WO2015008973A1 - 사포그릴레이트 염산염 결정형 ⅱ의 제조방법 - Google Patents

사포그릴레이트 염산염 결정형 ⅱ의 제조방법 Download PDF

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WO2015008973A1
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hydrochloride
hydrochloride crystalline
crystal
acetonitrile
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민연식
심성보
배관후
이형철
김병수
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주식회사 대희화학
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C213/00—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C213/10—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B63/00—Purification; Separation; Stabilisation; Use of additives

Definitions

  • the present invention relates to a process for the preparation of safoglylate hydrochloride Crystalline Form II.
  • Sarpogrelate hydrochloride represented by Formula 1 has a mechanism of action that selectively antagonizes serotonin receptors (5-HT) in platelets and blood vessels. Specifically, since safoglylate hydrochloride exhibits antiplatelet action and inhibitory effect on vasoconstriction, it is clinically used as an agent for suppressing and treating ischemic symptoms such as ulcers, pain and coldness caused by chronic arterial occlusion.
  • a method for preparing Sarpogrelate hydrochloride was first introduced in Example 2 of US Pat. No. 4,599,419. According to the U.S. Patent No., after preparing a 2- [2-hydroxy-3-dimethylaminopropoxy] -3'-methoxybibenzyl hydrochloride as an intermediate through several stages of preparation, the hydrochloride of the prepared intermediate Neutralization removes the salts, converts to 2- [2-hydroxy-3-dimethylaminopropoxy] -3'-methoxybibenzyl form, reacts with succinic anhydride and reacts with hydrogen chloride-ethylacetate solution to sapogrerel Rate hydrochloride was prepared.
  • the US patent does not specifically mention the crystalline form of safogrelate hydrochloride.
  • Korean Patent Laid-Open No. 2006-93677 it was found late that the two crystals of sapogrelate hydrochloride prepared in US Patent No. 4,599,419, type I and type II, existed.
  • the safogrelate hydrochloride prepared in Example 2 of U.S. Patent No. 4,599,419 discloses a polycrystalline compound having 30 mol% of Form I and 70 mol% of Form II.
  • Korean Patent Publication No. 2006-93677 discloses safogrelate hydrochloride (hereinafter referred to as 'crude') prepared in Example 2 of U.S. Patent No.
  • the compound represented by Chemical Formula 2 is a decomposition product, is produced when recrystallized using water or alcohols and has a great influence on the purity of the desired crystal compound.
  • the inventors of the present invention have studied a method for preparing pure Form II from a crude crystal of Sarpogrelate hydrochloride through a recrystallization process in a simple and economical process.
  • acetonitrile (AN) has excellent solubility in Sarpogrelate hydrochloride, and does not induce unreacted starting materials or other impurities in the recrystallization process without inducing the production of decomposition products represented by the above formula (2). Since it can be easily removed, the present invention has been completed by knowing that it is useful as a recrystallization solvent of a crude crystal.
  • the present invention is a step of dissolving a crude crystal of safoglylate hydrochloride in acetonitrile; And filtering the resulting crystal by cooling the crude crystal solution to a temperature of 0 to 20 ° C. Characterized in that the production method of Safoglylate hydrochloride Crystalline Form II comprising a.
  • the present invention is characterized by a rod-shaped safoglylate hydrochloride Crystalline Form II.
  • the recrystallization method according to the present invention it is possible to easily control the content ratio of the crystalline form I and II by controlling the conditions in the heating and dissolving process of the starting material.
  • FIG. 1 is an electron micrograph (300-times magnification) of Safoacrylate hydrochloride Crystalline Form II prepared in Example 1.
  • FIG. 1 is an electron micrograph (300-times magnification) of Safoacrylate hydrochloride Crystalline Form II prepared in Example 1.
  • FIG. 2 is an infrared (IR) spectroscopy spectrum for Safoglylate hydrochloride Crystalline Form II prepared in Example 1.
  • FIG. 2 is an infrared (IR) spectroscopy spectrum for Safoglylate hydrochloride Crystalline Form II prepared in Example 1.
  • FIG. 3 is an X-ray diffractogram of Safoacrylate hydrochloride Crystalline Form II prepared in Example 1.
  • IR infrared
  • XRD X-ray diffraction analysis
  • DSC differential scanning thermal analysis
  • IR infrared
  • NMR nuclear magnetic resonance spectroscopy
  • Form II prepared by a conventional method such as Korean Patent Publication No. 2006-93677 was obtained as a crystalline powder close to amorphous.
  • Form II prepared by the preparation method according to the present invention was obtained in the shape of a stick, as confirmed from the electron micrograph of FIG. 1, which is considered to be the reason why the purity of Form II is higher.
  • the manufacturing method of the present invention is a method for increasing the yield and purity of Form II, and the fact that the crystal structure of Form II is a rod-shaped crystal form is also found for the first time through the present invention.
  • the crude crystal is dissolved in warm acetonitrile.
  • the safogrelate hydrochloride crude crystal is mixed with acetonitrile, heated to 30-80 ° C and dissolved.
  • acetonitrile is used in the range of 1: 2 to 8 times by weight relative to the weight of the crude crystal, and more preferably 3 to 5 times by weight.
  • a minimum amount of solvent is used to warm for a proper temperature and a suitable stirring time.
  • the stirring time will vary depending on the reaction capacity and the type of reactor, but it is within about 10 hours, preferably stirring for 3 to 5 hours.
  • a sample may be taken during the reaction, and the stirring time may be appropriately adjusted through IR analysis.
  • At least one polar solvent selected from acetone, tetrahydrofuran (THF), dimethylformamide (DMF), dimethylacetamide (DMAc) and dimethyl sulfoxide (DMSO) in addition to acetonitrile to improve the solubility of the crude crystals. It may also include more.
  • the polar solvent may be used in the range of 1: 0.01 to 0.5 by volume, more preferably 0.1 to 0.5 by volume based on acetonitrile.
  • the crude crystal solution is then cooled to filter the resulting crystals to yield Form II.
  • the sufficiently dissolved crude crystal solution is cooled to a temperature of 0 to 20 ° C., and the resulting crystals are filtered to obtain Crystalline Form II intended for the present invention.
  • the cooling temperature is more preferably maintained at 0 ⁇ 10 °C.
  • crystals are gradually precipitated, and the time to leave in a cooled state is appropriate for 1 to 5 hours, and more preferably 1 to 3 hours.
  • Form II prepared through the preparation method as described above was obtained in the form of a stick.
  • the reason that the crystal form II was obtained in the form of a stick rather than a powder form was found to be due to the high purity of the crystal form II.
  • crystalline form II having a molar ratio of crystalline form II / I of 98% or more can be produced as safoglylate hydrochloride crystal.
  • Electron micrographs, infrared (IR) spectroscopy and X-ray diffractograms of crystalline Form II (molar ratio of crystalline Form II / I of 98% or more) prepared in Example 1 were attached to FIGS.
  • IR infrared
  • Standard Solution A calibration curve was prepared at the concentration of 0.4 mg / mL (100%) of Form II.
  • Residual rate calculation The content was calculated by comparing the area value of Form II shown in the HPLC graph with the standard solution.
  • the crystalline form II according to the present invention has a rod-shaped crystal structure, it can be confirmed that it is stable to heat and moisture when stored for a long time compared to the powdered crystalline form II prepared according to the conventional method.

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Abstract

본 발명은 사포그릴레이트 염산염 결정형 II의 제조방법에 관한 것으로, 더욱 상세하게는 사포그릴레이트 염산염의 조결정물으로부터 아세토니트릴을 재결정 용매로 사용하여 순도가 99% 이상인 결정형 II을 효율적으로 제조하는 방법에 관한 것이다.

Description

사포그릴레이트 염산염 결정형 Ⅱ의 제조방법
본 발명은 사포그릴레이트 염산염 결정형 Ⅱ의 제조방법에 관한 것이다.
하기 화학식 1로 표시되는 사포그릴레이트 (Sarpogrelate) 염산염은 혈소판 및 혈관의 세로토닌 수용체 (5-HT)를 선택적으로 길항하는 작용기전을 가지고 있다. 구체적으로, 사포그릴레이트 염산염은 항혈소판 작용 및 혈관수축 억제작용을 나타내므로 임상적으로 만성동맥폐색증에 의한 궤양, 동통 및 냉감 등 허혈성 제증상의 억제 및 치료제로 사용되고 있다
[화학식 1]
Figure PCTKR2014006226-appb-I000001
사포그릴레이트 (Sarpogrelate) 염산염의 제조방법은 미국등록특허 제4,599,419호의 실시예 2에서 처음 소개되었다. 상기 미국등록특허에 의하면, 여러 단계의 제조과정을 거쳐 중간체로서 2-[2-하이드록시-3-디메틸아미노프로폭시]-3'-메톡시비벤질 염산염을 제조한 후, 제조된 중간체의 염산염을 중화하여 염을 제거하여 2-[2-하이드록시-3-디메틸아미노프로폭시]-3'-메톡시비벤질 형태로 전환한 다음, 숙신산 무수물과 반응시킨 후 염화수소-에틸아세테이트 용액으로 반응시켜 사포그렐레이트 염산염을 제조하였다. 상기 미국등록특허에서는 사포그렐레이트 염산염의 결정 형태에 대해서는 특별히 언급되어 있지 않다.
한국특허공개 제2006-93677호에서는, 상기한 미국등록특허 제4,599,419호에서 제조된 사포그렐레이트 염산염이 I형과 Ⅱ형의 두 가지 결정이 존재한다는 사실을 뒤늦게 밝혔다. 또한, 미국등록특허 제4,599,419호의 실시예 2에서 제조된 사포그렐레이트 염산염은 I형이 30 몰%이고, Ⅱ형이 70 몰%인 다결정 화합물이라고 개시하고 있다. 또한, 한국특허공개 제2006-93677호에는 미국등록특허 제4,599,419호의 실시예 2에서 제조된 사포그렐레이트 염산염(이하, '조결정물'이라 함)을 아세톤, 크실렌, 물 또는 아세톤과 물의 혼합용매에 가온 용해하고 25℃로 냉각한 후에, 생성된 결정을 여과하고 세정하여 Ⅱ형을 제조하는 방법이 개시되어 있다. 그러나, 한국특허공개 제2006-93677호에 개시된 방법에서 사용된 용매는 조결정물의 용해도가 낮으므로 10배 이상으로 과량으로 사용되므로, 상기 방법을 공업적으로 이용하기 위해서는 대규모의 제조설비가 필요하고 또한 용매의 폐기 처리가 곤란한 문제가 있다.
일본특허공개 제2008-285445호에서는 조결정물을 함수 아세톤 또는 함수 메틸에틸케톤에 용해시키고, 여기에 10℃ 이하로 냉각시킨 아세톤 또는 메틸에틸케톤을 적하하여 Ⅱ형이 70～90 몰% 함유된 결정 혼합물을 얻었다. 상기 일본특허공개 제2008-285445호에서 제안하고 있는 결정화 방법에 의하면, 결정형 Ⅱ의 함량을 보다 높이고 결정화 용매의 사용량을 줄이는 장점이 있으나, 결정화 용매로 물을 사용하므로 사포그릴레이트의 숙신산 에스테르 부분이 가수분해되어 하기 화학식 2로 표시되는 화합물이 불순물로 생성되어 결정형 Ⅱ의 순도 및 수율을 저하시키는 문제가 있다.
[화학식 2]
Figure PCTKR2014006226-appb-I000002
상기 화학식 2로 표시되는 화합물은 분해산물로서, 물이나 알콜류를 사용하여 재결정할 때 생성되며 목적하는 결정화합물의 순도에 지대한 영향을 미친다.
이상의 종래기술에서 살펴본 바와 같이, 사포그릴레이트 (Sarpogrelate) 염산염의 조결정물로부터 결정형 Ⅱ를 보다 효율적으로 수득하는데 있어, 적은 량의 결정화 용매를 사용하고, 상기 화학식 2로 표시되는 분해산물의 생성을 초래하는 물 또는 알콜류를 결정화 용매로 사용하지 않는 새로운 결정화 방법의 개발이 요구된다.
본 발명의 발명자들은 사포그릴레이트 (Sarpogrelate) 염산염의 조결정물로부터 재결정과정을 통하여 간편하고 경제적인 공정으로 순수한 결정형 Ⅱ를 제조할 수 있는 방법에 대해 연구하였다. 그 결과, 아세토니트릴(AN)이 사포그릴레이트 (Sarpogrelate) 염산염에 대한 용해도가 우수하고, 재결정과정에서 상기 화학식 2로 표시되는 분해산물의 생성을 유도하지 않으면서 미반응된 출발물질 또는 다른 불순물을 쉽게 제거할 수 있으므로, 조결정물의 재결정 용매로 유용하다는 것을 알게됨으로써 본 발명을 완성하게 되었다.
따라서 본 발명은 아세토니트릴을 재결정 용매로 사용하여 사포그릴레이트 (Sarpogrelate) 염산염의 조결정물로부터 결정형 Ⅱ를 고순도로 수득하는 방법을 제공하는 것을 목적으로 한다.
상기 과제를 해결하기 위하여 본 발명은 사포그릴레이트 염산염의 조결정물을 아세토니트릴에 가온 용해하는 과정; 및 조결정물 용액을 0～20℃ 온도로 냉각하여 생성된 결정을 여과하는 과정; 을 포함하는 사포그릴레이트 염산염 결정형 Ⅱ의 제조방법을 그 특징으로 한다.
또한, 본 발명은 막대기 모양의 사포그릴레이트 염산염 결정형 Ⅱ를 그 특징으로 한다.
본 발명에 따른 재결정 방법에 의하면, 상기 화학식 2로 표시되는 가수분해물이 불순물로 거의 포함되어 있지 않으므로 결국엔 결정형 Ⅱ의 수율 및 순도를 향상시키는 효과가 있다.
본 발명에 따른 재결정 방법에 의하면, 결정형 Ⅱ의 수율 및 순도가 높고 공정상의 번거러움이 없으므로 결정형 Ⅱ의 대량 생산에 유용하다.
본 발명에 따른 재결정 방법에 의하면, 출발물질의 가온 용해 및 냉각 과정에서의 조건 조절에 의해 결정형 I과 II의 함량비를 쉽게 조절이 가능한 효과가 있다.
도 1은 실시예 1에서 제조된 사포그릴레이트 염산염 결정형 II의 전자현미경 사진(300배 확대)이다.
도 2는 실시예 1에서 제조된 사포그릴레이트 염산염 결정형 II에 대한 적외선(IR) 분광스펙트럼이다.
도 3은 실시예 1에서 제조된 사포그릴레이트 염산염 결정형 II에 대한 X선 회절분석도이다.
도 4는 실시예 1에서 원료물질로 사용된 사포그렐레이트 염산염 조결정물 (결정형 I/II=3/7 몰비)에 대한 적외선(IR) 분광스펙트럼이다.
도 5는 실시예 1에서 원료물질로 사용된 사포그렐레이트 염산염 조결정물 (결정형 I/II=3/7 몰비)에 대한 X선회절분석도이다.
본 발명에서 제조하는 사포그릴레이트 염산염 결정형 II에 대한 X선 회절분석(XRD), 시차주사 열분석(DSC), 적외선(IR) 분광분석, 핵자기공명 분광분석(NMR) 결과, 한국특허공개 제2006-93677호에 개시된 분석 결과와 일치하였다.
또한, 한국특허공개 제2006-93677호 등 종래 방법에서 제조된 결정형 II는 무정형에 가까운 결정성 분말(powder)로 얻어졌다. 그러나, 본 발명에 따른 제조방법으로 제조된 결정형 II는 도 1의 전자현미경 사진으로부터 확인되고 있듯이, 막대기 모양의 결정형으로 수득되었는데 이는 결정형 II의 순도가 더 높아진데 그 이유가 있는 것으로 판단된다.
또한, 본 발명에 따른 제조방법으로 제조된 막대기 모양의 결정형 II는, 종래 방법에서 제조된 분말상 결정형 II에 비교하여 보다 안정성이 우수함을 하기의 실험예를 통해 확인할 수 있었다.
따라서 본 발명의 제조방법은 결정형 II의 수율 및 순도를 높이는 방법으로서 결정형 II의 결정구조가 막대기 모양의 결정형임에 대해서는 본 발명을 통해 처음으로 밝혀진 사실이기도 하다.
이와 같은 본 발명의 결정형 II의 제조방법을 과정별로 구분하여 보다 구체적으로 설명하면 하기와 같다.
먼저, 조결정물을 아세토니트릴에 가온 용해한다.
즉, 사포그렐레이트 염산염 조결정물을 아세토니트릴에 혼합하고, 30～80℃ 온도로 가온하여 용해시킨다. 이때 아세토니트릴은 조결정물의 중량대비 1: 2～8 중량배 범위로 사용하며, 더 좋기로는 3～5 중량배 사용할 수 있다. 결정형 II의 함량을 높이기 위해서는 조결정물을 충분히 용해시키는 것이 좋다. 조결정물을 충분히 용해시키기 위해서는, 용매의 사용량을 증가시키거나, 가온 온도를 상승시키거나, 가온 상태로 교반시간을 길게 하는 방법이 있을 수 있다. 본 발명자들의 실험에 의하면, 용매를 소량 사용하면서 교반시간을 짧게 유지하면 결정형 II의 함량이 감소됨을 확인하였다. 좋기로는 최소량의 용매를 사용하여 적정 온도 및 적정 교반시간 동안 가온시키는 것이다. 교반시간은 반응 용량이나 반응기 종류에 따라 차이가 있겠으나, 대략 10시간 이내이며, 좋기로는 3～5 시간 교반하는 것이다. 또한, 반응 중 시료를 채취하여 간단히 IR 분석을 통해 교반시간을 적절하게 조절 할 수 있다.
또한, 조결정물의 용해도를 좋게 하기 위하여 아세토니트릴 이외에 아세톤, 테트라하이드로퓨란(THF), 디메틸포름아미드(DMF), 디메틸아세타아미드(DMAc) 및 디메틸설폭사이드(DMSO) 중에서 선택된 1종 이상의 극성용매를 더 포함시킬 수도 있다. 이때, 극성용매는 아세토니트릴을 기준으로 1: 0.01～0.5 부피배, 더 좋기로는 0.1～0.5 부피배 범위로 사용할 수 있다.
그런 다음, 조결정물 용액을 냉각하여 생성된 결정을 여과하여 결정형 II를 수득한다.
즉, 충분히 용해시킨 조결정물 용액을 0～20℃ 온도로 냉각하고, 냉각하여 생성된 결정을 여과하여 본 발명이 목적하는 결정형 II를 수득한다. 상기 냉각온도는 더 좋기로는 0～10℃를 유지하는 것이다. 냉각된 상태로 방치하면 서서히 결정이 석출되는데, 냉각된 상태로의 방치시간은 1～5시간 정도가 적당하며, 더 좋기로는 1～3시간 방치한다.
이상에서 설명한 바와 같은 제조방법을 통해 제조된 결정형 II는 막대기 모양의 결정형으로 수득되었다. [도 1의 전자현미경 사진 참조] 결정형 II가 분말형이 아닌 막대기 모양의 결정형으로 수득된 것은, 결정형 II의 순도가 높은데 그 원인이 있다고 판단된다. 특히, 본 발명에 의하면 사포그릴레이트 염산염 결정으로서, 결정형 II/I의 몰비가 98% 이상인 결정형 II를 제조할 수 있다.
이와 같은 본 발명은 하기의 실시예 및 실험예에 의거하여 더욱 상세히 설명하겠는 바, 본 발명이 이에 한정되는 것은 아니다.
[실시예]
실시예 1. 사포그릴레이트 염산염 결정형 II의 제조
본 실시예에서는 미국등록특허 제4,599,419호의 실시예 2에 개시된 제조방법에 의해 조결정물(결정형 I: 결정형 II의 몰비= 30 : 70, 순도 99.3%)을 제조하였다.
조결정물 10 g을 아세토니트릴 100 mL에 넣고 5시간동안 환류 교반한 다음, 10℃로 냉각하고 2시간동안 방치하였다. 생성된 결정을 여과하고 아세토니트릴으로 세정해주고 건조하여 결정형 II 9.3 g (수율 93%, HPLC 순도 99.93%, 결정형 II/I의 몰비 98% 이상)을 얻었다.
상기 실시예 1에서 제조된 결정형 II(결정형 II/I의 몰비 98% 이상)에 대한 전자현미경 사진, 적외선(IR) 분광스펙트럼과 X선 회절분석도는 각각 도 1～3으로 첨부하였다.
또한, 상기 실시예 1에서 원료물질로 사용된 조결정물 (결정형 I/II=3/7 몰비)에 대한 적외선(IR) 분광스펙트럼과 X선 회절분석도는 각각 도 4～5로 첨부하였다.
실시예 2～7 및 비교예 1～3. 사포그릴레이트 염산염 결정형 II의 제조
상기 실시예 1의 방법으로 조결정물(결정형 I: 결정형 II의 몰비= 30 : 70, 순도 99.3%)을 재결정하였으며, 다만 재결정 조건으로서 용매의 종류, 용매의 사용량, 재결정 온도, 재결정 시간을 다르게 하였다.
재결정 조건 및 제조된 생성물의 수율, 순도 및 결정모양은 하기 표 1에 정리하여 나타내었다.
Figure PCTKR2014006226-appb-T000001
[실험예]
실험예 1. 사포그릴레이트 염산염 결정형 II의 안정성 시험
상기 실시예 1과 비교예 1에서 제조된 결정형 II에 대하여 열과 수분에 대한 안정성을 비교하기 위하여 하기의 조건으로 실험을 실시하였다. 그 결과는 하기 표 2에 나타내었다.
<실험조건>
- 보관기기 : Constant Temp ＆ Humid Chamber SH-201S(제조사:ACT)
- 보관조건 : 가속시험 - 온도 40±1℃, 상대습도 75%
장기보존시험 - 온도 25±1℃, 상대습도 60%
- 분석기기 : HPLC
- 표준액과 검액의 제조
1) 표준액 : 결정형 II 0.4 mg/mL 농도(100%)로 조제하여 검량선 작성하였다.
2) 검액 : 가속 및 장기보존시험 샘플을 1 mg/mL 농도로 조제하여 분석하였다.
3) 잔존율 계산 : HPLC 그래프에서 나타난 결정형 II의 면적값을 표준액과 비교하여 함량을 계산하였다.
Figure PCTKR2014006226-appb-T000002
상기 표 2에 의하면, 본 발명에 따른 결정형 II는 막대 모양의 결정구조를 가지고 있으며, 종래방법에 따라 제조된 분말상 결정형 II에 비교하여 장시간 보관시 열과 수분에 대해 안정함을 확인할 수 있다.

Claims (8)

  1. 사포그릴레이트 염산염의 조결정물을 아세토니트릴에 가온 용해하는 과정; 및
    조결정물 용액을 0～20℃ 온도로 냉각하여 생성된 결정을 여과하는 과정;
    을 포함하는 것을 특징으로 하는 사포그릴레이트 염산염 결정형 II의 제조방법.
  2. 청구항 1에 있어서,
    상기 가온 용해는 30～80℃ 온도에서 3～5시간 수행하는 것을 특징으로 하는 사포그릴레이트 염산염 결정형 II의 제조방법.
  3. 청구항 1에 있어서,
    상기 아세토니트릴의 사용량이 조결정물의 중량대비 1: 2～8 중량배인 것을 특징으로 하는 사포그릴레이트 염산염 결정형 II의 제조방법.
  4. 청구항 1에 있어서,
    상기 아세토니트릴에 아세톤, 테트라하이드로퓨란(THF), 디메틸포름아미드(DMF), 디메틸아세타아미드(DMAc) 및 디메틸설폭사이드(DMSO) 중에서 선택된 1종 이상의 극성용매를 더 포함시키는 것을 특징으로 하는 사포그릴레이트 염산염 결정형 II의 제조방법.
  5. 청구항 4에 있어서,
    상기 극성용매의 사용량이 아세토니트릴의 부피대비 1: 0.01～ 0.5 부피배인 것을 특징으로 하는 사포그릴레이트 염산염 결정형 II의 제조방법.
  6. 청구항 1 내지 5항 중에서 선택된 어느 한 항에 있어서,
    상기 사포그릴레이트 염산염 결정형 II는 순도가 99% 이상인 것을 특징으로 하는 사포그릴레이트 염산염 결정형 II의 제조방법.
  7. 청구항 1 내지 5항 중에서 선택된 어느 한 항에 있어서,
    상기 사포그릴레이트 염산염 결정형 II는 막대기형 결정으로 수득되는 것을 특징으로 하는 사포그릴레이트 염산염 결정형 II의 제조방법.

  8. 순도 99% 이상의 사포그릴레이트 염산염 결정형 II인 것을 특징으로 하는 막대기 모양의 사포그릴레이트 염산염 결정.
PCT/KR2014/006226 2013-07-18 2014-07-10 사포그릴레이트 염산염 결정형 ⅱ의 제조방법 WO2015008973A1 (ko)

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