JPH05148159A - 医薬用放出制御組成物 - Google Patents

医薬用放出制御組成物

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JPH05148159A
JPH05148159A JP4118911A JP11891192A JPH05148159A JP H05148159 A JPH05148159 A JP H05148159A JP 4118911 A JP4118911 A JP 4118911A JP 11891192 A JP11891192 A JP 11891192A JP H05148159 A JPH05148159 A JP H05148159A
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Abstract

(57)【要約】 【目的】 本発明は医薬用放出制御組成物に関する。 【構成】 作用薬剤の放出制御が、アルギン酸ナトリウ
ム及びカルシウム塩の放出制御マトリックス組成物によ
り達成される。この組成物を直腸投与する場合には、マ
トリックスは作用薬剤及び適当な座剤基材と結合され
る。この組成物を経口投与する場合には、マトリックス
に更に高級脂肪族アルコールが含有される。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の利用分野】本発明は治療医薬として有用な作用
薬剤の放出制御組成物に関する。
【０００２】
【発明の背景】近年における治療を改良するための研究
は、投与薬剤の放出持続が中心課題である。制御された
放出投与形態は血中薬剤の治療濃度が、投与期間を通し
て最大／最小濃度比が減少しながら維持されることが理
想的である。研究の中心は、生体内での放出及びそれに
続く胃腸管からの有効成分の吸収に関連する。
【０００３】従来の放出制御製剤は、特殊な被覆のビー
ズまたは丸薬、被覆した錠剤及びイオン交換樹脂であ
り、作用薬剤のゆっくりとした放出は、製剤の皮膜の部
分的な崩壊または薬剤の放出に影響する特殊なマトリッ
クス製剤によってもたらされる。いくつかの放出制御製
剤は、投与後一定の期間に作用薬剤の単一の薬量が逐次
的に放出されるものである。
【０００４】全ての放出制御製剤に望まれることは、通
常経験するよりも投与剤投与後の薬理的作用がより長期
間にわたることである。作用期間の延長は、短時間に有
効な即時放出製剤では達成できない多くの治療効果をも
たらす。従って、治療は患者の睡眠に中断されることな
く続けられ、それは、てんかん患者の夜間における発作
の防止及び過酷な痛みを伴う患者、連続した睡眠が必要
な衰弱した患者に対して特に重要である。
【０００５】医薬の作用期間を延長するもう一つの役割
は、所望の治療効果を達成するために、医薬の血中にお
ける最適なピークレベルを定常レベルに維持しなければ
ならない心臓血管病の治療においてである。従来の即時
放出投与剤は、頻繁な間隔で注意深く投与をしない限
り、化合物の急速な吸収と全身性排泄及び代謝不活性化
のために、有効薬剤の血中レベルに山と谷が生じ、患者
の治療維持に重大な問題が生じる。作用薬剤が長時間活
性であることの更なる一般的な利点は、患者の不注意に
よる服用忘れが避けられることである。
【０００６】担体から医薬物質つまり作用薬剤を制御し
て放出することができる組成物の調製と使用について開
示する先行技術は、基本的には、消化管から生理的液体
中への作用薬剤の放出に関係している。しかしながら、
胃腸内液体中に作用薬剤が単に存在していることは、そ
れ自身では生物学的利用能を保証するものではないこと
が一般的には認められている。生物学的利用能とは、作
用薬剤が標的組織部位で有効であるために、全身循環系
に吸収される度合いまたは量である。
【０００７】作用薬剤は、それが吸収されるためには溶
液でなければならない。適当な生理的液体の溶液に投与
単位に含有される作用薬剤の所期の割合を与えるに必要
な時間は溶解時間として知られている。投与単位からの
作用薬剤の溶解時間は、標準化された条件下で行われる
試験方法によって、一定時間内に計量装置から放出され
る作用薬剤の量の割合として決定される。胃腸管の生理
的液体は、溶解時間を決定する媒体である。技術の現状
は、医薬組成物の溶解時間を測定するための多くの満足
できる試験方法を認知しており、それらの試験方法は世
界の公的な要旨集に記載されている。
【０００８】担体から作用薬剤の溶解に影響する多くの
多様な因子があるが、特別な組成物から薬理的に作用薬
剤を決定する溶解時間は、比較的一定で再現可能であ
る。異なる因子の中で、溶解時間に影響するものは、溶
媒に存在する作用薬剤の表面積、溶液のｐＨ、特定の溶
媒中での物質の溶解性、及び溶媒中に溶解している物質
の飽和濃度での駆動力である。従って、作用薬剤物質の
溶解濃度は、この定常状態で動的に調整され、成分は組
織部位と接触して吸収されることにより溶媒から除去さ
れる。生理的条件下においては、溶解した物質の飽和レ
ベルは、溶媒中の比較的均一で一定の溶解濃度を維持す
るために備えられた投薬製剤から補填され、定常状態の
吸収を与える。
【０００９】胃腸管中の組織吸収部位と接触する輸送
は、両側の膜のドナン（Donnan）浸透平衡力に影響され
る。何故なら、駆動力の方向は膜の何れかの側で作用薬
剤の濃度、即ち、胃腸液体中に溶解している量及び血中
に存在する量が相違するからである。血中レベルは希
釈、循環系の変化、組織貯蔵、代謝変換及び全身性排泄
により一定に変更されるので、作用薬剤の流れは、胃腸
管から血流中へと方向付けられる。
【００１０】種々の因子にも拘らず、作用薬剤物質の溶
解と吸収の両方に影響を与える強力な相関関係が、投与
形態を決定する試験管内（生体外）での溶解時間と生体
内での生物学的利用能の間に確立されている。この相関
関係は、この種技術分野においてしっかりと確立されて
おり、溶解時間は一般に特殊な投与単位組成物の作用成
分の生物学的利用能には制限されないようになってい
る。この関係を考慮すると、組成物を決定する溶解時間
は、放出制御組成物を評価する際に考慮すべき重要で基
本的な特性の一つであることは明らかである。
【００１１】アルギン酸ナトリウム及びカルシウム塩の
放出マトリックスから成る、或る経口投与用の放出制御
医薬組成物が当該技術分野において議論されている。例
えば、ゼラチンカプセルに充填したアルギン酸ナトリウ
ム、燐酸カルシウム、重炭酸カルシウム、医薬及び希釈
剤から成る浮遊するアルギン酸ゲル系の試験管内での評
価がＰｒｏｔａｎ社から報告されている。Ｐｒｏｔａｎ
社はまた、半透膜で被覆したアルギン酸カルシウムにラ
ンゲルハンス島を封入することにより糖尿病を治療する
方法を開発したことを報告している。
【００１２】しかしながら、経口以外の投与経路による
製剤、または作用薬剤が非常に水溶性である製剤の製法
については殆ど注目がされなかった。薬剤が経口摂取で
きないか、身体条件が経口投与を許容しない状況下にお
いては、経口経路と同様の放出制御様式で投与する別の
経路が特に望ましい。更に、カルシウム塩／アルギン酸
ナトリウムのマトリックスから作用薬剤を放出制御する
改良もまた望まれている。
【００１３】
【発明の概要】本発明の目的は、作用薬剤の放出時間を
延長した新規な放出制御マトリックスを提供することに
ある。本発明の他の目的は、全ての種類の医薬作用成分
に有用であり、かつ、そのような成分の放出時間を延長
できる放出制御マトリックス組成物を提供することであ
る。本発明の更なる目的は、直腸製剤として有用な放出
制御マトリックスを提供することである。上記及び他の
目的によれば、本発明は治療作用成分を所定の時間を超
えて、例えば、人または動物に投与後、数時間から１昼
夜にわたり放出制御できる放出制御組成物に関する。
【００１４】更に詳しくは、本発明は直腸投与用の放出
制御医薬組成物であり、アルギン酸ナトリウム及びカル
シウム塩から成る放出制御マトリックス、作用薬剤、及
び直腸の液体に溶融または溶解する適当な賦形剤から成
ることを特徴とするものである。カルシウム塩は、賦形
剤が溶融または溶解する時または成分が水溶液に曝され
た時にアルギン酸ナトリウムと架橋する。そして、組成
物からの作用薬剤の放出が制御される。
【００１５】本発明はまたアルギン酸ナトリウム、組成
物が水溶液に曝された際にアルギン酸ナトリウムと架橋
するカルシウム塩、有効量の高級脂肪族アルコール、及
び該放出制御マトリックスに分配されまたは分散された
有効量の作用薬剤から成る経口投与用の放出制御医薬組
成物に関する。含有される高級脂肪族アルコールの量
は、作用薬剤の所望の放出速度を得るに充分なものであ
る。高級脂肪族アルコールは好ましくは約８〜１８の炭
素原子を有するものである。
【００１６】本発明は更に約１０〜５０重量％のアルギ
ン酸ナトリウム、該マトリックスが水溶液または胃液に
曝された際にアルギン酸ナトリウムと架橋する、充分な
量のカルシウム塩、及び該マトリックスに導入される作
用薬剤に所望の放出速度を与える有効量の高級脂肪族ア
ルコールから成ることを特徴とする経口投与治療作用薬
剤の放出制御マトリックスに関する。
【００１７】本発明はまた、アルギン酸ナトリウム、ア
ルギン酸ナトリウムとの架橋に有効量のカルシウム塩及
び有効量の治療作用薬剤を混合し、この混合物を充分な
量の適度に溶解した媒体に加えることを特徴とする放出
制御座薬に関する。座剤は混合物を型に入れ、冷却する
ことにより製造される。
【００１８】本発明は更に、アルギン酸ナトリウムと、
水溶液に曝された際にアルギン酸ナトリウムと架橋可能
なカルシウム塩、高級脂肪族アルコール及び有効量の作
用薬剤を、マトリックス中に懸濁または分散するような
量で加えて混合することにより、放出制御マトリックス
を調製し、そして、組成物が水溶液に曝された際に、マ
トリックスから該作用薬剤の放出が所望の速度に制御さ
れるに充分な量のカルシウム塩及び高級脂肪族アルコー
ルを含有せしめることを特徴とする作用薬剤の経口投与
用の放出制御組成物に関する。
【００１９】本発明の重要な態様の一部は、作用薬剤の
広範囲での経口投与用の放出制御マトリックスが、医薬
用アルギン酸ナトリウム、医薬用カルシウム塩及び高級
脂肪族アルコールの混合物から得ることにある。本発明
の他の重要な態様は、広範囲の薬剤の直腸投与用放出制
御組成物が、アルギン酸ナトリウムとカルシウム塩の組
み合わせから得られることを発見したことにある。
【００２０】直腸投与薬剤の生物学的利用能は変わりや
すいことが知られており、直腸からの吸収は、経口投与
に基づく吸収からは実質的に異なっているのが通常であ
る。異なる因子の中で、溶解時間に影響するものは、溶
媒に存在する作用物質の表面積、溶液のｐＨ、特定の溶
媒中での物質の溶解性、及び溶媒中に溶解している物質
の飽和濃度での駆動力である。経口投与薬剤の場合に
は、胃腸管の生理的液体が溶解時間を決定する媒体であ
る。一般に、直腸から投与された座剤からの薬剤の吸収
に影響する因子には、肛門直腸の生理学、座剤賦形剤、
吸収部位のｐＨ、薬剤ｐＫａ、イオン化度及び脂質溶解
性である。
【００２１】医薬用の如何なるアルギン酸塩も本発明に
おいて使用できるが、好ましいものは、１％の水溶液と
して１０〜５００ｃｐｓの粘度を有するものである。よ
り好ましくは、アルギン酸塩は１％の溶液として約４０
〜１５０ｃｐｓの粘度を有するアルギン酸ナトリウムで
ある。好ましい実施態様においては、例えば、本発明の
マトリックスが殆ど溶解しない薬剤について使用する場
合、またはより早い溶解性が望ましい場合には、アルギ
ン酸塩は１％の溶液として約４０〜７０ｃｐｓの粘度を
有する。他の態様においては、例えば、導入すべき薬剤
が比較的水溶性である場合、またはゆっくりとした溶解
速度が望ましい場合には、アルギン酸塩は約７０〜１５
０ｃｐｓの粘度を有する。更に他の好ましい実施態様に
おいては、アルギン酸ナトリウムは１％の溶液として約
３００〜５００ｃｐｓの粘度を有するものである。粒径
については、アルギン酸ナトリウムは約４５〜１２５ミ
クロン、より好ましくは約７０ミクロン以下の粒径を有
するものである。
【００２２】医薬用の如何なるアルギン酸塩も本発明に
使用可能である。本発明において使用可能なアルギン酸
塩の商業的に入手可能な例は、「Ｐｒｏｔａｎａｌ」及
び「Ｋｅｌｔｏｎｅ」の商品名でＰｒｏｔａｎ社（ノル
ウェイ）及びＭｅｒｃｈ社（アメリカ）からそれぞれ市
販されている。放出制御マトリックス及び組成物に含有
されるアルギン酸塩の量は、作用の望ましい期間及び組
成物に導入すべき作用薬剤物質の性質を含む、多くの因
子に依存する。一般に、総組成物中のアルギン酸塩の量
は約１０〜５０重量％であり、より好ましくは約１５〜
３０重量％である。アルギン酸塩の量は、所望の薬量養
生法（一日１回、一日２回、一日３回等）により異なり
高くても低くても良い。
【００２３】本発明のマトリックス及び組成物に使用す
る適当なカルシウム塩としては、燐酸カルシウム、燐酸
ジカルシウム、塩化カルシウム、炭酸カルシウム、酢酸
カルシウム及びグルコン酸カルシウムが挙げられる。こ
の分野で知られている他の医薬用カルシウム塩を使用し
てもよい。本発明の組成物中のカルシウム塩の量は、溶
液（例えば、経口製剤の場合には胃液、腸内製剤の場合
には溶融した塩基及び腸内液体）に曝された時にアルギ
ン酸塩と架橋するに充分でなければならず、その結果、
ゲル・マトリックスが形成され、それから薬剤がゆっく
りと放出される。一般に、組成物中のカルシウム塩の量
は、組成物中に存在するアルギン酸塩の量に対して、約
２〜１２％、より好ましくは、約８〜１２重量％であ
る。組成物に換算すると、カルシウムの量は通常約１〜
４重量％である。本発明においては、カルシウム塩を使
用することが好ましいが、Ａｌ3+のような他の多価イオ
ンを代わりに使用しても良い。
【００２４】一般に、放出制御組成物は、人または動物
に投与後、所定の時間、例えば、数時間から１昼夜程度
薬剤の放出を持続する。経口投与用の放出制御組成物
は、アルギン酸塩、カルシウム塩及び、８〜１８の炭素
数を有する高級脂肪族アルコールから成り、錠剤、カプ
セル等の形態で経口投与してもよい。また口腔投与に適
用することも考えられる。
【００２５】適当な高級アルコールの例としては、ラウ
リルアルコール、ミリスチルアルコール、ステアリルア
ルコール、セチルアルコール及びセトステアリルアルコ
ール等の脂肪族アルコール及びこれらの混合物が挙げら
れる。本発明の経口組成物中の高級脂肪族アルコールの
度合いは作用薬剤に要求される放出速度により決定され
る。一般に組成物は、組成物に対する重量比で約５％〜
４５％（ｗ／ｗ）、好ましくは約１０〜３０％（ｗ／
ｗ）の高級脂肪族アルコールを含有する。マトリックス
に含有される高級脂肪族アルコールの量が増えれば増え
るほど、作用薬剤の放出速度は遅くなる。
【００２６】経口摂取及び液体との接触により組成物は
膨潤してゲル化し、それから作用薬剤が放出されるマト
リックスを形成する。作用医薬は組成物に（及び従って
マトリックスにも）懸濁または分配されているので、作
用医薬の一定量が、マトリックスの外側部分の分散また
は浸食により、生体内で一定時間に放出される。例え
ば、単糖類、二糖類、多価アルコール、またはそれらの
混合物等の可溶性または不溶性の充填剤（希釈剤）を
も、使用することができる。充填剤希釈剤の例として
は、庶糖、ぶどう糖、乳糖、ミクロクリスタリンセルロ
ース、キシリトール、果糖、ソルビタン、それらの混合
物等が挙げられる。しかしながら、乳糖、ぶどう糖、庶
糖またはそれらの混合物等の可溶性の医薬用充填剤を使
用することが好ましい。
【００２７】錠剤の場合には、有効量の、カルシウムま
たはマグネシウム石鹸を含む医薬用潤滑剤を、作用薬剤
を添加する時、または固体投与製剤に圧縮する前の如何
なる時にでも、上記した賦形剤の成分に添加しても良
い。最も好ましくは、ステアリン酸マグネシウムを固体
投与製剤に対し約0.5 〜３重量％の量で加えることであ
る。
【００２８】経口投与用の本発明のマトリックスを製造
するには、アルギン酸塩、カルシウム塩、作用薬剤及び
高級脂肪族アルコールを、湿式造粒技術によって混合
し、錠剤化またはカプセル充填に必要な他の任意の賦形
剤と共に均一な粒剤を形成する。この場合作用薬剤は粒
剤の製造中に混合してもよく、または粒剤を製造した後
に混合してもよい。作用薬剤を含有し、または含有しな
い湿気を帯びた粒状塊は、乾燥され、次いで適当な篩い
分け装置を用いて分級される。これらは、流動性粉体を
与え、カプセルに充填されるか、マトリックス錠剤また
はキャプレットに圧縮される。
【００２９】直腸投与用の放出制御マトリックスはアル
ギン酸ナトリウム及びカルシウム塩から成る。直腸投与
用組成物は、更に作用薬剤及び適当な座剤賦形剤（基
材）から成る。選択される座剤の基材は、当然、組成物
に導入すべき薬剤と相溶するものでなければならない。
更に、座剤の基材は、粘膜に無毒性で刺激性が無く、直
腸液体に溶融または溶解し、貯蔵中に安定なものが好ま
しい。吸収に先立ち、薬剤は溶液中になければならな
い。座剤の場合には、溶液は基材の溶解、または基材の
溶融及びそれに続く基材から直腸液体への作用薬剤の分
配により優先されなければならない。
【００３０】作用薬剤の生物学的有用性は、座材を形成
する基材により変えることができる。即ち、特別な作用
薬剤に対して使用される特別な基材は、作用薬剤の物理
的性質を考慮して選択されなければならない。例えば、
脂質溶解性薬剤は、直腸液体には容易に分配しないが、
脂質基材に少しだけ溶解する薬剤は直腸液体に容易に分
配するであろう。水溶性及び水不溶性薬剤用の好ましい
態様において、座剤基材は炭素数１２〜１８の飽和脂肪
酸のモノ−、ジ−及びトリグリセリドからなる群から選
ばれた脂肪酸ワックスから成る。
【００３１】本発明の座剤を調製するには、他の賦形剤
を使用することができる。例えば、アルギン酸塩及びカ
ルシウム塩を懸濁し、さらに直腸経路投与用の適当な形
を成形するためにワックスを使用してもよい。この系は
ワックスなしでも使用されるが、しかし、直腸及び経口
投与用の両者にゼラチンカプセルに充填する希釈剤を添
加して使用してもよい。適当な商業的に入手可能なモノ
−、ジ−及びトリグリセリドの例としては、Henkel社か
ら「Ｎｏｖａｔａ」（タイプAB、AB、B 、BC、BD、BBC
、E 、BCF 、C、D 及び299 ）の商品名で及びDynamit
Nobel 社から「Ｗｉｔｅｐｓｏｌ」（タイプH5、H12 、
H15 、H175、H185、H19 、H32 、H35 、H39 、H42 、W2
5 、W31、W35 、W45 、S55 、S58 、E75 、E76 及びE85
）の商品名でそれぞれ市販されている炭素原子鎖１２
〜１８の飽和天然脂肪酸が挙げられる。
【００３２】他の医薬用の座剤基材は、全体または一部
が上記のモノ−、ジ−及びトリグリセリドで置き換えら
れていてもよい。座剤中の基材の量は、作用薬剤の大き
さ（即ち、実際の重量）、アルギン酸塩の量及び使用す
る作用薬剤により決定される。一般に座剤基材の量は、
座剤の全重量の約２０〜９０重量％、好ましくは約６５
〜８０重量％である。直腸投与用のマトリックスを調製
するには、アルギン酸ナトリウム及びカルシウム塩を作
用薬剤と共に混合する。その後、座剤基材を溶融し、次
いで混合した粉末を溶融した基材に加えて均一に混合す
る。均一な混合物は、座剤殻に入れて冷却する。
【００３３】本発明の組成物に使用される作用薬剤に
は、水溶性及び水不溶性薬剤を含む多くの種類の薬剤が
含まれる。本発明のマトリックスに導入される、異なる
種類の治療作用医薬の例としては、抗ヒスタミン剤（例
えば、ジメンヒドリネート、ジフェンヒドラミン（５０
〜１００ｍｇ）、クロロフェニラミン及びデキスクロロ
フェニラミンマレイン酸塩）、鎮痛剤（例えば、アスピ
リン、コデイン、モルヒネ（１５〜３００ｍｇ）、ジヒ
ドロモルヒネ、オキシコデイン等）、抗炎症剤（例え
ば、ナプロキシン、ジクロフェナック、インドメタシ
ン、イブプロフェン、アセトアミノフェン、アスピリ
ン、スルインダック）、胃腸制吐剤（例えば、モトクロ
プラミド（２５〜１００ｍｇ））、抗てんかん剤（例え
ば、フェニトイン、メプロバメート及びニトラゼパ
ム）、血管拡張剤（例えば、ニフェディピン、パパベリ
ン、ジルチアゼム及びニカルジリン）、鎮咳去痰剤（例
えば、燐酸コデイン）、抗ぜんそく剤（例えば、テオフ
ィリン）、鎮痙剤（例えば、アトロピン、スコポラミ
ン）、ホルモン（例えば、インシュリン、レパリン）、
利尿剤（例えば、エルタクリミン酸、ベンドロフルアジ
ド）、抗高血圧症剤（例えば、プロプラノロール、クロ
ニジン）、気管支拡張剤（例えば、アルブテロール）、
抗炎症ステロイド（例えば、ハイドロコルチゾン、トリ
アムシノロン、プレドニゾン）、抗生物質（例えば、テ
トラサイクリン）、坑出血剤、催眠剤、向精神性剤、下
痢止剤、粘液溶解剤、鎮静剤、うっ血除去剤、緩下剤、
制酸剤、ビタミン、興奮剤（フェニルプロパノールアミ
ン等の食欲抑制剤を含む）等が挙げられる。以下は実施
例により本発明を更に詳しく説明する。
【００３４】
【実施例の説明】
実施例１〜３ 本発明の放出制御系において、モルヒネを試験した。表
１に示した３種の座剤配合物は、３０ｍｇの作用成分を
含有するモルヒネ座剤の放出制御及び医薬用途への応用
性及び利点についての本発明の原理を示すものである。
【００３５】
【表１】
【００３６】Ｎovata −Ｂは、特定の溶融範囲（33.4℃
〜25.5℃）を有する、鎖長Ｃ１２〜Ｃ１８の飽和天然脂
肪酸に基づくモノ−、ジ−及びトリグリセリドの混合物
である。
【００３７】座剤の製造 硫酸モルヒネ粉末、アルギン酸ナトリウム及び燐酸カル
シウムは全て、個々に、＃２００篩いを通して篩い分け
た。三種類の粉末は全て、適当な混合機械で良く混合し
た。Ｎovata −Ｂは、ステンレススチールポッドで溶融
し、６０℃以下の温度に保持した。混合した粉末は、定
常撹拌下で完全に溶融したワックス（５０℃付近）に加
えた。次いで温度を４０℃にゆっくりと冷却し、その温
度で一定に保持して得られた均一な懸濁液を、自動化さ
れた座剤充填釜に移し、３８℃で連続的に撹拌した。充
填重量を決定した後、座剤の殻に約３７℃（例えば、３
６〜３８℃の間）の温度で示唆された重量で充填した。
座剤は放冷後封止した。溶解効果をＵＳＰバスケット法
を用いて、５０ｒｐｍで、燐酸緩衝液中、ｐＨ6.8 で測
定した。結果を表２に示す。
【００３８】
【表２】
【００３９】実施例１において、組成物の重量に対し、
アルギン酸塩の量は約18.2％、カルシウム塩の量は約1.
81％、グリセリドの量は約78％であった。実施例２にお
いて、組成物の重量に対し、アルギン酸塩の量は約22.7
5 ％、カルシウム塩の量は約2.25％、グリセリドの量は
約73.33 ％であった。実施例３において、組成物の重量
に対し、アルギン酸塩の量は約25％、カルシウム塩の量
は約2.5 ％、グリセリドの量は約70.83 ％であった。上
記溶解結果から、アルギン酸ナトリウム及び燐酸カルシ
ウムの割合が増加するにつれ、硫酸モルヒネの放出は、
例えば、６〜１２時間に延長できることが分かった。
【００４０】実施例４及び５ アルギン酸塩の相違による効果 本発明の有用性を、異なる粘度のアルギン酸塩を用いた
モルヒネ座剤を調製する場合について示す。表３に示し
た二つの製剤Ａ，Ｂは実施例１〜３と同様の方法で製造
した。それぞれの組成物は、22.5％のアルギン酸塩、2.
25％のカルシウム塩及び73.33 ％のグリセリドを含む。
【００４１】
【表３】
【００４２】実施例４及び５についての溶解効果をＵＳ
Ｐバスケット法を用いて、５０ｒｐｍで、ｐＨ6.8 の燐
酸緩衝液中で測定した。結果を表４に示す。
【００４３】
【表４】
【００４４】座剤Ａ及びＢの溶解結果を比較すると、高
粘度アルギン酸塩を使用することにより、放出はかなり
長い時間にわたって持続することが観察された。
【００４５】実施例６〜８ 薬剤量の変更 実施例６〜８において、薬剤の量がそれぞれ３０ｍｇ、
６０ｍｇ及び１００ｍｇの硫酸モルヒネの放出制御座剤
を上記実施例１〜３に記載した方法を用いて表５に記載
した座剤製剤を調製した。
【００４６】
【表５】
【００４７】実施例６において、組成物は22.5％のアル
ギン酸塩、2.25％のカルシウム塩及び73.33 ％のグリセ
リドを含有していた。実施例７において、組成物は20％
のアルギン酸塩、2 ％のカルシウム塩及び74.66 ％のグ
リセリドを含有していた。実施例８において、組成物は
20％のアルギン酸塩、2 ％のカルシウム塩及び72.44 ％
のグリセリドを含有していた。実施例６〜８の座剤は、
次いで、溶解性をＵＳＰバスケット法を用いて、５０ｒ
ｐｍで、ｐＨ6.8 の燐酸緩衝液中で８時間試験した。溶
解結果を表６に示す。
【００４８】
【表６】
【００４９】本発明の放出制御システムにおいて、異な
る成分の割合を変えることにより、異なる強度の放出制
御特性を有するモルヒネ座剤が製造された。
【００５０】実施例９〜１１ 経口放出制御システム 本発明による経口放出制御組成物を、表７に示した組成
で調製した。
【００５１】
【表７】
【００５２】ジメンヒドリネート、アルギン酸塩（Ｐro
tanal ）、燐酸カルシウム及び乳糖は完全に混合するま
で乾燥混合した。セトステアリルアルコールは、加熱し
た混合粉末に加え、全体を完全に混合した。混合物は空
気中で冷却し、再度粒状化し、１６メッシュの篩いを通
して篩い分けた。被覆粒子は、潤滑剤としてタルク及び
ステアリン酸マグネシウムを用いて、硬質ゼラチンカプ
セルに充填し（カプセル）、または適当なパンチを用い
て圧縮した（錠剤）。
【００５３】実施例９の溶解効果を、ＵＳＰパドル法を
用いて、５０ｒｐｍで、脱イオン水中で測定した。結果
を表８に示す。
【００５４】
【表８】
【００５５】実施例１０においては、セトステアリルア
ルコールの量をカプセルまたは錠剤当たり５０ｍｇに増
加した他は、実施例９と同様の方法で行った。実施例１
０の溶解効果を、ＵＳＰパドル法を用いて、５０ｒｐｍ
で、脱イオン水中で測定した。結果を表９に示す。
【００５６】
【表９】
【００５７】実施例１１においては、ジメンヒドリネー
トの量を５０ｍｇに減らし、乳糖の量を７０ｍｇに増加
した他は、実施例９の方法と同様にして行った。実施例
１１の溶解効果を、ＵＳＰパドル法を用いて、５０ｒｐ
ｍで、脱イオン水中で測定した。結果を表１０に示す。
【００５８】
【表１０】
【００５９】実施例１２〜１３ 二種類の放出制御モルヒネ直腸座剤製剤の生物学的有用
性の比較 三種の交叉生物学的有用性の研究を行い、二種類の３０
ｍｇ硫酸モルヒネ放出制御直腸座剤について比較した。
実施例１２は、実施例５（高粘度アルギン酸塩）に従っ
て、経口的に与えられる「ＭＳコンチン」３０ｍｇ錠剤
と共に製剤し、実施例１３は、実施例４（低粘度アルギ
ン酸塩）に従って同様に製剤した。
【００６０】１４人の健康な男性志願者に３０ｍｇづつ
上記二種類の座剤及び「ＭＳコンチン」を、一週間の洗
浄期間を置いてそれぞれ任意の順序で与えた。全ての段
階において、被験者は１時間横たわった状態とし、４時
間絶食した後に投与された。それぞれの直腸投与に先立
ち、被験者はフリート浣腸を行い、投与前及び血液採取
期間の終わりに直腸鏡による検査を行った。血液試料
は、それぞれの投与前及び投与後、0.25，0.5 ，0.75，
1 ，1.5 ，2 ，2.5 ，3 ，3.5 ，4 ，5 ，6 ，8，10，1
2，16及び24時間後に採取した。血漿は、グルクロニド
代謝産物と交叉反応しない抗体を用いて、ＲＩＡ法によ
り分析した。それぞれの採取時間と平均血漿濃度は、図
１にグラフで示した。
【００６１】二種類の座剤は共に優れた放出持続性を示
した。両座剤の最大血漿濃度（Ｃｍａｘ）は、それぞれ
7.8 ｍｇ／ｍｌ及び9.2 ｍｇ／ｍｌであり、「ＭＳコン
チン」の10.4ｍｇ／ｍｌと比較される。半最大血漿濃度
（Ｗ50）における曲線幅は、座剤の両者がほぼ１０時間
であるのに対し、「ＭＳコンチン」は4.3 時間であっ
た。全生物学的有用性（ＡＵＣ ０ー２４）は、実施例
１２においては「ＭＳコンチン」より３９％高く、実施
例１３においては４４％高い。この増大した生物学的有
用性は、おそらく、「ファーストパス」効果を避けまた
は減じた結果である。生物学的有用性の被験者間の相違
は、経口投与した「ＭＳコンチン」錠剤よりも座剤製剤
の両者の方が大きかった。重大なまたは予測できない副
作用は、どの製剤にも生じなかった。一方、実施例１２
の２被験者、実施例１３の６被験者及び「ＭＳコンチ
ン」の４被験者から副作用が報告された（表２）。投与
後の直腸鏡による観察によれば、軽い紅斑が実施例１２
の場合６被験者及び実施例１３の場合は５被験者（それ
ら後者の被験者の２名は、投与前にも軽い紅斑が報告さ
れた）に観察された。
【００６２】上記の結果によれば、何れの座剤も製剤と
して適当である。二種類の座剤製剤間のアルギン酸塩の
粘度の相違による効果は、実施例１２の高粘度のもの
が、実施例１３で観察されたそれよりもＣｍａｘがほぼ
８５％であることから、Ｃｍａｘを主に限定するように
思われる。副作用が実施例１３のより高いピーク濃度と
結びつくかもしれず、また、定常状態においては、ピー
ク濃度が高いことから、より低いＣｍａｘの製剤（実施
例１２）はより高い安全性を与えることが考えられる。
以上本発明の実施例について説明したが、異なる薬剤、
アルギン酸、多価イオンの塩及び賦形剤（座剤基材を含
む）と置換することができる。
【図面の簡単な説明】
【図１】本発明の実施例に係る組成物試料のＲＩＡ法分
析における血漿採取時間と平均血漿濃度との関係を示す
図である。

Claims (24)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 アルギン酸ナトリウム及びカルシウム塩
    から成る放出制御マトリックス、作用薬剤、及び直腸の
    液体に溶融または溶解する賦形剤から成り、 カルシウム塩がアルギン酸ナトリウムと架橋して、賦形
    剤が溶融または溶解する時にマトリックスから作用薬剤
    の放出を抑制することを特徴とする直腸投与医薬用放出
    制御組成物。
  2. 【請求項２】 アルギン酸ナトリウムが、組成物の約１
    ０〜５０重量％であり、カルシウム塩が組成物中のアル
    ギン酸ナトリウムに対し約２〜１２重量％である請求項
    １記載の組成物。
  3. 【請求項３】 賦形剤が、炭素数１２〜１８の飽和脂肪
    酸のモノ−、ジ−及びトリグリセリドから成る群から選
    ばれた脂肪酸ワックスである請求項１記載の組成物。
  4. 【請求項４】 賦形剤が、組成物の約２０〜９０重量％
    である請求項３記載の組成物。
  5. 【請求項５】 賦形剤が、組成物の約６５〜８０重量％
    である請求項３記載の組成物。
  6. 【請求項６】 アルギン酸ナトリウムが、組成物の約１
    ５〜３０重量％である請求項５記載の組成物。
  7. 【請求項７】 アルギン酸ナトリウムが、１％溶液で約
    ４０〜１５０ｃｐｓの粘度を有する請求項１記載の組成
    物。
  8. 【請求項８】 アルギン酸ナトリウムが、１％溶液で約
    ３００〜５００ｃｐｓの粘度を有する請求項１記載の組
    成物。
  9. 【請求項９】 アルギン酸ナトリウムの粒径が、約４５
    〜１２５ミクロンである請求項１記載の組成物。
  10. 【請求項１０】 カルシウム塩が、燐酸カルシウム、燐
    酸ジカルシウム、塩化カルシウム、炭酸カルシウム、酢
    酸カルシウム及びグルコン酸カルシウムから成る群から
    選ばれたものである請求項１記載の組成物。
  11. 【請求項１１】 カルシウム塩が、組成物の約１〜４重
    量％である請求項１記載の組成物。
  12. 【請求項１２】 脂肪酸ワックスが、約２９〜４２℃範
    囲の融点を有する請求項３記載の組成物。
  13. 【請求項１３】 作用薬剤が、アミトリプチリン、アト
    ロピン、クロロプロマジン、コデイン、ジクロフェナッ
    ク、ジフェンヒドラミン、ドキシルアミン、エフェドリ
    ン、ヒオスシアミン、モルヒネ、メトクロプラミド、ヒ
    ドロモルホン、ナプロキシン、オキシコドン、パパベリ
    ン、フェニル−プロパノールアミン、プロプラノロー
    ル、キニジン、スコポラミン、テオフィリンまたはチオ
    リダジンである請求項１記載の組成物。
  14. 【請求項１４】 アルギン酸ナトリウム、組成物が水溶
    液に曝された際にアルギン酸ナトリウムと架橋するカル
    シウム塩、及び炭素原子８〜１８の高級脂肪族アルコー
    ルから成る放出制御マトリックス、及び放出制御マトリ
    ックスに分配されまたは分散された、有効量の作用薬剤
    から成り、高級脂肪族アルコールが、組成物が水溶液に
    曝された際に、マトリックスから作用薬剤が所望の速度
    で放出される所定の量であることを特徴とする経口投与
    医薬用放出制御組成物。
  15. 【請求項１５】 アルギン酸ナトリウムが、組成物の約
    １０〜５０重量％であり、カルシウム塩の量が組成物中
    のアルギン酸ナトリウムに対し約２〜１２重量％である
    請求項１４記載の組成物。
  16. 【請求項１６】 アルギン酸ナトリウムが、組成物の約
    １５〜３０重量％である請求項１４記載の組成物。
  17. 【請求項１７】 カルシウム塩が、燐酸カルシウム、燐
    酸ジカルシウム、塩化カルシウム、炭酸カルシウム、酢
    酸カルシウム及びグルコン酸カルシウムから成る群から
    選ばれたものである請求項１４記載の組成物。
  18. 【請求項１８】 作用薬剤が、アミトリプチリン、アト
    ロピン、クロロプロマジン、コデイン、ジクロフェナッ
    ク、ジフェンヒドラミン、ドキシルアミン、エフェドリ
    ン、ヒオスシアミン、モルヒネ、メトクロプラミド、ヒ
    ドロモルホン、ナプロキシン、オキシコドン、パパベリ
    ン、フェニル−プロパノールアミン、プロプラノロー
    ル、キニジン、スコポラミン、テオフィリンまたはチオ
    リダジンである請求項１４記載の組成物。
  19. 【請求項１９】 賦形剤が単糖類、二糖類、多価アルコ
    ール、及びそれらの混合物から成る群から選ばれた一種
    または二種以上である請求項１４記載の組成物。
  20. 【請求項２０】 組成物がカプセルに充填されている請
    求項１９記載の組成物。
  21. 【請求項２１】 組成物が造粒され錠剤に圧縮されてい
    る請求項１９記載の組成物。
  22. 【請求項２２】 約１０〜５０重量％のアルギン酸ナト
    リウム、 マトリックスが水溶液に曝された際に該アルギン酸ナト
    リウムと架橋する、充分な量のカルシウム塩、及びマト
    リックスに導入される作用薬剤の所望の放出速度が得ら
    れる、所定量の高級脂肪族アルコールから成り、高級脂
    肪族アルコールが約８〜１８の炭素原子を有することを
    特徴とする経口投与治療薬剤の放出制御マトリックス。
  23. 【請求項２３】 アルギン酸ナトリウム、アルギン酸ナ
    トリウムと架橋するに有効量のカルシウム塩及び有効量
    の作用薬剤を混合し、 この混合物を適度に溶解した充分な量の媒体に加え、次
    いで座剤を製造することを特徴とする直腸投与用の作用
    薬剤を含む放出制御座剤の製造方法。
  24. 【請求項２４】 アルギン酸ナトリウムと、水溶液に曝
    された際にアルギン酸ナトリウムと架橋可能なカルシウ
    ム塩、及び高級脂肪族アルコールを混合して放出制御マ
    トリックスを調製し、 作用薬剤をマトリックスに懸濁または分配するような有
    効量でマトリックスに加え、そして該組成物が水溶液に
    曝された際に、該マトリックスから作用薬剤の放出が制
    御されるに充分な量の該カルシウム塩及び高級脂肪族ア
    ルコールを含有せしめることを特徴とする作用薬剤の経
    口投与用放出制御組成物の製造方法。
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