ES2861498T3 - Derivado de 1-[(piridin-3-yl-sulfonil)-1h-pirrol-3-yl]metanamina y composición farmacéutica y uso del mismo - Google Patents

Derivado de 1-[(piridin-3-yl-sulfonil)-1h-pirrol-3-yl]metanamina y composición farmacéutica y uso del mismo Download PDF

Info

Publication number
ES2861498T3
ES2861498T3 ES17854905T ES17854905T ES2861498T3 ES 2861498 T3 ES2861498 T3 ES 2861498T3 ES 17854905 T ES17854905 T ES 17854905T ES 17854905 T ES17854905 T ES 17854905T ES 2861498 T3 ES2861498 T3 ES 2861498T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
compound
derivative
sulfonyl
acid
fluorophenyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
ES17854905T
Other languages
English (en)
Inventor
Zhongyi Geng
Xinghai Chen
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
JIANGSU JIBEIER PHARMACEUTICAL CO Ltd
Zhenjiang San An Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
JIANGSU JIBEIER PHARMACEUTICAL CO Ltd
Zhenjiang San An Pharmaceutical Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by JIANGSU JIBEIER PHARMACEUTICAL CO Ltd, Zhenjiang San An Pharmaceutical Co Ltd filed Critical JIANGSU JIBEIER PHARMACEUTICAL CO Ltd
Application granted granted Critical
Publication of ES2861498T3 publication Critical patent/ES2861498T3/es
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

Un compuesto que tiene la estructura representada por la fórmula siguiente (i) o un derivado del mismo, siendo el derivado una sal, N-óxido, estereoisómero, isómero geométrico, tautómero, solvato o hidrato farmacéuticamente aceptable del compuesto, **(Ver fórmula)** en la que R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13 y R14 en fórmula (i) son cada uno de ellos independientes hidrógeno o deuterio, con la condición de que al menos uno de ellos sea deuterio.

Description

DESCRIPCIÓN
Derivado de 1-[(piridin-3-yl-sulfonil)-1h-pirrol-3-yl]metanamina y composición farmacéutica y uso del mismo Campo técnico
La presente revelación pertenece al campo de la medicina, y proporciona un derivado de 1-[(piridin-3-il-sulfonil)-1H-pirrol-3-il]metanamina, así como una composición o preparación farmacéutica que comprende dicho compuesto, y su uso en la preparación de un medicamento para el tratamiento de enfermedades relacionadas con el ácido.
Antecedentes
Las enfermedades relacionadas con el ácido (ARDs) son una clase de enfermedades gastrointestinales superiores en donde el ácido gástrico está estrechamente relacionado con la patogénesis, por ejemplo, la enfermedad de reflujo gastroesofágico (ERGE), dispepsia, úlcera gastrointestinal, gastritis, duodenitis, Síndrome de Zollinger-Ellison y enfermedades del tracto digestivo causadas por fármacos antiinflamatorios no esteroideos. La tasa de incidencia de las enfermedades relacionadas con el ácido ha aumentado año tras año en todo el mundo. Clínicamente, las enfermedades relacionadas con el ácido se encuentran entre las enfermedades más comunes y prevalentes del sistema digestivo.
La enzima bomba de protones gástrica (H+, K+-ATPase) es el principal objetivo de los fármacos que tratan las enfermedades relacionadas con el ácido. Las dos clases principales de fármacos que actúan sobre la enzima de la bomba de protones gástrica son los bloqueadores de ácidos competitivos de potasio (P-CAB) y los inhibidores de la bomba de protones (IBP), respectivamente. Entre ellos, los inhibidores de la bomba de protones se unen a la enzima de manera irreversible, formando complejos covalentes en residuos específicos de cisteína, y los bloqueadores de ácidos competitivos de potasio inhiben la secreción de ácido gástrico de forma reversible al competir con K+ en la superficie del lumen.
Vonoprazán es un bloqueador de ácido competitivo de potasio que inhibe y termina la secreción de ácido gástrico por adelantado, inhibiendo la combinación de K+a H+, K+-ATPase (bomba de protones). Sin embargo, muchos problemas metabólicos de fármacos adversos pueden ocurrir durante el tratamiento con Vonoprazán, y el metabolito o metabolitos activos resultantes pueden causar toxicidad o efectos secundarios en el cuerpo humano. Fenómenos como heces sueltas, diarrea, amargura, dolor abdominal superior y mácula pueden aparecer durante el tratamiento con Vonoprazán.
El documento CN-A-105693693 revela formas no deuteradas de los compuestos descritos en la presente memoria que tienen actividad inhibidora de la secreción ácida gástrica. Hori et al (2011) Journal of Pharmacoology and Experimental Therapeutics, junio 2011, 337 (3) 797-804 revela el compuesto no deuterado que tiene un efecto de secreción de ácido gástrico mejorado en comparación con el Lansoprazol. El documento EP-A1-3219710 revela formas cristalinas de Vonoprazán.
La presente divulgación se propone para superar las deficiencias en el estado de la técnica anterior y para satisfacer las crecientes necesidades de los pacientes. La revelación presente proporciona un compuesto mejorado que muestra un excelente efecto inhibitorio sobre la secreción de ácido gástrico. En comparación con otros fármacos conocidos, el compuesto de la revelación presente puede mostrar mejores propiedades farmacodinámicas y menor toxicidad.
Sumario
Problema a resolver
El objeto de la presente divulgación es proporcionar un derivado de 1-[(piridin-3-il-sulfonil)-1 H- pirrol-3-il]metanamina y su uso; además, la presente divulgación proporciona un derivado de 1-[(piridin-3-il-sulfonil)-1 H -pirrol-3-il]metanamina, que tenga la estructura representada por la fórmula (I), una composición farmacéutica y una preparación farmacéutica del mismo y el uso del mismo, y en la preparación de un fármaco para tratar enfermedades relacionadas con el ácido.
Solución al problema
La presente divulgación proporciona un compuesto que tiene la estructura representada por la fórmula siguiente (i) o un derivado del mismo, y el derivado es una sal, N-óxido, estereoisómero, isómero geométrico, tautómero, solvato o hidrato farmacéuticamente aceptable del compuesto,
Figure imgf000003_0001
en la que Ri, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13 y R14 en la fórmula (i) son cada uno de ellos independientemente hidrógeno o deuterio, con la condición de que al menos uno de ellos sea deuterio.
El compuesto o un derivado del mismo según la presente revelación, en el que uno o más de R1, R2, R3, R4, R5, R6,
R7 , R8, R10, R11, R12, R13 y R14 son deuterio, preferentemente, al menos dos de R1, R2, R3, R4, R5 , R6, R12, R13y R14 son deuterio.
El compuesto o un derivado del mismo de conformidad con la presente revelación, comprende los siguientes compuestos:
1-[5-(2-fluorofenil)-1-(piridin-3-il-sulfonil)-1H-pirrol-3-il]-W-metiltideuterometanamina,
1 -[5-(2-fluorofenil)-1-(piridin-3-il-sulfonil)-1H-pirrol-3-il]-A/-trideuterometildideuterometanamina,
1-[5-(2-fluorofenil)-1-(tetradeuteropiridin-3-il-sulfonil)-1H-pirrol-3-il]-W-metildideuterometanamina, y.
1-[5-(2-fluorofenil)-1-(tetradeuteropiridin-3-il-sulfonil)-1H-pirrol-3-il]-W-trideuterometildideuterometanamina.
El compuesto o un derivado del mismo de acuerdo con la presente revelación, en el que la sal farmacéuticamente aceptable es una sal de adición ácida del compuesto representado por la fórmula (i), preferentemente una sal de adición de ácido fumárico del compuesto de fórmula (i).
El compuesto o un derivado del mismo de acuerdo con la presente revelación, en el que el compuesto o el derivado del mismo es un solo cristal o un polimorfo.
La presente divulgación también proporciona una composición farmacéutica, en la que la composición farmacéuticamente comprende el compuesto o un derivado del mismo de conformidad con la presente divulgación, y uno o más de entre un vehículo, excipiente, diluyente, espesante, adyuvante, y conservante farmacéuticamente aceptable.
La composición según la presente revelación, en la que la composición farmacéutica también comprende otros compuestos, y dichos otros compuestos comprenden uno o más de entre un inhibidor de la bomba de protones, un antiácido oral, un antiácido gástrico, un bloqueador de canales de calcio, un antagonista de la dopamina, un inhibidor de óxido nítrico sintasa, y un agente antiinflamatorio.
La presente divulgación también proporciona un preparado farmacéutico, en el que el preparado farmacéutico comprende el compuesto o un derivado del mismo, de conformidad con la presente divulgación, y uno o más de entre un vehículo, excipiente, diluyente, espesante, adyuvante y conservante farmacéuticamente aceptable, preferentemente, la forma de dosificación de la preparación farmacéutica es un sólido, un gel o un líquido.
La presente revelación también proporciona el uso del compuesto o un derivado del mismo de acuerdo con la presente revelación como un inhibidor de la secreción de ácido gástrico.
La presente divulgación también proporciona el uso del compuesto o de un derivado del mismo de acuerdo con la presente divulgación como un bloqueador de ácido gástrico competitivo de potasio.
La presente divulgación también proporciona el uso del compuesto o un derivado del mismo de acuerdo con la presente divulgación en la preparación de un fármaco para el tratamiento de una enfermedad relacionada con el ácido, preferentemente, la enfermedad relacionada con el ácido comprende daño de la mucosa gastrointestinal, infección por Helicobacter pylori, reflujo gastroesofágico, úlcera péptica, úlcera duodenal, esofagitis, o úlcera gástrica.
Efecto ventajoso
El derivado de 1-[(piridin-3-il-sulfonil)-1 H -pirrol-3-il]metanamina proporcionado por la presente revelación tiene una buena actividad inhibitoria sobre la secreción de ácido gástrico y excelentes propiedades farmacodinámicas, así como una menor toxicidad.
Breve descripción de los dibujos
La Figura 1 es una ilustración esquemática de la influencia de un derivado del fumarato de Vonoprazán (compuesto I-1a) y del fumarato de Vonoprazán en la secreción de ácido gástrico basal en ratas.
Descripción detallada
En general, el término "sustituto" significa que uno o más átomos de hidrógeno en una estructura dada pueden ser sustituidos por un(s) sustitutivo(s) específico(s). A menos que se indique lo contrario, un grupo sustituible podrá tener un sustituyente por el que se sustituya cada posición sustituible del grupo. Cuando más de una posición en la fórmula estructural dada pueda ser sustituida por uno o más sustituyentes seleccionados de grupos específicos, cada posición podrá ser sustituida por los sustituyentes de manera idéntica o diferente. El término "hidrógeno" representa un solo átomo de hidrógeno. El término "deuterio" representa un solo átomo de deuterio. Uno de estos grupos atómicos se une a un grupo metilo para formar un grupo monodeuterometilo (-CDH2), dos átomos de deuterio se unen a un grupo metilo para formar un grupo bideuterometilo o un grupo dideuterometilo (-CD2H), y tres átomos de deuterometilo se unen a un grupo metilo para formar un grupo trideuterometilo (-CD3).
En la presente revelación, la sustitución de deuterio significa que uno o más hidrógenos de un compuesto o grupo son sustituidos por deuterio, y la sustitución de deuterio puede ser monosustitución, bisustitución, polisustitución o persustitución. El contenido de isótopo deuterio de dicho deuterio en una posición deuterada es al menos mayor que el contenido del isótopo de deuterio natural (0,015%), preferentemente mayor que 30%, más preferentemente mayor que 50%, más preferentemente mayor que 75%, más preferentemente mayor que 95%, y más preferentemente mayor que 99%. Los términos "sustituido por uno o más deuterio" y "monodeuterado o multideuterado" podrán utilizarse indistintamente.
El término "solvato" significa una asociación física del compuesto de la revelación presente con una o más moléculas solvatos. Esta asociación física incluye varios grados de enlace iónico y enlace covalente, incluyendo enlace de hidrógeno. En algunos casos, por ejemplo, cuando se incorporan una o más moléculas solvatos en la red cristalina de un sólido cristalino, el solvato puede separarse. El "solvato" incluye una fase de solución y un solvato separable. Los ejemplos no limitantes del solvato incluyen el alcohol, el metanolato, y similares.
El término "hidrato" es un solvato donde la molécula solvato es H2O. La preparación de un solvato es generalmente conocida. El procedimiento atípico de no limitación incluye disolver el compuesto en una cantidad deseada de un disolvato deseado (materia orgánica, agua o una mezcla de éste) a una temperatura superior a la temperatura ambiente, refrigerando la solución a una velocidad suficiente para formar el cristal, y luego separando el cristal por un procedimiento estándar. Las técnicas analíticas como la espectroscopia infrarroja pueden confirmar la existencia de un disolvato (o agua) en un cristal de un solvato (o un hidrato).
La presente revelación utiliza un isómero, incluyendo un estereoisómero, un isómero geométrico, un tautómero, o similares. Entre ellos, el "estereoisómero" incluye todos los compuestos enantiomerica/estereomericamente puros y enantiomerica/estereoisomericamente enriquecidos de la presente revelación. El compuesto que tiene fórmula (i) puede tener al menos un átomo de carbono asimétrico. Todos los isómeros incluyen una mezcla racémica. El isómero puede prepararse haciendo reaccionar los materiales de partida ópticamente puros o ópticamente enriquecidos, o aislando los isómeros del compuesto de fórmula (i) mediante un procedimiento convencional.
Salvo indicación en contra, todas las sales, hidratos, disolvatos, estereoisómeros, isómeros geométricos tautómeros, N-óxidos, cristales simples o polimorfos farmacológicamente aceptable del compuesto representados por la fórmula i) proporcionada por la presente divulgación pertenecen al ámbito de aplicación de la presente divulgación.
La presente revelación proporciona un compuesto de 1-[(piridin-3-il-sulfonil)-1H-pirrol-3-il] metanamina o un derivado de la misma, que es el compuesto representado por la fórmula (i) o un derivado de la misma, dicho derivado es una sa l, solvato o hidrato farmacológicamente aceptable del compuesto,
en la que Ri, R2 , R 3, R 4,R 5 , R6, R7 , R8, R9, R10, R11, R12, R13 y R14 en fórmula (i) son cada uno de ellos independientes hidrógeno o deuterio, con la condición de que al menos uno de ellos sea deuterio.
El derivado de 1-[(piridin-3-il-sulfonil)-1 H -pirrol-3-il]metanamina, anteriormente mencionado en donde uno o más de R1, R2, R3, R4, R5 , R6, R7 , R8, R10, R11, R12, R13y R14 son deuterios, preferentemente, al menos dos de R1, R2 , R3, R4, R5 , R6, R7, R8, R10, R11, R12, R13y R14 son deuterio.
Preferentemente, el compuesto, el hidrato, el solvato, el cristal único o la polimorfa de la presente revelación pueden formularse como una sal farmacéuticamente aceptable apta para su uso como fármaco. La sal farmacéutica aceptable adecuada para su uso como fármaco se refiere a una sal adecuada para su uso como fármaco que está formada por el compuesto representado por la fórmula (i) proporcionada por la presente revelación y un ácido no tóxico, y dichas sales incluyen sales inorgánicas y sales orgánicas.
Una clase preferente de sal es una sal formada por el compuesto de la revelación presente con un ácido. Los ácidos que son adecuados para formar sales incluyen pero no se limitan a: ácidos inorgánicos como el ácido clorhídrico, ácido hidrobrómico, ácido fluorhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico y ácido fosfórico, y ácidos orgánicos como el ácido fórmico, ácido acético, ácido propiónico, ácido fumárico, ácido málico, ácido cítrico, ácido amígdalico, ácido maleico, ácido glucónico, ácido oxálico, ácido malónico, ácido succínico, ácido láctico, ácido tartárico, ácido pícrico, ácido metilsulfónico, ácido metilenesulfónico, ácido metilsulfónico benceno y ácido sulfónico benceno; ejemplos preferentes de las sales con un aminoácido ácido incluyen sales con ácido aspártico, ácido glutámico, y similares. Preferentemente, dicha la sal farmacéutica aceptable es la sal de adición de ácido fumárico del compuesto de fórmula (I).
El compuesto 1-[(piridin-3-il-sulfonil)-1H-pirrol-3-il]metanamina representado por la fórmula anteriormente mencionada (i) o un derivado de la misma, dicho compuesto o su derivado puede ser un solo cristal o un polimorfo. El derivado de 1-[(piridin-3-il-sulfonil)-1 H -pirrol-3-il]metanamina de la presente revelación es un compuesto preferente seleccionado del siguiente grupo:
Compuesto 1: 1-[5-(2-fluorofenil)-1-(piridin-3-il-sulfonil)-1H-pirrol-3-il]-W-metildideuterometanamina:
Figure imgf000005_0001
Compuesto 2: 1-[5-(2-fluorofenil)-1-(piridin-3-il-sulfonil)-1H-pirrol-3-il]-W-trideuterometildiuterometanamina:
Figure imgf000005_0002
Compuesto 3: 1-[5-(2-fluorofenil)-1-(tetradeuteropiridin-3-il-sulfonil)-1H-pirrol-3-il]-W-metildideuterometanamina: Compuesto 4: 1-[5-(2-fluorofen¡l)-1-(tetradeuterop¡r¡d¡n-3-¡l-sulfon¡l)-1H-p¡rrol-3-¡l]-W-tr¡deuteromet¡l dideutero metanamina:
Figure imgf000006_0001
El compuesto representado por la fórmula (¡), y cada compuesto ut¡l¡zado en su sal, solvato, h¡drato, estereo¡sómero, ¡sómero geométr¡co, tautómero, el óx¡do de N, el cr¡stal s¡mple o la pol¡morfa farmacéut¡ca aceptable pueden prepararse y obtenerse de acuerdo con los proced¡m¡entos de preparac¡ón proporc¡onados por la presente d¡vulgac¡ón, pero no se l¡m¡tan a los m¡smos.
La presente d¡vulgac¡ón tamb¡én proporc¡ona una compos¡c¡ón farmacéut¡ca, que comprende el compuesto de acuerdo con la presente d¡vulgac¡ón o un der¡vado del mismo, y uno o más de un vehículo, exc¡p¡ente, d¡luyente, espesante, adyuvante, y conservante farmacéut¡ca aceptable.
La presente d¡vulgac¡ón tamb¡én proporc¡ona un preparado farmacéut¡co, que comprende el compuesto de conform¡dad con la presente d¡vulgac¡ón o un der¡vado del m¡smo, y uno o más de un vehículo, exc¡p¡ente, d¡luyente, espesante, adyuvante, y conservante, farmacéut¡camente aceptable preferentemente, la forma de dos¡f¡cac¡ón de la preparac¡ón farmacéut¡ca es un sól¡do, un gel o un líqu¡do.
La compos¡c¡ón farmacéut¡ca o la preparac¡ón farmacéut¡ca de la presente revelac¡ón tamb¡én puede ¡nclu¡r uno o más de entre un lubr¡cante, un aglut¡nante, un des¡ntegrador, un polímero soluble en agua, una sal ¡norgán¡ca bás¡ca, un d¡solvato, un as¡stente de d¡soluc¡ón, un agente de suspens¡ón, un agente ¡sotón¡co, un tampón, un agente calmante, un ant¡ox¡dante, un colorante, un edulcorante, un ac¡dulante, un agente espumante y un agente aromat¡zante.
La compos¡c¡ón farmacéut¡ca de la presente d¡vulgac¡ón podrá adm¡n¡strarse en forma de compr¡m¡dos (¡nclu¡dos compr¡m¡dos recub¡ertos de azúcar y compr¡m¡dos recub¡ertos de película), polvo, granuloma, cápsula (¡nclu¡da una cápsula blanda), compr¡m¡do de des¡ntegrac¡ón oral, película de des¡ntegrac¡ón oral, líqu¡do, una ¡nyecc¡ón, un supos¡tor¡o, una preparac¡ón de l¡berac¡ón sosten¡da, un ungüento, y s¡m¡lares.
La compos¡c¡ón farmacéut¡ca y la preparac¡ón farmacéut¡ca de la d¡vulgac¡ón presente reducen el problema del metabol¡smo adverso de los fármacos y reducen la tox¡c¡dad y otros efectos secundar¡os durante el proceso de tratam¡ento.
La presente revelac¡ón tamb¡én proporc¡ona el uso del compuesto o un der¡vado del mismo de acuerdo con la presente revelac¡ón como un ¡nh¡b¡dor de la secrec¡ón de ác¡do gástr¡co.
La presente d¡vulgac¡ón tamb¡én proporc¡ona el uso del compuesto o de un der¡vado del mismo de acuerdo con la presente d¡vulgac¡ón como un bloqueador de ác¡do gástr¡co compet¡t¡vo de potas¡o.
Preferentemente, el fármaco de la presente revelac¡ón puede adm¡n¡strarse solo, o en comb¡nac¡ón con otros compuestos farmacéut¡camente aceptables.
Otros compuestos alternat¡vos ¡ncluyen, pero no se l¡m¡tan a: (1) ¡nh¡b¡dores de la bomba de protones, como el lansoprazol y el omeprazol; (2) ant¡ác¡dos orales, como Maalox®; (3) agentes protectores de la mucosa, como el polaparz¡nc; (4) ant¡ác¡dos gástr¡cos, como la ¡tr¡gluam¡da; (5) bloqueadores de los canales de calc¡o, como la propafenona; (6) antagon¡stas de la dopam¡na, como la levosulfur¡da; y (7) ¡nh¡b¡dores de óx¡do nítr¡co s¡ntasa, como d¡sulfuro de guan¡d¡noet¡l o n¡trofurb¡profeno.
Otros compuestos alternat¡vos tamb¡én pueden ¡nclu¡r agentes ant¡¡nflamator¡os, d¡chos agentes ant¡¡nflamator¡os ¡ncluyen uno o más de ác¡do acet¡lsal¡cíl¡co (ASA), flurb¡profeno, sal¡c¡lato de sod¡o, paracetamol, ¡buprofeno, ketoprofeno, fent¡azac, t¡lom¡sol, carprofeno, suprofeno, p¡rprofeno, fenbufen, ¡ndometac¡na, d¡clofenaco, naproxeno, p¡rox¡cam (feldene), tebufelona, etodolac, nabumetona, ten¡dap, ant¡p¡r¡na, am¡nop¡r¡na, analg¡na, am¡nop¡rona, fen¡lbutazona, clofezone, oxyphenbutazone, apazone, fenclofenac, benz¡dam¡ne, bucolomo, c¡ncopen, clon¡x¡n, ep¡r¡zol, fenoprofen, floctafen¡nl, ác¡do flufenám¡co, glafen¡na, ¡ndoprofeno, ác¡do meclofenám¡co, ác¡do mefenám¡co, ác¡do n¡flum¡co, sul¡ndac, tolmet¡na, alclofenac, t¡aram¡da, proquazona, bufexamac, fenacet¡na, flum¡zol, t¡nor¡d¡na, t¡mgad¡na, dapsona, d¡flun¡sal, benor¡lato, men¡r, oxaproz¡na, ác¡do t¡aprofén¡co, feprazona o sudox¡cam.
La presente divulgación también proporciona el uso del derivado mencionado 1-[(piridin-3-il-sulfonil)-1 H -pirrol-3-il]metanamina en la preparación de un medicamento para tratar enfermedades relacionadas con el ácido. Preferentemente, dicha enfermedad relacionada con el ácido comprende daño de la mucosa gastrointestinal, infección por Helicobacter pylori, síndrome de Zollinger-Ellison, reflujo gastroesofágico, úlcera péptica, úlcera duodenal, esofagitis o úlcera gástrica.
Ejemplo
En adelante, se describe con más detalle el procedimiento de preparación del compuesto de la estructura de la fórmula i) en la presente divulgación. Sin embargo, estos procedimientos específicos no constituyen ninguna limitación a la presente divulgación. El compuesto de la presente revelación también puede prepararse convenientemente combinando opcionalmente varios procedimientos sintéticos descritos en la presente memoria o conocidos en la técnica, y tales combinaciones pueden ser fácilmente realizadas por los expertos en la técnica a la pertenece la presente divulgación.
Los reactivos y las materias primas utilizadas en los ejemplos proporcionados en la presente divulgación y en los ensayos están disponibles comercialmente.
Ejemplo 1
Preparación de 1-[5-(2-fluorofenil)-1-(piridin-3-il-sulfonil)-1H-pirrol-3-il]-N-metildideuterometanamina (I-1)
Paso 1: Preparación del intermediario 5-(2-fluorofenil)-1H-pirrol-3-dideuterometanol (I-1-b)
Bajo la protección del gas argón, en un matraz seco libre de humedad y oxígeno, 5-(2-fluorofenil)-1H-pirrol-3-carboxilato de etilo (I-1-a) (1,0 g, 5,71 mmol) se disolvió en tetrahidrofurano (20 ml) y se enfrió a -78°C. Se añadió una solución de litio-aluminio deuterada (0,24 g, 5,71 mmol) en tetrahidrofurano (20 ml) gota a gota. Después de que se hizo reaccionar la mezcla agitando a una temperatura de -78°C durante 2 horas, la reacción se enfrió con una solución de sulfato de magnesio, y esta mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 0,5 horas. Se añadió acetato de etilo y se lavó la capa orgánica con una solución salina saturada, secada sobre sulfato de sodio anhidro, filtrada y concentrada, respectivamente. El producto crudo fue separado y purificado por cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: Hexano: Acetato de etilo = 7:3 a 1:1) para dar el intermediario 5-(2-fluorofenil)-1H-pirrol-3-dideuterometanol (I-1-b).
MS (es+): M/z = 194,2 (M+H)+.
Paso 2: Preparación del intermediario 5-(2-fluorofenil)-1H-pirrol-3-deuteroformaldehído (I-1-c)
Bajo la protección del gas argón, en un matraz seco libre de humedad y oxígeno, sedisolvió 5-(2-fluorofenil)-1 H -pirrol-3-dideuterometanol (I-1-b) (0,75g, 3,88 mmol) en diclorometano (15 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente y se añadió Dess-Martin periodinano (0,3 mmol, solución de 3,88 mol de diclorometano). La mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante la noche. Luego, una solución saturada de bicarbonato de sodio (15 ml) y una solución saturada de tiosulfato de sodio se añadieron lentamente gota a gota al líquido de reacción para apagar la reacción. La mezcla resultante se extrajo con diclorometano (15 ml * 3), y las fases orgánicas se combinaron y lavaron con una solución salina saturada (15 ml * 3). La mezcla se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se concentró bajo presión reducida para obtener un producto crudo. El producto crudo fue separado y purificado por cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: Hexano: Acetato de etilo = 4:1 a 1:1) para dar 5-(2-fluorofenil)-1H-pirrol-3-deuteroformaldehído (I-1-c). LC/MS: M/z = 191,2 (M+H)+.
Paso 3: Preparación del intermediario 5-(2-fluorofenil)-1-(piridin-3-il-sulfonil)-1H-pirrol-3-deuteroformaldehído (I-1-d) En un matraz seco, hidruro de sodio (60% en aceite, 63,2 mg, 1,58 mmol) se lavó dos veces con hexano y se suspendió en tetrahidrofurano (10 ml) en un ambiente libre de humedad y oxígeno bajo la protección del gas argón. Se añadió una solución de 5-(2-fluorofenil)-1 H -pirrol-3-deuteroformaldehído (I-1-c) (202 mg, 1,01 mmol) en tetrahidrofurano (5 ml) a 0°C, y la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 30 minutos. Se añadió una solución de 15-corona-5 (0,31 ml, 1,58 mmol) y cloruro de piridina-3-sulfonilo (246 mg, 1,58 mmol) en tetrahidrofurano (5 ml), y la mezcla se agitó y se hizo reaccionar a temperatura ambiente durante 1 horas. La reacción fue monitoreada por cromatografía de capa fina (TLC), y luego se agregó agua para apagar la reacción. La mezcla resultante se extrajo con EtOAc (10 ml * 3), y las fases orgánicas se combinaron y lavaron con una solución saturada de bicarbonato sódico, agua y una solución salina saturada. Después de secarse sobre sulfato de sodio anhidro, la mezcla se concentró bajo presión reducida para obtener un producto crudo. El producto crudo fue purificado por cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: Hexano: Acetato de etilo = 19:1 a 1:1) para dar el intermediario 5-(2-fluorofenil)-1-(piridin-3-il-sulfonil)-1H- pirrol-3-deuteroformaldehído (I-1-d).
LC-MS: M/z = 332,3 (M+H)+.
Paso 4: Preparación de 1-[5-(2-fluorofenil)-1-(piridin-3-il-sulfonil)-1H-pirrol-3-il]-N-metildideuterometanamina (I-1) En un ambiente libre de humedad y oxígeno y bajo la protección del gas argón, 5-(2-fluorofenil)-1-(piridin-3-ilsulfonil)-1H-pirrol-3-deuteroformaldehído (I-1-d) (100 mg, 0,3 mmol) se disolvió en diclorometano (5 ml) en un matraz seco. Bajo enfriamiento por hielo, se añadió una solución de metanamina N, N -d2 (17 mg, 0,45 mmol) en tetrahidrofurano (1 ml) gota a gota, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Bajo enfriamiento en hielo, se añadió borodeuterida de sodio (0,07 g) en porciones, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 horas. La reacción fue monitoreada por TLC. Se añadió una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio para atenuar la reacción y se extrajo la mezcla con diclorometano. El líquido extraído se lavó con una solución salina saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró. La mezcla fue purificada por cromatografía básica de columna de gel de sílice (eluyente: Hexano : acetato de etilo =1:1; acetato de etilo : metanol =5:1) para dar 1-[5-(2-fluorofenil)-1-(piridin-3-il-sulfonil)-1H-pirrol-3-il]-W-metildideuterometanamina (I-1).
LC-MS: 348,4 (M+1).
El esquema de reacción específico fue el siguiente:
Figure imgf000008_0001
i. 1
Ejemplo 2
Preparación de fumarato de 1-[5-(2-fluorofenil)-1-(piridin-3-il-sulfonil)-1H-pirrol-3-il]-N-metildideuterometanamina (I-1a)
0,5 g de 1-[5-(2-fluorofenil)-1-(piridin-3-il-sulfonil)-1H-pirrol-3-il]-W-metildideuterometanamina (I-a) se disolvió en un disolvato mixto de isopropanol (5 ml) y etanol absoluto (2 ml), y se añadió ácido fumárico 0,13 g de agitación. La mezcla se calentó a 50°C, se sometió a reflujo durante 30 minutos, se enfrió naturalmente a temperatura ambiente en agitación, se agitó durante otras 2 horas, se filtró y se secó para dar 0,45 g de fumarato de 1-[5-(2-fluorofenil)-1-(piridin-3-il-sulfonil)-1 H-pirrol-3-il]-W- metildideuterometanamina 1a).
LC-MS: 348,4 (M+1).
1H-NMR (DMSO-da) 82,46 (s, 3H), 6,45 (s, 2H), 6,52 (s, 1H), 7,07-7,15 (m, 1H), 7,21-7,23 (m, 2H), 7,49-7,64 (m, 2H), 7,78 (d, J=1,8Hz, 1H), 7,82-7,90 (m, 1H), 8,56-8,57 (m, 1H), 8,88-8,89 (m, 1H).
Ejemplo 3
Preparación de 1-[5-(2-fluorofenil)-1-(piridin-3-il-sulfonil)-1H-pirrol-3-il]-N-trideuterometildideuterometanamina (I-2) De acuerdo con el procedimiento del ejemplo 1, la metanamina-A/,W-d2 en el ejemplo 1 fue reemplazada por la metanamina-d5 para preparar y obtener 1-[5-(2-fluorofenil)-1-(piridin-3-il-sulfonil)-1H-pirrol-3-il]-W-trideuterometildideuterometanamina (I-2).
LC-MS: 351,4(M+1).
Ejemplo 4
Preparación de fumarato de 1-[5-(2-fluorofenil)-1-(piridin-3-il-sulfonil)-1H-pirrol-3-il]-N-trideuterometildideutero metanamina (I-2a)
El fumarato de 1 -[5-(2-fluorofenil)-1 -(piridin-3 -il-sulfonil)-1H-pirrol-3-il]-W-trideuterometildideuterometanamina (I-2a) fue preparado y obtenido de acuerdo con el procedimiento del ejemplo 2.
LC-MS: 351,4(M+1).
Ejemplo 5
Preparación de 1-[5-(2-fluorofenil)-1-(tetradeuteropiridin-3-il-sulfonil)-1H-pirrol-3-il]-N-metildideuterometanamina (I-3) De acuerdo con el procedimiento del ejemplo 1, el cloruro de piridin-3-sulfonil en el ejemplo 1 fue reemplazado por cloruro de tetraduteropiridin-3-sulfonilo para preparar y obtener 1 -[5-(2-fluorofenil)-1 -(tetradeuteropiridin-3-il-sulfonil)-1H-pyrro1-3-il]-N-metildideuterometanamina (I-3a).
LC-MS: 352,4 (M+1).
Ejemplo 6
Preparación de fumarato de 1-[5-(2-fluorofenil)-1-(tetradeuteropiridin-3-il-sulfonil)-1H-pirrol-3 -yl]-N-metildideuterometanamina (I-3a)
El fumarato de 1-[5-(2-fluorofenil)-1-(tetradeuteropiridin-3-il-sulfonil)-1H-pirrol-3-il]-W-metildideuterometanamina (I-3a) fue preparado y obtenido de acuerdo con el procedimiento del ejemplo 2.
LC-MS: 352,4 (M+1).
Ejemplo 7
Preparación de 1-[5-(2-fluorofenil)-1-(tetradeuteropiridin-3-il-sulfonil)-1H-pirrol-3-il]-N-trideuterometildideutero metanamina (I-4)
De acuerdo con el procedimiento del ejemplo 1, la metanamina-W,W-d2 en el ejemplo 1 fue reemplazada por metanamina-d5, y el cloruro de piridin-3-sulfonilo fue reemplazado por cloruro de tetradeuteropiridin-3-sulfonilo para preparar y proporcionar 1-[5-(2-fluorofenil)-1-(tetradeuteropiridin-3-il-sulfonil)-1H-pirrol-3-il]-N-trideuterometildideuterometanamina (I-4)
LC-MS: 355,5 (M+1).
Ejemplo 8
Fumarato de 1-[5-(2-fluorofenil)-1-(tetradeuteropiridin-3-il-sulfonil)-1H-pirrol-3-il]-W-trideuterom fumarato de etildideuterometanamina o (I-4a) fue preparado y obtenido de acuerdo con el procedimiento del ejemplo 2.
LC-MS: 355,5 (M+1).
Ejemplo 1-b
Preparación de 1-[5-(2-fluorofenil)-1-(piridin-3-il-sulfonil)-1H-pirrol-3-il]-N-metildideuterometanamina (I-1b)
El esquema de preparación fue como sigue:
Paso 1: Preparación del intermediario 1-triisopropilsilo-pirrol (compuesto 1-1-2)
Figure imgf000010_0001
M-1 1-1-2
Bajo la protección del gas argón, se disolvió 1 H -pirrol (compuesto I-1-1, 17,4 g, 259 mmmol) en 200 ml de tetrahidrofurano (THF), y la mezcla se añadió lentamente gota a gota a una solución de hidruro de sodio (NaH, 13,7 g, 285 mmol) en THF (400 ml). La mezcla se mantuvo a 0°C y se agitó durante 1,5 horas, luego se añadió lentamente gota a gota triisopropilclorosilano (TIPSC1, 50 g, 259 mmol) al sistema de reacción, y se permitió que la mezcla se parara durante la noche a temperatura ambiente después de la adición. Tras la finalización de la reacción, la mezcla de reacción se vertió en agua helada, se añadió acetato de etilo, y la capa orgánica se lavó con una solución salina saturada, secada sobre sulfato de sodio anhidro, filtrada y concentrada, respectivamente. La mezcla fue separada y purificada por cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: Hexano: Acetato de etilo = 7:3 a 1:1) para dar el intermediario 1 -(triisopropilsilil)pirrol (compuesto I-1-2).
Paso 2: Preparación del intermediario 1H-pirrol-3-deuteroformaldehído (compuesto I-1-3)
Figure imgf000010_0002
Bajo la protección del gas argón, se añadió una solución de 2M N,N-dimetilformamida-D7 (DMF-dz) en diclorometano (DCM) a una solución de 0,18 M de cloruro de oxalilo en DCM a 0°C. Después de que la mezcla se agitó a 0°C durante 30 min, el compuesto 1-1-2 fue añadido rápidamente al sistema de reacción, y luego la mezcla se sometió a reflujo a 50°C durante 30 min y el solvato fue removido por vacío. Se añadió 1M solución de NaOH, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas. Se añadió acetato de etilo y se lavó la capa orgánica con una solución salina saturada, secada sobre sulfato de sodio anhidro, filtrada y concentrada, respectivamente. El producto crudo se separó y purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: Hexano: Acetato de etilo = 4:1 a 1:1) para dar el intermediario 1-H-pirrol-3-deuteroformaldehído (compuesto I-1-3).
Paso 3: Preparación del intermediario 2-bromo-1H-pirrol-4-il-deuteroformaldehído (compuesto I-1-4)
Figure imgf000010_0003
Bajo la protección del gas argón, el intermediario 1H-pirrol-3-il-deuteroformaldehído (compuesto 1-1-3) (250 mg) se pesó y disolvió en 3,9 ml de THF. Después de que la mezcla se enfriara a -78°C, una solución de N-bromosuccinimida (NBS, 473 mg) en DMF fue añadida lentamente gota a gota. Después de que el líquido de reacción fue agitado a -78°C durante 1 horas, la temperatura fue elevada lentamente a -10°C durante 2 horas. El líquido de reacción se vertió en un sistema de agua-hielo y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica fue lavada con una solución salina saturada, secada sobre sulfato de sodio anhidro, filtrada y concentrada, respectivamente. El producto crudo fue purificado por cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: Hexano: Acetato de etilo = 19:1 a 1:1) para dar el intermediario 2-bromo-1H-pirrol-4-il-deuteroformaldehído (compuesto I-1-4).
Paso 4: Preparación del intermediario 5-(2-fluorofenil)-1H-pirrol-3-il-deuteroformaldehído (I-1-5)
Figure imgf000010_0004
Bajo la protección del gas nitrógeno, el intermediario 1H-2-bromo-pirrol-4-il-deuteroformaldehído (compuesto I-1-4) (0,57 mmol), ácido o-fluorofenilborónico (0,69 mmol) y carbonato de sodio (1,38 mmol) fueron pesados y dispersados en 5ml de etilenglicol dimetil éter y 2ml de agua. Después de que el sistema fue purgado suficientemente con gas nitrógeno por tres veces, 0,029 mmol tetrakis(trifenilfosfina)paladio fue añadido. Después de que el sistema fue purgado suficientemente con gas nitrógeno por tres veces, la mezcla fue sometida a reflujo y a reacción a 105°C durante 24 horas. Tras la finalización de la reacción, la mezcla se extrajo con acetato de etilo y la capa orgánica se lavó respectivamente con una solución salina saturada, secada sobre sulfato de sodio anhidro, filtrada y concentrada. El producto crudo fue purificado por cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: Hexano: Acetato de etilo = 19:1 a 1:1) para dar el intermediario 5-(2-fluorofenil)-1H-pirrol-3- il-deuteroformaldehído (compuesto I-1-5).
Paso 5: Preparación del intermediario 5-(2-fluorofenil)-1-(piridin-3-il-sulfonil)-1H-pirrol-3-il-deuteroformaldehído (I-1-7)
Figure imgf000011_0001
En un matraz seco, el hidruro de sodio (60% en aceite, 5,9 mmol) se lavó dos veces con hexano y se suspendió en tetrahidrofurano (10 ml) en un ambiente libre de humedad y oxígeno y bajo la protección del gas argón. La mezcla se añadió a una solución de 5-(2-fluorofenil)-1H-pirrol-3-il-deuteroformaldehído (compuesto I-1-5) (3,9 mmol) en tetrahidrofurano (10 ml) a 0°C, y la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 30 minutos. Se añadió una solución de 15-corona-5 (1,5 ml) y cloruro de piridin-3-sulfonilo (compuesto 1-1-6) (5,7mmol) en tetrahidrofurano (5 ml), y la mezcla se agitó y sometió a reacción a temperatura ambiente durante 1 horas. La reacción fue monitoreada por un escáner de cromatografía de capa fina (TLC), y luego se agregó agua para apagar la reacción. La mezcla resultante se extrajo con EtOAc (10 ml * 3), y las fases orgánicas se combinaron y lavaron con una solución saturada de bicarbonato sódico, agua y una solución salina saturada. Después de secarse sobre sulfato de sodio anhidro, la mezcla se concentró bajo presión reducida para obtener un producto crudo. El producto crudo fue purificado por cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: Hexano: Acetato de etilo = 19:1 a 1:1) para dar el intermediario 5-(2-fluorofenil)-1-(piridin-3-il-sulfonil)-1H-pirrol-3-il-deuteroformaldehído (compuesto I-1-7).
Paso 6: Preparación de 1-[5-(2-fluorofenil)-1-(piridin-3-il-sulfonil)-1H-pirrol-3-il]-N-metildideuterometanamina (I-1b)
Figure imgf000011_0002
En un ambiente libre de humedad y oxígeno y bajo la protección del gas argón, 5-(2-fluorofenil)-1-(piridin-3-ilsulfonil)-1H-pirrol-3-il-deuteroformaldehído (compuesto I-1-7) (8 mmol) se disolvió en 30 ml de metanol en un matraz seco. Bajo refrigeración por hielo, se añadió una solución de metanamina-N,N-d2 (35 mmol) en tetrahidrofurano (10 ml) gota a gota, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Bajo refrigeración por hielo, se añadió gradualmente borodeuterida de sodio (13 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 horas. La reacción fue monitoreada por TLC, y se añadieron 50 mL de solución de ácido clorhídrico 1M para apagar la reacción. La mezcla se agitó durante 5 min, el pH se ajustó a básico, y la mezcla se extrajo con diclorometano. El líquido extraído se lavó con una solución salina saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró. La mezcla fue purificada por cromatografía básica de columna de gel de sílice (eluyente: Hexano : acetato de etilo = 1:1; acetato de etilo : metanol = 5:1) para dar 1-[5-(2-fluorofenil)-1-(piridin-3-il-sulfonil)-1H-pirrol-3-il]-W-metildideuterometanamina (I-1b).
LC-MS: 348,1 (M+1)+
Ejemplo 2-b:
Preparación de fumarato de 1-[5-(2-fluorofenil)-1-(piridin-3-il-sulfonil)-1H-pirrol-3-il]-N-metildideuterometanamina (I-1a)
0,75 g de 1-[5-(2-fluorofenil)-1-(piridin-3-il-sulfonil)-1H-pirrol-3-il]-W-metildideuterometanamina (I-1b) se disolvió en un disolvato mixto de isopropanol (5 ml) y etanol absoluto (2 ml). Después de añadir una solución de 3 mg de ácido fumárico en 278 ml de metanol en agitación, la mezcla se calentó a 50°C y se sometió a reflujo durante 30 minutos, se enfrió naturalmente a temperatura ambiente en agitación, se agitó durante otras 2 horas, se filtró y se secó para dar 0,45 g de fumarato de 1-[5-(2-fluorofenil)-1-(piridin-3-il-sulfonil)-1H-pirrol-3-il]-N-metildideuterometanamina (I-1a) LC-MS: 348,1 (M+1)+.
1H-NMR (DMSO-da) 52,46 (s, 3H), 6,45 (s, 2H), 6,52 (s, 1H), 7,07-7,15 (m, 1H), 7,21-7,23 (m, 2H), 7,49-7,64 (m, 2H), 7,78 (d, J=1,8Hz, 1H), 7,82-7,90 (m, 1H), 8,56-8,57 (m, 1H), 8,88-8,89 (m, 1H).
Ejemplo 3-b:
Preparación de 1-[5-(2-fluorofenil)-1-(piridin-3-il-sulfonil)-1H-pirrol-3-il]-N-trideuterometil dideuterometanamina (I-2b) De acuerdo con el procedimiento del ejemplo 1-b, la metanamina-N,N-d2 en el ejemplo 1-b fue reemplazada por la metanamina-d5 para preparar y obtener 1-[5-(2-fluorofenil)-1-(piridin-3-il-sulfonil)-1H-pirrol-3-il]-W-trideuterometildideuterometanamina (I-2b).
LC-MS: 351,4 (M+1).
Ejemplo 4-b:
Preparación de Fumarato de 1-[5-(2-fluorofenil)-1-(piridin-3-il-sulfonil)-1 H -pirrol-3-il]- N-trideuterometilterometanamina (I-2a)
De acuerdo con el procedimiento del ejemplo 2-b, 1-[5-(2-fluorofenil)-1-(piridin-3-il-sulfonil)-1H-pirrol-3-il]-W-metildideuterometanamina (I-1b) en el ejemplo 2-b se sustituyó por 1-[5-(2-fluorofenil)-1-(piridin-3-il-sulfonil)-1 H -pirrol-3-il]- N-trideuterometildideuterometanamina (I-2a) para preparar y obtener fumarato de 1-[5-(2-fluorofenil)-1-(piridin-3-il-sulfonil)-1 H -pirrol-3-il]- N-trideuterometildideuterometanamina (I-2a)
LC-MS: 351,4 (M+1).
Ejemplo 5-b:
Preparación de 1-[5-(2-fluorofenil)-1-(tetradeuteropiridin-3-il-sulfonil)-1H-pirrol-3-il]-N-metildideuterometanamina (I-3) ]De acuerdo con el procedimiento del ejemplo 1-b, el cloruro de piridin-3-sulfonilo en el ejemplo 1-b fue sustituido por cloruro de tetradeuteropiridin-3-sulfonilo para preparar y obtener 1 -[5-(2-fluorofenil)-1 -(tetradeuteropiridin-3-ilsulfonil)- 1H-pirrol-3-il]-N-metildideuterometanamina (I-3b)
LC-MS: 352,4(M+1).
Ejemplo 6-b:
Preparación de fumarato de 1-[5-(2-fluorofenil)-1-(tetradeuteropiridin-3-il-sulfonil)-1H-pirrol-3-il]-N-metildideuterometanamina (I-3a)
De acuerdo con el procedimiento del ejemplo 2-b, 1 -[5-(2-fluorofenil)-1 -(piridin-3-il -sulfonil)-1H-pirrol-3-il]-W-metildideuterometanamina (I-1b) en el ejemplo 2-b se sustituyó por 1-[5-(2-fluorofenil)-1-(tetradeuteropiridin-3-ilsulfonil)-1H-pirrol-3-il]-N-metildideuterometanamina (I-3b) para preparar y obtener fumarato de 1-[5-(2-fluorofenil)-1-(tetradeuteropiridin-3-il-sulfonil)-1H-pirrol-3-il]-N-metildideuterometanamina (I-3a)
LC-MS: 352,4(M+1).
Ejemplo 7-b:
Preparación de 1-[5-(2-fluorofenil)-1-(tetradeuteropiridin-3-il-sulfonil)-1H-pirrol-3-il]-N-trideuterometildideuterometanamina (I-4b)
De acuerdo con el procedimiento descrito en el ejemplo 1-b, metanamina-N,N-d2 en el ejemplo 1-b fue reemplazado por metanamina-d5, y cloruro de piridin-3-sulfonilo fue reemplazado por cloruro de tetradeuteropiridin-3-sulfonilo para preparar y obtener 1-[5-(2-fluorofenil)- 1-(tetradeuteropiridin-3-il-sulfonil)-1H-pirrol-3-il]-N-trideuterometildideuterometanamina (I-4b)
LC-MS: 355,5 (M+1).
Ejemplo 8-b:
De acuerdo con el procedimiento del ejemplo 2-b, 1-[5-(2-fluorofenil)-1-(piridin-3-il-sulfonil)-1H-pirrol-3-l]-N-metildideuterometanamina (I-1b) en el ejemplo 2-b se sustituyó por 1 -[5-(2-fluorofenil)-1 -(tetradeuteropiridin-3-ilsulfonil)-1H-pirrol-3-il]-N-trideuterometildideuterometanamina (I-4b) para preparar y obtener fumarato de 1-[5-(2-fluorofenil)-1-(tetradeuteropiridin-3-il-sulfonil)-1H-pirrol-3-il]-N-trideuterometildideuterometanamina (I-4a)
LC-MS: 355,5 (M+1).
Experimento farmacodinámico:
Una cantidad igual de derivados de fumarato de Vonoprazán deuterado I-1a, I-2a, I-3a e I-4a preparados y obtenidos en los ejemplos y fumarato de Vonoprazán (Vonoprazán fue 1 -[5-(2-fluorophenyl)-1-(piridin-3-il-sulfonil(-1H-pirrol-3-il]-N-metilmetalanamina) fueron tomados respectivamente y sometidos a de actividad inhibitoria de secreción de ácidos gáseicos en ratas.
Se seleccionaron y utilizaron en este experimento ratas SD de calidad SPF y con un peso de 180 a 200g. Las ratas se agruparon aleatoriamente con 10 ratas en cada grupo (mitad machos y mitad hembras). Los animales fueron sometidos a ayuno, pero con libre acceso al agua durante 16 horas. 1 hora después de la administración, los animales fueron anestesiados con isoflurano y fijados en posición supina. El abdomen fue afeitado y desinfectado rutinariamente. Se hizo una incisión de 1,5 cm a lo largo de la línea media y debajo del xifoide, se sacó el estómago con cuidado, se ligó el píloro gástrico con sutura quirúrgica en la unión del píloro estomacal y el duodeno, y se suturó la incisión. Los animales fueron sometidos a ayuno y privados de agua después de la cirugía. Después de 4 horas, los animales fueron anestesiados inyectando pentobarbital de sodio al 1%. Se abrió la incisión y se ligó la cardia gástrica. El estómago fue sacado y abierto con un corte a lo largo de la mayor curvatura del estómago. El jugo gástrico fue recogido y centrifugado a 3000 rpm durante 10 minutos. Se aspiró el sobrenadante y se midió el volumen del jugo gástrico. Se tomaron 0,5 ml del jugo gástrico y se colocaron en un pequeño matraz cónico, se añadió una gota de indicador de fenolftaleína y se tituló la mezcla con 0,01 mol/l de hidróxido de sodio hasta que apareció el color rojo (el color no se obscureció más) como criterio de valoración. La cantidad total de ácido gástrico se calculó de acuerdo con la siguiente fórmula. La cantidad media de secreción del jugo gástrico y la cantidad total de ácido del jugo gástrico de cada grupo administrado y el grupo control modelo fueron sometidos a pruebas estadísticas.
Cantidad total de ácido OH x ml de NaOH
------------------------------ x 1000 x cantidad total de ácido del jugo gástrico
de! jugo gástrico (gm) - Concentración de Na
------------------------------------Cantidad de jugo gástrico usada para tritación
(Cantidad total de ácido del jugo gástrico del grupo de control modelo - cantidad _ .................. , total de ácido del jugo gástrico del grupo administrado)
Tasa de inhibición (%) = ---------------------------------------------- j_H _ í ---------------- ----------------------------- L------------------- x 100%
Cantidad total de ácido del jugo gástrico del grupo de control modelo
Tabla 1. Influencia de derivados del fumarato de Vonoprazán y del fumarato de Vonoprazán en la secreción de ácido gástrico basal en ratas
Figure imgf000013_0001
Comparado con el grupo de control modelo, *P<0,05, **P<0,01, y ***P<0,001.
Comparado con la misma dosis de fumarato de Vonoprazán, AP<0,05.
El ensayo de inhibición de secreción de ácido gástrico basal en ratas se llevó a cabo tras la administración intragástrica de los derivados de fumarato de Vonoprazán y el fumarato de Vonoprazán, y los resultados fueron los que se muestran en la Tabla 1 y en la Figura 1. Los resultados mostraron que en comparación con el grupo control modelo, el derivado de fumarato de Vonoprazán (compuesto I-1a) con una dosis de 2 mg/kg tuvo un efecto inhibitorio significativo sobre la cantidad de secreción del jugo gástrico (P<0,01), Y el derivado de fumarato de Vonoprazán (compuesto I-1a) con una dosis de 2 mg/kg y 1 mg/kg y el fumarato de Vonoprazán con una dosis de 2 mg/kg tuvieron un efecto inhibitorio significativo sobre la cantidad de ácido total del jugo gástrico (P<0,05 o P<0,01). Los efectos inhibitorios del derivado de fumarato de Vonoprazán (compuesto I-1a) con una dosis de 2 mg/kg sobre la cantidad de secreción del jugo gástrico y la cantidad total de ácido del jugo gástrico en ratas fueron más fuertes que la de la misma dosis (2mg/kg) de fumarato de Vonoprazán, y hubo una diferencia significativa entre los dos (P<0,05). En comparación con el fumarato de Vonoprazán, los derivados de fumarato de Vonoprazán tuvieron un efecto inhibitorio mayor sobre la secreción de ácido gástrico en ratas a la misma dosis.
Tabla 2. Influencia de derivados de fumarato de Vonoprazán y del fumarato de Vonoprazán en la secreción de ácido gástrico basal en ratas
Figure imgf000014_0001
Los resultados de la Tabla 2 indicaron que la administración intragástrica de los derivados de fumarato de Vonoprazán fue capaz de ejercer un efecto inhibitorio significativo sobre la secreción de ácido gástrico basal en ratas. En comparación con el fumarato de Vonoprazán, los derivados de fumarato de Vonoprazán tuvieron un efecto inhibitorio mayor sobre la secreción de ácido gástrico en ratas a la misma dosis.
Experimento farmacocinético
Una cantidad igual de compuesto I-1a de fumarato de (1-[5-(2-fluorofenil)-1 -(piridin-3-il-sulfonil)-1H-pirrol-3-il]-N-metildideuterometanamina) preparado y obtenido en el ejemplo y fumarato de Vonoprazán fueron sometidos a un experimento farmacocinético respectivamente.
Forma de formulación de fármacos: Se pesaron y tomaron 16 mg del fármaco (los derivados de fumarato de Vonoprazán o fumarato de Vonoprazán), y se disolvieron en 2 ml de W-metilpirrolidona. Se añadieron 38 mL de inyección de glucosa al 5% para preparar una solución dosificadora con una concentración de 0,4 mg/mL y la solución de dosificación se administró por administración intragástrica.
Administración intragástrica: Se tomaron 6 ratas SD (mitad machos y mitad hembras) y se administraron oralmente como dosis única (2 mg/kg). Las muestras de sangre se recogieron después de la administración, y los puntos de tiempo de recogida de sangre fueron 0,083 horas, 0,25 horas, 0,5 horas, 1 horas, 2 horas, 3 horas, 4 horas, 6 horas, 8 horas, 12 horas, 24 horas, 36 horas y 48 horas después de la administración.
Recogida de muestras: Se tomaron 200 pL de sangre completa en cada punto de recogida de sangre, se añadió heparina para anticoagulación y la mezcla se centrifugó a 12000 rpm durante 5 min a 4°C. Se tomaron 50 pL del plasma y se colocaron en un tubo de polipropileno, y el resto se utilizó como reserva y se almacenó a -20°C para ser ensayado.
Procedimiento de tratamiento por plasma: a 50 pL de plasma de rata anticoagulado con heparina, se añadieron 50 pL de metanol y 100pL de una solución de etofesalamida estándar interna en metanol (10 ng/ml). La mezcla se sometió a fujo vortical durante 1 min y centrifugada a 12000 rpm durante 10 min a 4°C. Se tomaron 100 pL del sobrenadante y se colocaron en un vial, y se inyectaron 1 pL del sobrenadante para el análisis de LC-MS/MS.
Los parámetros farmacocinéticos se calcularon mediante el método de modelo de momento estadístico no compartimental utilizando el software WinNonlin 6,3.
Tabla 3. Parámetros farmacocinéticos de ratas tras la administración intragástrica de 2mg/kg (n=6)
Figure imgf000015_0001
Como se desprende de los datos experimentales de la Tabla 3, AUCo-t de 1 -[5-(2-fluorofenil)-1-(piridin-3-il-sulfonil)-1 H -pirrol-3-il]- N -metildideuterometanamina (TAK-438-d2) en el plasma fue de 56,4 h*ng/ml, y el AUCo-t de Vonoprazán (TAK-438) en el plasma fue de 45 h*ng/ml.
Además, también se pudo observar que, en comparación con el Vonoprazán, la biodisponibilidad absoluta de los derivados del Vonoprazán preparados y obtenidos de acuerdo con los procedimientos de preparación de los ejemplos de la presente revelación se incrementó en un 28,1%, el AUCo-t se incrementó en un 25,3%, y el tiempo necesario para metabolizar la mitad del fármaco en el cuerpo (semivida, t-io) se amplió en un 23,5%.
La descripción anterior es sólo ilustrativa de la presente divulgación, y no debe entenderse como una limitación a la presente divulgación. Se puede entender que la presente revelación no se limita a las realizaciones específicas mencionadas anteriormente.

Claims (1)

  1. REIVINDICACIONES
    1 Un compuesto que tiene la estructura representada por la fórmula siguiente (i) o un derivado del mismo, siendo el derivado una sal, N-óxido, estereoisómero, isómero geométrico, tautómero, solvato o hidrato farmacéuticamente aceptable del compuesto,
    Figure imgf000016_0001
    (I)
    en la que R-i, R2, R3, R4, Rs, R6, R7, Rs, R9, R10, R11, R12, R13 y R14 en fórmula (i) son cada uno de ellos independientes hidrógeno o deuterio, con la condición de que al menos uno de ellos sea deuterio.
    2 El compuesto o un derivado del mismo de conformidad con la reivindicación 1, en el que uno o más de R1, R2, R3, R4 , R5, R6, R7, R8, R10, R11, R12, R13 y R14 son deuterio, preferentemente, al menos dos de R1, R2 , R3, R4 , R5, R6, R7, R8, R10, R11, R12, R13y R14 son deuterio.
    3 El compuesto o un derivado del mismo de acuerdo con la reivindicación 1 o 2, que comprende los siguientes compuestos:
    1-[5-(2-fluorofenil)-1-(piridin-3-il-sulfonil)-1H-pirrol-3-il]-W-metildideuterometanamina,
    1-[5-(2-fluorofenil)-1-(piridin-3-il-sulfonil)-1H-pirrol-3-il]-W-trideuterometildiuterometanamina,
    1-[5-(2-fluorofenil)-1-(tetradeuteropiridin-3-il-sulfonil)-1H-pirrol-3-il]-W-metildideuterometanamina, y.
    1-[5-(2-fluorofenil)-1-(tetradeuteropiridin-3-il-sulfonil)-1H-pirrol-3-il]-W-trideuterometildideuterometanamina.
    4. El compuesto o un derivado del mismo de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que la sal farmacéutica aceptable es una sal de adición de ácido del compuesto representado por la fórmula (i), preferentemente una sal de adición de ácido fumárico del compuesto de fórmula (i).
    5. El compuesto o un derivado del mismo de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que el compuesto o el derivado del mismo es un solo cristal o un polimorfo.
    6 Una composición farmacéutica, que comprende el compuesto o un derivado del mismo de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, y uno o más de un vehículo, excipiente, diluyente, espesante, adyuvante, y conservante farmacéuticamente aceptable.
    7. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 6, en la que la composición farmacéutica también comprende otros compuestos, y dichos otros compuestos comprenden uno o más de entre un inhibidor de la bomba de protones, un antiácido oral, un antiácido gástrico, un bloqueador del canal de calcio, un antagonista de la dopamina, un inhibidor de óxido nítrico sintasa, y un agente antiinflamatorio.
    8. Un preparación farmacéutica que comprende el compuesto o un derivado del mismo de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, y uno o más de un vehículo , excipiente, diluyente, espesante, adyuvante, y conservante farmacéuticamente aceptable, siendo preferentemente, la forma de dosificación de la preparación farmacéutica un sólido, un gel o un líquido.
    9. El compuesto o un derivado del mismo según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 para su uso como inhibidor de la secreción de ácido gástrico.
    10. El compuesto o un derivado del mismo de conformidad con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 para su uso como bloqueante del ácido gástrico competitivo de potasio.
    11. El compuesto o un derivado del mismo según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 para su uso en el tratamiento de una enfermedad relacionada con el ácido, preferentemente la enfermedad relacionada con el ácido comprende daño de la mucosa gastrointestinal, infección por Helicobacter pylori, reflujo gastroesofágico, úlcera péptica, úlcera duodenal, esofagitis, o úlcera gástrica.
ES17854905T 2016-09-29 2017-09-27 Derivado de 1-[(piridin-3-yl-sulfonil)-1h-pirrol-3-yl]metanamina y composición farmacéutica y uso del mismo Active ES2861498T3 (es)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201610870802 2016-09-29
PCT/CN2017/103744 WO2018059455A1 (zh) 2016-09-29 2017-09-27 1-[(吡啶-3-基-磺酰基)-1h-吡咯-3-基]甲胺衍生物及其药物组合物和用途

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2861498T3 true ES2861498T3 (es) 2021-10-06

Family

ID=61763740

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES17854905T Active ES2861498T3 (es) 2016-09-29 2017-09-27 Derivado de 1-[(piridin-3-yl-sulfonil)-1h-pirrol-3-yl]metanamina y composición farmacéutica y uso del mismo

Country Status (6)

Country Link
US (1) US10912769B2 (es)
EP (1) EP3521281B1 (es)
CN (1) CN109843869B (es)
ES (1) ES2861498T3 (es)
PL (1) PL3521281T3 (es)
WO (1) WO2018059455A1 (es)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN108558831B (zh) * 2018-06-08 2021-07-27 上海璃道医药科技有限公司 取代吡咯-4-烷基胺类化合物及其用途
WO2021256861A1 (ko) * 2020-06-17 2021-12-23 일동제약(주) 신규한 산 분비 억제제 및 이의 용도
CN113866315A (zh) * 2021-07-07 2021-12-31 大连医科大学 液质联用技术检测大鼠血浆yg-18血药浓度的定量分析方法
CN113620930B (zh) * 2021-07-12 2022-08-16 南京烁慧医药科技有限公司 一种含磺酰胺结构的化合物及其制备方法和应用、一种药物组合物及应用
KR102556500B1 (ko) 2021-11-19 2023-07-19 하나제약 주식회사 피롤 유도체 또는 이의 약학적 또는 식품학적으로 허용 가능한 염, 및 이를 유효성분으로 포함하는 위장 질환의 예방, 개선 또는 치료용 조성물
WO2024036097A1 (en) 2022-08-12 2024-02-15 Nuvalent, Inc. Heteroaromatic macrocyclic ether compounds and isotopologues thereof
CN115557876A (zh) * 2022-10-26 2023-01-03 四川国康药业有限公司 一种用于治疗消化性溃疡的3-芳环基磺酰基-1-n-杂吡咯衍生物、其制备方法和用途

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1995026325A2 (en) * 1994-03-25 1995-10-05 Isotechnika Inc. Enhancement of the efficacy of drugs by deuteration
CN105646451A (zh) 2014-11-12 2016-06-08 江苏豪森药业集团有限公司 钾离子竞争性酸阻滞剂的晶型及其制备方法
CN105693693A (zh) * 2014-11-27 2016-06-22 江苏柯菲平医药股份有限公司 一种吡咯类胃酸分泌和抑制剂化合物盐的制备
CN104926790B (zh) * 2015-06-29 2017-07-07 江苏奥赛康药业股份有限公司 一种高纯度Vonoprazan Fumarate化合物及其中间体、杂质以及它们的制备方法
CN106928117B (zh) * 2017-02-21 2019-10-11 武汉大学 一种氘代芳香类有机化合物的制备方法

Also Published As

Publication number Publication date
EP3521281A1 (en) 2019-08-07
CN109843869B (zh) 2021-07-16
US10912769B2 (en) 2021-02-09
US20200030306A1 (en) 2020-01-30
EP3521281A4 (en) 2020-04-15
CN109843869A (zh) 2019-06-04
EP3521281B1 (en) 2021-03-03
WO2018059455A1 (zh) 2018-04-05
PL3521281T3 (pl) 2021-10-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2861498T3 (es) Derivado de 1-[(piridin-3-yl-sulfonil)-1h-pirrol-3-yl]metanamina y composición farmacéutica y uso del mismo
RU2235725C2 (ru) Производные имидазопиридина, способ их получения и промежуточные соединения, фармацевтический препарат на их основе (варианты), способ ингибирования секреции желудочной кислоты и способ лечения состояний, в которые вовлечено инфицирование h.pylori
ES2702659T3 (es) Derivado de tetrahidrociclopentapirrol y un método para prepararlo
EP0908459A1 (en) 5-HT4 Agonists and antagonists
RU2434851C1 (ru) Циклические n, n&#39;-диарилтиомочевины или n, n&#39;-диарилмочевины - антагонисты андрогенных рецепторов, противораковое средство, способ получения и применения
ES2390848T3 (es) Hidrato cristalino de la sal de estroncio de Esomeprazol, procedimiento para su preparación y composición farmacéutica que lo contiene
CA3029745C (en) Imidazo[1,2-a]pyridine derivatives, methods for preparing the same and use thereof
TW470742B (en) Benzimidazole derivatives, preparation and pharmaceutical compositions thereof
PT723544E (pt) Carbamatos de alcoxialquilo de imidazo¬1,2-a|piridinas
ES2432563T3 (es) Solvato cristalino de omeprazol sódico
US7629361B2 (en) Salt of (S)-pantoprazole and its hydrates
CA3173787A1 (en) Expanded dosage regimens for integrin inhibitors
TW591031B (en) Thienopyridine derivatives, their production and use
ES2846735T3 (es) Solvato metanólico de sulfato de morfina, procedimientos para hacer el mismo y las composiciones relacionadas y métodos de tratamiento del dolor
WO2021110010A1 (zh) 新型吡咯化合物
AU2019404572A1 (en) Analogues of pentamidine and uses therefor
ES2924432T3 (es) Polimorfos cristalinos de un agonista del receptor de la acetilcolina muscarínica
US20070219236A1 (en) Dialkoxy-Imidazopyridines Derivatives
WO2000058310A1 (en) Zolpidem salts
ES2359829T3 (es) Nuevas formas cristalinas de la sal mesilato de 2,3-dimetil-8-(2,6-dimetilbencilamino)-n-hidroxietil-imidazo-[1,2-a]piridin-6-carboxamida.
US20070244115A1 (en) Amino-Halogen-Imidazopyridines as Proton Pump Inhibitors
CZ286654B6 (cs) 2-/2-/(2-hydroxyethyl) amino/ethyl/-5-//(2-methylamino)ethyl/amino/indazol/4,3-gh/isochinolin-6(2H) on, způsob jeho výroby a farmaceutický prostředek s jeho obsahem
CN118434743A (zh) 三环杂环类
NZ538429A (en) Magnesium salt of (S)-pantoprazole and its hydrates