent, und einen pharmazeutischen Wirkstoff, wobei das Bindemittel eine halbfeste gelähnliche Matrix in der Umgebung des Magens bildet, wodurch die Freisetzung des pharmazeutischen Wirkstoffs kontrolliert wird.
    • ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
  • Eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung besteht in der Bereitstellung einer neuen Matrix mit kontrollierter Freisetzung, welche die Freisetzungszeit der in die Matrix inkorporierten aktiven Medikamente verlängert.
  • Eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung besteht darin, Zusammensezungen mit einer Matrix mit kontrollierter Freisetzung bereitzustellen, die für alle Arten von pharmazeutisch aktiven Inhaltsstoffen nützlich sind und welche die Freisetzungszeit sämtlicher solcher Inhaltsstoffe verlängern können.
  • Gemäß den obigen und weiteren Aufgaben betrifft die vorliegende Erfindung Zusammensetzungen mit kontrollierter Freisetzung für die kontrollierte Freisetzung therapeutisch wirksamer Inhaltsstoffe über eine vorbestimmte Zeitdauer, z. B. von fünf Stunden bis zu 24 Stunden nach Verabreichung an einen Menschen oder Tiere.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft insbesondere eine pharmazeutische Zusammensetzung mit kontrollierter Freisetzung für orale Verabreichung, umfassend eine Matrix mit kontrollierter Freisetzung, umfassend ein pharmazeutisch annehmbares Natriumalginat, ein pharmazeutisch annehmbares Calciumsalz, welches mit dem Natriumalginat vernetzt, wenn die Zusammensetzung wäßrigen Lösungen ausgesetzt wird, eine wirksame Menge eines höheren aliphatischen Alkohols und eine wirksame Menge eines in der Matrix mit kontrollierter Freisetzung verteilten oder suspendierten Wirkstoffs. Die enthaltene Menge an höherem aliphatischem Alkohol ist ausreichend, um eine gewünschte Freisetzungsrate des Wirkstoffs zu erhalten. Der höhere aliphatische Alkohol enthält vorzugsweise von ungefähr 8 bis ungefähr 18 Kohlenstoffatome.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft weiter eine Matrix mit kontrollierter Freisetzung für die Freisetzung eines oral verabreichten therapeutischen Wirkstoffs, umfassend von ungefähr 10 bis ungefähr 50 Gewichtsprozent eines pharmazeutisch annehmbaren Natriumalginats, einer ausreichenden Menge eines pharmazeutisch annehmbaren Calciumsalzes, um mit dem Natriumalginat zu vernetzen, wenn die Matrix wäßrigen Lösungen oder Magensaft ausgesetzt wird, und eine wirksame Menge eines höheren aliphatischen Alkohols, um eine gewünschte Freisetzungsrate eines in die Matrix zu inkorporierenden Wirkstoffs zu erhalten.
    • DETAILLIERTE BESCHREIBUNG
  • Ein wichtiger Aspekt der vorliegenden Erfindung betrifft zum Teil die Erkenntnis, daß eine Matrix mit kontrollierter Freisetzung für die orale Verabreichung eines breiten Spektrums an therapeutischen Wirkstoffen aus der Kombination eines pharmazeutisch annehmbaren Natriumalginats, eines pharmazeutisch annehmbaren Calciumsalzes und eines höheren aliphatischen Alkohol erhalten wird.
  • Unter den verschiedenen Faktoren, die die Auflösungszeit beeinflussen, spielen die Oberfläche der Wirksubstanz, die dem Auflösungsmedium dargeboten wird, der pH-Wert der Lösung, die Löslichkeit der Substanz in dem spezifischen Lösungsmedium und die Triebkräfte der Sättigungskonzentration der gelösten Materialien in dem Lösungsmedium eine Rolle. Im Fall eines oral verabreichten Wirkstoffs sind die physiologischen Flüssigkeiten des Gastrointestinaltrakts die Medien für die Bestimmung der Auflösungszeit.
  • Jedes beliebige pharmazeutisch annehmbare Natriumalginat kann in Verbindung mit der vorliegenden Erfindung eingesetzt werden, wobei Natriumalginat mit einer Viskosität im Bereich von 10-500 cps als eine einprozentige Lösung in Wasser bevorzugt wird. Besonders bevorzugt ist das Alginat ein Natriumalginat mit einer Viskosität von ungefähr 40 bis ungefähr 150 cps als eine einprozentige Lösung. In bestimmten bevorzugten Ausführungsformen hat das Alginat eine Viskosität von ungefähr 40 bis ungefähr 70 cps als eine einprozentige Lösung, z. B. wenn die Matrix der vorliegenden Erfindung in Verbindung mit einem weniger löslichen Wirkstoff verwendet werden soll oder wenn ein schnelleres Auflösungsprofil erwünscht ist. In anderen Ausführungsformen hat das Alginat eine Viskosität von ungefähr 70 bis ungefähr 150 cps, z. B. wenn der zu inkorporierende Wirkstoff relativ wasserlöslich ist oder wenn eine langsame Auflösungsrate erwünscht ist.
  • In noch weiteren bevorzugten Ausführungsformen hat das Natriumalginat eine Viskosität von ungefähr 300 bis ungefähr 500 cps als eine einprozentige Lösung.
  • Bezüglich der Partikelgröße hat das Natriumalginat vorzugsweise eine Partikelgröße von ungefähr 45 bis ungefähr 125 Mikrometer, besonders bevorzugt eine Partikelgröße von 70 Mikrometer oder weniger.
  • Jedes beliebige pharmazeutisch annehmbare Alginat kann für die Zwecke der vorliegenden Erfindung verwendet werden. Beispiele für kommerziell erhältliche Alginate, die für den Einsatz in Verbindung mit der vorliegenden Erfindung geeignet sind, sind die, die unter dem Handelsnamen "Protanal" und "Keltone" vertrieben werden und von Protan A/S, Norwegen bzw. Merck & Co., Inc., New Jersey, U. S. A. erhältlich sind.
  • Die Menge an Alginat, die in den erfindungsgemäßen Matrices und Zusammensetzungen mit kontrollierter Freisetzung enthalten ist, ist von vielen Faktoren abhängig, einschließlich der erwünschten Wirkdauer und der Natur der aktiven Wirksubstanz, die in die Zusammensetzung inkorporiert werden soll. Im allgemeinen beträgt die Menge an Alginat in der Gesamtzusammensetzung von ungefähr 10 bis ungefähr 50 Gewichtsprozent und in bestimmten Ausführungsformen vorzugsweise von ungefähr 15 bis ungefähr 30 Gewichtsprozent. Die Menge an Alginat kann höher oder niedriger sein, in Abhängigkeit von dem gewünschten Dosierplan (einmal am Tag, zweimal am Tag, dreimal am Tag, etc.).
  • Für den Einsatz in den erfindungsgemäßen Matrices und Zusammensetzungen geeignete Calciumsalze schließen Calciumphosphat, Dicalciumphosphat, Calciumchlorid, Calciumcarbonat, Calciumacetat und Calciumgluconat ein.
  • Die Menge an Calciumsalz in den erfindungsgemäßen Zusammensetzungen muß ausreichend sein, um mit dem Alginat zu vernetzen, wenn es Lösungen ausgesetzt wird (z. B. Magensaft im Falle oraler Zubereitungen), so daß eine Gelmatrix gebildet wird, aus der der Wirkstoff langsam freigesetzt wird. Im allgemeinen, bezogen auf die Menge an Natriumalginat in der Zusammensetzung, ist die Menge an Calciumsalz von ungefähr 2 bis ungefähr 12 Gewichtsprozent und bevorzugt von ungefähr 8 bis ungefähr 12 Gewichtsprozent der Menge an Natriumalginat, die in der Zusammensetzung anwesend ist. Bezogen auf die Zusammensetzung beträgt die Menge an Calcium im allgemeinen von ungefähr 1 bis ungefähr 4 Gewichtsprozent.
  • Im allgemeinen liefern die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen mit kontrollierter Freisetzung verzögerte Freisetzung des Wirkstoffs bzw. der Wirkstoffe über eine vorbestimmte oder eine spezifische Zeitdauer, z. B. über eine Zeitdauer von ungefähr 4-5 Stunden bis zu 24 Stunden nach Verabreichung an Menschen oder Tiere.
  • Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen mit kontrollierter Freisetzung für orale Verabreichung umfassen ein Natriumalginat, ein Calciumsalz und einen höheren aliphatischen Alkohol, enthaltend von 8 bis 18 Kohlenstoffatome, welcher optional durch eine weitere aliphatische Gruppe, enthaltend von ungefähr 8 bis ungefähr 18 Kohlenstoffatome, substituiert ist. Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen mit kontrollierter Freisetzung können oral in der Form von Tabletten, Kapseln, etc. verabreicht werden. Es ist auch vorgesehen, daß die Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung für die Verabreichung über die Mundhöhle angepaßt werden können.
  • Beispiele für geeignete höhere aliphatische Alkohole schließen Fettalkohole, wie Laurylalkohol, Myristylalkohol, Stearylalkohol, Cetylalkohol und Cetostearylalkohol und Gemische davon ein.
  • Der Gehalt an höherem aliphatischem Alkohol in den oralen Zusammensetzungen gemäß der vorliegenden Erfindung wird durch die erforderliche Wirkstofffreisetzungsrate bestimmt. Im allgemeinen werden die Zusammensetzungen von ungefähr 5% bis ungefähr 45% (w/w), und bevorzugt von ungefähr 10% bis ungefähr 30% (w/w), des höheren aliphatischen Alkohols als einen Anteil zu dem Gewicht der Zusammensetzung enthalten. Je größer die Menge an in der Matrix enthaltenem höherem aliphatischem Alkohol ist, desto geringer ist die Freisetzungsrate des Wirkstoffs.
  • Bei oraler Aufnahme und Kontakt mit Flüssigkeiten quellen die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen auf und gelieren, um eine Matrix zu bilden, aus der der Wirkstoff freigesetzt wird. Da der Wirkstoff durch die Zusammensetzung hindurch (und daher durch die Matrix hindurch) suspendiert oder verteilt vorliegt, kann eine konstante Wirkstoffmenge pro Zeiteinheit in vivo durch Dispersion oder Erosion der äußeren Teile der Matrix freigesetzt werden.
  • Jedes beliebige pharmazeutisch annehmbare lösliche oder unlösliche inerte pharmazeutische Füll-(Streck-)Material kann in den erfindungsgemäßen Zusammensetzungen eingesetzt werden, wie z. B. Monosaccharide, Disaccharide, mehrwertige Alkohole oder Gemische davon. Beispiele für inerte Streckmittel schließen Saccharose, Dextrose, Lactose, mikrokristalline Cellulose, Xylitol, Fructose, Sorbitol, Gemische davon und dergleichen ein. Jedoch wird bevorzugt, daß ein löslicher pharmazeutischer Füllstoff, wie Lactose, Dextrose, Saccharose oder Gemische davon, verwendet wird.
  • Im Fall von Tabletten kann eine wirksame Menge jedes beliebigen, allgemein annehmbaren pharmazeutischen Schmiermittels, einschließlich den Calcium- oder Magnesiumseifen, zu den oben erwähnten Inhaltsstoffen des Bindemittels (excipient) zu dem Zeitpunkt zugegeben werden, zu dem das Medikament hinzugefügt wird, oder auf jeden Fall vor der Pressung in eine feste Dosierform. Besonders bevorzugt wird Magnesiumstearat in einer Menge von ungefähr 0,5-3 Gew.-% der festen Dosierform.
  • Bei der Herstellung der erfindungsgemäßen Matrices für orale Verabreichung können das Natriumalginat, Calciumsalz, der Wirkstoff bzw. die Wirkstoffe und der höhere aliphatische Alkohol miteinander unter Verwendung einer Naßgranuliertechnik von mindestens einem Schritt kombiniert werden, um ein gleichmäßiges Granulat zusammen mit den anderen Bindemitteln, die für die Tablettierung oder das Kapselfüllen erforderlich sind, zu bilden. Alternativ kann der Wirkstoff bzw. können die Wirkstoffe während des Prozesses der Granulatherstellung kombiniert oder mit dem Granulat, nachdem es zubereitet ist, vermischt werden.
  • Die feuchte granulierte Masse mit oder ohne Wirkstoff bzw. Wirkstoffen wird anschließend getrocknet, und das Granulat wird dann unter Verwendung einer geeigneten Siebvorrichtung klassiert, was dann ein fließfähiges Pulver liefert, welches dann in Kapseln gefüllt oder in Matrixtabletten oder Caplets gepreßt werden kann.
  • Die therapeutischen Wirkstoffe, die in den erfindungsgemäßen Zusammensetzungen verwendet werden können, schließen ein breites Spektrum an Wirkstoffen, einschließlich sowohl wasserlöslichen als auch wasserunlöslichen Wirkstoffen, ein.
  • Beispiele für verschiedene Klassen von therapeutisch aktiven pharmazeutischen Mitteln, die in die erfindungsgemäßen Matrices eingebaut werden können, schließen Antihistamine (z. B. Dimenhydrinat, Diphenhydramin (50-100 mg), Chlorpheniramin und Dexchlorpheniraminmaleat), Analgetica (z. B. Aspirin, Codein, Morphin (15-300 mg), Dihydromorphon, Oxycodon, etc.), antiinflammatorische Mittel (z. B. Naproxyn, Diclofenac, Indomethacin, Ibuprofen, Acetaminophen, Aspirin, Sulindac), Magenmittel und Antiemetica (z. B. Metoclopramid (25-100 mg)), Antiepileptica (z. B. Phenytoin, Meprobamat und Nitrezepam), Vasodilatoren (z. B. Nifedipin, Papaverin, Diltiazem und Nicardirin), Antitussiva und Expectorantien (z. B. Codeinphosphat), Antiasthmatica (z. B. Theophyllin), Antispasmodica (z. B. Atropin, Scopolamin), Hormone (z. B. Insulin, Leparin), Diuretica (z. B. Eltacryminsäure, Bendrofluazid), Antihypotensiva (z. B. Propranolol, Clonidin), Bronchodilatoren (z. B. Albuterol), antiinflammatorische Steroide (z. B. Hydrocortison, Triamcinolon, Prednison), Antibiotica (z. B. Tetracyclin), Antihämorrhoidenmittel, Hypnotica, Psychotropica, Antidurchfallmittel, Mucolytica, Sedativa, Decongestantien, Laxanzien, Antazida, Vitamine, Stimulantien (einschließlich Appetitzügler, wie Phenylpropanolamin) ein. Die obige Liste soll nicht als ausschließlich angesehen werden.
    • BESCHREIBUNG DER BEVORZUGTEN AUSFÜHRUNGSFORMEN
  • Die folgenden Beispiele sollen die vorliegende Erfindung weiter veranschaulichen. Der Schutzumfang der Erfindung soll jedoch nicht auf die besonderen Details der Beispiele beschränkt werden.
    • BEISPIELE 1-3 ORALES SYSTEM MIT KONTROLLIERTER FREISETZUNG
  • Eine orale Zusammensetzung mit kontrollierter Freisetzung gemäß der vorliegenden Erfindung wurde mit der in Tabelle 1 aufgeführten Formulierung zubereitet.
    • TABELLE 1 Inhaltsstoff Gewicht (mg)
  • Dimenhydrinat 75
  • Protanol SF/200 75
  • (Natriumalginat)
  • Calciumphosphat 7
  • Lactose (sprühgetrocknet) 25
  • Cetostearylalkohol 30
  • Magnesiumstearat 3
  • Talcum 3
  • Gesamt 218 mg
  • Das Dimenhydrinat, Protanol, Calciumphosphat und Lactose wurden bis zur gründlichen Durchmischung trockengemischt. Cetostearylalkohol wurde zu dem erwärmten gemischten Pulver hinzugegeben und das Ganze wurde gründlich gemischt. Dem Gemisch wurde erlaubt, in der Luft zu kühlen, es wurde regranuliert und durch ein 16-Maschen-Sieb (16 mesh screen) gesiebt.
  • Die beschichteten Körnchen (granules) wurden in eine harte Gelatinekapsel unter Verwendung von Talcum und Magnesiumstearat als Schmiermittel (Kapseln) gefüllt oder unter Verwendung geeigneter Stanzen (Tabletten) gepreßt.
  • Die Auflösungsergebnisse von Beispiel 1, unter Verwendung der USP-Paddle-Methode, 50 rpm, wurden dann in deionisiertem Wasser erhalten. Die Ergebnisse sind in Tabelle 2 dargestellt.
    • TABELLE 2 Stunde Prozent von gelöstem Dimenhydrinat
  • 1 15,00
  • 2 29,00
  • 3 47,00
  • 4 70,00
  • 5 77,00
  • 6 91,00
  • In Beispiel 2 wurde der Methode von Beispiel 1 gefolgt, mit der Abweichung, daß die Menge an Cetostearylalkohol auf 50 mg pro Kapsel oder Tablette erhöht wurde. Die Auflösungsergebnisse von Beispiel 2, unter Verwendung der USP-Paddle-Methode, 50 rpm, wurden dann in deionisiertem Wasser erhalten. Die Ergebnisse sind in Tabelle 3 dargestellt.
    • TABELLE 3 Stunde Prozent von gelöstem Dimenhydrinat
  • 1 25,00
  • 2 34,00
  • 3 38,00
  • 4 53,00
  • 6 71,00
  • In Beispiel 3 wurde der Methode von Beispiel 1 gefolgt, mit der Abweichung, daß die Menge an Dimenhydrinat auf 50 mg reduziert und die Menge an Lactose auf 70 mg erhöht wurde. Die Auflösungsergebnisse von Beispiel 3, unter Verwendung der USP-Paddle- Methode, 50 rpm, wurden dann in deionisiertem Wasser erhalten. Die Ergebnisse sind in Tabelle 4 dargestellt.
    • TABELLE 4 Stunde Prozent von gelöstem Dimenhydrinat
  • 1 22,00
  • 2 47,00
  • 3 82,00
  • 4 92,00
  • 6 100,00

Claims (11)

1. Eine pharmazeutische Zusammensetzung mit kontrollierter Freisetzung für orale Verabreichung, umfassend eine Matrix mit kontrollierter Freisetzung, umfassend
ein pharmazeutisch annehmbares Natriumalginat,
ein pharmazeutisch annehmbares Calciumsalz, welches mit dem Natriumalginat vernetzt, wenn die Zusammensetzung wäßrigen Lösungen ausgesetzt wird,
und einen höheren aliphatischen Alkohol, enthaltend von ungefähr 8 bis ungefähr 18 Kohlenstoffatome; und
eine wirksame Menge eines in der Matrix mit kontrollierter Freisetzung verteilten oder suspendierten Wirkstoffs, wobei der höhere aliphatische Alkohol in einer vorbestimmten Menge vorliegt, um eine gewünschte Freisetzungsrate des Wirkstoffs aus der Matrix zu erreichen, wenn die Zusammensetzung wäßrigen Lösungen ausgesetzt wird.
2. Die Zusammensetzung nach Anspruch 1, worin das Natriumalginat von ungefähr 10 bis ungefähr 50 Gewichtsprozent der Zusammensetzung umfaßt und das Calciumsalz von ungefähr 1 bis ungefähr 12 Gewichtsprozent des in der Zusammensetzung anwesenden Natriumalginats umfaßt.
3. Die Zusammensetzung nach Anspruch 1, worin das Natriumalginat eine Menge von ungefähr 15 bis ungefähr 30 Gewichtsprozent der Zusammensetzung ausmacht.
4. Die Zusammensetzung nach Anspruch 1, worin das Calciumsalz ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Calciumphosphat, Dicalciumphosphat, Calciumchlorid, Calciumkarbonat, Calciumacetat und Calciumgluconat.
5. Die Zusammensetzung nach Anspruch 1, worin der pharmazeutische Wirkstoff Amitriptylin, Atropin, Chlorpromazin, Codein, Diclofenac, Diphenhydramin, Doxylamin, Ephedrin, Hyoscyamin, Morphin, Metoclopramid, Hydromorphon, Naproxen, Oxycodon, Papaverin, Phenylpropanolamin, Propranolol, Quinidin, Scopolamin, Theophyllin, Thioridazin ist.
6. Die Zusammensetzung nach Anspruch 1, weiter umfassend ein oder mehrere Bindemittel ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Monosacchariden, Disacchariden, mehrwertigen Alkoholen und Gemischen der vorgenannten.
7. Die Zusammensetzung nach Anspruch 6, worin die Zusammensetzung in eine Kapsel gefüllt wird.
8. Die Zusammensetzung nach Anspruch 6, worin die Zusammensetzung granuliert und in Tabletten gepreßt wird.
9. Eine Matrix mit kontrollierter Freisetzung für die Freisetzung eines oral verabreichten therapeutischen Wirkstoffs, umfassend von ungefähr 10 bis ungefähr 50 Gewichtsprozent eines pharmazeutisch annehmbaren Natriumalginats, eine ausreichende Menge eines pharmazeutisch annehmbaren Calciumsalzes, um mit dem Natriumalginat zu vernetzen, wenn die Matrix wäßrigen Lösungen oder Magensaft ausgesetzt wird, und eine vorbestimmte Menge eines höheren aliphatischen Alkohols, um eine gewünschte Freisetzungsrate eines in die Matrix inkorporierten Wirkstoffs zu erreichen, wobei der höhere aliphatische Alkohol von ungefähr 8 bis ungefähr 18 Kohlenstoffatome enthält.
10. Die pharmazeutische Zusammensetzung mit kontrollierter Freisetzung nach Anspruch 1, worin die Matrix mit kontrollierter Freisetzung im wesentlichen aus dem Natriumalginat, dem Calciumsalz und dem höheren aliphatischen Alkohol besteht.
11. Die Matrix mit kontrollierter Freisetzung nach Anspruch 9, bestehend im wesentlichen aus dem Natriumalginat, dem Calciumsalz und dem höheren aliphatischen Alkohol.
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