NO341930B1

NO341930B1 - Krystallinske former for 4-metyl-N-[3-(4-metylimidazol-1-yl)-5-trifluormetylfenyl]-3-(4-pyridin-3-ylpyrimidin-2-ylamino)benzamid

Info

Publication number: NO341930B1
Application number: NO20080820A
Authority: NO
Inventors: Paul Allen Sutton; Wen Chung Shieh; Paul Manley; Piotr H Karpinski; Raeann Wu; Stephanie Monnier; Joerg Brozio
Original assignee: Novartis Ag
Priority date: 2005-07-20
Filing date: 2008-02-14
Publication date: 2018-02-19
Also published as: TNSN08029A1; MY148554A; DK1912973T3; US8829015B2; GT200600315A; SI1912973T1; EP2535337B1; EP2284167B2; EP2284167A2; BRPI0613615B1; US20080269269A1; EP2543665A3; PT2284167T; JP2014221831A; NO20080820L; HRP20170634T4; ES2623608T3; AU2012201453C1; CN103804356A; CR9657A

Abstract

Krystallinske former av 4-metyl-N-[3-(4-metylimidazol-l-yl)-5-trifluormetylfenyl]-3(4-pyridin-3-yl- pyrimidin-2 ylamino)-benzamid fri base og salter derav er fremstilt ved forskjellige fremgangsmåter.

Description

Oppfinnelsens bakgrunn

Oppfinnelsens område

Foreliggende oppfinnelse vedrører krystallinske former av 4-metyl-N-[3-(4-metylimidazol-1-yl)-5-trifluormetylfenyl]-3-(4-pyridin-3-yl-pyrimidin-2-ylamino)-benzamid som beskrevet i kravene, samt farmasøytiske preparater innbefattende samme. Fremgangsmåter for fremstilling av samme og fremgangsmåter for behandling ved anvendelse av samme er også beskrevet.

Beslektet bakgrunnstenikk

Polymorfisme betegner eksistensen av flere enn en krystallstruktur av en substans.

Denne evnen til en kjemisk substans til å krystallisere i mer enn en krystallmodifikasjon, kan ha en sterk virkning på holdbarhets-, oppløselighets-, formulerings- og prosesseringsegenskapene til et legemiddel. Videre kan virkningen til et legemiddel påvirkes av legemiddelmolekylets polymorfisme. Forskjellige polymorfer kan ha forskjellige mottakshastigheter i kroppen, hvilket leder til lavere eller høyere biologisk aktivitet enn ønsket. I ekstreme tilfeller kan en uønsket polymorf til og med vise toksisitet. Forekomsten av en ukjent polymorf form under fremstilling kan ha en enorm innvirkning.

Forståelse og kontroll av polymorfisme gir dermed en avgjort fordel med hensyn til å bringe nye legemidler på markedet. Først og fremst kan forutsigelse av eventuelle mulige polymorfer for et legemiddelprodukt benyttes til å minske muligheten av kontaminering med andre polymorfe former under et legemiddels fremstilling eller lagring. Manglende evne til å gripe fatt i kontaminering kan ha livstruende konsekvenser i noen tilfeller. Krystallisering av en utilsiktet polymorf under fremstilling kan bety uker eller endog måneder med produksjonsdødtid, mens forskerne finner og korrigerer årsaken til den nye krystallformen eller gjennomgår en annen testrunde for å oppnå godkjennelse av den nye formen.

For det andre gir forståelse av hvilke strukturer som er mulige i visse tilfeller forskere anledning til å maksimere de ønskede egenskapene til en forbindelse, slik som oppløselighet, formuleringsegenskaper, prosesseringsegenskaper og holdbarhet.

Forståelse av disse faktorene tidlig i utviklingen av et nytt legemiddel kan bety en mer aktiv, mer stabil, eller billigere fremstilt legemiddel.

Forbindelsen 4-metyl-N-[3-(4-metylimidazol-1-yl)-5-trifluormetylfenyl]-3-(4-pyridin-3-yl-pyrimidin-2-ylamino)-benzamid som har formelen

er beskrevet i WO 2004/005281 A1, for eksempel i Eksempel 92. Verdifulle farmakologiske egenskaper er tilskrevet denne forbindelsen; den kan således benyttes for eksempel som en proteinkinaseinhibitor som er nyttig i terapi for sykdommer som responderer på inhibering av proteinkinase aktivitet. Kunnskap om de potensielle polymorfe formene av 4-metyl-N-[3-(4-metylimidazol-1-yl)-5-trifluormetylfenyl]-3-(4-pyrimidin-3-yl-pyrimidin-2-ylamino)-benzamid er nyttig i utviklingen av en egnet doseringsform, fordi den manglende evnen til å utnytte en enkelt polymorf form under kliniske eller stabilitetsstudier kan resultere i at den eksakte doseringsformen som anvendes eller studeres ikke er sammenlignbar fra et parti til et annet. Når den er valgt, er det viktig at en polymorf form kan fremstilles på reproduserbar måte og forbli uendret i lengre tidsperioder i den utviklede doseringsformen. Det er også ønskelig å ha en fremgangsmåte for fremstilling av 4-metyl-N-[3-(4-metylimidazol-1-yl)-5-trifluormetylfenyl]-3-(4-pyrimidin-3-yl-pyrimidin-2-ylamino)-benzamid i høy renhet fordi tilstedeværelsen av urenheter kan gi uønskede toksikologiske effekter.

WO 2004/005281 A1 gir ingen informasjon i det hele tatt om mulige krystallmodifikasjoner av 4-metyl-N-[3-(4-metylimidazol-1-yl)-5-trifluormetylfenyl]-3-(4-pyrimidin-3-yl-pyrimidin-2-ylamino)-benzamid. Forbindelsen omkrystalliseres fra en blanding av tetrahydrofuran og etylacetat, men WO 2004/005281 A1 gir ingen antydning om at den spesielle omkrystalliseringen som er benyttet heri skal anvendes eller av spesielle betingelser kunne velges for å modifisere den oppnådde krystallinske formen. Det er nå overraskende funnet at forskjellige krystallmodifikasjoner (nye polymorfe former av 4-metyl-N-[3-(4-metylimidazol-1-yl)-5-trifluormetylfenyl]-3-(4-pyrimidin-3-yl-pyrimidin-2-ylamino)-benzamid) som er karakterisert i det nedenstående, kan fremstilles ved valgt av spesielt utvalgte prosessbetingelser, for eksempel valg av oppløsningsmiddelsystem, krystalliseringsvarighet osv.

WO 2005/039586 og Weisberg et al., Cancer Cell, XX, vol.7, nr.2, 2005, side 129-141 nevner også 4-metyl-N-[3-(4-metylimidazol-1-yl)-5-trifluormetylfenyl]-3-(4-pyridin-3-yl-pyrimidin-2-ylamino)-benzamid men tilveiebringer ingen krystallmodifikasjoner derav.

Oppfinnelsen

Foreliggende oppfinnelse er rettet mot former av hydrokloridsaltet av 4-metyl-N-[3-(4-metylimidazol-1-yl)-5-trifluormetylfenyl]-3-(4-pyrimidin-3-yl-pyrimidin-2-ylamino)-benzamid som beskrevet i kravene og farmasøytiske preparater som beskrevet i kravene.

Det beskrives også vesentlig rene krystallformer av 4-metyl-N-[3-(4-metylimidazol-1-yl)-5-trifluormetylfenyl]-3-(4-pyrimidin-3-yl-pyrimidin-2-ylamino)-benzamid fri base. Videre beskrives det også vesentlig rene krystallinske former av sulfatsaltene av 4-metyl-N-[3-(4-metylimidazol-1-yl)-5-trifluormetylfenyl]-3-(4-pyrimidin-3-ylpyrimidin-2-ylamino)-benzamid.

Det beskrives også farmasøytiske preparater som innbefatter:

(a) en terapeutisk effektiv mengde av en vesentlig ren krystallinsk form av 4-metyl-N-[3-(4-metylimidazol-1-yl)-5-trifluormetylfenyl]-3-(4-pyrimidin-3-ylpyrimidin-2-ylamino)-benzamid fri base eller et salt derav beskrevet heri; og

(b) minst en farmasøytisk akseptabel bærer, fortynningsmiddel, vehikkel eller eksipiens.

Det beskrives også en fremgangsmåte for behandling av en sykdom som responderer på en inhibering av proteinkinaseaktivitet, innbefattende trinnet med administrasjon til et individ som har behov for slik behandling av en terapeutisk effektiv mengde av en vesentlig ren krystallinsk form av 4-metyl-N-[3-(4-metylimidazol-1-yl)-5-trifluormetylfenyl]-3-(4-pyrimidin-3-yl-pyrimidin-2-ylamino)-benzamid fri base eller salt derav, som beskrevet heri.

Kort beskrivelse av tegningene

Figur 1 viser røntgenpulver diffraksjonsmønstrene (XRPDer) for å former A og B av 4-metyl-N-[3-(4-metylimidazol-1-yl)-5-trifluormetylfenyl]-3-(4-pyrimidin-3-ylpyrimidin-2-ylamino)-benzamid fri base.

Figur 2 viser røntgenpulver diffraksjonsmønstre (XRPD) for form A av hydrokloridsaltet av 4-metyl-N-[3-(4-metylimidazol-1-yl)-5-trifluormetylfenyl]-3-(4-pyrimidin-3-yl-pyrimidin-2-ylamino)-benzamid ifølge foreliggende oppfinnelse.

Figur 3 viser Fourier-transform infrarødt (FT-IR) spekteret for form A av hydrokloridsaltet av 4-metyl-N-[3-(4-metylimidazol-1-yl)-5-trifluormetylfenyl]-3-(4-pyrimidin-3-yl-pyrimidin-2-ylamino)-benzamid som registrert i Nujol mull mellom to KBr-plater ved bruk av et Bruker IFS-55 instrument.

Figur 4 viser Fourier-transform Raman (FT-RAMAN) spekteret for form A av hydrokloridsaltet av 4-metyl-N-[3-(4-metylimidazol-1-yl)-5-trifluormetylfenyl]-3-(4-pyrimidin-3-yl-pyrimidin-2-ylamino)-benzamid som registrert ved bruk av et Bruker RFS-100 instrument.

Figur 5 viser det termogravimetriske og den differensialtermiske analysekurven for form A av hydrokloridsaltet av 4-metyl-N-[3-(4-metylimidazol-1-yl)-5-trifluormetylfenyl]-3-(4-pyrimidin-3-yl-pyrimidin-2-ylamino)-benzamid ifølge foreliggende oppfinnelse.

Figur 6 viser røntgenpulver diffraksjonsmønstre for form A’ av hydrokloridsaltet av 4-metyl-N-[3-(4-metylimidazol-1-yl)-5-trifluormetylfenyl]-3-(4-pyrimidin-3-ylpyrimidin-2-ylamino)-benzamid ifølge foreliggende oppfinnelse.

Figur 7 viser røntgenpulver diffraksjonsmønstre for form A’’ av hydrokloridsaltet av 4-metyl-N-[3-(4-metylimidazol-1-yl)-5-trifluormetylfenyl]-3-(4-pyrimidin-3-ylpyrimidin-2-ylamino)-benzamid ifølge foreliggende oppfinnelse.

Figur 8 viser røntgenpulver diffraksjonsmønstre for form B av hydrokloridsaltet av 4-metyl-N-[3-(4-metylimidazol-1-yl)-5-trifluormetylfenyl]-3-(4-pyrimidin-3-ylpyrimidin-2-ylamino)-benzamid ifølge foreliggende oppfinnelse.

Figur 9 viser FT-IR-spekteret for form B av hydrokloridsaltet av 4-metyl-N-[3-(4-metylimidazol-1-yl)-5-trifluormetylfenyl]-3-(4-pyrimidin-3-yl-pyrimidin-2-ylamino)-benzamid som registrert i Nujol mull mellom KBr-plater ved bruk av et Bruker IFS-55 instrument.

Figur 10 viser FT-RAMAN-spekteret for form B av hydrokloridsaltet av 4-metyl-N-[3-(4-metylimidazol-1-yl)-5-trifluormetylfenyl]-3-(4-pyrimidin-3-yl-pyrimidin-2-ylamino)-benzamid som registrert ved bruk av et Bruker RFS-100 instrument.

Figur 11 viser den termogravimetriske og den differensialtermiske analysekurven for form B av hydrokloridsaltet av 4-metyl-N-[3-(4-metylimidazol-1-yl)-5-trifluormetylfenyl]-3-(4-pyrimidin-3-yl-pyrimidin-2-ylamino)-benzamid ifølge foreliggende oppfinnelse.

Figur 12 viser røntgenpulver diffraksjonsmønstre for form B’ av hydrokloridsaltet av 4-metyl-N-[3-(4-metylimidazol-1-yl)-5-trifluormetylfenyl]-3-(4-pyrimidin-3-ylpyrimidin-2-ylamino)-benzamid ifølge foreliggende oppfinnelse.

Figur 13 viser røntgenpulver diffraksjonsmønstre for form SBav hydrokloridsaltet av 4-metyl-N-[3-(4-metylimidazol-1-yl)-5-trifluormetylfenyl]-3-(4-pyrimidin-3-ylpyrimidin-2-ylamino)-benzamid ifølge foreliggende oppfinnelse.

Figur 14 viser røntgenpulver diffraksjonsmønstre for form SB’ av hydrokloridsaltet av 4-metyl-N-[3-(4-metylimidazol-1-yl)-5-trifluormetylfenyl]-3-(4-pyrimidin-3-ylpyrimidin-2-ylamino)-benzamid ifølge foreliggende oppfinnelse.

Figur 15 viser røntgenpulver diffraksjonsmønstre for form C av hydrokloridsaltet av 4-metyl-N-[3-(4-metylimidazol-1-yl)-5-trifluormetylfenyl]-3-(4-pyrimidin-3-ylpyrimidin-2-ylamino)-benzamid ifølge foreliggende oppfinnelse.

Figur 16 viser FT-IR-spekteret for form C av hydrokloridsaltet av 4-metyl-N-[3-(4-metylimidazol-1-yl)-5-trifluormetylfenyl]-3-(4-pyrimidin-3-yl-pyrimidin-2-ylamino)-benzamid som registrert i Nujol mull mellom to KBr-plater ved bruk av et Bruker IFS-55 instrument.

Figur 17 viser FT-RAMAN-spekteret for form C av hydrokloridsaltet av 4-metyl-N-[3-(4-metylimidazol-1-yl)-5-trifluormetylfenyl]-3-(4-pyrimidin-3-yl-pyrimidin-2-ylamino)-benzamid som registrert ved bruk av et Bruker RFS-100 instrument.

Figur 18 viser røntgenpulver diffraksjonsmønstre for form C’ av hydrokloridsaltet av 4-metyl-N-[3-(4-metylimidazol-1-yl)-5-trifluormetylfenyl]-3-(4-pyrimidin-3-ylpyrimidin-2-ylamino)-benzamid ifølge foreliggende oppfinnelse.

Figur 19 viser røntgenpulver diffraksjonsmønstre for form SCav hydrokloridsaltet av 4-metyl-N-[3-(4-metylimidazol-1-yl)-5-trifluormetylfenyl]-3-(4-pyrimidin-3-ylpyrimidin-2-ylamino)-benzamid ifølge foreliggende oppfinnelse.

Figur 20 viser røntgenpulver diffraksjonsmønstre for en blanding av form D og form B av hydrokloridsaltet av 4-metyl-N-[3-(4-metylimidazol-1-yl)-5-trifluormetylfenyl]-3-(4-pyrimidin-3-yl-pyrimidin-2-ylamino)-benzamid ifølge foreliggende oppfinnelse.

Figur 21 viser røntgenpulver diffraksjonsmønstre for form SEav hydrokloridsaltet av 4-metyl-N-[3-(4-metylimidazol-1-yl)-5-trifluormetylfenyl]-3-(4-pyrimidin-3-ylpyrimidin-2-ylamino)-benzamid ifølge foreliggende oppfinnelse.

Figur 22 viser røntgenpulver diffraksjonsmønstre (XRPD) for den amorfe formen av hydrokloridsaltet av 4-metyl-N-[3-(4-metylimidazol-1-yl)-5-trifluormetylfenyl]-3-(4-pyrimidin-3-yl-pyrimidin-2-ylamino)-benzamid.

Figur 23 viser FT-IR-spekteret for den amorfe formen av hydrokloridsaltet av 4-metyl-N-[3-(4-metylimidazol-1-yl)-5-trifluormetylfenyl]-3-(4-pyrimidin-3-yl-pyrimidin-2-ylamino)-benzamid som registrert i Nujol mull mellom to KBr-plater ved bruk av et Bruker IFS-55 instrument.

Figur 24 viser FT-RAMAN-spekteret for den amorfe formen av hydrokloridsaltet av 4-metyl-N-[3-(4-metylimidazol-1-yl)-5-trifluormetylfenyl]-3-(4-pyrimidin-3-ylpyrimidin-2-ylamino)-benzamid som registrert ved bruk av et Bruker RFS-100 instrument.

Figur 25 viser røntgenpulver diffraksjonsmønstrene for former A og B av sulfatsaltet av 4-metyl-N-[3-(4-metylimidazol-1-yl)-5-trifluormetylfenyl]-3-(4-pyrimidin-3-ylpyrimidin-2-ylamino)-benzamid.

Detaljert beskrivelse av oppfinnelsen

4-Metyl-N-[3-(4-metylimidazol-1-yl)-5-trifluormetylfenyl]-3-(4-pyrimidin-3-ylpyrimidin-2-ylamino)-benzamid fri base, 4-metyl-N-[3-(4-metylimidazol-1-yl)-5-trifluormetylfenyl]-3-(4-pyrimidin-3-yl-pyrimidin-2-ylamino)-benzamidhydroklorid og 4-metyl-N-[3-(4-metylimidazol-1-yl)-5-trifluormetylfenyl]-3-(4-pyrimidin-3-ylpyrimidin-2-ylamino)-benzamidsulfat kan oppnås i forskjellige krystallinske former. Denne/disse ”krystallinske formen(e)” (eller ”krystallinske modifikasjonen(e)” eller ”polymorfe formen(e)” eller ”polymorfen(e)”, slik betegnelsene vil bli benyttet enstydig heri) er forskjellig med hensyn til termodynamisk stabilitet, fysikalske parametere, røntgenstruktur og fremstillingsprosesser. Mens polymorfisme klassisk refererer til en forbindelses evne til å krystallisere til mer enn en særskilt krystallspesies (som har identisk kjemisk struktur, men helt forskjellige fysisk-kjemiske egenskaper), blir betegnelsen pseudopolymorfisme typisk benyttet på solvat- og hydratkrystallinske former. For foreliggende oppfinnelses formål er imidlertid både virkelige polymorfer samt pseudopolymorfer, dvs. hydrat- og solvatformer, inkludert i omfanget av ”krystallinske former”. Videre refererer ”amorf” til en fast tilstand som er i uorden. Det skal påpekes at forskjellige prøver av en spesielt krystallinsk form vil dele de samme XRPD-hovedtoppene, men at det kan være variasjon i pulvermønstre når det gjelder underordnede topper. Dessuten betyr betegnelsen ”cirka” med hensyn til XRPD maksimumsverdier (inº) generelt innenfor 0,3º, mer foretrukket innen 0,2º, og mest foretrukket innen 0,1º av den gitte verdien; alternativt betyr betegnelsen ”ca.” (i denne og alle sammenheng) innenfor en akseptert standardfeil for gjennomsnittet, når dette betraktes av en fagperson innen teknikken. Som benyttet heri, betyr betegnelsene ”isolert” og/eller ”vesentlig ren” at mer enn 50% av det krystallinske 4-metyl-N-[3-(4-metylimidazol-1-yl)-5-trifluormetylfenyl]-3-(4-pyrimidin-3-yl-pyrimidin-2-ylamino)-benzamidet eller saltet derav er til stede i en av formene som er beskrevet heri, og at fortrinnsvis minst 70%, mer foretrukket minst 80% og mest foretrukket minst 90% av en av de krystallinske formene beskrevet heri er til stede.

Det er her beskrevet en vesentlig ren krystallinsk form A av 4-metyl-N-[3-(4-metylimidazol-1-yl)-5-trifluormetylfenyl]-3-(4-pyrimidin-3-yl-pyrimidin-2-ylamino)-benzamid fri base. Form A av den frie basen er litt hygroskopisk (maksimum vannopptak på mindre enn 2% ved 25ºC og opp til 80% relativ fuktighet) og har temmelig lav oppløselighet i en vandig bufferoppløsning, dvs.2 mg/l ved pH 6,8 og >200 mg/l ved pH 1,0; hygroskopisk oppførsel er reversibel. De grunnleggende egenskapene til form B ble studert ved termogravimetrisk analyse (TGA) og differensialskanningkalorimetri (DSC) og er som følger:

Tabell 1. Termiske e enska er for fri base form A

Røntgenpulver diffraksjonsmønstre til fri base form A viser minst ett, mer foretrukket minst to, enda mer foretrukket minst fire, og mest foretrukket alle, maksima valgt fra ca.

9,2º, 13,1º, 13,9º, 16,7º, 17,9º, 18,4º, 19,8º, 24,1º og 25,8º (2 θ grader). Betegnelsen ”ca.” gjelder hver av de oppgitte maksima for denne og alle andre former omtalt i foreliggende oppfinnelse. Det er også beskrevet en vesentlig ren krystallinsk form A av 4-metyl-N-[3-(4-metylimidazol-1-yl)-5-trifluormetylfenyl]-3-(4-pyrimidin-3-ylpyrimidin-2-ylamino)-benzamid fri base som karakterisert ved XRPD i Figur 1.

Det er også beskrevet en vesentlig ren krystallinsk form B av 4-metyl-N-[3-(4-metylimidazol-1-yl)-5-trifluormetylfenyl]-3-(4-pyrimidin-3-yl-pyrimidin-2-ylamino)-benzamid fri base. Form B av den frie basen er ikke hygroskopisk (maksimum vannopptak på mindre enn 0,2% ved 25ºC og opp til 80% relativ fuktighet) og har relativ lav oppløselighet i en vandig bufferoppløsning, dvs.0,2 mg/l ved pH 6,8, 2,8 mg/l ved pH 2,8 og 839 mg/l ved pH 1,0; hygroskopisk oppførsel er reversibel. De grunnleggende termiske egenskapene til form B ble studert ved termogravimetrisk analyse og differensialskanningkalorimetri og er som følger:

Tabell 2. Termiske e enska er til fri base form B

Røntgenpulver diffraksjonsmønstre til fri base form B viser minst ett, mer foretrukket minst to, enda mer foretrukket minst fire, og mest foretrukket alle, maksima valgt fra ca.

4,3º, 6,8º, 7,2º, 13,5º, 14,5º, 17,4º, 19,6º og 26,7º (2 θ grader). De er også beskrevet en vesentlig ren krystallinsk form B av 4-metyl-N-[3-(4-metylimidazol-1-yl)-5-trifluormetylfenyl]-3-(4-pyrimidin-3-yl-pyrimidin-2-ylamino)-benzamid fri base som karakterisert ved XRPD i Figur 1.

Videre er det også vist at forskjellige isolerte former av 4-metyl-N-[3-(4-metylimidazol-1-yl)-5-trifluormetylfenyl]-3-(4-pyrimidin-3-yl-pyrimidin-2-ylamino)-benzamid utviser polymorfisme, dvs. vil ha tilbøyelighet til å krystallisere under forskjellige krystallinske former. Eksempelvis utviser hvert av hydroklorid- og sulfatsaltene flere særskilte krystallinske former. Som benyttet heri, refererer ”salt” til en forbindelse fremstilt ved omsetningen av et organisk syre- eller baselegemiddel med en farmasøytisk akseptabel mineralsk eller organisk syre eller base; egnede farmasøytisk akseptable mineraler eller organiske syrer eller baser er angitt i Tabeller 1-8 i Handbook of Pharmaceutical Salts, P.H. Stahl og C.G. Wermuth (red.), VHCA, Zurich, s. 334-345 (2002). Samtidig verserende US patentsøknad nr.60/701 406 (Attorney Docket nr.4-34385), inngitt samtidig hermed, omhandler salter og de fremgangsmåter ved hvilke salter av 4-metyl-N-[3-(4-metylimidazol-1-yl)-5-trifluormetylfenyl]-3-(4-pyrimidin-3-yl-pyrimidin-2-ylamino)-benzamid kan fremstilles, respektivt. Angivelsen i nevnte søknad er innbefattet heri i sin helhet ved henvisning. Former A, A’, A’’, B, B’, SB, SB’, C, C’, SC, D og SEfor hydrokloridsaltet kan karakteriseres ved de XRPD-mønstrene som er vist i henhold til Figurene 2, 6-8, 12-15 og 18-21. Former A og B for sulfatsaltet kan karakteriseres ved de XRPD-mønstrene som er vist i Figur 25. Følgelig er ytterligere utførelser som her er beskrevet rettet mot hver av disse vesentlig rene krystallinske formene og de nevnte saltene av 4-metyl-N-[3-(4-metylimidazol-1-yl)-5-trifluormetylfenyl]-3-(4-pyrimidin-3-yl-pyrimidin-2-ylamino)-benzamid.

Form A av hydrokloridsaltet er et dihydrat som har relativt dårlig krystallinitet. I nærvær av metanoldamp omdannes form A til form B (beskrevet nedenfor). Et DSC-skann av form A indikerer at dehydratiseringen av form A (typisk over 77ºC) er kompleks; en endelig endotermisk hendelse ved ca.210ºC tilsvarer smelting som vist ved DSC, TGA og XRPD. XRPD ved forskjellige temperaturer viser en intermediær form mellom ca.105-135ºC (Form A’ beskrevet ytterligere nedenfor), som er den tilsvarende monohydratformen, og en vannfri form (Form A’’ beskrevet ytterligere nedenfor) blir oppnådd fra ca.135ºC og høyere; etter oppvarming opp til ca.205ºC bibeholder form A’’ sin form ved holding ved ca.40ºC i ca.30 minutter.

Røntgenpulver diffraksjonsmønstre for form A av hydrokloridsaltet viser minst ett, mer foretrukket minst to, enda mer foretrukket minst fire og mest foretrukket alle, maksima valgt fra ca.8,5º, 11,0º, 11,5º, 17,2º, 18,8º, 19,2º, 20,8º, 22,1º og 26,0º (2 θ grader). En spesielt foretrukket utførelse av foreliggende oppfinnelse er rettet mot en vesentlig ren krystallinsk form A av hydrokloridsaltet av 4-metyl-N-[3-(4-metylimidazol-1-yl)-5-trifluormetylfenyl]-3-(4-pyrimidin-3-yl-pyrimidin-2-ylamino)-benzamid som karakterisert ved XRPD i Figur 2. FT-IR-spekteret for form A av hydrokloridsaltet av 4-metyl-N-[3-(4-metylimidazol-1-yl)-5-trifluormetylfenyl]-3-(4-pyrimidin-3-ylpyrimidin-2-ylamino)-benzamid er som vist i Figur 3. IR-hovedbåndene er ca.: 3342, 2925, 2854, 1682, 1619, 1541, 1448, 1421, 1399, 1378, 1316, 1299, 1255, 1226, 1159, 1147, 1099, 1089, 930, 868, 798, 749, 708 og 693 cm<-1>. I en foretrukket utførelse av foreliggende oppfinnelse er en vesentlig ren krystallinsk form A av hydrokloridsaltet av 4-metyl-N-[3-(4-metylimidazol-1-yl)-5-trifluormetylfenyl]-3-(4-pyrimidin-3-ylpyrimidin-2-ylamino)-benzamid karakterisert ved et FT-IR-spektrum som har minst ett, mer foretrukket minst to, enda mer foretrukket minst fire og mest foretrukket alle av IR-båndene som er angitt ovenfor. FT-RAMAN-spekteret for form A av hydrokloridsaltet av 4-metyl-N-[3-(4-metylimidazol-1-yl)-5-trifluormetylfenyl]-3-(4-pyrimidin-3-ylpyrimidin-2-ylamino)-benzamid er som vist i Figur 4. RAMAN-hovedbåndene er ca.: 3059, 2933, 1684, 1617, 1594, 1562, 1493, 1452, 1423, 1401, 1384, 1300, 1260, 1115, 1039, 1023, 997, 970, 807, 684, 627, 407, 318, 258, 227, 117 og 86 cm<-1>. I en foretrukket utførelse av foreliggende oppfinnelse er en vesentlig ren krystallinsk form A av hydrokloridsaltet av 4-metyl-N-[3-(4-metylimidazol-1-yl)-5-trifluormetylfenyl]-3-(4-pyrimidin-3-yl-pyrimidin-2-ylamino)-benzamid karakterisert ved et FT-RAMAN-spektrum som har minst ett, mer foretrukket minst to, enda mer foretrukket minst fire og mest foretrukket alle av de ovenfor angitte RAMAN-båndene. Det termogravimetriske og differensialtermiske analyse (TG-DTA)-kurven for form A av hydrokloridsaltet er vist i Figur 5.

Ytterligere krystallinske former relatert til form A av hydrokloridsaltet inkluderer form A’ og forme A’’, som representerer henholdsvis et monohydrat av form A og en vannfri form av form A. Form A’ omdannes i løpet av noen minutter under rombetingelser til form A. Røntgenpulver diffraksjonsmønstre for form A’ (monohydrat) av hydrokloridsaltet viser minst ett, mer foretrukket minst to, enda mer foretrukket minst fire og mest foretrukket alle, maksima valgt fra ca.4,3º, 8,6º, 11,6º, 12,1º, 17,1º, 20,6º, 24,5º, 25,3º, 25,8º, 27,3º og 31,6º (2 θ grader). En spesielt foretrukket utførelse av foreliggende oppfinnelse er rettet mot en vesentlig ren krystallinsk form A’ av hydrokloridsaltet av 4-metyl-N-[3-(4-metylimidazol-1-yl)-5-trifluormetylfenyl]-3-(4-pyrimidin-3-yl-pyrimidin-2-ylamino)-benzamid som karakterisert ved det XRPD som er vist i Figur 6. Røntgenpulver diffraksjonsmønstre for form A’’ (vannfri) av hydrokloridsaltet viser minst ett, mer foretrukket minst to, enda mer foretrukket minst fire og mest foretrukket alle, maksima valgt fra ca.4,5º, 8,8º, 11,5º, 11,9º, 13,0º, 14,4º, 14,8º, 15,3º, 16,9º, 17,6º, 19,2º, 19,5º, 19,9º, 21,3º, 24,6º, 25,4º, 26,4º, 27,9º og 31,5º (2 θ grader). En spesielt foretrukket utførelse av foreliggende oppfinnelse er rettet mot en vesentlig ren krystallinsk form av A’’ av hydrokloridsaltet av 4-metyl-N-[3-(4metylimidazol-1-yl)-5-trifluormetylfenyl]-3-(4-pyrimidin-3-yl-pyrimidin-2-ylamino)-benzamid som karakterisert ved XRPD i Figur 7.

Krystallinsk form B av hydrokloridsaltet er et monohydrat som har et teoretisk fuktighetsinnhold på 3,1% og viser overlegen krystallinitet og fysikalsk stabilitet med hensyn til form A av hydrokloridsaltet. I nærværet av etanol omdannes form B til form A. En DSC-skann av form B viser en første endoterm ved ca. 100ºC-120ºC, hvilket tilsvarer dehydratisering, dvs. overgang til en vannfri krystallinsk form B’; DSC viser også en annen endoterm ved ca.190ºC som tilsvarer smelting. XRPD ved forskjellige temperaturer viser vannfri form B’ mellom ca.145ºC-195ºC; etter smelting ved ca. 195ºC blir form B’ amorf ved holding ved ca.40ºC i ca.30 minutter. Form B’ omdannes i løpet av noen minutter under rombetingelser til form B.

Røntgenpulver diffraksjonsmønstre for form B av hydrokloridsaltet viser at minst ett, mer foretrukket minst to, enda mer foretrukket minst fire og mest foretrukket alle, maksima valgt fra ca.7,2º, 9,2º, 11,4º, 12,0º, 12,3º, 14,6º, 14,8º, 15,7, 17,6º, 19,2º, 19,5º, 20,5º, 22,0º, 23,4º, 23,9º, 25,0º, 25,5º, 25,9º, 27,0º (2 θ grader). En spesielt foretrukket utførelse av foreliggende oppfinnelse er rettet mot en vesentlig ren krystallinsk form B av hydrokloridsaltet av 4-metyl-N-[3-(4-metylimidazol-1-yl)-5-trifluormetylfenyl]-3-(4-pyrimidin-3-yl-pyrimidin-2-ylamino)-benzamid som karakterisert ved XRPD i Figur 8. FT-IR-spekteret for form B av hydrokloridsaltet av 4-metyl-N-[3-(4-metylimidazol-1-yl)-5-trifluormetylfenyl]-3-(4-pyrimidin-3-ylpyrimidin-2-ylamino)-benzamid er som vist i Figur 9. IR-hovedbåndene er ca.: 3211, 3058, 2925, 2854, 1676, 1614, 1587, 1454, 1411, 1378, 1343, 1304, 1279, 1263, 1230, 1197, 1181, 1120, 1089, 1046, 1033, 1005, 905, 892, 874, 801, 755, 706 og 695 cm<-1>. I en foretrukket utførelse av foreliggende oppfinnelse er en vesentlig ren krystallinsk form B av hydrokloridsaltet av 4-metyl-N-[3-(4-metylimidazol-1-yl)-5-trifluormetylfenyl]-3-(4-pyrimidin-3-yl-pyrimidin-2-ylamino)-benzamid karakterisert ved et FT-IR-spektrum som har minst ett, mer foretrukket minst to, enda mer foretrukket minst fire og mest foretrukket alle av IR-båndene som angitt ovenfor. FT-RAMAN-spekteret for form B av hydrokloridsaltet av 4-metyl-N-[3-(4-metylimidazol-1-yl)-5-trifluormetylfenyl]-3-(4-pyrimidin-3-yl-pyrimidin-2-ylamino)-benzamid er som vist i Figur 10. RAMAN-hovedbåndene er ca.: 3078, 3026, 2975, 2930, 1672, 1610, 1602, 1593, 1541, 1476, 1451, 1400, 1385, 1332, 1303, 1263, 1251, 1210, 1089, 1046, 1033, 851, 802, 755, 660, 483, 456, 395, 355, 317, 217, 243, 198, 160, 148 og 114 cm<-1>. I en foretrukket utførelse av foreliggende oppfinnelse er en vesentlig ren krystallinsk form B av hydrokloridsaltet av 4-metyl-N-[3-(4-metylimidazol-1-yl)-5trifluormetylfenyl]-3-(4-pyrimidin-3-yl-pyrimidin-2-ylamino)-benzamid karakterisert ved et FT-RAMAN-spektrum som har minst ett, mer foretrukket minst to, enda mer foretrukket minst fire og mest foretrukket alle, av RAMAN-båndene som angitt ovenfor. Det termogravimetriske og differensialtermiske analyse (TG-DTA)-kurven for form B av hydrokloridsaltet er vist i Figur 11.

Røntgenpulver diffraksjonsmønstre for form B’ (vannfri) av hydrokloridsaltet viser minst ett, fortrinnsvis minst to, enda mer foretrukket minst fire og mest foretrukket alle, maksima valgt fra ca.7,2º, 9,2º, 11,5º, 12,0º, 13,9º, 14,3º, 15,4º, 17,6º, 18,6º, 20,3º, 21,7º, 22,5º, 23,2º, 24,7º, 24,9º, 25,2º, 26,0º, 26,6º, 27,5º, 28,2º, 29,2º og 30,0º (2 θ grader). En spesielt foretrukket utførelse av foreliggende oppfinnelse er rettet mot en vesentlig ren krystallinsk form B’ av hydrokloridsaltet av 4-metyl-N-[3-(4-metylimidazol-1-yl)-5-trifluormetylfenyl]-3-(4-pyrimidin-3-yl-pyrimidin-2-ylamino)-benzamid som karakterisert ved XRPD i Figur 12. Eksponert ovenfor fuktighet omdannes den vannfrie form B’ tilbake til monohydratet. Generelt foretrekkes form B i oppløsningsmidler med lavt fuktighetsinnhold (<5%) og form A foretrekkes i oppløsningsmidler med et høyt fuktighetsinnhold. Form B av hydrokloridsaltet kan fremstilles fra metanol; det viser seg imidlertid at den krystalliserer først som et metanolsolvat (form SBbeskrevet videre i det nedenstående) som deretter hurtig omdannes til monohydratformen B ved eksponering ovenfor luft. Metanolsolvatet gjør ikke det, men omdannes imidlertid til form B dersom det vakuumtørkes; lufttørking er tilstrekkelig for omdannelse til form B.

En ytterligere utførelse av foreliggende oppfinnelse er rettet mot form SBav hydrokloridsaltet, som er et dimetanolsolvat tilsvarende til form B av hydrokloridsaltet av 4-metyl-N-[3-(4-metylimidazol-1-yl)-5-trifluormetylfenyl]-3-(4-pyrimidin-3-ylpyrimidin-2-ylamino)-benzamid; denne formen kan isoleres bare dersom den beskyttes ovenfor omgivelsesforholdene, dvs. omgivelsesfuktighet, som forårsaker omdannelse til form B monohydrat hydrokloridsaltet. Røntgenpulver diffraksjonsmønstre for form SBav hydrokloridsaltet viser minst ett, mer foretrukket minst to, enda mer foretrukket minst fire og mest foretrukket alle, maksima valgt fra ca.7,5º, 9,3º, 11,5º, 14,8º, 19,4º, 21,9º, 23,0º, 23,8º, 24,9º, 25,6º, 25,9º, 26,3º og 26,7º (2 θ grader). En spesielt foretrukket utførelse av foreliggende oppfinnelse er rettet mot en vesentlig ren krystallinsk form SBav hydrokloridsaltet av 4-metyl-N-[3-(4-metylimidazol-1-yl)-5-trifluormetylfenyl]-3-(4-pyrimidin-3-yl-pyrimidin-2-ylamino)-benzamid som karakterisert ved XRPD i Figur 13. En annen beslektet krystallinsk form er form SB’, som antas å være et monometanol solvat tilsvarende form B. Røntgenpulver diffraksjonsmønstre for form SB’ er hydrokloridsaltet viser minst ett, mer foretrukket minst to, enda mer foretrukket minst fire, mest foretrukket alle, maksima valgt fra ca.7,5º, 9,3º, 11,6º, 12,4º, 13,4º, 13,8º, 14,9º, 19,7º, 20,2º, 22,0º, 23,0º, 23,9º, 24,2º, 25,1º, 26,0º, 26,8º, 29,3º og 30,7º (2 θ grader). En spesielt foretrukket utførelse av foreliggende oppfinnelse er rettet mot en vesentlig ren krystallinsk form SB’ av hydrokloridsaltet av 4-metyl-N-[3-(4-metylimidazol-1-yl)-5-trifluormetylfenyl]-3-(4-pyrimidin-3-yl-pyrimidin-2-ylamino)-benzamid som karakterisert ved XRPD i Figur 14.

Form C av hydrokloridsaltet er et annet monohydrat. I nærvær av metanoldamp omdannes form C til form B. Et DSC-skann av form C viser en første endoterm ved ca.

100ºC-120ºC, hvilket tilsvarer dehydratisering, dvs. overgang til en vannfri, krystallinsk form C’; DSC viser også en annen endoterm ved ca.180ºC som tilsvarer smelting. XRPD ved forskjellige temperaturer viser vannfri form C’ mellom ca.155-195ºC; etter smelting ved ca.195ºC, blir form C’ amorf ved holding ved ca.40ºC i ca.30 minutter.

Røntgenpulver diffraksjonsmønstre for form C av hydrokloridsaltet viser minst ett, mer foretrukket minst to, enda mer foretrukket minst fire og mest foretrukket alle, maksima valgt fra ca.6,6º, 7,0º, 8,9º, 11,2º, 11,8º, 13,3º, 14,0º, 17,3º, 18,4º, 20,0º, 22,1º og 23,0º (2 θ grader). En spesielt foretrukket utførelse av foreliggende oppfinnelse er rettet mot en vesentlig ren krystallinsk form C av hydrokloridsaltet av 4-metyl-N-[3-(4-metylimidazol-1-yl)-5-trifluormetylfenyl]-3-(4-pyrimidin-3-yl-pyrimidin-2-ylamino)-benzamid som karakterisert ved XRPD i Figur 15. FT-IR-spekteret for form C av hydrokloridsaltet av 4-metyl-N-[3-(4-metylimidazol-1-yl)-5-trifluormetylfenyl]-3-(4-pyrimidin-3-yl-pyrimidin-2-ylamino)-benzamid er som vist i Figur 16. IR-hovedbåndene er ca.: 3332, 2925, 2854, 1670, 1615, 1588, 1556, 1455, 1414, 1312, 1293, 1260, 1234, 1179, 1126, 1087, 1087, 1050, 1032, 886, 797, 758 og 696 cm<-1>. I en foretrukket utførelse av foreliggende oppfinnelse er en vesentlig ren krystallinsk form C av hydrokloridsaltet av 4-metyl-N-[3-(4-metylimidazol-1-yl)-5-trifluormetylfenyl]-3-(4-pyrimidin-3-yl-pyrimidin-2-ylamino)-benzamid karakterisert ved et FT-IR-spektrum som har minst ett, mer foretrukket minst to, enda mer foretrukket minst fire og mest foretrukket alle, av de ovenfor angitte IR-båndene. FT-RAMAN-spekteret for form C av hydrokloridsaltet av 4-metyl-N-[3-(4-metylimidazol-1-yl)-5-trifluormetylfenyl]-3-(4-pyrimidin-3-yl-pyrimidin-2-ylamino)-benzamid er vist i Figur 17. RAMAN-båndene er ca.: 3075, 2932, 1670, 1610, 1592, 1494, 1452, 1398, 1383, 1309, 1294, 1259, 1210, 1087, 1047, 1033, 1022, 852, 799, 639, 271, 244, 162, 100 og 85 cm<-1>. I en foretrukket utførelse av foreliggende oppfinnelse er en vesentlig ren krystallinsk form C av hydrokloridsaltet av 4-metyl-N-[3-(4-metylimidazol-1-yl)-5-trifluormetylfenyl]-3-(4pyrimidin-3-yl-pyrimidin-2-ylamino)-benzamid karakterisert ved et FT-RAMAN-spektrum som har minst ett, mer foretrukket minst to, enda mer foretrukket minst fire og mest foretrukket alle, av RAMAN-båndene som angitt ovenfor.

Dehydratisering av form C leder en vannfri krystallinsk form C’. Form C’ omdannes i løpet av noen få minutter under rombetingelser til en blanding av former B og C.

Røntgenpulver diffraksjonsmønstre for form C’ av hydrokloridsaltet viser minst ett, mer foretrukket minst to, enda mer foretrukket minst fire, foretrukket alle, maksima valgt fra ca. 6,7º, 6,9º, 9,1º, 11,4º, 12,0º, 13,8º, 14,2º, 24,8º og 25,8º (2 θ grader). En spesielt foretrukket utførelse av foreliggende oppfinnelse er rettet mot en vesentlig ren krystallinsk form C’ av hydrokloridsaltet av 4-metyl-N-[3-(4-metylimidazol-1-yl)-5-trifluormetylfenyl]-3-(4-pyrimidin-3-yl-pyrimidin-2-ylamino)-benzamid som karakterisert ved XRPD i Figur 18.

En ytterligere utførelse av foreliggende oppfinnelse er rettet mot form SCav hydrokloridsaltet, som er et metanolsolvat tilsvarende form C av hydrokloridsaltet av 4-metyl-N-[3-(4-metylimidazol-1-yl)-5-trifluormetylfenyl]-3-(4-pyrimidin-3-ylpyrimidin-2-ylamino)-benzamid. Form C viser seg å krystallisere først som et metanolsolvat (form SC) som deretter hurtig omdannes til monohydratformen C ved eksponeringen ovenfor luft. Metanolsolvatet omdannes imidlertid ikke til form C dersom det vakuumtørkes; lufttørkes er tilstrekkelig for omdannelse til form C.

Røntgenpulver diffraksjonsmønstre for form SCav hydrokloridsaltet viser minst ett, mer foretrukket minst to, enda mer foretrukket minst fire, mest foretrukket alle, maksima valgt fra ca.6,5º, 7,3º, 9,1º, 10,8º, 12,1º, 13,0º, 14,5º, 14,9º, 18,9º, 19,4º, 24,2º, 25,0º, 25,4º, 26,2º, 27,4º og 28,4º (2 θ grader). En spesielt foretrukket utførelse av foreliggende oppfinnelse er rettet mot en vesentlig ren krystallinsk form SEav hydrokloridsaltet av 4-metyl-N-[3-(4-metylimidazol-1-yl)-5-trifluormetylfenyl]-3-(4-pyrimidin-3-ylpyrimidin-2-ylamino)-benzamid som karakterisert ved XRPD i Figur 19.

En annen krystallinsk form av hydrokloridsaltet er form D. Krystallinsk form D er så langt oppnådd i blanding med formel B av hydrokloridsaltet. Røntgenpulver diffraksjonsmønstre for form D av hydrokloridsaltet viser minst ett, mer foretrukket minst to, mest foretrukket alle, maksima valgt fra ca.5,7º, 8,4º og 9,8º (2 θ grader); XRPD deler også form B’s maksima som angitt ovenfor på grunn av tilstedeværelsen av form B i blanding med form D. En foretrukket utførelse av foreliggende oppfinnelse er rettet mot en krystallinsk form D av hydrokloridsaltet av 4-metyl-N-[3-(4-metylimidazol-1-yl)-5-trifluormetylfenyl]-3-(4-pyrimidin-3-yl-pyrimidin-2-ylamino)benzamid som vist i Figur 20. En mer foretrukket utførelse innbefatter en vesentlig ren krystallinsk form D av hydrokloridsaltet.

Enda en annen krystallinsk form av hydrokloridsaltet er form SE, som er et dimetylformamidsolvat av hydrokloridsaltet. Form SEkan oppnås ved behandling av enten form C eller den amorfe formen av hydrokloridsaltet med dimetylformamiddamp ved for eksempel 25ºC. Røntgenpulver diffraksjonsmønstre for form SEav hydrokloridsaltet viser minst ett, mer foretrukket minst to, enda mer foretrukket minst fire og mest foretrukket alle, maksima valgt fra ca.3,4º, 4,5º, 5,1º, 5,8º, 7,2º, 9,3º, 10,1º, 12,9º, 13,3º, 13,8º, 14,8º, 15,7º, 17,4º, 19,6º, 20,8º, 21,3º, 22,5º, 24,4º, 25,5º, 26,0º, 27,4º og 27,9º (2 θ grader). En spesielt foretrukket utførelse av foreliggende oppfinnelse er rettet mot en vesentlig ren krystallinsk form SEav hydrokloridsaltet av 4-metyl-N-[3-(4-metylimidazol-1-yl)-5-trifluormetylfenyl]-3-(4-pyrimidin-3-yl-pyrimidin-2-ylamino)-benzamid som karakterisert ved XRPD i Figur 21.

I tillegg til alle de ovenfor angitte krystallinske formene (dvs. polymorfer, pseudopolymorfer) av hydrokloridsaltet av 4-metyl-N-[3-(4-metylimidazol-1-yl)-5-trifluormetylfenyl]-3-(4-pyrimidin-3-yl-pyrimidin-2-ylamino)-benzamid, eksisterer hydrokloridsaltet også i en amorf form. Den amorfe formen omdannes spontant til form A hydrokloridsaltet etter lagring ved forskjellige relative fuktigheter. I nærvær av metanoldamp omdannes den amorfe formen til form B. Et XRPD som er representativt for den vannfrie formen av hydrokloridsaltet av 4-metyl-N-[3-(4-metylimidazol-1-yl)-5-trifluormetylfenyl]-3-(4-pyrimidin-3-yl-pyrimidin-2-ylamino)-benzamid er vist i Figur 22. FT-IR-spekteret for den amorfe formen av hydrokloridsaltet av 4-metyl-N-[3-(4-metylimidazol-1-yl)-5-trifluormetylfenyl]-3-(4-pyrimidin-3-yl-pyrimidin-2-ylamino)-benzamid er som vist i Figur 23. IR-hovedbåndene er ca.: 1671, 1615, 1556, 1479, 1447, 1416, 1379, 1354, 1308, 1263, 1225, 1173, 1130, 1025, 1090, 802, 753, 707 og 695 cm<-1>. Det er også beskrevet heri en vesentlig ren amorf form av hydrokloridsaltet av 4-metyl-N-[3-(4-metylimidazol-1-yl)-5-trifluormetylfenyl]-3-(4-pyrimidin-3-ylpyrimidin-2-ylamino)-benzamid karakterisert ved et FT-IR-spektrum som har minst ett, mer foretrukket minst to, enda mer foretrukket minst fire og mest foretrukket alle, av de ovenfor angitte IR-båndene. FT-RAMAN-spekteret for den amorfe formen av hydrokloridsaltet av 4-metyl-N-[3-(4-metylimidazol-1-yl)-5-trifluormetylfenyl]-3-(4-pyrimidin-3-yl-pyrimidin-2-ylamino)-benzamid er som vist i Figur 24. RAMAN-hovedbåndene er ca.: 3059, 2931, 1672, 1614, 1591, 1485, 1445, 1400, 1383, 1298, 1261, 1206, 1091, 1041, 1024, 999, 969, 807, 755, 710, 614, 315 og 109 cm<-1>. Det er også beskrevet heri en vesentlig ren amorf form av hydrokloridsaltet av 4-metyl-N-[3(4-metylimidazol-1-yl)-5-trifluormetylfenyl]-3-(4-pyrimidin-3-yl-pyrimidin-2-ylamino)-benzamid karakterisert ved et FT-RAMAN-spektrum som har minst ett, mer foretrukket minst to, enda mer foretrukket minst fire, mest foretrukket alle, av de ovenfor angitte RAMAN-båndene.

Form A av sulfatsaltet av 4-metyl-N-[3-(4-metylimidazol-1-yl)-5-trifluormetylfenyl]-3-(4-pyrimidin-3-yl-pyrimidin-2-ylamino)-benzamid er også beskrevet heri.

Røntgenpulver diffraksjonsmønstre for form A av sulfatsaltet av 4-metyl-N-[3-(4-metylimidazol-1-yl)-5-trifluormetylfenyl]-3-(4-pyrimidin-3-yl-pyrimidin-2-ylamino)-benzamid viser minst ett, mer foretrukket minst to, enda mer foretrukket minst fire, mest foretrukket alle, maksima valgt fra ca.6,3º, 7,7º, 9,5º, 10,7º, 17,9º og 18,9º (2 θ grader). Det er også beskrevet en vesentlig ren krystallinsk form A av sulfatsaltet av 4-metyl-N-[3-(4-metylimidazol-1-yl)-5-trifluormetylfenyl]-3-(4-pyrimidin-3-ylpyrimidin-2-ylamino)-benzamid som karakterisert ved XRPD i Figur 25.

Form B av sulfatsaltet av 4-metyl-N-[3-(4-metylimidazol-1-yl)-5-trifluormetylfenyl]-3-(4-pyrimidin-3-yl-pyrimidin-2-ylamino)-benzamid er også beskrevet heri.

Røntgenpulver diffraksjonsmønstre for form B av sulfatsaltet av 4-metyl-N-[3-(4-metylimidazol-1-yl)-5-trifluormetylfenyl]-3-(4-pyrimidin-3-yl-pyrimidin-2-ylamino)-benzamid viser minst ett, mer foretrukket minst to, enda mer foretrukket minst fire og mest foretrukket alle, maksima valgt fra ca.7,3º, 17,7º, 19,0º, 20,2º og 20,8º (2 θ grader). Det er også beskrevet en vesentlig ren krystallinsk form B av sulfatsaltet av 4-metyl-N-[3-(4-metylimidazol-1-yl)-5-trifluormetylfenyl]-3-(4-pyrimidin-3-yl-pyrimidin-2-ylamino)-benzamid som karakterisert ved XRPD i Figur 25.

I tillegg til de ovenfor angitte krystallinske formene av sulfatsaltet av 4-metyl-N-[3-(4-metylimidazol-1-yl)-5-trifluormetylfenyl]-3-(4-pyrimidin-3-yl-pyrimidin-2-ylamino)-benzamid, eksisterer sulfatsaltet også i en amorf form. Det er også beskrevet en vesentlig ren amorf form av sulfatsaltet av 4-metyl-N-[3-(4-metylimidazol-1-yl)-5-trifluormetylfenyl]-3-(4-pyrimidin-3-yl-pyrimidin-2-ylamino)-benzamid.

Forskjellige fremgangsmåter kan benyttes til å oppnå de krystallinske formene av hver av den frie basen (former A og B), hydrokloridsaltet (former A, A’, A’’, B, B’, SB, SB’, C, C’, SC, D og SE) og sulfatsaltet (former A og B) av 4-metyl-N-[3-(4-metylimidazol-1-yl)-5-trifluormetylfenyl]-3-(4-pyrimidin-3-yl-pyrimidin-2-ylamino)-benzamid. Slike fremgangsmåter er som angitt ovenfor og som angitt i de nedenfor presenterte eksemplene og inkluderer krystallisering ved romtemperatur, krystallisering fra varme mettede oppløsninger og utfelling ved tilsetning av oppløsningsmiddel.

Det er også beskrevet et farmasøytisk preparat som innbefatter:

(a) en terapeutisk effektiv mengde av en vesentlig ren krystallinsk form av hydrokloridsaltet av 4-metyl-N-[3-(4-metylimidazol-1-yl)-5-trifluormetylfenyl]-3-(4-pyrimidin-3-yl-pyrimidin-2-ylamino)-benzamid ifølge en av de tidligere utførelsene av foreliggende oppfinnelse; og

I en foretrukket utførelse er den vesentlig rene krystallinske formen form B av hydrokloridsaltet av 4-metyl-N-[3-(4-metylimidazol-1-yl)-5-trifluormetylfenyl]-3-(4-pyrimidin-3-yl-pyrimidin-2-ylamino)-benzamid. Fortrinnsvis, mer enn 50%, mer foretrukket minst 70%, enda mer foretrukket minst 80%, og mest foretrukket minst 90%, av den krystallinske formen som er til stede i preparatet er fortrinnsvis av en av de valgte formene.

En ”terapeutisk effektiv mengde” er ment å bety den mengde av den krystallinske formen ifølge oppfinnelsen som, ved administrasjon til et individ som har behov for dette, er tilstrekkelig til å bevirke behandling for sykdomstilstander som lindres ved inhibering av proteinkinaseaktivitet. Mengden av en gitt forbindelse ifølge oppfinnelsen som vil være terapeutisk effektiv vil variere avhengig av faktorer slik som sykdomstilstanden og dens alvorlighet, identiteten til individet som har behov for behandlingen, osv., hvilken mengde kan bestemmes rutinemessig av fagfolk innen teknikken.

Nevnte minst ene farmasøytisk akseptable bærer, fortynningsmiddel, vehikkel eller eksipiens kan lett velges av en fagperson innen teknikken og vil bli bestemt ut fra de ønskede administrasjonsmåten. Illustrerende eksempler på egnede administrasjonsmåter inkluderer oral, nasal, parenteral, topisk, transdermal og rektal. De farmasøytiske preparatene ifølge foreliggende oppfinnelse kan ha en hvilken som helst farmasøytisk form som er kjent for fagfolk innen teknikken som egnet. Egnede farmasøytiske former inkluderer faste, halvfaste, flytende eller lyofiliserte formuleringer, slik som tabletter, pulvere, kapsler, suppositorier, suspensjoner, liposomer og aerosoler.

Det er også beskrevet en fremgangsmåte for behandling av en sykdom som responderer på en inhibering av proteinkinaseaktivitet, innbefattende trinnet med administrasjon til et individ som har behov for slik behandling av en terapeutisk effektivt mengde av en vesentlig ren krystallinsk form av 4-metyl-N-[3-(4-metylimidazol-1-yl)-5-trifluormetylfenyl]-3-(4-pyrimidin-3-yl-pyrimidin-2-ylamino)-benzamid ifølge en av oppfinnelsens foregående utførelser. I en foretrukket utførelse er den vesentlig rene krystallinske formen form B av hydrokloridsaltet av 4-metyl-N-[3-(4-metylimidazol-1-yl)-5-trifluormetylfenyl]-3-(4-pyrimidin-3-yl-pyrimidin-2-ylamino)-benzamid.

Fortrinnsvis, mer enn 50%, mer foretrukket minst 70%, enda mer foretrukket minst 80%, og mest foretrukket minst 90%, av den krystallinske formen som administreres er av en av de foreliggende formene. Som angitt ovenfor inkluderer illustrerende administrasjonsmåter oral, nasal, parenteral, topisk, transdermal og rektal.

Administrasjon av den krystallinske formen kan gjennomføres ved administrasjon av et farmasøytisk preparat ifølge foreliggende oppfinnelse eller via hvilke som helst andre effektive metoder.

Spesifikk utførelse av oppfinnelsen vil nå bli vist under henvisning til følgende eksempler.

Referanseeksempel 1

Omkring 100 mg av form B av 4-metyl-N-[3-(4-metylimidazol-1-yl)-5-trifluormetylfenyl]-3-(4-pyrimidin-3-yl-pyrimidin-2-ylamino)-benzamid fri base likevektsinnstilles med 2 ml av syv forskjellige oppløsningsmidler (metanol, etanol, 2-propanol, etylacetat, aceton, tetrahydrofuran og acetonitril) i minst 48 timer ved romtemperatur. Ingen formovergang oppstod.

Eksempel 2

Omkring 50 mg av form B av hydrokloridsaltet av 4-metyl-N-[3-(4-metylimidazol-1-yl)-5-trifluormetylfenyl]-3-(4-pyrimidin-3-yl-pyrimidin-2-ylamino)-benzamid likevektsinnstilles med 1 ml av et listeført oppløsningsmiddel i minst 20 timer i et vannbad ved 25ºC C 0,5 (Tabell 3) og 50ºC 0,5 (Tabell 4). Deretter filtreres oppløsningene og tørkes i 10 minutter i luften. Den faste delen blir deretter undersøkt ved XRPD. Dersom forskjeller observeres, utføres ytterligere undersøkelser (DSC, TGA, infrarød (IR), skanning elektronmikroskop (SEM)). Den omtrentlige oppløseligheten i oppløsningsmiddelet bestemmes etter inndampning av oppløsningsmiddelet i vakuum ved gravimetri.

Tabell 3. Likevektsinnstillin med o løsnin smidler ved 25ºC

Tabell 4. Likevektsinnstillin med o løsnin smidler ved 50ºC

Eksempel 3

Blandinger av formel A og B av hydrokloridsaltet av 4-metyl-N-[3-(4-metylimidazol-1-yl)-5-trifluormetylfenyl]-3-(4-pyrimidin-3-yl-pyrimidin-2-ylamino)-benzamid ble likevektsinnstilt i forskjellige oppløsningsmidler.

Tabell 5. Likevektsinnstillin av A-B-blandin er

? = ekstra topp (uklart om ny form eller fri base)

Eksempel 4

Resten (hydrokloridsalt av 4-metyl-N-[3-(4-metylimidazol-1-yl)-5-trifluormetylfenyl]-3-(4-pyrimidin-3-yl-pyrimidin-2-ylamino)-benzamid) fra Eksempel 2 kan undersøkes med henblikk på dens krystallinske form etter inndampning ved romtemperatur.

Resultatene er vist i Tabell 6 nedenfor.

Tabell 6. Fordam nin ved romtem eratur

Eksempel 5

Omkring 300 mg av form B av hydrokloridsaltet av 4-metyl-N-[3-(4-metylimidazol-1-yl)-5-trifluormetylfenyl]-3-(4-pyrimidin-3-yl-pyrimidin-2-ylamino)-benzamid oppløses i den minimale mengden av oppløsningsmiddel ved 60ºC. Ingen gjenværende krystaller bør være synlige. Oppløsningene blir deretter avkjølt i et isbad og omrørt. Utfellingene oppsamles på et filter, tørkes og undersøkes ved XRPD.

Tabell 7. Kr stalliserin fra varme mettede o løsnin er

Eksempel 6

To forskjellige oppløsningsmiddelkombinasjoner testes. Form B av hydrokloridsaltet av 4-metyl-N-[3-(4-metylimidazol-1-yl)-5-trifluormetylfenyl]-3-(4-pyrimidin-3-ylpyrimidin-2-ylamino)-benzamid oppløses i et medium hvori oppløseligheten er høy, og et oppløsningsmiddel i hvilket saltet er svært uoppløselig tilsettes. Utfellingene oppsamles på et filter, tørkes og undersøkes ved XRPD.

Tabell 8. Utfellin ved tilsettin av o løsnin smiddel

Eksempel 7

300 mg av form B av hydrokloridsaltet av 4-metyl-N-[3-(4-metylimidazol-1-yl)-5-trifluormetylfenyl]-3-(4-pyrimidin-3-yl-pyrimidin-2-ylamino)-benzamid sammenpresses i 5 minutter ved 10 tonn med en hydraulisk presse (diameter av tabletter = 13 mm). Det var ingen endring i krystallinsk modifikasjon (ved XRPD) etter sammenpressing i 5 minutter ved romtemperatur. XRPD-toppene er imidlertid mye bredere, hvilket indikerer mindre krystallinitet.

Eksempel 8

Granuleringsoppløsningsmiddel tilsettes dråpevis til form B av hydrokloridsaltet av 4-metyl-N-[3-(4-metylimidazol-1-yl)-5-trifluormetylfenyl]-3-(4-pyrimidin-3-ylpyrimidin-2-ylamino)-benzamid inntil det faste stoffet er tilstrekkelig fuktet. Materialet gir virvelbevegelse mellom hver tilsetning. Deretter blir materialet tørket under vakuum til <2% eller mindre og evalueres for form og grad av krystallinitet ved XRPD eller DSC.

Tabell 9

Eksempel 9

Amorft 4-metyl-N-[3-(4-metylimidazol-1-yl)-5-trifluormetylfenyl]-3-(4-pyrimidin-3-ylpyrimidin-2-ylamino)-benzamidhydroklorid blir krystallisert i acetonitril til dannelse av en blanding av form A av hydrokloridsaltet og form A av den frie basen. Amorft 4-metyl-N-[3-(4-metylimidazol-1-yl)-5-trifluormetylfenyl]-3-(4-pyrimidin-3-ylpyrimidin-2-ylamino)-benzamidhydroklorid blir krystallisert i isopropanol til dannelse av en blanding av form A av hydrokloridsaltet og en liten mengde av form A av den frie basen.

Eksempel 10

Omkring 50-60 mg av form A av 4-metyl-N-[3-(4-metylimidazol-1-yl)-5-trifluormetylfenyl]-3-(4-pyrimidin-3-yl-pyrimidin-2-ylamino)-benzamid fri base ble suspendert i 0,75 ml av et listeført oppløsningsmiddel. Den støkiometriske mengden av saltsyre ble deretter tilsatt til suspensjonen som ble mindre viskøs etter tilsetningen. Blandingen ble omrørt ved omgivelsestemperatur i ca.5 timer. Faste stoffer (salter) ble oppsamlet ved filtrering og analysert ved XRPD og NMR.

Tabell 10

* utmerket = når hovedtopper er skarpe og deres intensiteter over 70 tellinger god = når hovedtopper er skarpe og deres intensiteter innenfor 30-70 tellinger ;;Referanseeksempel 11 ;Omkring 50-60 mg av form A av 4-metyl-N-[3-(4-metylimidazol-1-yl)-5-trifluormetylfenyl]-3-(4-pyrimidin-3-yl-pyrimidin-2-ylamino)-benzamid fri base ble suspendert i 0,75 ml av et listeført oppløsningsmiddel. Den støkiometriske mengden av H2SO4ble deretter tilsatt i suspensjonen som ble mindre viskøs etter tilsetningen. Blandingen ble omrørt ved omgivelsestemperatur i ca.5 timer. Faste stoffer (salter) ble oppsamlet ved filtrering og analysert ved XRPD, og i noen tilfeller, også ved NMR. ;;Tabell 11 ;; ; ;; * god = når hovedtopper er skarpe og deres intensiteter innenfor 30-70 tellinger dårlig = når hovedtopper er brede og deres intensiteter er rundt 30 tellinger

Eksempel 12

Omkring 300 til 310 mg av form B av 4-metyl-N-[3-(4-metylimidazol-1-yl)-5-trifluormetylfenyl]-3-(4-pyrimidin-3-yl-pyrimidin-2-ylamino)-benzamid fri base ble suspendert i 9 ml av 2-propanol. Den støkiometriske mengden av HCl ble deretter tilsatt til suspensjonen. Etter tilsetning ble oppslemmingen gul og deretter grå-hvit.

Blandingen ble omrørt ved omgivelsestemperatur i ca.5 timer. Etter 4 timer med holding, ble oppslemmingen pastalignende, vanskelig å helle og filtrere. Det faste stoffet ble oppsamlet ved filtrering og analysert ved XRPD og NMR. Nevnte XRPD viste god krystallinitet av form A av hydrokloridsaltet, mens<1>H-NMR viste både endrede forskyvninger og ingen oppløsningsmiddeltopp.

Referanseeksempel 13

Omkring 300 mg av form B av 4-metyl-N-[3-(4-metylimidazol-1-yl)-5-trifluormetylfenyl]-3-(4-pyrimidin-3-yl-pyrimidin-2-ylamino)-benzamid fri base ble suspendert i 30 ml metanol. Suspensjonen ble oppvarmet til tilbakeløpstemperatur på 64ºC; oppslemmingen ble klar under tilbakeløp. Den støkiometriske mengden av H2SO4oppløst i metanol ble deretter tilsatt til suspensjonen. Oppløsningen ble omrørt under tilbakeløp i 5 timer og deretter avkjølt til omgivelsestemperatur; det faste stoffet ble utfelt etter holding. Det faste stoffet ble oppsamlet ved filtrering og analysert ved XRPD. Nevnte XRPD viste form B av sulfatsaltet.

Eksempel 14

Omkring 100 mg av form B av 4-metyl-N-[3-(4-metylimidazol-1-yl)-5-trifluormetylfenyl]-3-(4-pyrimidin-3-yl-pyrimidin-2-ylamino)-benzamid fri base ble suspendert i 15 ml metanol. Den støkiometriske mengden av den listeførte syren ble deretter tilsatt til suspensjonen. Oppløsningen ble omrørt ved 50ºC i ca.5 timer og deretter avkjølt til omgivelsestemperatur. Faste stoffer (salter) ble oppsamlet og analysert ved XRPD og NMR.

Tabell 12

Eksempel 15

Omkring 100 mg av form B av 4-metyl-N-[3-(4-metylimidazol-1-yl)-5-trifluormetylfenyl]-3-(4-pyrimidin-3-yl-pyrimidin-2-ylamino)-benzamid fri base ble suspendert i 15 ml metanol. Listeført mengde av den listeførte syren ble deretter tilsatt til suspensjonen. Oppløsningen ble omrørt ved omgivelsestemperatur (HCl) eller 50ºC (H2SO4) i ca.5 timer. De faste stoffene (salter) ble oppnådd ved fordampning av oppløsningsmiddel til tørrhet ved bruk av en langsom N2-strm og analysert ved XRPD og NMR.

Tabell 13

Eksempel 16

En 1 l, 4-halset, rundbundet kolbe utstyrt med et mekanisk røreverk, et termometer, oppvarmings/avkjølingskapasitet, og en tilleggstrakt ble i rekkefølge tilført 4-metyl-N-[3-(4-metylimidazol-1-yl)-5-trifluormetylfenyl]-3-(4-pyrimidin-3-yl-pyrimidin-2-ylamino)-benzamid fri base (10 g), metanol (250 ml) og 37% saltsyre (1,85 g) under nitrogenspyling. Blandingen ble oppvarmet til 42-50ºC og omrørt i ytterligere 15 minutter. Den resulterende oppløsningen ble filtrert gjennom en polypropylenpute, mens satstemperaturen ble opprettholdt over 40ºC. Den klare oppløsningen ble overført under nitrogenatmosfærer til en annen 1 l, 4-halset, rundbundet kolbe utstyrt med et mekanisk røreverk, et termometer, og oppvarmings/avkjølingskapasitet. Satsen ble omrørt og avkjølt til 30ºC over en periode på 30 minutter. Kimer (20 mg) ble tilsatt ved denne temperaturen, og satsen ble avkjølt til 23ºC over en periode på 45 minutter. Satsen ble omrørt i ytterligere 3 timer til oppnåelse av en tykk, hvit suspensjon.

Suspensjonen ble avkjølt til -10ºC over en periode på 1,5 timer og omrørt i ytterligere 30 minutter. Alt fast stoff ble oppsamlet ved filtrering og skyllet med kald (-10ºC) metanol (20 ml). Det faste stoffet ble tørket ved 50-55ºC/10-20 torr i 8-16 timer til oppnåelse av 4-metyl-N-[3-(4-metylimidazol-1-yl)-5-trifluormetylfenyl]-3-(4-pyrimidin-3-yl-pyrimidin-2-ylamino)-benzamid-monohydroklorid-monohydratsalt form B (9,8 g) som et hvitt faststoff.

<1>H NMR 300 MHz, DMSO-D6) δ10,9 (s, 1H), 9,58 (s, 1H), 9,29 (s, 1H), 9,20 (s, 1H), 8,70 (d, 1H), 8,63 (s, 1H), 8,55 (d, 1H), 8,49 (d, 1H), 8,32 (d, 2H), 8,00 (s, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,84 (d, 1H), 7,56-7,44 (m, 3H), 2,50 (s, 3H), 2,35 (s, 3H); røntgendiffraksjonsmønster som viser maksima ved 2 θ = 7,4º, 9,4º, 11,6º, 12,1º, 15,8º, 19,3º, 19,6º, 22,1º, 24,1º, 25,7º.

Referanseeksempel 17

Hver for seg ble ca.100 mg av form A og form B av 4-metyl-N-[3-(4-metylimidazol-1-yl)-5-trifluormetylfenyl]-3-(4-pyrimidin-3-yl-pyrimidin-2-ylamino)-benzamid fri base likevektsinnstilt med 2 ml av tretten forskjellige oppløsningsmidler (aceton, acetonitril, dietyleter, absolutt etanol, etylacetat, metanol, propan-2-og lignende, toluen, tetrahydrofuran, vann, tetrahydrofuran/vann (1:1), etanol/vann (1:1) og metanol/vann (1:1)) i en dag i et vannbad ved 25ºC. Oppløsningene ble deretter filtrert og tørket i 10 minutter i luften. Den faste delene ble undersøkt ved XRPD. Ingen formoverganger forekom med unntagelse av ett forsøk med form B i vann; i ett tilfelle, resulterte en blanding av frie baseformer A og B, men disse resultatene kunne ikke reproduseres.

Videre ble ca.100 mg av en blanding av form A og form B av 4-metyl-N-[3-(4-metylimidazol-1-yl)-5-trifluormetylfenyl]-3-(4-pyrimidin-3-yl-pyrimidin-2-ylamino)-benzamid fri base likevektsinnstilt med 2 ml av syv forskjellige oppløsningsmidler (absolutt etanol, metanol, tetrahydrofuran, vann, tetrahydrofuran/vann (1:1), etanol/vann (1:1) og metanol/vann (1:1)) i en dag i et vannbad ved 25ºC. Oppløsningene ble deretter filtrert og tørket i 10 minutter i luften. Den faste delen ble undersøkt ved XRPD Ingen formoverganger forekom.

Referanseeksempel 18

Oppløselighet for hver av form A, form B og en blanding av form A og B fri base ble bestemt fra en mettet oppløsning ved 25ºC Resultatene er angitt i nedenstående Tabell 14.

Tabell 14

Som det fremgår har form A av den frie basen en lavere oppløselighet ved 25ºC sammenlignet med form B av den frie basen i forskjellige oppløsningsmiddelblandinger. Oppløselighet var alt for lav til å foreta riktig sammenligning i vann.

Eksempel 19

12 g av 4-metyl-N-[3-(4-metylimidazol-1-yl)-5-trifluormetylfenyl]-3-(4-pyrimidin-3-ylpyrimidin-2-ylamino)-benzamidhydroklorid oppløses i 192 ml metanol og 21 ml vann ved 52ºC. Oppløsningen oppvarmes til 64-66ºC i løpet av 10 minutter og hensettes i 45 minutter. Oppløsningen blir deretter avkjølt i 3 timer ved 0ºC. Oppløsningen krystalliseres spontant før 0ºC; derfor ble den hurtige avkjølingen stoppet ved 20ºC og hensetting under omrøring i 2 dager. Suspensjonen avkjøles ned til 0ºC i løpet av 2 timer før filtrering under vakuum til oppnåelse av form A av hydrokloridsaltet av 4-metyl-N-[3-(4-metylimidazol-1-yl)-5-trifluormetylfenyl]-3-(4-pyrimidin-3-ylpyrimidin-2-ylamino)-benzamid.

Eksempel 20

4-Metyl-N-[3-(4-metylimidazol-1-yl)-5-trifluormetylfenyl]-3-(4-pyrimidin-3-ylpyrimidin-2-ylamino)-benzamidhydroklorid form B fremstilles ved suspendering av fri base i metanol ved romtemperatur eller ved 50ºC. 1,06 ekvivalent av 37% vandig saltsyre tilsettes og blandingen oppvarmes til tilbakeløp (64ºC) til oppnåelse av en oppløsning som klares ved filtrering. Den klarede oppløsningen blir deretter avkjølt til 42ºC og kimsatt med 0,1% kimer per base. Kimene suspenderer i en blanding av 99% metanol og 1% vann. Suspensjonen omrøres ved 42ºC i 2,5 timer og avkjøles deretter til -10ºC ifølge en langsom avkjølingsprofil. Ved 20ºC avbrytes avkjølingen i fire timer for å la et potensielt dannet metanolsolvat omdannes til det ønskede monohydratet.

Suspensjonen filtreres og vaskes med to porsjoner metanol/vannblanding (99% metanol/1% vann). Filterkaken tørkes i en ovn ved 70ºC ved bruk av et vakuum på under 10 mbar natten over. Vanninnholdet etter filtrering ble funnet å være under den teoretiske verdien på 3,05% for 50 g skala og over. For å sikre det korrekte vanninnholdet, tilføyes et annet tørketrinn hvor vann inndampes i en omrørt beholder og transporteres til tørkeren ved bruk av en vakuumpumpe. Forholdene i tørkeren endres til 60ºC og 30 mbar for å sikre tilstrekkelige betingelser for det ønskede vanninnholdet. Vannet tilsettes inntil metningskapasiteten er nådd. Med den beskrevne fremgangsmåten ble det oppnådd et vanninnhold på 3,5-3,6% med to laboratorieskala (1 l) – skovltørkerforsøk.

Eksempel 21

1,2 mg 4-metyl-N-[3-(4-metylimidazol-1-yl)-5-trifluormetylfenyl]-3-(4-pyrimidin-3-ylpyrimidin-2-ylamino)-benzamidhydroklorid anbringes i 120 mg metanol og 12 mg vann. En klar oppløsning oppnås ved romtemperatur. Ytterligere 12 g 4-metyl-N-[3-(4-metylimidazol-1-yl)-5-trifluormetylfenyl]-3-(4-pyrimidin-3-yl-pyrimidin-2-ylamino)-benzamidhydroklorid tilsettes, og suspensjonen hensettes i 1 time ved romtemperatur. Kimtilsetningssuspensjonen plasseres i 10 sekunder i et ultralyd vannbad.

4-Metyl-N-[3-(4-metylimidazol-1-yl)-5-trifluormetylfenyl]-3-(4-pyrimidin-3-ylpyrimidin-2-ylamino)-benzamidhydroklorid (12 g) suspenderer i 192 ml metanol og 14,87 ml vann. Oppløsningen oppvarmes til 64-66ºC i 10 minutter og holdes i 5 minutter ved 66ºC. Oppløsningen blir deretter avkjølt til 42ºC i 15 minutter og blir deretter tilført kimtilsetning. Suspensjonen holdes i 2,5 timer ved 42ºC og avkjøles til 20ºC i løpet av 7 timer og avkjøles i løpet av 6 timer ved -10ºC. Suspensjonen holdes i 79 timer før filtrering under vakuum. Det faste stoffet vaskes 2 ganger med en kald blanding av metanol/vann 66 ml/5,26 ml (-10ºC) og tørkes under vakuum ved 70ºC i 20 timer til oppnåelse av form C av hydrokloridsaltet av 4-metyl-N-[3-(4-metylimidazol-1-yl)-5-trifluormetylfenyl]-3-(4-pyrimidin-3-yl-pyrimidin-2-ylamino)-benzamid.

Referanseeksempel 22

4-Metyl-N-[3-(4-metylimidazol-1-yl)-5-trifluormetylfenyl]-3-(4-pyrimidin-3-ylpyrimidin-2-ylamino)-benzamidhydroklorid (14 g) oppløses i 1000 g metanol i et varmt vannbad. Oppløsningen sprøytetørkes i en Buchi minisprøyteanordning ved ca.65ºC til dannelse av det amorfe hydrokloridsaltet av 4-metyl-N-[3-(4-metylimidazol-1-yl)-5-trifluormetylfenyl]-3-(4-pyrimidin-3-yl-pyrimidin-2-ylamino)-benzamid.

Eksempel 23

4,0 g 4-metyl-N-[3-(4-metylimidazol-1-yl)-5-trifluormetylfenyl]-3-(4-pyrimidin-3-ylpyrimidin-2-ylamino)-benzamid fri base oppløses i 60 ml metanol ved 50ºC. 1,05 ekvivalent (688,7 µl) av saltsyre tilsettes som en oppløsning i 2 ml metanol.

Oppløsningen hensettes i 60 minutter ved 50ºC. Oppløsningen avkjøles til 42ºC og holdes ved denne temperaturen i 15 minutter. En suspensjon av 4 mg 4-metyl-N-[3-(4-metylimidazol-1-yl)-5-trifluormetylfenyl]-3-(4-pyrimidin-3-yl-pyrimidin-2-ylamino)-benzamidhydroklorid i metanol (40 mg)/vann (0,4 mg) homogenisert i 10 sekunder i et ultralydbad, tilsettes. Suspensjonen hensettes i 2,5 timer ved 42ºC og avkjøles deretter i 7 timer ved 20ºC. Suspensjonen forblir ved 20ºC i 56 timer. Suspensjonen blir ikke filtrert før analyse. Dimetanol solvatfomen SBav hydrokloridsaltet av 4-metyl-N-[3-(4-metylimidazol-1-yl)-5-trifluormetylfenyl]-3-(4-pyrimidin-3-yl-pyrimidin-2-ylamino)-benzamid oppnås.

Eksempel 24

36,0 g 4-metyl-N-[3-(4-metylimidazol-1-yl)-5-trifluormetylfenyl]-3-(4-pyrimidin-3-ylpyrimidin-2-ylamino)-benzamidhydroklorid oppløses i en oppløsningsmiddelblanding av 576 ml metanol og 44,61 ml vann ved 52ºC. Oppløsningen oppvarmes til 64-66ºC i 15 minutter og holdes i 5 minutter ved 66ºC. Deretter avkjøles oppløsningen ved 42ºC i 15 minutter og oppløsningen kimtilsettes. Suspensjonen holdes i 2,5 timer ved 42ºC, avkjøles i løpet av 7 timer ved 20ºC, og holdes ved denne temperaturen i 11 timer. Metanolsolvatformen SCav hydrokloridsaltet av 4-metyl-N-[3-(4-metylimidazol-1-yl)-5-trifluormetylfenyl]-3-(4-pyrimidin-3-yl-pyrimidin-2-ylamino)-benzamid oppnås.

Kimoppløsningen ble oppnådd fra 3,6 mg av hydroklorid-4-metyl-N-[3-(4-metylimidazol-1-yl)-5-trifluormetylfenyl]-3-(4-pyrimidin-3-yl-pyrimidin-2-ylamino)benzamid oppløst i metanol/vannoppløsning (360 mg/36 mg). Til oppløsningen tilsettes ytterligere 36 mg av 4-metyl-N-[3-(4-metylimidazol-1-yl)-5-trifluormetylfenyl]-3-(4-pyrimidin-3-yl-pyrimidin-2-ylamino)-benzamid. Suspensjonen holdes i 1 time ved romtemperatur, og suspensjonen anbringes i et ultralydbad i 10 sekunder.

Eksempel 25

Hver for seg ble ca.100 mg av form A, form B og form C av hydrokloridsaltet av 4-metyl-N-[3-(4-metylimidazol-1-yl)-5-trifluormetylfenyl]-3-(4-pyrimidin-3-ylpyrimidin-2-ylamino)-benzamid likevektsinnstilt med 2 ml av 10 forskjellige oppløsningsmidler (etanol, metanol, vann, etanol/vann (99:1), metanol/vann (99:1), metanol/vann (99,3:0,7), metanol/HCl 0,1 N, dietyleter, heksan, tetrahydrofuran) i en dag i et vannbad ved 25ºC. Deretter ble oppløsningene filtrert og den faste delen undersøkt ved XRPD.

I metanol transitterte form A til form B, og i metanol/vann (99:1), transitterte form A til form C med en liten mengde av form B; i metanol/vann (99,3:0,/9 og i metanol/HCl 0,1 N, transitterte form A til form B med en liten mengde av form C. Ingen formtransisjoner forekom for form B. I metanol, transitterte form C til form B og i vann, transitterte form C til form A.

Lignende likevektsinnstillingsstudier ble foretatt ved 50ºC i en dag for former A og C og i 2 dager for form B. I metanol, transitterte form A til en blanding av former B og C, og i hver av metanol/vann (99:1), metanol/vann (99,3:0,7) og metanol/HCl 0,1 N, transitterte form A til form C. Form B transitterte til en blanding av former A og B i etanol. I metanol, transitterte form C til form B og i vann, transitterte form C til form A; også i etanol/vann (99:1), transitterte form C til en blanding av alle tre former og i tetrahydrofuran til en blanding av former B og C.

Eksempel 26

Omkring 100 mg av form B av hydrokloridsaltet av 4-metyl-N-[3-(4-metylimidazol-1-yl)-5-trifluormetylfenyl]-3-(4-pyrimidin-3-yl-pyrimidin-2-ylamino)-benzamid oppløses i ca.2 ml av et oppløsningsmiddel som er listeført nedenfor ved 60ºC. Oppløsningen avkjøles til -10ºC. Suspensjonen filtreres og det faste stoffet analyseres.

Tabell 15

/ = ingen krystallisering observert

Eksempel 27

Omkring 100 mg av form B av hydrokloridsaltet av 4-metyl-N-[3-(4-metylimidazol-1-yl)-5-trifluormetylfenyl]-3-(4-pyrimidin-3-yl-pyrimidin-2-ylamino)-benzamid oppløses i ca.2 ml av et oppløsningsmiddel som er listeført nedenfor ved 60ºC. Oppløsningen avkjøles til 20ºC. Suspensjonen sentrifugeres, men det faste stoffet tørkes ikke før analyse.

Tabell 16

/ = ingen krystallisering observert

Eksempel 28

Omkring 100 mg av form B av hydrokloridsaltet av 4-metyl-N-[3-(4-metylimidazol-1-yl)-5-trifluormetylfenyl]-3-(4-pyrimidin-3-yl-pyrimidin-2-ylamino)-benzamid oppløses i ca.2 ml av et oppløsningsmiddel som listeført nedenfor ved 60ºC. Oppløsningen avkjøles til 45ºC. Suspensjonen sentrifugeres, men det faste stoffet tørkes ikke før analyse.

Tabell 17

/ = ingen krystallisering observert.

Eksempel 29

Oppløseligheten for form A, form B og form C av hydrokloridsaltet av 4-metyl-N-[3-(4-metylimidazol-1-yl)-5-trifluormetylfenyl]-3-(4-pyrimidin-3-yl-pyrimidin-2-ylamino)-benzamid ble bestemt ved gravimetriske teknikker ved forskjellig temperatur i forskjellige oppløsningsmidler. Resultatene er angitt nedenfor i Tabeller 18-20.

T ll 1 l lih f rk lli m r rr r 24 imr

Tabell 19. Oppløselighet ved forskjellige temperaturer i metanol/vann (99,5/0,5) v/v

T ll 2 l lih f rk lli m r rr i m nl nn

Som det fremgår fra tabellene ovenfor følger oppløseligheten ved 25ºC og 50ºC etter 24 timer av 4-metyl-N-[3-(4-metylimidazol-1-yl)-5-trifluormetylfenyl]-3-(4-pyridin-3-ylpyrimidin-2-ylamino)-benzamidhydroklorid i vandig media slik som vann, pH 1, 2, 3 og 4 (fortynning med HCl) tendensen: form C > form B > form A. I nærvær av en stor mengde metanol så følger oppløseligheten etter 10 minutter tendensen: form A > form C > form B.

Referanseeksempel 30

Form A av den frie basen av 4-metyl-N-[3-(4-metylimidazol-1-yl)-5-trifluormetylfenyl]-3-(4-pyridin-3-yl-pyrimidin-2-ylamino)-benzamid fremstilles ifølge nedenstående reaksjonsskjema:

14,5 g (60,0 mmol) av B6 og 20,8 g (64,8 mmol) av B5 oppløses i 120 ml absolutt tetrahydrofuran ved romtemperatur under inerte og vannfrie betingelser. Suspensjonen avkjøles til IT 0-5ºC og 101,0 g (180 mmol) av kalium-tert-butoksidoppløsning 20% i tetrahydrofuran tilsettes i løpet av 1 time mens den indre temperaturen opprettholdes ved 0-5ºC. Reaksjonsblandingen oppvarmes gradvis til IT 50ºC i løpet av 1 time og omrøres deretter ved denne temperaturen i ytterligere 1 time. Reaksjonsblandingen (gul suspensjon) ved IT 50ºC tilsettes 50 ml vann for stopping av reaksjonen. Omrøring avsluttes og tofasesystemet får separere. Den vandige (nedre) fasen fjernes.

Kimkrystaller (0,2 g) av form A tilsettes til den gjenværende organiske fasen, og den tynne suspensjonen omrøres i 1 time ved 50ºC og i løpet av denne tiden igangsettes krystallisering. Omkring 1,0 ml eddiksyre tilsettes til den organiske fasen inntil en pH på ~10 er oppnådd. Oppløsningsmiddel (260 ml) avdestilleres ved 80-100ºC (utvendig temperatur) under normalt trykk, og samtidig tilsettes 260 ml etanol 94% mens volumet holdes konstant, dvs. oppløsningsmiddelveksling fra tetrahydrofuran til etanol.

Suspensjonen avkjøles til IT 0-5ºC i løpet av 1 time og omrøring fortsettes i ytterligere 1 time. Form A av den frie basen av 4-metyl-N-[3-(4-metylimidazol-1-yl)-5-trifluormetylfenyl]-3-(4-pyridin-3-yl-pyrimidin-2-ylamino)-benzamid (krystallinsk faststoff) oppsamles ved filtrering og vaskes med 150 ml kald etanol 94%. Produktet blir deretter tørket ved 50ºC i vakuum.

Referanseeksempel 31

Form B av den frie basen av 4-metyl-N-[3-(4-metylimidazol-1-yl)-5-trifluormetylfenyl]-3-(4-pyridin-3-yl-pyrimidin-2-ylamino)-benzamid fremstilles i samsvar med følgende reaksjonsskjema:

14,5 g (60,0 mmol) av B6 og 20,8 g (64,8 mmol) av B5 oppløses i 120 ml absolutt tetrahydrofuran ved romtemperatur under inerte og vannfrie betingelser. Suspensjonen avkjøles til IT 0-5ºC og 101,0 g (1809 mmol) av kalium-tert-butoksidoppløsning 20% i tetrahydrofuran tilsettes i løpet av 1 time, mens den indre temperaturen opprettholdes ved 0-5ºC. Reaksjonsblandingen oppvarmes gradvis til IT 50ºC i løpet av 1 time og omrøres deretter ved denne temperaturen i ytterligere 1 time. Reaksjonsblandingen (gul suspensjon) tilsettes ved IT 50ºC 50 ml vann for å stoppe reaksjonen. Omrøring avsluttes og tofasesystemet får separere. Den vandige (nedre) fasen fjernes. Omkring 1,0 ml eddiksyre tilsettes til den organiske fasen inntil en pH på ~10 er oppnådd.

Kimkrystaller (0,2 g) av form B tilsettes til den organiske oppløsningen.

Oppløsningsmiddel (260 ml) avdestilleres ved 80-100ºC (utvendig temperatur) under normalt trykk, og samtidig tilsettes 260 ml etanol 94% mens volumet holdes konstant, dvs. oppløsningsmiddelveksling fra teterahydrofuran til etanol. Suspensjonen avkjøles til IT 0-5ºC i løpet av 1 time, og omrøring fortsettes i ytterligere 1 time. Form B av den frie basen av 4-metyl-N-[3-(4-metylimidazol-1-yl)-5-trifluormetylfenyl]-3-(4-pyridin-3-yl-pyrimidin-2-ylamino)-benzamid (krystallinsk faststoff) oppsamles ved filtrering og vaskes med 150 ml kald etanol 94%. Produktet blir deretter tørket ved 50ºC i vakuum.

Kjemiske, fysisk/kjemiske og morfologiske egenskaper

De kjemiske, fysisk/kjemiske og morfologiske egenskapene til både 4-metyl-N-[3-(4-metylimidazol-1-yl)-5-trifluormetylfenyl]-3-(4-pyridin-3-yl-pyrimidin-2-ylamino)-benzamid fri base (form B) og 4-metyl-N-[3-(4-metylimidazol-1-yl)-5-trifluormetylfenyl]-3-(4-pyridin-3-yl-pyrimidin-2-ylamino)-benzamidmonohydrathydrokloridsalt (form B) ble evaluert som beskrevet nedenfor.

Bestemmelse av tilnærmet oppløselighet: En veiet mengde (20-50 mg) av prøve ble anbrakt i 2 ml av oppløsningsmiddelet. Den oppnådde oppslemmingen fikk likevektsinnstille seg i 24 timer ved romtemperatur og ble deretter filtrert.

Konsentrasjonen av DS i mettet filtrat ble målt ved enten UV eller HPLC.

Egenoppløsningshastighet (IDR):Oppløsningshastighetsmålinger ble utført ved 37ºC ved bruk av den roterende skivemetoden (VanKell Instrument). En enkelt rotasjonshastighet på 200 omdr./min. ble benyttet. For IDR i 0,1 N HCl ble det benyttet et volum på 800 ml, og for IDR i vann, ble det benyttet et volum på 200 ml.

Oppløsningen ble pumpet kontinuerlig gjennom en UV-målecelle og resirkulert til oppløsningsbeholderen.

T ll 21 K mi k f i k k mi k n k r

Termogravimetristudier ble gjennomført for hver av former A, B og C av hydrokloridsaltet av 4-metyl-N-[3-(4-metylimidazol-1-yl)-5-trifluormetylfenyl]-3-(4-pyridin-3-yl-pyrimidin-2-ylamino)-benzamid. Resultatene er vist i Tabell 22 nedenfor.

Tabell 2

Egenoppløsningshastigheten ble også bestemt for hver av form A, form B, form C og den amorfe formen av hydrokloridsaltet av 4-metyl-N-[3-(4-metylimidazol-1-yl)-5-trifluormetylfenyl]-3-(4-pyridin-3-yl-pyrimidin-2-ylamino)-benzamid i forskjellige oppløsningsmidler. Målingene ble utført på et VanKel-instrument ved bruk av et Cary 100 fotometer. Resultatene er vist i Tabell 23 nedenfor.

Tabell 23

Ytterligere stabilitetsstudier ble også foretatt for alle av form A, form B, form C og den amorfe formen av hydrokloridsaltet av 4-metyl-N-[3-(4-metylimidazol-1-yl)-5-trifluormetylfenyl]-3-(4-pyridin-3-yl-pyrimidin-2-ylamino)-benzamid. Ingen formoverganger ble observert for former A, B og C etter lagring ved forskjellige relative fuktigheter; den amorfe formen av hydrokloridsaltet krystalliserer spontant til form A. Videre har hver av formene god kjemisk stabilitet i 1 måned ved 50ºC, i 1 måned ved 80ºC og i 1 måned ved 80ºC og 75% relativ fuktighet, skjønt både form C og den amorfe formen viste en blanding med form A under det siste forholdet.

Krystallografiske undersøkelser ble foretatt for form B og form SBav hydrokloridsaltet av 4-metyl-N-[3-(4-metylimidazol-1-yl)-5-trifluormetylfenyl]-3-(4-pyridin-3-ylpyrimidin-2-ylamino)-benzamid. Egnede enkeltkrystaller ble oppnådd ved langsom oppløsningsmiddel inndampning i metanol ved romtemperatur. Resultatene er angitt i nedenstående Tabell 24.

Tabell 24