ES2846735T3

ES2846735T3 - Solvato metanólico de sulfato de morfina, procedimientos para hacer el mismo y las composiciones relacionadas y métodos de tratamiento del dolor

Info

Publication number: ES2846735T3
Application number: ES14738595T
Authority: ES
Inventors: Robert Marmor
Original assignee: Johnson Matthey PLC
Current assignee: Johnson Matthey PLC
Priority date: 2013-03-15
Filing date: 2014-03-14
Publication date: 2021-07-29
Anticipated expiration: 2034-03-14
Also published as: WO2014140899A3; US20140275146A1; US20150361084A1; EP2970320A2; WO2014140899A2; EP2970320B1; US9127008B2

Abstract

Un método de preparación de una composición de solvato metanólico de sulfato de morfina que comprende: mezclar una composición de base libre de morfina con metanol para formar una solución; y agregar un líquido que comprende ácido sulfúrico a la solución para formar un precipitado de solvato metanólico de sulfato de morfina.

Description

DESCRIPCIÓN

Solvato metanólico de sulfato de morfina, procedimientos para hacer el mismo y las composiciones relacionadas y métodos de tratamiento del dolor

Referencia cruzada a aplicaciones relacionadas

Esta solicitud está relacionada y reivindica el beneficio de prioridad de la Solicitud Provisional de los Estados Unidos No. No. 61/791,154, titulada "MORPHINE SULFATE METHANOLIC SOLVATE, PROCESSES FOR MAKING SAME AND RELATED COMPOSITIONS AND METHODS FOR TREATING PAIN" presentada el 15 de marzo de 2013.

Antecedentes de la invención

1. Campo de invención

La presente invención se refiere en general a una forma cristalina de solvato metanólico de sulfato de morfina, que tiene preferiblemente una cantidad baja de cetonas a , p-insaturadas (ABUK), y métodos de preparación de las mismas. La invención también se refiere a composiciones farmacéuticas que contienen un compuesto de sulfato de morfina y métodos de tratamiento del dolor usando tales composiciones.

2. Descripción del arte relacionado

La morfina es el más abundante de al menos 50 alcaloides que se encuentran en el opio, la amapola y los derivados de la amapola, Papaver somniferum. La paja de amapola es la amapola (Papaver somniferum) que se cosecha cuando está completamente madura y seca, menos las semillas de amapola maduras. Un subproducto agrícola de la cosecha de semillas de amapola, la paja era un producto de desecho antes de la década de 1930, cuando se dispuso de un procedimiento químico para extraer la morfina de esta. La paja de amapola que consiste principalmente en la cápsula se convirtió en una valiosa fuente de morfina. Hoy en día, la paja de amapola es una fuente importante de muchos opioides y otros alcaloides. Es la fuente del 90 % del suministro mundial de morfina legal (esto es, para uso médico y científico).

Durante el procesamiento, la paja de amapola se pulveriza y se lava muchas veces en agua y/o diversos ácidos y otros productos químicos para producir concentrado de paja de amapola (PSC) o paja de amapola concentrada (CPS). Una vez seco, el concentrado es un polvo de color beige a marrón y contiene sales de diversos alcaloides. Puede variar desde aproximadamente 9 a 30 veces la concentración de morfina de la paja de amapola. La morfina es generalmente del 8 % al 17 % del peso seco del opio, aunque los cultivares especialmente diseñados alcanzan el 26 % o producen poca morfina. Estas últimas variedades, incluidas las cepas Przemko and Norman de la amapola de opio, se usan para producir otros dos alcaloides, tebaína y oripavina, que se usan en la fabricación de opioides semisintéticos y sintéticos como la oxicodona y la etorfina, así como otros tipos de fármacos. Al menos un fabricante, alcaloides Tasmanian, produce tipos de CPS con alto contenido de morfina y alto contenido de tebaína/oripavina.

La morfina se produce más predominantemente al principio del ciclo de vida de la planta y, más allá del punto óptimo de extracción, varios procedimientos en la planta producen codeína, tebaína y, en algunos casos, bajas cantidades de hidromorfona, dihidromorfina, dihidrocodeína, tetrahidrotebaína, e hidrocodona.

La morfina, generalmente administrada en forma de sal, es un analgésico opiáceo potente, para el alivio del dolor moderado a severo, y ha sido aprobado para su uso durante décadas. Se puede administrar como solución inyectable, supositorio, cápsula, comprimido o como producto de liberación prolongada. Como otros opioides, por ejemplo, oxicodona, hidromorfona y diacetilmorfina (heroína), la morfina actúa directamente sobre el sistema nervioso central (CNS) para aliviar el dolor. Hoy en día, el sulfato de morfina se vende con diversos nombres comerciales, incluidos Astramorph PF, Avinza, Depodur, Infumorph, Kadian, MS Contin y Oramorph SR.

Se sabe que la morfina aislada de la amapola del opio o los compuestos derivados de la misma contienen compuestos ABUK. ABUK, en particular morfinona (morfina-6-on), también se forma como resultado de la degradación de la morfina. Estos compuestos de ABUK se consideran que son impurezas del producto. Hace relativamente poco tiempo, the United States Food and Drug Administration (USFDA) ha identificado la unidad estructural ABUK como una alerta estructural de mutagenicidad. Como resultado, la USFDA ha exigido a los fabricantes de productos opioides que reduzcan los niveles de impurezas ABUK genotóxicas en algunos de sus productos. Por ejemplo, en 2008, la USFDA declaró su política de que los fabricantes de productos de clorhidrato de oxicodona podrían ser aprobados antes de que bajaran con éxito sus niveles de 14-hidroxicodeinona (un ABUK) siempre que cada fabricante tuviera un plan "agresivo" para eventualmente cumplir con el nuevo estándar reducido para niveles de 14-hidroxicodeinona. Más recientemente, en 2010, la USFDA exigió que también se redujeran los niveles de ABUK en los productos de clorhidrato de oximorfona. De este modo, existe una tendencia en la técnica a reducir los niveles de ABUK en productos opioides. Sigue existiendo la necesidad de métodos que permitan la formación de morfina con poca contaminación de impurezas ABUK.

Breve resumen de la invención

La presente invención proporciona métodos para producir solvato metanólico de sulfato de morfina y solvato metanólico de sulfato de morfina con bajo contenido de ABUK. La invención también proporciona una forma cristalina de solvato metanólico de sulfato de morfina. Además, la invención proporciona composiciones farmacéuticas que contienen un compuesto de sulfato de morfina elaborado secando el solvato metanólico de sulfato de morfina en presencia de vapor de agua. Tales composiciones incluyen formulaciones y formas de dosificación que comprenden el compuesto de sulfato de morfina y al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable. En una realización de la presente invención, la composición de solvato metanólico de sulfato de morfina tiene menos de 25 ppm de ABUK. Además, la presente memoria descriptiva describe métodos de tratamiento del dolor que comprenden administrar una composición farmacéutica que contiene el compuesto de sulfato de morfina con bajo contenido de ABUK. Además, la presente memoria descriptiva describe métodos para tratar a quienes lo necesiten con un compuesto de sulfato de morfina con bajo contenido de ABUK.

Además, la presente invención proporciona un método de preparación de un solvato metanólico de sulfato de morfina como se reivindica en la reivindicación 10.

En un método alternativo de preparación de un solvato metanólico de sulfato de morfina, se mezcla una composición de base libre de morfina con metanol para formar una solución y luego se agrega un líquido que comprende ácido sulfúrico (por ejemplo, ácido sulfúrico acuoso) a la solución para formar un precipitado de solvato metanólico de sulfato de morfina.

Se ha encontrado que el solvato metanólico de sulfato de morfina es relativamente estable en comparación con otras formas de sulfato de morfina. En particular, no se degrada tan fácilmente a ABUK (esto es, morfinona). De acuerdo con lo anterior, una realización de la invención proporciona un método de preparación de un compuesto de sulfato de morfina que comprende: mezclar una composición de base libre de morfina con metanol para formar una solución; agregar un líquido que comprende ácido sulfúrico a la solución para formar un precipitado de solvato metanólico de sulfato de morfina; y secar el solvato metanólico de sulfato de morfina en presencia de vapor de agua, de tal manera que las moléculas de metanol se eliminan y reemplazan con moléculas de agua para proporcionar el compuesto de sulfato de morfina. Una realización preferida de la invención comprende, entre las etapas de adición y secado, almacenar el solvato metanólico de sulfato de morfina durante algún período de tiempo. De esta forma, el sulfato de morfina se almacena en una forma más estable.

Breve descripción de varias vistas del dibujo

La figura 1 es una representación de la estructura molecular de la morfina.

La figura 2 es una representación de la estructura molecular de la morfinona.

La figura 3 es un patrón de difracción de rayos X en polvo (XRPD) recogido de una muestra de sulfato de morfina pentahidratado.

La figura 4 es un patrón de XRPD recogido de una muestra de producto de solvato metanólico de sulfato de morfina preparada según el ejemplo 10.

La figura 5 es un gráfico de calorimetría diferencial de barrido (DSC) recogido de una muestra de producto de solvato metanólico de sulfato de morfina también preparada según el ejemplo 10.

Descripción detallada de la invención

La morfina, mostrada estructuralmente en la figura 1, se considera el estándar de oro o la referencia de los analgésicos usados para aliviar el dolor y el sufrimiento intensos o agonizantes. Sin embargo, se sabe que las materias primas o de partida que contienen morfina también contienen diversas impurezas. Por ejemplo, el CPS turco, que normalmente contiene aproximadamente un 90-93 % de morfina, también contiene aproximadamente un 4-6 % de codeína además de diversas cantidades de 10-hidroximorfina, N-óxido de morfina, normorfina, morfinona, oripavina, apomorfina y pseuedomorfina. Además, el CPS australiano, que tiende a ser naturalmente bajo en codeína (<0.10 %), también contiene varias impurezas. Morfinona, mostrada estructuralmente en la figura 2, es un compuesto ABUK conocido. Además, otras impurezas pueden ser precursores de ABUK de tal manera que formen compuestos ABUK (por ejemplo, morfinona) durante el procesamiento. La presente invención proporciona, entre otros aspectos, un método mejorado de materiales de purificación que contienen morfina.

El inventor ha encontrado una manera de eliminar al menos una porción de las impurezas contenidas en materiales que contienen morfina convirtiéndolos en ABUK y luego usando una resina de intercambio aniónico para eliminar una cantidad significativa de ABUK con el fin de proporcionar un compuesto de morfina con bajo de ABUK. El compuesto de morfina también se puede convertir en un solvato metanólico de sulfato y, al hacerlo, permanecer relativamente bajo en contenido de ABUK.

En una realización de la invención, se proporciona un método de reducción de la cantidad de impurezas, incluido ABUK, en una composición que comprende morfina. El método incluye procesar una materia prima que contiene morfina y diversas impurezas, incluido ABUK. Preferiblemente, este método incluye combinar CPS, una solución de alcohol y agua para formar finalmente un precipitado que comprende morfina y ABUK. Lo más preferiblemente, el agua es agua desionizada.

Opcionalmente, el método también incluye no comenzar con una materia prima tal como CPS, sino comenzar con una composición más procesada que comprende morfina. La composición se mezcla con agua y un ácido hasta que se disuelve al menos una porción de la composición. La mezcla se calienta durante un tiempo suficiente para que la composición reaccione con el agua y el ácido y se agrega una base hasta que se forma un precipitado. El precipitado se filtra para proporcionar una composición de morfina de partida que tiene ABUK

Más específicamente, en una realización para reducir la cantidad de ABUK en una composición que comprende morfina, la composición que tiene un nivel inicial de ABUK se mezcla con una solución de alcohol, más preferiblemente una solución de metanol, de tal manera que una porción de la composición se disuelve en la solución. Preferiblemente, la solución se calienta durante la mezcla, más preferiblemente a aproximadamente 50 °C-60 °C y, lo más preferiblemente, se calienta a una temperatura de tal manera que toda la composición de partida se disuelva en la solución de alcohol. A continuación, la solución se pone en contacto con una resina de intercambio aniónico cargada con borohidruro. Por supuesto, es importante que el borohidruro permanezca fresco; se ha descubierto que se puede deteriorar, en cuyo caso ABUK no se reduce tan fácilmente. Después de que la solución se ha puesto en contacto con la resina durante un tiempo suficiente, se separa de la resina. Preferiblemente, la solución está en contacto con la resina durante al menos 10 horas, más preferiblemente de 20 a 72 horas. Se agrega agua a la solución para finalmente producir una composición de base libre de morfina como un precipitado que tiene un nivel reducido de ABUK

La composición de base libre de morfina resultante se puede separar de la solución mediante una variedad de medios convencionales, incluido el filtrado. Opcionalmente, se puede agregar carbón activado al procedimiento, preferiblemente antes o durante la mezcla de la composición de morfina con el alcohol, ya que se ha demostrado que puede eliminar el color indeseable de la composición. El carbón activado finalmente se elimina del procedimiento.

En otra realización de la invención, se proporciona un método de preparación de un solvato metanólico de sulfato de morfina e incluye las etapas descritas anteriormente para proporcionar una composición de base libre de morfina que tiene un nivel reducido de ABUK. Específicamente, una composición que tiene un nivel inicial de ABUK se mezcla con una solución de alcohol, preferiblemente se calienta y se pone en contacto con la resina de intercambio aniónico durante una cantidad de tiempo suficiente antes de agregar agua a la solución tratada con resina para finalmente producir una composición de base libre de morfina que tiene un nivel reducido de ABUK. La realización incluye además mezclar la composición de base libre de morfina resultante que tiene un nivel reducido de ABUK con metanol para formar una solución y agregar ácido sulfúrico a la solución para formar un precipitado de solvato metanólico de sulfato de morfina. Preferiblemente, la solución se calienta mientras la composición de morfina se mezcla en metanol. Más preferiblemente, la solución se calienta al menos a 50 °C y, lo más preferiblemente, se calienta a una temperatura de tal manera que toda la composición se disuelva en el alcohol. Existe la posibilidad de que no se formen cristales después de agregar el ácido a la solución de metanol/morfina. Para iniciar la formación de cristales, es posible que sea necesario retirar una porción de la solución, colocarla en, por ejemplo, un vaso de precipitados y "rasparla", por ejemplo, arrastrando una espátula a través de una porción del vaso de precipitados sumergida en la solución hasta que se formen cristales. Luego la solución eliminada, con los cristales, se puede combinar con el resto de la solución.

En otra realización de la invención, se proporciona un método de preparación de un solvato metanólico de sulfato de morfina e incluye comenzar con una composición de base libre de morfina, preferiblemente con un nivel reducido de ABUK, y mezclar con metanol para formar una solución y agregar ácido sulfúrico a la solución para formar un precipitado de solvato metanólico de sulfato de morfina. La composición de base libre de morfina se podría preparar mediante el método descrito anteriormente o de otro modo como se conoce en la técnica. Preferiblemente, la solución se calienta mientras la composición de morfina se mezcla en metanol. Más preferiblemente, la solución se calienta al menos a 50 °C y, lo más preferiblemente, se calienta a una temperatura de tal manera que toda la composición se disuelva en el alcohol. Existe la posibilidad de que no se formen cristales después de agregar el ácido a la solución de metanol/morfina. Para iniciar la formación de cristales, es posible que sea necesario retirar una porción de la solución, colocarla en, por ejemplo, un vaso de precipitados y "rasparla", por ejemplo, arrastrando una espátula a través de una porción del vaso de precipitados sumergida en la solución hasta que se formen cristales. Luego la solución eliminada, con los cristales, se puede combinar con el resto de la solución.

Los procedimientos de la invención son muy flexibles, lo que permite que se lleven a cabo muchas etapas de reacción sin aislar los productos intermedios, conservando al mismo tiempo rendimientos globales elevados (superiores al 50 %) así como una pureza notablemente elevada. En condiciones favorables, la presencia de ABUK es indetectable por medios convencionales tales como HPLC, pero el experto en la materia puede conseguir fácilmente una contaminación de ABUK inferior a 25 ppm tanto en la base libre de morfina como en el solvato metanólico de sulfato de morfina.

Se pueden proporcionar productos de morfina con bajo ABUK. La especificación describe una composición de base libre de morfina que tiene menos de 10 ppm de ABUK. En otro aspecto, se proporciona una composición de solvato metanólico de sulfato de morfina que tiene menos de 25 ppm de ABUK. Preferiblemente, el solvato metanólico de sulfato de morfina que tiene menos de 25 ppm de ABUK contiene desde aproximadamente 7 % a aproximadamente 10 % en peso de metanol según se determina por cromatografía de gases y desde aproximadamente 1 % a 5 % de agua en peso según lo determinado por Karl Fischer. Más preferiblemente, el solvato contiene aproximadamente del 8 % al 9 % en peso de metanol y aproximadamente del 2 % al 3 % en peso de agua.

Además, el solvato metanólico de sulfato de morfina está en una forma cristalina (no amorfa). Los resultados que comparan este producto de solvato de metanol sulfato de morfina con bajo contenido de ABUK con el sulfato de morfina pentahidratado confirmaron que el producto de solvato de metanol tiene una estructura cristalina definida que es diferente de la estructura cristalina de sulfato de morfina pentahidratada. Esta diferencia se muestra claramente comparando el difractograma XRPD para el sulfato de morfina pentahidratado mostrado en la figura 3 al difractograma XRPD para el solvato de metanol sulfato de morfina mostrado en la figura 4. De este modo, el inventor ha descubierto una nueva forma de cristal. Los picos de XRPD (en grados 29) para el producto de solvato de metanol de sulfato de morfina y sus respectivas intensidades, intensidades porcentuales y valores d se muestran a continuación en la tabla A. De acuerdo con lo anterior, no solo puede el solvato metanólico de sulfato de morfina cristalino de la presente invención ser identificado por su patrón de XRPD, sino también puede ser identificado por los datos proporcionados en la tabla A. Como se muestra en la tabla A, los picos característicos del solvato metanólico de sulfato de morfina cristalino de la presente invención incluyen aquellos que tienen grados 29 de aproximadamente 9.31, 9.56, 10.75, 13.47, 14.30, 16.36, y 23.49, o, aproximadamente 9.3, 9.6, 10.7, 13.5, 14.3, 16.4, y 23.5. En una realización de la invención, el solvato metanólico de sulfato de morfina de la presente invención tiene al menos tres picos, a grados 29 de aproximadamente 9.31, 9.56, 10.75, 13.47, 14.30, 16.36, y 23.49, o aproximadamente 9.3, 9.6, 10.7, 13.5, 14.3, 16.4, y 23.5. Lo más preferiblemente, el solvato metanólico de sulfato de morfina de la presente invención tiene al menos un pico en los grados 29 de aproximadamente 9.31, 9.56, 10.75, 13.47, 14.30, 16.36, y 23.49, o aproximadamente 9.3, 9.6, 10.7, 13.5, 14.3, 16.4, y 23.5.

Tabla A

(continuación)

(continuación)

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Adicionalmente, como se muestra en la figura 5, el solvato metanólico de sulfato de morfina cristalino de la presente invención también se puede identificar por su curva de calorimetría diferencial de barrido (DSC). En particular, se ha demostrado que el solvato tiene una temperatura de inicio de punto de fusión de aproximadamente 137.2 °C y una temperatura de punto de fusión de aproximadamente 143.4 °C, ambas temperaturas determinadas por DSC.

Tal como se forma, el solvato metanólico de sulfato de morfina tiene desde aproximadamente un 7 % a aproximadamente un 10 % en peso de metanol. Como se sabe que el metanol a niveles elevados es tóxico, es deseable eliminar el metanol por completo o en una cantidad inferior a aproximadamente el 0.15 % en peso. De acuerdo con lo anterior, la presente invención proporciona un método para proporcionar un compuesto de sulfato de morfina sustancialmente exento de metanol que comprende preparar un solvato metanólico de sulfato de morfina como se describe en la presente memoria y luego reducir el contenido de metanol. Una forma de hacerlo es secando el solvato metanólico de sulfato de morfina en presencia de vapor de agua, de tal manera que las moléculas de metanol se eliminen y se desplacen o reemplacen por moléculas de vapor de agua. Se puede usar cualquier método de secado apropiado, tal como el descrito en la Patente de los Estados Unidos No. 5,981,751.

El producto formado se caracteriza en la presente memoria como un compuesto de sulfato de morfina, y podría incluir nada o sustancialmente nada de metanol o alguna cantidad detectable de metanol pero no más del 0.15 % en peso, preferiblemente menos del 0.10 % en peso, y lo más preferiblemente menos del 0.05 % en peso. En una realización de la invención, el compuesto de sulfato de morfina formado es un producto de morfina cristalina que contiene moléculas de agua y metanol y que tiene menos del 0.15 % en peso de metanol, preferiblemente menos del 0.10 % en peso de metanol, y más preferiblemente menos del 0.05 % en peso. peso de metanol. El producto de sulfato de morfina formado puede tener una estructura cristalina regular que se repite con moléculas de agua y metanol en la estructura cristalina o puede tener diversas fases de diferentes estructuras cristalinas con cantidades variables de moléculas de agua y metanol (incluyendo ninguna en algunas fases) o puede incluir algunas fases amorfas, opcionalmente con algo de agua y moléculas de metanol asociadas con dichas fases amorfas. En cualquier caso, es probable que queden al menos algunas moléculas de metanol, aunque preferiblemente, el secado continúa hasta que se elimine todo o sustancialmente todo el metanol. Algunas moléculas de agua estarán en el producto final de sulfato de morfina, independientemente de la forma.

Como se muestra en los ejemplos siguientes, el solvato metanólico de sulfato de morfina es relativamente estable en comparación con otras formas de sulfato de morfina. En particular, no se degrada tan fácilmente a ABUK (esto es, morfinona). De acuerdo con lo anterior, la especificación describe un método de preparación de un compuesto de sulfato de morfina que comprende: mezclar una composición de base libre de morfina con metanol para formar una solución; agregar un líquido que comprende ácido sulfúrico a la solución para formar un precipitado de solvato metanólico de sulfato de morfina; almacenar el solvato metanólico de sulfato de morfina durante algún período de tiempo; y secar el solvato metanólico de sulfato de morfina en presencia de vapor de agua, de tal manera que las moléculas de metanol se eliminan y reemplazan con moléculas de agua para proporcionar el compuesto de sulfato de morfina. De esta manera, el sulfato de morfina se almacena, por ejemplo, hasta 18 meses, más preferiblemente entre 1 día y 15 meses, más preferiblemente entre 2 semanas y 1 año, más preferiblemente entre 1 mes y 9 meses, y lo más preferiblemente entre 2 y 6 meses en esta forma más estable. Después de este período de almacenamiento, que preferiblemente es en una atmósfera inerte, el solvato metanólico de sulfato de morfina se seca como se describió anteriormente para proporcionar un compuesto de sulfato de morfina y luego se formula en una composición farmacéutica combinando el compuesto de sulfato de morfina y al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable, de manera conocida. Preferiblemente, la etapa de formulación se produce inmediatamente después de la etapa de secado para minimizar la degradación del compuesto de sulfato de morfina. Preferiblemente, la etapa de formulación se lleva a cabo dentro de una semana, más preferiblemente dentro de dos días, más preferiblemente dentro de un día, más preferiblemente dentro de 12 horas, y lo más preferiblemente dentro de una hora, después de completar la etapa de secado. Posteriormente, la composición farmacéutica se almacena, preferiblemente en una atmósfera inerte, tal como nitrógeno o argón.

El compuesto de sulfato de morfina de la presente invención se puede incorporar en formas de dosificación o composiciones farmacéuticas, por ejemplo, mediante mezclas del compuesto de sulfato de morfina que tiene niveles bajos de ABUK con excipientes convencionales, esto es, sustancias portadoras orgánicas o inorgánicas farmacéuticamente aceptables. Se describen ejemplos específicos de portadores y excipientes farmacéuticamente aceptables que se pueden usar para formular formas de dosificación oral en diversas ediciones de Handbook of Pharmaceutical Excipients, American Pharmaceutical Association.

Para las formulaciones orales, las formas de dosificación pueden proporcionar una liberación sostenida del componente activo. Los portadores farmacéuticamente aceptables apropiados incluyen los ya conocidos en la técnica y los que aún no se han descubierto. Además, las composiciones destinadas a uso oral se pueden preparar de acuerdo con cualquier método conocido en la técnica, así como mejoras aún por descubrir, y tales composiciones pueden contener uno o más agentes seleccionados del grupo que consiste en excipientes inertes, no tóxicos farmacéuticamente aceptables que son apropiados para la fabricación de comprimidos, cápsulas, soluciones o suspensiones.

Las formas de dosificación de liberación sostenida pueden comprender opcionalmente partículas que contienen los productos de bajo contenido de ABUK de la presente invención. Preferiblemente, las partículas se recubren con una película con un material que permite la liberación del activo a una velocidad sostenida en un medio acuoso. La capa de película se elige para lograr, en combinación con las otras propiedades indicadas, las propiedades de liberación deseadas. Las formulaciones de recubrimiento de liberación sostenida de la presente invención deberían ser preferiblemente capaces de producir una película continua fuerte que sea suave y elegante, capaz de soportar pigmentos y otros aditivos de recubrimiento, no tóxicos, inertes y sin pegajosidad.

La tecnología de perlas recubiertas para lograr productos de liberación sostenida también se incluye en la presente invención, al igual que el uso de agentes modificadores de la liberación y agentes promotores de la erosión. Además, los recubrimientos de liberación sostenida de la presente invención pueden incluir un medio de salida que comprenda al menos un pasaje, orificio o similares. Además, se puede lograr una formulación de liberación sostenida mediante una matriz que tiene opcionalmente un recubrimiento de liberación sostenida. Además de los ingredientes anteriores, un producto de liberación sostenida también puede contener cantidades apropiadas de otros materiales, por ejemplo, diluyentes, lubricantes, aglutinantes, coadyuvantes de granulación, colorantes, aromatizantes y deslizantes que son convencionales en la técnica farmacéutica.

Las formulaciones de liberación sostenida de la presente invención preferiblemente liberan lentamente el (los) agente (s) activo (s), por ejemplo, cuando se ingiere y se expone a los fluidos gástricos, y luego a los fluidos intestinales. El perfil de liberación sostenida de las formulaciones de la invención se puede alterar, por ejemplo, variando la cantidad de retardante, esto es, material hidrófobo, variando la cantidad de plastificante en relación con el material hidrófobo, mediante la inclusión de ingredientes o excipientes adicionales, mediante la alteración del método de fabricación, etc. Las formas de dosificación de liberación sostenida según la presente invención también se pueden preparar como formulaciones de dosificación osmóticas conocidas en la técnica, así como mejoras de las mismas.

Las formulaciones de la presente invención se pueden formular como un supositorio farmacéutico para administración rectal que comprenden una base de supositorio apropiada y los productos de bajo contenido de ABUK de la presente invención. Esto incluye la preparación de formulaciones de supositorios de liberación sostenida que se describe, por ejemplo, en el documento US 5,215,758.

La presente especificación describe un método de tratamiento del dolor administrando a un mamífero que lo necesite las formas de dosificación descritas en la presente memoria que contienen el compuesto de sulfato de morfina con bajo contenido de ABUK de la presente invención. Las formas de dosificación usadas para tratar a los seres humanos estarán por lo general ya sea en forma inyectable o en cápsula. Preferiblemente, la forma inyectable contiene desde aproximadamente 0.1 mg/mL a aproximadamente 25 mg/mL de morfina, lo más preferiblemente desde aproximadamente 0.5 mg/mL a aproximadamente 15 mg/mL de morfina. Además, preferiblemente, la forma de cápsula contiene desde aproximadamente 1 mg a aproximadamente 250 mg de morfina, lo más preferiblemente desde aproximadamente 10 mg a aproximadamente 200 mg de morfina.

La invención se ilustrará con más detalle con referencia a las siguientes realizaciones y ejemplos, pero se debe entender que la presente invención no se considera limitada a las mismas. Por ejemplo, sujeto a aprobación regulatoria, los ingredientes o productos de morfina de la presente invención que tienen niveles bajos de ABUK se pueden usar como un sustituto de la morfina usada como ingrediente activo en productos comerciales existentes que incluyen, por ejemplo, Astramorph PF, Avinza, Depodur, Infumorph, Kadian, ^mS Contin y Oramorph SR. Tales formulaciones se enumeran en the FDA Orange Book.

Ejemplos

Ejemplo 1: recristalización de la base de morfina

Se cargó un matraz de 2 litros equipado con agitación magnética con 178.54 g de CPS turco y 1626 ml de metanol. Para el experimento se usó una mezcla de cuatro lotes de CPS diferentes que variaban desde aproximadamente 70-95 % en peso de morfina. En base a los análisis de los componentes, la carga contenía 142.67 gramos de AMA (500 mmoles) y 24.1 gramos de agua. La cantidad total de metanol usada fue de 12 ml por cada gramo de AMA, se cargó el 95 % de este y la porción restante del 5 % se guardó para la transferencia y el lavado del filtro.

La solución se calentó a 55-60 °C, durante lo cual se observó que el CPS se disolvía completamente. Se agregó carbón activado Norit CA3 (9.99 gramos). La carga de carbón activado fue de 0.07 gramos de carbón por gramo de AMA. La mezcla se agitó vigorosamente durante 10 minutos, luego se filtró rápidamente a través de un lecho de Celite humedecido con metanol directamente en un matraz de fondo redondo de 3 bocas (RBF) de 3 litros, seguido de un enjuague con metanol caliente de 86 ml. Se observa que la morfina puede salir de la solución si la operación de filtración no se realiza rápidamente. Se usó filtración al vacío y se hizo un esfuerzo para cerrar la línea de vacío tan pronto como ya no fuera necesaria para minimizar la pérdida de metanol.

El matraz se equipó con agitación mecánica, un embudo de goteo, una sonda de temperatura y una manta calefactora, y se colocó bajo nitrógeno. La mezcla se estabilizó a 55-60 °C y el embudo de goteo se cargó con 233 ml de agua. La carga de agua fue de 1.8 ml de agua por gramo de AMA, corregida por el agua ya presente en la mezcla; en otras palabras, se agregó suficiente agua para que la carga total de agua fuera de 1.8 ml de agua por gramo de AMA. El agua se agregó durante 30 minutos, manteniendo la temperatura a 55-60 °C, durante los cuales se observó la formación de un precipitado de morfina. La mezcla se agitó a 55-60 °C, durante una hora y luego se enfrió lentamente durante un período de dos horas a 0 a 5 °C. La mezcla se filtró, usando algo del filtrado para ayudar con la transferencia. Los cristales de morfina se lavaron con 185 ml de una solución helada de agua al 20 % en metanol. Se usaron 1.3 ml de una solución helada de agua al 20 % en metanol por gramo de AMA.

El peso de la torta húmeda del producto fue de 151.2 gramos. La torta se colocó en un horno de vacío a aproximadamente 60 °C, durante la noche. El peso seco fue 130,38 gramos dando como resultado un rendimiento del 87.5 % en base a moles de morfina. La cromatografía líquida determinó que el porcentaje de área de morfina era del 98.94 % y la codeína del 0.48 %. El análisis de Karl Fischer determinó que el producto contenía un 3.27 % de agua y se obtuvo un resultado de la prueba ColorEye de 88.3 (color blanco crema). El producto también contenía 65 ppm de ABUK como morfinona.

Ejemplo 2 - Segunda recristalización

Se cargó un matraz de 2 litros equipado con agitación magnética con 127.3 g de la morfina recristalizada una vez del ejemplo 1 y 1677 ml de metanol. Cabe señalar que se estimó que la carga contenía realmente 124.8 g de AMA y 0.6 gramos de agua. Además, el metanol total usado fue de 14 ml por cada gramo de AMA, el 96 % de este fue para disolver la morfina, el 2 % fue para lavar el carbón activado y el 2 % fue para lavar la resina de borohidruro. (Cabe señalar que, cuando se usaron 13 ml de metanol por gramo de AMA, la morfina precipitó durante el procedimiento de tratamiento con borohidruro y ensució la resina).

La solución se calentó a 55-60 °C. La morfina se disolvió por completo. Se agregó carbón activado Norit CA3 (8.74 gramos) (0.07 gramos de carbón por gramo de AMA). La mezcla se agitó vigorosamente durante 10 minutos, luego se filtró rápidamente a través de un lecho de Celite humedecido con metanol directamente en un matraz de 3 litros seguido de un enjuague con metanol caliente de 35 ml. Se observa nuevamente que la morfina puede salir de la solución si la operación de filtración no se realiza rápidamente. Se usó filtración al vacío y se hizo un esfuerzo para cerrar la línea de vacío tan pronto como no fuera necesario para minimizar la pérdida de metanol.

Se agregó resina de borohidruro (5.74 gramos) para reducir el nivel de morfinona y la mezcla se agitó a 47-53 °C, durante 18 horas. La resina era Aldrich # 328642 Amberlite IRA-400 resina de intercambio iónico cargada con 3.8 mmol de borohidruro por gramo de resina. La mezcla se filtró a través de un filtro de vidrio poroso grueso directamente en un RBF 3 N de 3 litros seguido de un enjuague con metanol caliente de 35 ml. El matraz se equipó con agitación mecánica, un embudo de goteo, una sonda de temperatura y una manta calefactora, y se colocó bajo nitrógeno. La mezcla se estabilizó a 55-60 °C y el embudo de goteo se cargó con 262 ml de agua. La carga de agua fue 2.1 ml de agua por gramo de AMA, corregida por el agua presente en la morfina una vez recristalizada. El agua se agregó durante 30 minutos, manteniendo la temperatura a 55-60 °C, durante los cuales se forma un precipitado de morfina. La mezcla se agitó a 55-60 °C, durante una hora, luego se enfrió lentamente durante un período de dos horas a 0 a 5 °C. La mezcla se filtró, usando algo del filtrado para ayudar con la transferencia. Los cristales de morfina se lavaron con 162 ml de una solución helada de agua al 20 % en metanol (se usan 1.3 ml de una solución helada de agua al 20 % en metanol por gramo de AMA). El peso de la torta húmeda fue de 128.98 gramos. La torta se colocó en un horno de vacío a 60 °C, durante 45 horas. El peso seco fue 110.03 gramos, un rendimiento del 87.6 % en base a moles de morfina. La cromatografía líquida determinó que el porcentaje de área de morfina era del 99.69 % y la codeína del 0.06 %. El análisis de Karl Fischer determinó que el producto contenía 0.29 % de agua y se obtuvo un resultado de prueba ColorEye de 96.0 (blanco). El producto contenía 22 ppm de ABUK como morfinona.

Ejemplo 3 - Base libre de morfina: pretratamiento ácido

Se cargaron 50.0 gramos de material base de morfina (PM 285.34, 175.2 mmol al 100 %, ABUK 85 ppm) y 250 ml de agua desionizada en un matraz de 1 litro equipado con un aparato condensador que tiene una sonda de temperatura y una sonda de pH. La morfina y el agua se agitaron mecánicamente bajo un gas inerte de nitrógeno para producir una mezcla con un pH de 8.54 a temperatura y presión ambiente. A continuación, se agregaron 48.2 ml de ácido sulfúrico (H²SO⁴) aproximadamente al 51 % (7.28 M, 351 mmol, 702 mmol H+) a la mezcla durante la cual se observó que la morfina se disolvía a aproximadamente un pH de 1.38. La temperatura de la mezcla se aumentó a 60 °C y la mezcla se agitó durante aproximadamente 2 horas, después de la cual se enfrió a 20 °C dando como resultado una lechada. La lechada se neutralizó hasta un pH objetivo de 8.5 con 343 ml de una solución de hidróxido de sodio (NaOH) 2 M durante lo cual se observó que el pH aumentaba a 10.57 al final del procedimiento de neutralización. Como resultado, se agregaron 150 ml de NaHCO³1.2 M para reducir el pH a 8.71 y la lechada se agitó durante aproximadamente 30 minutos. A continuación, se filtró la morfina de la lechada y se lavó con agua dando como resultado 135.0 gramos de un material de torta de base de morfina húmeda. El material se transfirió a una placa de cristalización y se colocó en un horno de vacío a 60 °C. Después de varias horas, el material tenía una masa de 47.32 gramos y un nivel de ABUK (por ejemplo, morfinona) de 109 ppm.

Ejemplo 4 - Base libre de morfina con bajo contenido de ABUK

Ingrediente Base Cantidad usada

AMA 1 gramo 45.8 gramos

metanol 15 ml 687 ml

agua (desionizada) 2.25 ml 103 ml

carbón activado 0.07 gramos 3.2 gramos

resina 0.046 gramos 2.1 gramos

La base de morfina (45.8 gramos, 109 ppm de ABUK) del ejemplo 3 se disolvió en 595 ml de metanol (proporción 13 a 1, ml de disolvente por gramos de base) a 50 °C. Se agregaron 46 ml adicionales de metanol a la mezcla dando como resultado una proporción de aproximadamente 14 a 1 y se aumentó la temperatura a 60 °C para disolver la morfina. Se agregó carbón activado y la mezcla se agitó durante aproximadamente 5 minutos. Después, la mezcla se lavó (usando metanol) a través de un filtro de lecho de Celite húmedo con metanol directamente en un matraz de fondo redondo de 1 litro (RBF). Esto dio como resultado una proporción de metanol a base de aproximadamente 15 a 1.

La resina se agregó a la mezcla bajo un gas inerte de nitrógeno de tal manera que la mezcla se contenía en un matraz que tenía un agitador mecánico, sonda de temperatura y condensador. La resina fue Amberlite IRA-400 cargada con 2.5-5.0 mmol de borohidruro por gramo de resina (Aldrich # 328642). La mezcla se agitó durante la noche a 50 °C. A continuación, la mezcla se filtró rápidamente en un RBF de 1 litro y la temperatura se aumentó a 60 °C. Luego se agregó agua a la mezcla durante un período de aproximadamente 15 minutos mientras se mantenía la temperatura a 60 °C. Se observó la formación de un precipitado hacia el final de la adición de agua. La lechada se agitó durante aproximadamente 1 hora a 60 °C, luego se enfrió a 0-5 °C, durante aproximadamente 1 hora. A continuación, se filtró la lechada y se lavaron los sólidos con 100 ml de agua fría al 20 % en metanol. Esto dio como resultado una torta húmeda de 54.3 gramos de base de morfina que se colocó en un horno de vacío a 60 °C, durante aproximadamente una hora. A continuación, se determinó que la masa de la base de morfina era de 44.3 gramos. A continuación, la morfina se transfirió a un plato de cristalización y se volvió a colocar en el horno, después de lo cual se pesó de nuevo y se determinó que era de 42.87 gramos. El producto base de morfina contenía 19 ppm de ABUK

Ejemplo 5: sulfato de morfina pentahidratado

Ingrediente Base Cantidad usada

AMA 1 gramo 20.0 gramos

agua (desionizada) 2.52 gramos 50.4 gramos

SDA 3A lavado 40 ml

ácido sulfúrico (51 %) 5.0 ml 4.5 ml

El material de base libre de morfina (AMA) del ejemplo 4 (19 ppm de ABUK) y el agua se mezclaron, se calentaron a 55 °C y se determinó que el pH era 7.75. La siguiente titulación se realizó usando ácido sulfúrico (51 %) a medida que se aumentaba la temperatura a aproximadamente 65 °C.

Titulación

ml de ácido agregado pH temperatura (°C)

0 7.75 55

1.0 6.08 59

2.0 5.50 63

3.0 5.30 65

4.0 5.09 65.2

4.5 4.63 65.3

A continuación, la mezcla se volvió a enfriar a una temperatura de 55 °C, durante un período de aproximadamente 20 minutos durante el cual se formó un precipitado inaceptablemente espeso. Como resultado, la temperatura se aumentó de nuevo a 65 °C formando una mezcla o solución lechosa. A continuación, la mezcla se enfrió a 57 °C, durante aproximadamente un período de 20 minutos, después de lo cual la temperatura de la mezcla se redujo a aproximadamente 0-5 °C, durante aproximadamente un período de 2 horas. El precipitado que se formó se filtró luego y se lavó con aproximadamente 70 ml de etanol desnaturalizado (SDA 3A). La torta húmeda filtrada (29.29 gramos) se colocó en un horno de vacío a 60 °C, durante la noche y se pesó (21.04 gramos). La torta seca se transfirió luego a un plato de cristalización, se volvió a colocar en el horno durante aproximadamente una hora y luego se pesó (20.9 gramos) y se embotelló. El análisis del material indicó que el nivel de ABUK era de 64 ppm.

Ejemplo 6: sulfato de morfina preparado en etanol

Se cargaron 10.0 gramos de base de morfina con bajo contenido de ABUK (19 ppm) del ejemplo 4, 150 ml de etanol de prueba 200 y 6.3 ml de agua en un matraz de 500 ml equipado con un aparato condensador, una sonda de temperatura y una sonda de pH. La mezcla se agitó mecánicamente bajo un gas inerte de nitrógeno y se llevó a reflujo. Se agregaron 100 ml adicionales (dos incrementos de 50 ml) de etanol a la mezcla en un esfuerzo por disolver la base de morfina, después de lo cual la mezcla se volvió a poner a reflujo. Después de enfriarse a 50 °C, se aumentó la temperatura de la mezcla a 65-70 °C y la base permaneció en solución. A continuación, se agregó a la mezcla 1 gramo del sulfato de morfina del ejemplo 2 en un esfuerzo por dirigir la formación de sulfato de morfina cristalino pentahidratado. Mucho, pero no todo, el sulfato de morfina se disolvió en la mezcla. A continuación, se agregó ácido sulfúrico al 51 % a la mezcla para ajustar el pH a un objetivo de 4.5-5.0. La titulación, que se realizó bajo nitrógeno a una temperatura de 65-70 °C, excedió ligeramente el objetivo y dio como resultado un precipitado y un pH de 3.14. A continuación, la lechada se agitó durante 30 minutos, después de lo cual se enfrió a 0-5 °C, durante un período de una hora. El precipitado se filtró, se lavó con 100 ml de etanol (dos incrementos de 50 ml), se transfirió a una placa de cristalización y se colocó en un horno de vacío a 60 °C para secarlo.

Después de dos horas en el horno, el sulfato de morfina contenía 17 ppm de ABUK, 5.25 % de agua (por Karl Fischer) y 0.95 % de etanol (mediante cromatografía de gases). A continuación, se colocó el sulfato de morfina en una cámara humectante que contenía un flujo constante de aire húmedo a temperatura ambiente. Después de varios días en la cámara, se analizó el sulfato de morfina y se determinó que contenía 123 ppm de ABUK, 9.8 % de agua y 0.11 % de etanol.

Ejemplo 7 - Base sin morfina: sin pretratamiento con ácido

Se cargaron 50.0 gramos de material de base de morfina (PM 285.34, 175.2 mmol al 100 % base, ABUK 85 ppm) y 700 ml de metanol en un matraz de 1 litro equipado con un aparato condensador y una sonda de temperatura. La mezcla se agitó mecánicamente bajo un gas inerte de nitrógeno y se calentó a 60 °C para disolver la base. Se agregó carbón activado (3.5 gramos) al matraz, después de lo cual se continuó agitando durante aproximadamente 5 minutos. A continuación, la mezcla que contenía carbono se filtró a través de un filtro de Celite mientras se enjuagaba con metanol (50 ml) para ayudar a la transferencia del filtrado a un matraz de 2 litros que contenía 3.5 gramos de una resina de intercambio de borohidruro (aproximadamente 0.07 gramos de resina por gramo de base de morfina). La lechada contenida en el matraz de 2 litros se agitó luego, se calentó y se mantuvo a 50 °C.

Después de aproximadamente 20 horas, se filtró la resina y la solución se devolvió al matraz y se calentó a 60 °C. A continuación, se agregó agua al matraz durante aproximadamente 15 minutos durante los cuales se formó un precipitado. La lechada se agitó durante aproximadamente 1 hora y luego se enfrió a 0-5 °C, durante un período de 1 hora. El precipitado se filtró, se lavó con 100 ml de una solución fría de agua/metanol al 20 %, se transfirió a una placa de cristalización y se colocó en un horno de vacío a 60 °C, durante aproximadamente 2 horas antes de ser embotellado. Se determinó que el producto tenía aproximadamente 95.07 % en peso (cromatografía líquida) de base libre de morfina (5.85 % en peso de agua por Karl Fischer y 0.05 % en peso de metanol por cromatografía de gases) y contenía 6.7 ppm de ABUK.

Ejemplo 8: base libre de morfina con resina de borohidruro grado alimenticio

Se pretendía que este experimento fuera una repetición del experimento descrito en el ejemplo 7, excepto que se usó una resina de intercambio de base de calidad alimentaria para preparar la resina de borohidruro. Específicamente, en el experimento se usó resina de grado alimenticio FPA-42 (Cl) de Rohm and Haas con una densidad de 0.687 gramos/ml. Se agitaron 100 ml de la resina FPA-42 en un baño de hielo en 740 ml de agua desionizada a una temperatura de 10 °C. A continuación, se agregaron 14 gramos de NaBH⁴y el baño se agitó a 5-10 °C, durante 45 minutos, tras lo cual las perlas de resina se filtraron y lavaron con agua desionizada fría (cuatro incrementos de 100 ml). Las perlas se colocaron en un horno de vacío a 50 °C, durante aproximadamente 3 horas.

En este punto se repitió el procedimiento descrito en el ejemplo 7. Se determinó que el producto final tenía aproximadamente 94.77 % en peso de base libre de morfina (cromatografía líquida), 6.20 % en peso de agua (Karl Fischer), 0.04 % en peso de metanol (cromatografía de gases) y que contenía 4.2 ppm de ABUK.

Ejemplo 9: base libre de morfina que usa resina de intercambio y pretratamiento ácido

Se cargaron 60.78 gramos de material base de morfina (PM 285.34, 6.10 % de agua, 32 ppm de ABUK) 250 ml de agua, y 55 ml de ácido sulfúrico al 51 % (7.28 M) en un matraz de 1 litro equipado con un aparato condensador, una sonda de temperatura y una sonda de pH. La mezcla se agitó mecánicamente bajo un gas inerte de nitrógeno y una temperatura de 70 °C, durante la noche. A continuación, la solución se transfirió a un vaso de precipitados en un baño de hielo y se agitó, después de lo cual se agregaron lentamente NaOH al 50 % (64 gramos, 800 mmol) y 500 ml de agua. Se determinó que el pH era 7.90. Luego se agregaron 15 ml de NH⁴OH concentrado para aumentar el pH a 9.70. La lechada se filtró y se lavó con agua para proporcionar una torta húmeda (143.32 gramos). La torta se secó en un horno de vacío a 60 °C, durante la noche dando como resultado 55.81 gramos de un polvo color blanco crema de base libre de morfina que contenía 121 ppm de ABUK.

A continuación, se colocaron 54.71 gramos de la base libre en un matraz de 2 litros provisto de un aparato condensador, una sonda de temperatura, una sonda de pH bajo un gas inerte de nitrógeno. Se cargó metanol (15 ml/gramo) (820 ml) en el matraz al igual que 10.0 gramos de resina de borohidruro. A continuación, la mezcla se llevó a una temperatura de 50 °C, durante aproximadamente 24 horas, después de lo cual se filtró (caliente). Se usaron 30 ml adicionales de metanol para lavar la resina y ayudar a la transferencia del filtrado. La solución restante se calentó a 60 °C a la que se agregaron gota a gota 123 ml de agua, durante 33 minutos mientras se mantenía la temperatura a más de 58 °C. La solución se agitó durante aproximadamente 1 hora y luego se enfrió a 0-5 °C, durante un período de 2 horas, después de lo cual se filtró y se lavó con 100 ml de una mezcla fría de metanol: agua (80:20). La torta de filtrado húmedo se colocó en un horno de vacío a 50 °C, dando como resultado un producto de base de morfina de cristal blanco que contenía 5 ppm de ABUK.

Después de dos meses de almacenamiento al aire a temperatura ambiente, se determinó que el producto tenía 117 ppm de ABUK, 5.70 % en peso de agua y 0.08 % en peso de metanol.

A continuación, se agregaron 10.00 gramos de la base de morfina que contenía 5 ppm de ABUK y 180 ml de etanol absoluto a un matraz de 500 ml, equipado con un aparato condensador, una sonda de temperatura, bajo un gas inerte de nitrógeno. La mezcla se calentó a 65 °C en cuyo punto se observó que toda la base libre se disolvía. A continuación, se agregaron al matraz 17.5 ml de H²SO⁴1 M/H²O 5 M en etanol durante 2 minutos, después de lo cual la mezcla se agitó durante 1 hora a 65-70 °C. Luego se redujo la temperatura y el matraz se colocó en un baño de hielo para enfriarlo a menos de 5 °C. La mezcla, que ahora contiene un precipitado de sulfato de morfina, se filtró, se lavó con 75 ml de etanol y se colocó en un horno de vacío a 60 °C. Se determinó que el producto de sulfato de morfina contenía 92 ppm de ABUK

Ejemplo 10 - Solvato de metanol de sulfato de morfina

En un experimento relacionado como el descrito en el ejemplo 9, se agregaron 9.0 ml de agua y 5.55 ml de ácido sulfúrico concentrado a un matraz aforado de 100 ml que contenía 80 ml de metanol. El matraz se enfrió en un baño de hielo para alcanzar la temperatura ambiente y se agregó metanol adicional para lograr un volumen de 100 ml con el fin de proporcionar una solución metanólica de H²SO⁴1 M/H²O 5 M.

A continuación, se mezclaron 10.00 gramos de base de morfina que contenía 5 ppm de ABUK y 150 ml de metanol a 55 °C disolviendo la base. Luego, se agregaron 17.5 ml de la solución metanólica anterior durante aproximadamente 5 minutos. No se formó ningún precipitado. Se extrajo una pequeña cantidad de la solución metanólica/morfina disuelta, se raspó hasta que se formó una semilla y luego se agregó a la solución. Se formó un precipitado y se agitó a 55 °C, durante 45 minutos, momento en el que se apagó el calor y se dejó enfriar la lechada a 26.8 °C antes de colocarla en un baño de hielo para alcanzar una temperatura de menos de 5 °C. El precipitado se filtró y se lavó con metanol frío antes de colocarlo en un horno de vacío a 40 °C. Se determinó que el producto producía un 85.5 % de sulfato de morfina (como no solvato, no hidratado, base 2 morfina H²SO⁴). El peso molecular del solvato de metanol de sulfato de morfina fue de 750.85 con un 8.53 % en peso de metanol y un 2.40 % en peso de agua, y que contenía 2 moles de metanol y 1 mol de agua por mol de sulfato de morfina.

Después de 2 meses bajo aire a temperatura ambiente, se determinó que el nivel de ABUK era de 11 ppm. La muestra también contenía 8.75 % en peso de metanol y 2.85 % en peso de agua. La muestra se analizó por XRPD usando un instrumento Bruker XRD Modelo D8 Advance y los resultados se proporcionan en la presente memoria como figura 4 y la tabla A. Como se muestra en la presente memoria como la figura 5, también se realizó un análisis DSC en la muestra usando un TA Instruments DSC Modelo Q10. Ejemplo 11 - Estudio de estabilidad

En otro experimento más, el solvato de metanol de sulfato de morfina descrito en el ejemplo 10 se almacenó a temperatura ambiente durante aproximadamente 1 mes, después de lo cual el producto se dividió en dos muestras y se colocó por separado en viales con la primera muestra sellada en un vial al aire. y la segunda muestra sellada en un vial diferente bajo nitrógeno. Luego, ambas muestras se calentaron a 60 °C, durante aproximadamente 1 mes. Se determinó que la primera muestra (almacenada en aire durante aproximadamente 2 meses) contenía 7.72 % en peso de metanol, 5.09 % en peso de agua y 59 ppm de ABUK, mientras que la segunda muestra (almacenada en aire durante 1 mes y nitrógeno durante 1 mes) contenía 7.21 % en peso de metanol, 5.18 % en peso de agua y 21 ppm de ABUK

Aunque la invención se ha descrito en detalle y con referencia a ejemplos específicos de la misma, resultará evidente para un experto en la técnica que se pueden realizar diversos cambios y modificaciones en la misma sin apartarse del alcance de la misma.

También se ha determinado que el nivel de ABUK aumenta significativamente (> 100 ppm) cuando la base de morfina con bajo contenido de ABUK se convierte en una sal (por ejemplo, sulfato de morfina). Sin embargo, los ejemplos anteriores demuestran que las impurezas del precursor de ABUK en un material de partida de morfina se pueden convertir en ABUK (por ejemplo, morfinona) y además que el ABUK se puede eliminar significativamente poniendo en contacto el material con una resina de intercambio aniónico. Sorprendentemente, se ha descubierto que, cuando la base de morfina con bajo contenido de ABUK se convierte en solvato de metanol de sulfato de morfina, los niveles de ABUK no aumentan significativamente. En otras palabras, cuando el sulfato se produce en metanol en lugar de agua, los niveles de ABUK ya no aumentan significativamente. En un esfuerzo por confirmar este hallazgo, se preparó sulfato de morfina en etanol en lugar de metanol. Sin embargo, se descubrió que el sulfato de morfina producido en etanol produce un aumento de los niveles de ABUK. Por lo tanto, se concluyó que se puede usar metanol, pero no etanol, para hacer un solvato de sulfato de morfina con niveles bajos de ABUK.

Claims

REIVINDICACIONES

1. Un método de preparación de una composición de solvato metanólico de sulfato de morfina que comprende: mezclar una composición de base libre de morfina con metanol para formar una solución; y

agregar un líquido que comprende ácido sulfúrico a la solución para formar un precipitado de solvato metanólico de sulfato de morfina.

2. Un método según la reivindicación 1, en el que el líquido comprende además agua.

3. El método según la reivindicación 1, que comprende además:

(a) la etapa de calentar la solución a al menos 50 °C o

(b) las etapas de:

eliminar una porción de la solución después de la adición del líquido;

inducir la cristalización en la solución eliminada para formar cristales; y

devolver la solución eliminada que contiene los cristales a la solución.

4. Un método según la reivindicación 1, que comprende además la etapa de preparación de un compuesto de sulfato de morfina.

5. Un método según la reivindicación 4, en el que la etapa de preparación del compuesto de sulfato de morfina comprende secar el solvato metanólico de sulfato de morfina en presencia de vapor de agua, de manera que las moléculas de metanol se eliminan y reemplazan con moléculas de agua para proporcionar el compuesto de sulfato de morfina.

6. El método de la reivindicación 5 que comprende además, entre las etapas de adición y secado, almacenar el solvato metanólico de sulfato de morfina, por ejemplo, durante un período de tiempo entre dos semanas y seis meses.

7. El método de la reivindicación 6, que comprende además formular el compuesto de sulfato de morfina en una composición farmacéutica combinando el compuesto de sulfato de morfina y al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable.

8. El método de la reivindicación 7, en el que la etapa de formulación se lleva a cabo dentro de una hora después de la finalización de la etapa de secado.

9. El método de la reivindicación 8, que comprende además almacenar la composición farmacéutica, en el que la etapa de almacenamiento se realiza opcionalmente en una atmósfera inerte.

10. Un método de preparación de una composición de solvato metanólico de sulfato de morfina que comprende:

(I) mezclar una composición de partida que comprende morfina y cetonas a , p-insaturadas con metanol para formar una solución en la que al menos una porción de la composición de partida se disuelve en el metanol;

(II) poner en contacto una resina de intercambio de borohidruro con la solución;

(III) separar la resina de la solución;

(IV) agregar agua a la solución para producir una composición de base libre de morfina resultante que tiene un nivel de cetonas a , p-insaturadas menor que la composición de partida;

(V) mezclar la composición de base libre de morfina resultante con metanol para formar una segunda solución; y (VI) agregar un líquido que comprende ácido sulfúrico a la segunda solución para formar un precipitado de solvato metanólico de sulfato de morfina.

11. El método de la reivindicación 10, que comprende además:

(a) la etapa de calentar la composición de partida y el metanol durante la etapa de mezcla de la etapa (I), por ejemplo, a al menos 50 °C; o

(b) agregar carbón activado antes o durante la etapa de mezcla de la etapa (I) y posteriormente eliminar el carbón activado; o

(c) una etapa de tratamiento antes de la etapa de mezcla de la etapa (I), en la que la etapa de tratamiento comprende ya sea:

(i) combinar paja de amapola concentrada y metanol para formar una mezcla;

calentar la mezcla;

combinar agua y la mezcla para formar un precipitado; y

filtrar el precipitado para proporcionar la composición de partida o:

(ii) mezclar una composición que comprende morfina con agua y un ácido hasta que al menos una porción de la composición se disuelva;

calentar la mezcla durante un tiempo suficiente para que la composición reaccione con el agua y el ácido; y

agregar suficiente base hasta que se forme un precipitado; y

filtrar el precipitado para proporcionar la composición de partida.

12. El método según la reivindicación 10, en el que la composición de partida (a) es una base libre o (b) se disuelve completamente en el metanol.

13. El método según la reivindicación 10, en el que la etapa de poner en contacto se lleva a cabo durante un período de al menos 10 horas.

14. Solvato metanólico de sulfato de morfina cristalino:

que contiene menos de 25 ppm de cetonas a , p-insaturadas.

15. Solvato metanólico de sulfato de morfina cristalino que exhibe un patrón de difracción de rayos X en polvo que tiene al menos un pico en grados 29 seleccionado entre 9.3, 9.6, 10.7, 13.5, 14.3, 16.4, y 23.5, en el que el solvato contiene opcionalmente aproximadamente dos moléculas. de metanol y aproximadamente una molécula de agua por cada molécula de sulfato de morfina.

16. Solvato metanólico de sulfato de morfina cristalino según la reivindicación 15, en el que al menos tres picos en grados 29 se seleccionan entre 9.3, 9.6, 10.7, 13.5, 14.3, 16.4, y 23.5.

17. Solvato metanólico de sulfato de morfina cristalino según la reivindicación 15 o la reivindicación 16,

en el que los picos en grados 29 están en 9.3, 9.6, 10.7, 13.5, 14.3, 16.4, y 23.5.

18. Solvato metanólico de sulfato de morfina cristalino según una cualquiera de las reivindicaciones 15 a 17, en el que el patrón de difracción de rayos X en polvo es sustancialmente como se muestra en la figura 4.

19. Solvato metanólico de sulfato de morfina cristalino que exhibe una curva de calorimetría de barrido diferencial sustancialmente como se muestra en la figura 5.

20. Solvato metanólico de sulfato de morfina cristalino que tiene un inicio de la temperatura de fusión de aproximadamente 137 °C por calorimetría diferencial de barrido.

21. Solvato metanólico de sulfato de morfina cristalino que tiene una temperatura de punto de fusión de aproximadamente 143 °C por calorimetría diferencial de barrido.