JP2017502015A - 乾燥注腸製品 - Google Patents

Abstract

本発明は、医薬乾燥注腸製品に関する。この製品は、注腸剤に再構成するのに適したメサラジンの乾燥顆粒を含む。この医薬製品は、一方向弁を備えた注腸ボトルと一緒にパッケージで供給されることが好ましい。この製品は容易に分散することができ、再構成後、薬物の均一な懸濁と炎症粘膜での良好な滞留とを保証するために必要な粘度を有し、医薬活性成分の損失や漏出なく適用することができる。

Description

本発明は、活性成分としてメサラジンを有する顆粒を一方向弁を有する注腸ボトルと共に含む新規な乾燥注腸製品に関する。

メサラジン（５−アミノサリチル酸）は、その抗炎症性により知られており、潰瘍性結腸炎などの炎症性腸疾患（ＩＢＤ）の治療ならびに軽度から中程度のクローン病の治療に有効であることが分かっている。潰瘍性結腸炎（またはＵＣとも言う）は、最も一般的な炎症性腸疾患であり、消化器管（ＧＩ）の様々な部分、特に下部消化管、およびより具体的には結腸および／または直腸に影響する。クローン病は、主に小腸や大腸に現れる。この疾患の患者は通常、小腸の最遠位部と大腸の最初の部分（回盲部）により深い炎症を有するが、炎症は消化管のあらゆる部分に見ることができる。最近の治療は、メサラジンの経口および直腸投与に焦点があてられている。

商業的に入手可能な注腸フォームは、機能的には停留かん腸であるそのまま使用できる懸濁液注腸剤である。懸濁液は、通常それらの品質保持期限を延ばすため、防腐剤の使用を必要とする。それらの防腐剤の多くは、結腸粘膜に刺激を与え、そのような直腸に送達可能な懸濁液においては避けられることが好ましい。さらに、容量および重量的考察の観点から、液体製剤は、輸送に無駄が多いため、注腸剤に再構成するための乾燥メサラジン顆粒が好ましい。そのような乾燥注腸製品はまだ商業的に入手可能ではない。

これまでに、懸濁液を形成するために容易に崩壊できるメサラジンの顆粒を製造する試みがなされている。特許文献１には、水に崩壊し、経口で送達することができるメサラジンの懸濁液を提供することのできる顆粒が開示されている。しかしながら、そのような経口摂取用の懸濁液は、停留かん腸のために必要とされる比粘度を有するものではない。さらに、そのような経口摂取用の懸濁液は、停留かん腸のために必要とされる所望の等張性を有するものではない。

特許文献２は、活性成分としてメサラジンおよびプレドニゾロン双方の組み合わせを含む顆粒であって、注腸剤に再構成するために好適に使用し得る顆粒を記載している。この文献は、特にメサラジンおよびプレドニゾロンの併用の利点を教示しており、粘度などの詳細は一切開示していない。

米国特許第６，２６１，６０２号明細書 米国特許出願公開第２０１２／０１４９６６７号明細書

したがって、先行技術は、メサラジン顆粒の個別の孤立した下位区分のガレン的開発に向けられたいくつかの組成物を開示しているが、患者の使用を改善した付加価値製品であって、多数の改良点が組み合わされた上記課題を解決する商業的に魅力的な製品が必要である。

第１の実施態様によれば、本発明は、注腸剤への再構成に適したメサラジン顆粒および一方向弁を有する注腸ボトルを含む医薬組成物に関する。

一実施形態によれば、本発明の医薬組成物は、生分解性注腸ボトルを含む。

言い換えれば、本発明は、注腸剤への再構成に適したメサラジン顆粒および一方向弁を含む注腸ボトルを含む部品キット（a kit of parts）に関する。好ましい実施形態においては、その部品キットの注腸ボトルは生分解性である。

また別の実施形態によれば、本発明の医薬組成物または部品キットにおけるメサラジン顆粒は、等張化剤、粘性剤および／または崩壊剤を含む。

別の実施態様において、本発明は、等張化剤、粘性剤および／または崩壊剤を含むメサラジン顆粒を含む乾燥注腸製剤に関する。好ましい態様においては、乾燥注腸製剤は、等張化剤、粘性剤および崩壊剤を含むメサラジン顆粒を含む。

本発明の医薬組成物、部品キットまたは乾燥注腸製剤の別の実施形態によれば、等張化剤および崩壊剤は、１：０．８〜１：２．５、好ましくは１：０．８〜１：１．５、より好ましくは１：０．９〜１：１．２の範囲の重量比で存在する。

本発明の医薬組成物、部品キットまたは乾燥注腸製剤の別の実施形態によれば、崩壊剤および粘性剤は、１：０．１〜１：０．５、好ましくは１：０．２〜１：０．５の範囲の重量比で存在する。

別の実施形態によれば、メサラジン顆粒は、顆粒全重量に対して、３０％〜７０％ｗ／ｗのメサラジン、好ましくは３４〜６５％ｗ／ｗのメサラジン、および５％〜１５％ｗ／ｗの粘性剤、好ましくは７％〜１３％ｗ／ｗの粘性剤、および１０％〜３０％ｗ／ｗの崩壊剤、好ましくは１５％〜２５％ｗ／ｗの崩壊剤、および１０〜３０％ｗ／ｗの等張化剤、好ましくは１３％〜２８％ｗ／ｗの等張化剤を含む。

本発明の医薬組成物、部品キットまたは乾燥注腸製剤の別の実施形態によれば、含有される等張化剤は、塩化ナトリウムを含み、好ましくは等張化剤が塩化ナトリウムである。

本発明の医薬組成物、部品キットまたは乾燥注腸製剤の別の実施形態によれば、含有される粘性剤は、ガムを含み、好ましくは粘性剤がガムである。

本発明の医薬組成物、部品キットまたは乾燥注腸製剤の別の実施形態によれば、崩壊剤はクロスカルメロースナトリウムを含み、好ましくは崩壊剤がクロスカルメロースナトリウムである。

本発明の医薬組成物、部品キットまたは乾燥注腸製剤の別の実施形態によれば、メサラジン顆粒は、２５℃で１００ｍｌの容量に水で再構成された場合、２００ｃｐｓ（センチポイズ；１ｃｐｓ＝１ｍＰａ．ｓ）より大きく５００ｃｐｓより小さい粘度、好ましくは２２０ｃｐｓ〜４８０ｃｐｓの範囲の粘度を有する懸濁液を形成する。粘度は、２５℃で、５０ｒｐｍで操作されるスピンドル３を備えたブルックフィールド（Brookfield's）粘度計を用いて測定した。

別の実施形態によれば、本発明の医薬組成物、部品キットまたは乾燥注腸製剤は、メサラジンまたはその薬学的に許容され得る塩を５００〜５０００ｍｇの量で含有する。

別の実施形態によれば、メサラジン顆粒は、小袋またはスティックパックなどの一回用量の容器（a monodose container）中に存在する。

本発明の課題は、容易に分散することができ、再構成後、薬物の均一な懸濁と炎症粘膜での理論的に良好な滞留とを保証するために必要な粘度を有する、直腸投与のための新規なメサラジン乾燥顆粒組成物を提供することである。同時に組成物は、製造が容易であり、薬物の損失や漏出なく容易に適用できるべきである。したがって、本発明は、注腸剤への再構成に好適なメサラジン顆粒と一方向弁を含む注腸ボトルを含む医薬組成物または部品のキットを提供する。

本発明のまた別の実施態様においては、等張化剤を含有するメサラジン顆粒が提供される。等張化剤は、適用部位での浸透圧ショックを防ぐことにより局所的な刺激を減少させるために注腸製剤に加えることができる。投与時の快適さのためには、注腸剤形は体液と「等張」であることが好ましい。一般に等張化剤の使用は、懸濁液の粘度の低下を生じ、したがって、停留かん腸の形成に負の影響を与える。

本発明の顆粒に使用される等張化剤は、好ましくは結腸粘膜に対する刺激物となるものではなく、かつ懸濁液を体液と等張に適合させることができる電解質または非電解質である。好ましくは、等張化剤は、塩化ナトリウム、デキストロース、マンニトールおよびソルビトールからなる群より選択される。さらに好ましくは、等張化剤として塩化ナトリウムが使用される。等張化剤は、顆粒の全重量に対して、１０％〜３０％ｗ／ｗ、好ましくは１３％〜２８％ｗ／ｗの量で存在することが好ましい。

本発明の一実施形態において、メサラジン顆粒は、粘性剤を含有する。そのような粘性剤は、注腸ボトルの底に沈殿物が形成するのを防止するために再構成された懸濁液に十分な粘度を適切に提供する。同時に、その懸濁液は、適用後に直腸腔に該懸濁液を留めるのに十分な粘度を有することが好ましく、一方でその粘度は、直腸送達を不必要に困難とし得るため、高すぎないことが好ましい。粘性剤（通常、結合特性を有する）は、普通、顆粒の崩壊を遅延させる傾向がある。本発明の顆粒の製造に使用することのできる粘性剤としては、特に限定されるものではないが、キサンタンガム、グァーガム、アカシアガムなどのガム、またはヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、メチルセルロースなどのセルロース誘導体、またはカルボマー、ポリビニルアルコール、ペクチン、アルギン酸、ならびにそれらの塩が挙げられる。好ましくは、キサンタンガムが本発明の顆粒の製造における粘性剤として使用される。粘性剤は、顆粒の全重量に対して、５％〜１５％ｗ／ｗ、好ましくは７％〜１３％ｗ／ｗの量で存在することが好ましい。

本発明の一実施形態において、メサラジン顆粒は崩壊剤を含む。崩壊剤は粘度に寄与することなく膨張するという一般的な理解に反して、本発明者らは、驚くべきことに、等張化剤の存在下で観察されるメサラジン懸濁液における粘度低下が、均一な懸濁液を得るために必要とされるよりも過剰の量で崩壊剤を使用することにより補償できる、というよりむしろそれ以上であることを見出した。本発明の顆粒に使用することのできる崩壊剤としては、特に限定されるものではないが、クロスポピドン、クロスカルメロースナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウムおよびポラクリリンカリウムなどが挙げられる。一実施形態においては、メサラジン顆粒に含有される崩壊剤は、クロスポピドン、クロスカルメロースナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウムおよびポラクリリンカリウムからなる群より選択される。崩壊剤は、顆粒の全重量に対して、１０％〜３０％ｗ／ｗ、好ましくは１５％〜２５％ｗ／ｗの量で存在することが好ましい。

本発明者らは、等張性、粘度および均一性の好ましい組み合わせを有する懸濁液が、等張化剤および崩壊剤が１：０．８〜１：２．５の範囲の重量比で存在するメサラジンの顆粒から得られ得ることを見出した。

したがって、本発明のなお別の実施態様において、活性成分としてのメサラジン、等張化剤および崩壊剤を含む顆粒が提供される。

１つの特別な実施形態において、本発明による顆粒において、等張化剤および崩壊剤は、１：０．８〜１：２．５の範囲の重量比で存在する。好ましくは、等張化剤および崩壊剤は、１：０．８〜１：１．５の範囲の重量比で存在する。より好ましくは、等張化剤および崩壊剤は、１：０．９〜１：１．２の範囲の重量比で存在する。

また別の実施形態において、本発明の顆粒において、崩壊剤および粘性剤は、１：０．１〜１：０．５の範囲の重量比で存在する。好ましい実施形態において、崩壊剤および粘性剤は、１：０．２〜１：０．５の範囲の重量比で存在する。本発明の顆粒は、安定で、均一で、等張の懸濁液を提供することができる。

本発明の顆粒は、主要な活性成分であるメサラジンに機能的に寄与することができるさらなる治療活性成分を含有することができるが、本発明の顆粒は、単一の活性成分としてメサラジンを含有する場合であっても、所望の治療用途に利用することができる。好ましくは、本発明の医薬組成物、部品キットまたは乾燥注腸製剤は、メサラジンを５００〜５０００ｍｇの範囲の量で含有する。より好ましくは、本発明の医薬組成物、部品キットまたは乾燥注腸製剤は、メサラジンを１０００〜４０００ｍｇの範囲の量で含有する。

一実施形態において、本発明の医薬組成物、部品キットまたは乾燥注腸製剤は、メサラジンを３０％〜７０％ｗ／ｗ、好ましくはメサラジンを３４％〜６５％ｗ／ｗの量で、および粘性剤を５％〜１５％ｗ／ｗ、好ましくは粘性剤を７％〜１３％ｗ／ｗの量で、および崩壊剤を１０％〜３０％ｗ／ｗ、好ましくは崩壊剤を１５％〜２５％ｗ／ｗの量で、および等張化剤を１０％〜３０％ｗ／ｗ、好ましくは等張化剤を１３〜２８％ｗ／ｗの量で含むメサラジン顆粒を含有する。このｗ／ｗパーセンテージは、顆粒の全重量に基づくものである。

好適には、さらなる医薬賦形剤、例えばキレート化剤、緩衝剤および／または抗酸化剤などが、本発明の医薬組成物、部品キットまたは乾燥注腸製剤に存在し得る。これらの賦形剤は、顆粒内および／または顆粒外の両方に存在し得る。

本発明のメサラジン顆粒は、本技術分野における良く知られた方法により製造することができる。好適には、顆粒は、湿式造粒法を用いて製造することができる。湿式造粒法は、流動層造粒機または高せん断混合器を用いて行うことができる。造粒後、得られた顆粒は、乾燥されサイズ分けされ得る。

本発明のメサラジン顆粒は、錠剤としてもよく、またはカプセル化してもよく、あるいは、スティックパックや小袋などの一回用量容器に梱包してもよい。

本発明の医薬組成物、または部品キットに含められる適切な注腸ボトルは、当業者に知られている。注腸ボトルは、商業的に入手可能な任意の適切なボトルであり得る。好ましくは、ハーモニカ型ボトルが使用される。本発明において、好ましくは注腸ボトルは５０〜１５０ｍｌの容量を収容させるのに適している。好ましくは、注腸ボトルは、１００ｍｌの容量を収容することができる。

注腸ボトルは、一方向弁を含む。一方向弁は、漏れを好適に防ぎ、懸濁液の流れを制御し、および／または医薬が適用された後にボトルを潰れた状態に保持する。一方向弁は、本技術分野の水準にあり、例えば懸濁液の粘度等、形成された際の懸濁液の特定の条件にふさわしいように適合させることができる。

本発明の好ましい実施形態においては、メサラジン顆粒は、注腸ボトルおよび注腸剤の調製および使用方法についての取扱説明書と共に、少なくとも１回投薬量のためのパッケージに供給される。

一実施形態において、本発明は顆粒を提供し、その顆粒は、２５℃で１００ｍｌの容量に水で再構成された場合に２００ｃｐｓより大きくかつ５００ｃｐｓ未満の粘度を有する懸濁液を形成する。好ましい実施形態において、顆粒は、２２０ｃｐｓ〜４８０ｃｐｓの範囲の粘度を有する懸濁液を形成する。粘度が５００ｃｐｓ以上であると、メサラジン懸濁液は、直腸投与が困難となる。粘度が２００ｃｐｓ以下では、メサラジン懸濁液は、安定でなくなる傾向があり、粒子が沈殿する兆候を示す。

一実施形態において、本発明の顆粒は防腐剤を含有しない。一実施形態において、本発明の医薬組成物、部品のキットまたは乾燥注腸製剤は防腐剤を含有しない。

本発明は、次の非限定的な実施例によりさらに説明される。表１に示す実験において、懸濁液の粘度は、５０ｒｐｍで操作されるスピンドル３を備えたブルックフィールド（Brookfield's）粘度計を用いて測定した。

実施例１：顆粒の製造
以下の表１に示す各実験において、活性成分は、回転混合造粒機（ＲＭＧ）において、表に示されたそれぞれの量および重量比で賦形剤と混合され、結合剤に水を用いて造粒される。ついで、顆粒は、６０℃で６０分間乾燥機内で乾燥された。その後、乾燥した顆粒を１．０ｍｍメッシュ篩により篩過した。

実施例２：懸濁液の製造
メサラジン２ｇを含む３．９５ｇの顆粒（実施例１と同様に製造）を、５分間の静止期間をはさんで３０秒間を２回、手動で振とうすることにより容器内において水（２５℃）で１００ｍｌに再構成した。懸濁液の粘度を、５０ｒｐｍで操作されるスピンドル３を備えたブルックフィールド（Brookfield's）粘度計を用いて測定した。

表１より、所望の粘度、２００ｃｐｓより大きく、５００ｃｐｓ未満の粘度を有する懸濁液が、等張化剤および崩壊剤が重量比１：０．７５〜１：２．５の範囲で存在する顆粒から得られていることが明らかである（実験５、６および７参照）。等張化剤の量に対する崩壊剤の量が少ない場合（実験４および８参照）、顆粒は崩壊できず、不均一な懸濁液を形成した。崩壊剤の量を徐々に、７５０ｍｇ〜２０１６２ｍｇまで、粘性剤の量に変化を与えることなく増加させると、驚くべきことに粘度の増加を伴う（実験４、５および６参照）。したがって、表１に示した実験から、所望の範囲の粘度を有する懸濁液は、粘性剤の量を増加させる代わりに、崩壊剤の過剰量を用いることにより得ることができることが明らかである。これは、試薬が粘度の増加に使用される場合とは対照的に、所望の粘度が、顆粒の崩壊に影響を与えることなく等張化剤を使用する顆粒において達成されるため有益である。

本発明は、血漿と等張であるのみならず停留かん腸として好適な安定な懸濁液に要求される適正な粘度と均一性とを有する懸濁液を形成するために、容易に崩壊することのできる顆粒を提供する。粒子のない懸濁液を形成するために必要とされるよりも過剰の崩壊剤を添加することにより、懸濁液の粘度の増加を可能とすることにより、所望の等張性、均一性および粘度の組み合わせを有する懸濁液を生じることのできる顆粒が得られる。これにより、注腸剤のための懸濁液として使用されることが意図されるメサラジン顆粒の商業的生産が顕著に容易になる。輸送の利便性とは別に、本発明の顆粒は、直腸投与されるのに適切な、均一、等張、かつ安定な懸濁液を形成するために好適な相対量の賦形剤と一緒にメサラジンを提供する。さらに、本発明の顆粒は、防腐剤を全く使用しないメサラジン懸濁液の製造を可能とする。

上述の記載は、もっぱら説明のためのものであり、限定するものではない。本発明は、添付の特許請求の範囲およびそれらの等価の完全な範囲により定義される。

Claims (12)

1. ａ．注腸剤への再構成に適したメサラジン顆粒、および
   ｂ．一方向弁を含む注腸ボトル
   を含む医薬組成物。
2. 注腸ボトルが生分解性である請求項１記載の医薬組成物。
3. メサラジン顆粒が、等張化剤、粘性剤および／または崩壊剤を含む請求項１または２記載の医薬組成物。
4. 等張化剤および崩壊剤が、１：０．８〜１：２．５、好ましくは１：０．８〜１：１．５、より好ましくは１：０．９〜１：１．２の範囲の重量比で存在する請求項３記載の医薬組成物。
5. 崩壊剤および粘性剤が、１：０．１〜１：０．５、好ましくは１：０．２〜１：０．５の範囲の重量比で存在する請求項３記載の医薬組成物。
6. メサラジン顆粒が、顆粒全重量に対して：
   ａ．３０％〜７０％ｗ／ｗのメサラジン、好ましくは３４〜６５％ｗ／ｗのメサラジン、および
   ｂ．５％〜１５％ｗ／ｗの粘性剤、好ましくは７％〜１３％ｗ／ｗの粘性剤、および
   ｃ．１０％〜３０％ｗ／ｗの崩壊剤、好ましくは１５％〜２５％ｗ／ｗの崩壊剤、および
   ｄ．１０〜３０％ｗ／ｗの等張化剤、好ましくは１３％〜２８％ｗ／ｗの等張化剤
   を含む請求項１〜５のいずれか１項に記載の医薬組成物。
7. 等張化剤が塩化ナトリウムである請求項３〜６のいずれか１項に記載の医薬組成物。
8. 粘性剤がガムである請求項３〜６のいずれか１項に記載の医薬組成物。
9. 崩壊剤がクロスカルメロースナトリウムである請求項３〜６のいずれか１項に記載の医薬組成物。
10. メサラジン顆粒が、２５℃で１００ｍｌの容量に水で再構成された場合、２００ｃｐｓより大きく５００ｃｐｓ未満、好ましくは２２０ｃｐｓ〜４８０ｃｐｓの粘度を有する懸濁液を形成する請求項１〜９のいずれか１項に記載の医薬組成物。
11. メサラジンまたはその薬学的に許容され得る塩を５００〜５０００ｍｇの量で含有する請求項１〜１０のいずれか１項に記載の医薬組成物。
12. メサラジン顆粒が、小袋またはスティックパックなどの一回用量の容器中に存在する請求項１〜１１のいずれか１項に記載の医薬組成物。