TW201617336A - 鉀離子競爭性酸阻滯劑的晶型及其製備方法 - Google Patents

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Abstract

本發明涉及鉀離子競爭性酸阻滯劑，即1-[5-(2-氟苯基)-1-(吡啶-3-基磺醯基)-1H-吡咯-3-基]-N-甲基甲胺富馬酸鹽(以下簡稱式I)的晶型及其製備方法，其X射線粉末衍射特徵峰如第1圖所示。本發明所提供的式I晶型性狀穩定，可重複性好，適合藥物開發。 □

Description

鉀離子競爭性酸阻滯劑的晶型及其製備方法
本發明涉及醫藥化學領域，具體涉及一種鉀離子競爭性酸阻滯劑即1-[5-(2-氟苯基)-1-(吡啶-3-基磺醯基)-1H-吡咯-3-基]-N-甲基甲胺富馬酸鹽的晶型及其製備方法。
1-[5-(2-氟苯基)-1-(吡啶-3-基磺醯基)-1H-吡咯-3-基]-N-甲基甲胺富馬酸鹽是由Takeda Phmarmaceutical公司開發的，用於治療酸相關性疾病(十二指腸潰瘍、食管炎、胃食管反流病、根除幽門螺桿菌、消化性潰瘍、胃潰瘍)，1-[5-(2-氟苯基)-1-(吡啶-3-基磺醯基)-1H-吡咯-3-基]-N-甲基甲胺富馬酸鹽是鉀離子競爭性酸阻滯劑(Potassium-competitive acid blockers，P-CAB)，通過競爭性抑制氫離子/鉀離子-ATP酶中的鉀離子而起作用，是一種可逆的鉀離子拮抗劑，屬於一種新型的質子泵抑制劑，其結構式如下：
目前尚無1-[5-(2-氟苯基)-1-(吡啶-3-基磺醯基)-1H-吡咯-3-基]-N-甲基甲胺富馬酸鹽的晶型及其製備方法報導。
本發明的目的在於提供結構為式I的1-[5-(2-氟苯基)-1-(吡啶-3-基磺醯基)-1H-吡咯-3-基]-N-甲基甲胺富馬酸鹽的新晶型。
該晶型可通過其特徵性X-射線粉末衍射(XRPD)圖譜的方法鑒定。
該晶型可通過由特徵性X-射線粉末衍射圖表徵，其含有在12.30、13.59、15.34、18.67、20.48、21.69、25.23、26.92度(2 θ±0.2度)的峰，其中該X-射線粉末衍射圖使用輻射得到。
特別佳的，本發明的鉀離子競爭性酸阻滯劑晶型XRPD特徵峰如下表所示：
進一步較佳的，該晶型XRPD資料如下所示：
此外，化合物的晶型可通過由約206℃±3℃的熔點(通過DSC測定；以起始溫度評估；加熱速率為10K/分鐘)表徵。得到的DSC曲線顯示在第2圖中。
為了允許實驗誤差，上述2 θ應考慮必須準確至±0.2度2 θ值，也就是說，當評估給定的化合物A的結晶樣品是否為本發明的晶型時，經實驗觀察到樣品的2θ值，如落在特徵值的±0.2度2 θ中，應認為與上述的特徵值相同。
本發明另一方面還涉及製備該式I晶型的方法，包括下列步驟：(a)將1-[5-(2-氟苯基)-1-(吡啶-3-基磺醯基)-1H-吡咯-3-基]-N-甲基甲胺富馬酸鹽溶解在溶劑或溶劑混合物中，以形成飽和或幾乎飽和的溶液；(b)儲存溶液，以便從溶液中沉澱出該晶型，並由此產 生懸浮液；(c)從懸浮液中分離沉澱；(d)乾燥沉澱物，去除該溶劑或溶劑混合物；較佳的，該溶劑選自C1-4-烷醇、水、乙酸乙酯、乙腈、丙酮、甲基第三丁基醚、N,N-二甲基甲醯胺及兩種或多種這些溶劑的混合物。
較佳的，步驟(a)在室溫(約20℃)或在升溫至約適用溶劑或溶劑混合物的沸點下發生。
視需要的，可在步驟(a)和/或步驟(b)中加入一種或多種不良溶劑，以降低式I在溶液中的溶解度。
較佳的，步驟(b)中溶液的溫度可在室溫(約20℃)或更低的溫度。
視需要的，步驟(b)可在攪拌或無攪拌下發生。
視需要的，步驟(b)中可以加入或不加入晶種。
較佳的，步驟(c)中，可利用已知的方法，例如過濾、抽濾、甩濾、傾析或離心法，分離出沉澱物。
較佳的，步驟(d)中，可在常壓或減壓下，在加熱或不加熱的條件下去除過濾的該溶劑或溶劑混合物。
本發明的另一目的還在於提供包含該晶型的藥物組合物。
本發明所提供的式I化合物晶型性狀穩 定，可重複性好，適合藥物開發。
第1圖為本發明式I化合物晶型的X-射線粉末衍射圖。
第2圖是式I化合物晶型的DSC圖。
為了進一步說明本發明，下面將結合具體實施例對本發明進行具體闡述，但本發明的保護範圍並非限定於具體實施例。
實施例1：
2g的1-[5-(2-氟苯基)-1-(吡啶-3-基磺醯基)-1H-吡咯-3-基]-N-甲基甲胺富馬酸鹽溶解在加熱至約70℃的20ml水/異丙醇的混合物(3：7體積比)，使溶液在3至5小時內冷卻至約5℃，攪拌1小時，減壓過濾，濾餅50℃乾燥8小時，得1.4g晶型，其XRPD圖譜如第1圖所示，DSC圖譜如第2圖所示。
實施例2：
2g的1-[5-(2-氟苯基)-1-(吡啶-3-基磺醯基)-1H-吡咯-3-基]-N-甲基甲胺富馬酸鹽溶解在加熱至約70℃的80ml乙酸乙酯/甲醇的混合物(1：7體積比)，使溶液在3至5小時內冷卻至約5℃，攪拌1小時，減壓過濾，濾餅50℃乾燥8小時，得1.2g晶型，經檢測，其XRPD圖譜基本與第1圖吻 合，DSC圖譜如第2圖所示。
實施例3：
2g的1-[5-(2-氟苯基)-1-(吡啶-3-基磺醯基)-1H-吡咯-3-基]-N-甲基甲胺富馬酸鹽溶解在加熱至約65℃的80ml甲醇，使溶液在3至5小時內冷卻至約5℃，攪拌1小時，減壓過濾，濾餅50℃乾燥8小時，得1.0g的晶型，經檢測，其XRPD圖譜基本與第1圖吻合，DSC圖譜如第2圖所示。
實施例4：
2g的1-[5-(2-氟苯基)-1-(吡啶-3-基磺醯基)-1H-吡咯-3-基]-N-甲基甲胺富馬酸鹽溶解在加熱至約95℃的30ml水，使溶液在3至5小時內冷卻至約5℃，攪拌1小時，減壓過濾，濾餅50℃乾燥8小時，得1.5g晶型，經檢測，其XRPD圖譜基本與第1圖吻合，DSC圖譜如第2圖所示。
實驗例1：樣品穩定性試驗前後的晶型比較研究
根據實施例1的方法順序製備樣品，在長期穩定性(溫度30℃，濕度65%)條件下放置六個月後分別作X-射線粉末衍射，分析X-射線粉末衍射圖並與起始資料進行比較。資料比較分別見表2：
結論：對比上述XRD譜圖，衍射峰的d值和2 θ角度未發生明顯改變。三批樣品在長期穩定性(溫度30℃，濕度65%)條件下放置六個月後，晶型未發生改變。
實驗例2：研磨前後的晶型比較研究
根據實施例1的方法順序製備樣品，並進行如下試驗：(1)直接研磨5分鐘；(2)原料直接微粉。
將上述兩種樣品分別進行X-射線粉末衍射試驗，並將資料與起始資料進行比較，資料對比見表3：
結論：樣品在直接研磨和微粉條件下，晶型沒有發生改變。
實驗例3：樣品引濕性研究
根據實施例1的方法製備樣品，並進行如下試驗：(1)將樣品放置於溫度25℃，濕度75%條件下；(2)將樣品放置於溫度25℃，濕度92.5%條件下.
將上述兩種樣品在不同時間點取樣檢測，考察樣品吸濕增重情況，資料對比見表4。
結論：樣品沒有引濕性。
實驗例4：樣品穩定性試驗前後的比較研究
根據實施例1的方法製備的樣品，在長期穩定性(溫度30℃±2℃，濕度65%±5%)條件下放置六個月後分別對考察專案進行檢測，資料對比見表5：
結論：樣品在長期的條件下具有良好的穩定性。
實驗例5：樣品製備片劑的溶出結果研究
根據實施例1的方法製備的樣品，製備成API片劑(常 規壓片)，分別在0.1mol/L HCl溶液、pH4.5醋酸緩衝液、pH6.8磷酸緩衝液和純化水中考察樣品溶出度，資料對比見表6：
結論：樣品製備成片劑的溶出結果表明，片劑產品在0.1mol/LHCl溶液、pH4.5醋酸緩衝液、pH6.8磷酸緩衝液和純化水中，15min的溶出度均大於85%。
從樣品穩定性考察資料可以看出，本發明晶型穩定性表現很好，適合醫藥品質標準。

Claims (14)

  1. 一種1-[5-(2-氟苯基)-1-(吡啶-3-基磺醯基)-1H-吡咯-3-基]-N-甲基甲胺富馬酸鹽的晶型，其特徵在於，其X射線粉末衍射圖具有2 θ(±0.2°)特徵峰：12.30、13.59、15.34、18.67、20.48、21.69、25.23、26.92，其中該X-射線粉末衍射圖使用輻射。
  2. 如申請專利範圍第1項所述的晶型，其特徵在於，其X-射線粉末衍射圖包括在如下2 θ±0.2度處的峰，其中該X-射線粉末衍射圖使用輻射得到：
  3. 如申請專利範圍第1項所述的晶型，其特徵在於，該晶型具有如下d-值：
  4. 如申請專利範圍第1項所述的晶型，其特徵在於，該晶型熔點為206℃±3℃。
  5. 一種製備如申請專利範圍第1至4項中任一項所述晶型的方法，包括如下步驟：a)將1-[5-(2-氟苯基)-1-(吡啶-3-基磺醯基)-1H-吡咯-3-基]-N-甲基甲胺富馬酸鹽溶解在溶劑或溶劑混合物中，以形成飽和或幾乎飽和的溶液；b)儲存溶液，以便從溶液中沉澱出該晶型，並由此產生懸浮液；c)從懸浮液中分離沉澱；d)乾燥沉澱物，去除該溶劑或溶劑混合物。
  6. 如申請專利範圍第5項所述的方法，其特徵在於，該溶劑係選自C1-4-烷醇、水、乙酸乙酯、乙腈、丙酮、甲 基第三丁基醚或N,N-二甲基甲醯胺中的一種或多種混合溶劑。
  7. 如申請專利範圍第5項所述的方法，其特徵在於，該步驟a)在室溫或在升溫至約適用溶劑或溶劑混合物的沸點下發生。
  8. 如申請專利範圍第5項所述的方法，其特徵在於，還可以在步驟a)和/或步驟b)中加入一種或多種不良溶劑，以降低式I化合物在溶液中的溶解度。
  9. 如申請專利範圍第5項所述的方法，其特徵在於，步驟b)中溶液的溫度可在室溫或更低的溫度。
  10. 如申請專利範圍第5項所述的方法，其特徵在於，步驟b)可在攪拌或無攪拌下發生。
  11. 如申請專利範圍第5項所述的方法，其特徵在於，步驟b)中可以加入或不加入晶種。
  12. 如申請專利範圍第5項所述的方法，其特徵在於，步驟c)中，該分離沉澱的方法係選自過濾、抽濾、甩濾、傾析或離心法。
  13. 如申請專利範圍第5項所述的方法，其特徵在於，步驟d)中，可在常壓或減壓下，在加熱或不加熱的條件下去除過濾的該溶劑或溶劑混合物。
  14. 一種含有申請專利範圍第1至4項中任意一項所述晶型的藥物組合物。
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