CN105646451A - 钾离子竞争性酸阻滞剂的晶型及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了钾离子竞争性酸阻滞剂的晶型及其制备方法。具体地，本发明涉及钾离子竞争性酸阻滞剂即1-[5-(2-氟苯基)-1-(吡啶-3-基磺酰基)-1H-吡咯-3-基]-N-甲基甲胺富马酸盐(以下简称式I)的晶型及其制备方法，其X射线粉末衍射图具有2θ(±0.2°)特征峰：12.30、13.59、15.34、18.67、20.48、21.69、25.23、26.92，其中所述X-射线粉末衍射图使用CuKα1辐射。本发明所提供的式I晶型性状稳定，可重复性好，适合药物开发。

Description

钾离子竞争性酸阻滞剂的晶型及其制备方法
技术领域
本发明涉及医药化学领域，具体涉及一种钾离子竞争性酸阻滞剂即1-[5-(2-氟苯基)-1-(吡啶-3-基磺酰基)-1H-吡咯-3-基]-N-甲基甲胺富马酸盐的晶型及制备方法。
背景技术
1-[5-(2-氟苯基)-1-(吡啶-3-基磺酰基)-1H-吡咯-3-基]-N-甲基甲胺富马酸盐是由TakedaPhmarmaceutical公司开发的，用于治疗酸相关性疾病(十二指肠溃疡、食管炎、胃食管反流病、根除幽门螺杆菌、消化性溃疡、胃溃疡)，1-[5-(2-氟苯基)-1-(吡啶-3-基磺酰基)-1H-吡咯-3-基]-N-甲基甲胺富马酸盐是钾离子竞争性酸阻滞剂(Potassium-competitiveacidblockers，P-CAB)，通过竞争性抑制氢离子/钾离子-ATP酶中的钾离子而起作用，是一种可逆的钾离子拮抗剂，属于一种新型的质子泵抑制剂，其结构式如下：
目前尚无1-[5-(2-氟苯基)-1-(吡啶-3-基磺酰基)-1H-吡咯-3-基]-N-甲基甲胺富马酸盐的晶型及其制备方法报道。
发明内容
本发明的目的在于提供结构为式I的1-[5-(2-氟苯基)-1-(吡啶-3-基磺酰基)-1H-吡咯-3-基]-N-甲基甲胺富马酸盐的新晶型。
该晶型可通过其特征性X-射线粉末衍射(XRPD)图谱的方法鉴定。
该晶型可通过由特征性X-射线粉末衍射图表征，其含有在12.30、13.59、15.34、18.67、20.48、21.69、25.23、26.92度(2θ±0.2度)的峰，其中所述X-射线粉末衍射图使用CuKα1辐射得到。
特别优选的，本发明的钾离子竞争性酸阻滞剂晶型XRPD特征峰如下表所示：
2θ(°)
5.24
11.51
11.76
12.30
13.59
14.02
15.34
16.22
16.96
17.48
17.92
18.67
19.20
20.48
20.85
21.69
22.53
23.10
23.59
24.50
25.23
25.65
26.21
26.92
27.80
28.91
30.46
30.68
32.83
33.92
34.92
36.21
进一步优选的，所述晶型XRPD数据如下所示：
表1：式I晶型的X-射线粉末衍射数据：
此外，化合物的晶型可通过由约206℃±3℃的熔点(通过DSC测定；以起始温度评估；加热速率为10K/分钟)表征。得到的DSC曲线显示在图2中。
为了允许实验误差，上述2θ应考虑必须准确至±0.2度2θ值，也就是说，当评估给定的化合物A的结晶样品是否为本发明的晶型时，经实验观察到样品的2θ值，如落在特征值的±0.2度2θ中，应认为与上述的特征值相同。
本发明另一方面还涉及制备所述式I晶型的方法，包括下列步骤：
(a)将1-[5-(2-氟苯基)-1-(吡啶-3-基磺酰基)-1H-吡咯-3-基]-N-甲基甲胺富马酸盐溶解在溶剂或溶剂混合物中，以形成饱和或几乎饱和的溶液；
(b)储存溶液，以便从溶液中沉淀出所述晶型，并由此产生悬浮液；
(c)从悬浮液中分离沉淀；
(d)干燥沉淀物，去除所述溶剂或溶剂混合物；
优选的，所述溶剂选自C1-4-烷醇、水、乙酸乙酯、乙腈、丙酮、甲基叔丁基醚、N,N-二甲基甲酰胺及两种或多种这些溶剂的混合物。
优选的，步骤(a)在室温(约20℃)或在升温至约适用溶剂或溶剂混合物的沸点下发生。
任选的，可在步骤(a)和/或步骤(b)中加入一种或多种不良溶剂，以降低式I在溶液中的溶解度。
优选的，步骤(b)中溶液的温度可在室温(约20℃)或更低的温度。
任选的，步骤(b)可在搅拌或无搅拌下发生。
任选的，步骤(b)中可以加入或不加入晶种。
优选的，步骤(c)中，可利用已知的方法，例如过滤、抽滤、甩滤、倾析或离心法，分离出沉淀物。
优选的，步骤(d)中，可在常压或减压下，在加热或不加热的条件下去除过滤的所述溶剂或溶剂混合物。
本发明的另一目的还在于提供包含所述晶型的药物组合物。
本发明所提供的式I化合物晶型性状稳定，可重复性好，适合药物开发。
附图说明
图1为本发明式I化合物晶型的X-射线粉末衍射图。
图2是式I化合物晶型的DSC图。
具体实施方式
为了进一步说明本发明，下面将结合具体实施例对本发明进行具体阐述，但本发明的保护范围并非限定于具体实施例。
实施例1：
2g的1-[5-(2-氟苯基)-1-(吡啶-3-基磺酰基)-1H-吡咯-3-基]-N-甲基甲胺富马酸盐溶解在加热至约70℃的20ml水/甲醇的混合物(3:7体积比)，使溶液在3～5小时内冷却至约5℃，搅拌1小时，减压过滤，滤饼50℃干燥8小时，得1.4g晶型，其XRPD图谱如图1所示，DSC图谱如图2所示。
实施例2：
2g的1-[5-(2-氟苯基)-1-(吡啶-3-基磺酰基)-1H-吡咯-3-基]-N-甲基甲胺富马酸盐溶解在加热至约70℃的80ml乙酸乙酯/甲醇的混合物(1:7体积比)，使溶液在3～5小时内冷却至约5℃，搅拌1小时，减压过滤，滤饼50℃干燥8小时，得1.2g晶型，经检测，其XRPD图谱基本与图1吻合，DSC图谱如图2所示。
实施例3：
2g的1-[5-(2-氟苯基)-1-(吡啶-3-基磺酰基)-1H-吡咯-3-基]-N-甲基甲胺富马酸盐溶解在加热至约65℃的80ml甲醇，使溶液在3～5小时内冷却至约5℃，搅拌1小时，减压过滤，滤饼50℃干燥8小时，得1.0g的晶型，经检测，其XRPD图谱基本与图1吻合，DSC图谱如图2所示。
实施例4：
2g的1-[5-(2-氟苯基)-1-(吡啶-3-基磺酰基)-1H-吡咯-3-基]-N-甲基甲胺富马酸盐溶解在加热至约95℃的30ml水，使溶液在3～5小时内冷却至约5℃，搅拌1小时，减压过滤，滤饼50℃干燥8小时，得1.5g晶型，经检测，其XRPD图谱基本与图1吻合，DSC图谱如图2所示。
实验例1：样品稳定性试验前后的晶型比较研究
根据实施例1的方法顺序制备样品，在长期稳定性(温度30℃，湿度65％)条件下放置六个月后分别作X-射线粉末衍射，分析X-射线粉末衍射图并与起始数据进行比较。数据比较分别见表2：
表2：样品长期稳定性的X-射线粉末衍射数据对比表
结论：对比上述XRD谱图，衍射峰的d值和2θ角度未发生明显改变。三批样品在长期稳定性(温度30℃，湿度65％)条件下放置六个月后，晶型未发生改变。
实验例2：研磨前后的晶型比较研究
根据实施例1的方法顺序制备样品，并进行如下试验：
(1)直接研磨5分钟；
(2)原料直接微粉。
将上述两种样品分别进行X-射线粉末衍射试验，并将数据与起始数据进行比较，数据对比见表3：
表3：样品碾磨、微粉前后的X-射线粉末衍射数据对比表
结论：样品在直接研磨和微粉条件下，晶型没有发生改变。
从样品稳定性考察数据可以看出，本发明晶型稳定性表现很好，适合医药质量标准。

Claims (14)

1.一种1-[5-(2-氟苯基)-1-(吡啶-3-基磺酰基)-1H-吡咯-3-基]-N-甲基甲胺富马酸盐的晶型，其特征在于，其X射线粉末衍射图具有2θ(±0.2°)特征峰：12.30、13.59、15.34、18.67、20.48、21.69、25.23、26.92，其中所述X-射线粉末衍射图使用CuKα1辐射。
2.如权利要求1所述的1-[5-(2-氟苯基)-1-(吡啶-3-基磺酰基)-1H-吡咯-3-基]-N-甲基甲胺富马酸盐的晶型，其特征在于，其X-射线粉末衍射图包括在如下2θ±0.2度处的峰，其中该X-射线粉末衍射图使用CuKα1辐射得到：
2θ(°) 5.24 11.51 11.76 12.30 13.59 14.02 15.34 16.22 16.96 17.48 17.92 18.67 19.20 20.48 20.85 21.69 22.53
23.10 23.59 24.50 25.23 25.65 26.21 26.92 27.80 28.91 30.46 30.68 32.83 33.92 34.92 36.21
。
3.如权利要求1所述的1-[5-(2-氟苯基)-1-(吡啶-3-基磺酰基)-1H-吡咯-3-基]-N-甲基甲胺富马酸盐的晶型，其特征在于，所述晶型具有如下d-值：
4.如权利要求1所述的1-[5-(2-氟苯基)-1-(吡啶-3-基磺酰基)-1H-吡咯-3-基]-N-甲基甲胺富马酸盐的晶型，其特征在于，所述晶型熔点为206℃±3℃。
5.制备如权利要求1-4中任一项所述的1-[5-(2-氟苯基)-1-(吡啶-3-基磺酰基)-1H-吡咯-3-基]-N-甲基甲胺富马酸盐的晶型的方法，包括如下步骤：
a)将1-[5-(2-氟苯基)-1-(吡啶-3-基磺酰基)-1H-吡咯-3-基]-N-甲基甲胺富马酸盐溶解在溶剂或溶剂混合物中，以形成饱和或几乎饱和的溶液；
b)储存溶液，以便从溶液中沉淀出所述晶型，并由此产生悬浮液；
c)从悬浮液中分离沉淀；
d)干燥沉淀物，去除所述溶剂或溶剂混合物。
6.如权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述溶剂选自C1-4-烷醇、水、乙酸乙酯、乙腈、丙酮、甲基叔丁基醚或N,N-二甲基甲酰胺中的一种或多种混合溶剂。
7.如权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述步骤a)在室温或在升温至约适用溶剂或溶剂混合物的沸点下发生。
8.如权利要求5所述的制备方法，其特征在于，还可以在步骤a)和/或步骤b)中加入一种或多种不良溶剂，以降低式I化合物在溶液中的溶解度。
9.如权利要求5所述的制备方法，其特征在于，步骤b)中溶液的温度可在室温或更低的温度。
10.如权利要求5所述的制备方法，其特征在于，步骤b)可在搅拌或无搅拌下发生。
11.如权利要求5所述的制备方法，其特征在于，步骤b)中可以加入或不加入晶种。
12.如权利要求5所述的制备方法，其特征在于，步骤c)中，所述分离沉淀的方法选自过滤、抽滤、甩滤、倾析或离心法。
13.如权利要求5所述的制备方法，其特征在于，步骤d)中，可在常压或减压下，在加热或不加热的条件下去除过滤的所述溶剂或溶剂混合物。
14.含有如权利要求1-4中任意一项所述的1-[5-(2-氟苯基)-1-(吡啶-3-基磺酰基)-1H-吡咯-3-基]-N-甲基甲胺富马酸盐的晶型的药物组合物。
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