ES2386974T3 - Formas cristalinas de la 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-1-il)-5-trifluoro-metil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-il-amino)-benzamida - Google Patents

Formas cristalinas de la 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-1-il)-5-trifluoro-metil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-il-amino)-benzamida Download PDF

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Paul Allen Sutton
Piotr H. Karpinski
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Abstract

Una forma cristalina A sustancialmente pura de la sal de clorhidrato de 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-1-il)-5-trifluoro-metil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-il-amino)-benzamida que se caracteriza por un patrón dedifracción en polvo de rayos-X que tiene cuando menos un máximo seleccionado a partir deaproximadamente 8.5°, 11.0°, 11.5°, 17.2°, 18.8°, 19.2°, 20.8°, 22.1°, y 26.0º (grados 2θ); donde"sustancialmente pura" significa que más del 50% de las sal de clorhidrato de 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-1-il)-5-trifluoro-metil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-il-amino)-benzamida está presente en dicha formacristalina.

Description

Formas cristalinas de la 4-metil-n-[3-(4-metil-imidazol-1-il)-5-trifluoro-metil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino)-benzamida
Antecedentes de la Invención
Campo de la Invención
Esta invención, definida en detalle en las reivindicaciones (las cuales se incorporan aquí como referencia), se refiere a formas cristalinas o polimorfos de la 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-1-il)-5-trifluoro-metil-fenil]-3-(4piridin-3-il-pirimidin-2-il-amino)-benzamida, así como a métodos para fabricarlas y a composiciones farmacéuticas que las comprenden. Se divulgan métodos de tratamiento con su uso.
Técnica Antecedente Relacionada
El polimorfismo denota la existencia de más de una estructura de cristal de una sustancia. Esta capacidad de una sustancia química para cristalizarse en más de una modificación de cristal puede tener un profundo efecto sobre la vida de anaquel, la solubilidad, las propiedades de formulación, y las propiedades de procesamiento de un fármaco. En adición, la acción de un fármaco puede ser afectada por el polimorfismo de la molécula del fármaco. Diferentes polimorfos tienen diferentes velocidades de absorción en el cuerpo, conduciendo a una actividad biológica más baja o más alta que la deseada. En los casos extremos, un polimorfo indeseado puede mostrar inclusive toxicidad. La presentación de una forma polimórfica desconocida durante la fabricación puede tener un enorme impacto.
El entendimiento y el control del polimorfismo, entonces, da una ventaja decisiva en la aparición de nuevos fármacos en el mercado. Primero y más importante, la predicción de cualesquiera posibles polimorfos para un producto de fármaco se puede utilizar para disminuir la posibilidad de contaminación durante la fabricación o el almacenamiento de un fármaco, por otras formas polimórficas. La falla para atrapar la contaminación puede tener consecuencias amenazantes de la vida en algunos casos. La cristalización de un polimorfo no pretendido durante la fabricación puede significar semanas o inclusive meses de tiempo perdido de producción mientras los científicos encuentran y corrigen la causa de la nueva forma de cristal, o pasan a través de otra ronda de pruebas para obtener la aprobación para la nueva forma.
Segundo, el entendimiento de cuáles estructuras de cristal son posibles, permite en algunos casos a los investigadores maximizar las propiedades deseadas de un compuesto, tales como la solubilidad, las propiedades de formulación, las propiedades de procesamiento, y la vida de anaquel. El entendimiento de estos factores oportunamente en el desarrollo de un nuevo fármaco puede significar un fármaco más activo, más estable, y más económicamente fabricado.
El compuesto de 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-1-il)-5-trifluoro-metil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-il-amino)benzamida de la Fórmula:
se describe en la Publicación Internacional Número WO 2004/005281 A1, por ejemplo, en el Ejemplo 92. Se atribuyen valiosas propiedades farmacológicas a este compuesto; por consiguiente, se puede utilizar, por ejemplo, como un inhibidor de cinasa de proteína útil en la terapia de enfermedades que respondan a la
inhibición de la actividad de la cinasa de proteína. El conocimiento de las formas polimórficas potenciales de la 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-1-il)-5-trifluoro-metil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-il-amino)-benzamida es útil en el desarrollo de una forma de dosificación adecuada, debido a que la falla para utilizar una sola forma polimórfica durante los estudios clínicos o de estabilidad, puede dar como resultado que, en la forma de dosificación exacta que se esté utilizando o estudiando, no sea comparable un lote con otro. Una vez seleccionada, es importante que una forma polimórfica se pueda preparar de una manera reproducible y permanezca sin cambios durante períodos de tiempo prolongados en la forma de dosificación desarrollada. También es deseable tener un proceso para producir la 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-1-il)-5-trifluoro-metilfenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-il-amino)-benzamida en una alta pureza, debido a que la presencia de impurezas puede producir efectos toxicológicos indeseados.
La Publicación Internacional Número WO 2004/005281 A1 no proporciona información acerca de las posibles modificaciones de cristal de la 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-1-il)-5-trifluoro-metil-fenil]-3-(4-piridin-3-ilpirimidin-2-il-amino)-benzamida. El compuesto se recristaliza a partir de una mezcla de tetrahidrofurano y acetato de etilo, pero la Publicación Internacional Número WO 2004/005281 A1 no da indicación alguna de que la recristalización particular utilizada en la misma se vaya a aplicar, o que se puedan adoptar condiciones particulares para modificar la forma cristalina lograda. De una manera sorprendente, ahora se ha encontrado que las diferentes modificaciones de cristal (formas polimórficas novedosas de la 4-metil-N-[3-(4-metilimidazol-1-il)-5-trifluoro-metil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-il-amino)-benzamida caracterizadas más adelante, se pueden preparar mediante la elección de las condiciones del proceso especialmente seleccionadas, por ejemplo la elección del sistema de solventes, la duración de la cristalización, etc. La WO 20005/039586 y Weisberg et at, Cancer Cell, XX, Vol 7, Nº 2, 2005, páginas 129-141 también menciona el compuesto pero no se ejemplifican o divulgan específicamente sus sales.
Resumen de la Invención
La presente invención divulga sustancialmente formas cristalinas sustancialmente puras de la base libre de la 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-1-il)-5-trifluoro-metil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-il-amino)-benzamida.
La presente invención también se dirige a formas cristalinas sustancialmente puras de las sales de clorhidrato y sulfato de la 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-1-il)-5-trifluoro-metil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-il-amino)benzamida como se reivindica y describe más adelante.
La invención se refiere además a composiciones farmacéuticas que comprenden:
(a)una cantidad terapéuticamente efectiva de una forma cristalina sustancialmente pura de la base libre de 4metil-N-[3-(4-metil-imidazol-1-il)-5-trifluoro-metil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-il-amino)-benzamida, o la sal de la misma, de la presente invención; y
(b)cuando menos un portador, diluyente, vehículo, o excipiente farmacéuticamente aceptable.
La presente invención también describe un método para el tratamiento de una enfermedad que responda a la inhibición de la actividad de la cinasa de proteína, el cual comprende el paso de administrar a un sujeto que necesite dicho tratamiento, una cantidad terapéuticamente efectiva de una forma cristalina sustancialmente pura de la base libre de 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-1-il)-5-trifluoro-metil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino)-benzamida, o la sal de la misma, de la presente invención.
Breve Descripción de los Dibujos
La Figura 1 muestra los patrones de difracción en polvo de rayos-X (XRPDs) para las formas A y B de la base libre de 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-1-il)-5-trifluoro-metil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-il-amino)benzamida.
La Figura 2 muestra el patrón de difracción en polvo de rayos-X (XRPD) para la forma A de la sal de clorhidrato de la 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-1-il)-5-trifluoro-metil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-il-amino)benzamida, de acuerdo con la presente invención.
La Figura 3 muestra el espectro infrarrojo de transformación Fourier (FT-IR) para la forma A de la sal de clorhidrato de la 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-1-il)-5-trifluoro-metil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-il-amino)benzamida, como se registra en Nujol mull entre dos placas de KBr utilizando un instrumento Bruker IFS-55.
La Figura 4 muestra el espectro Raman de transformación Fourier (FT-RAMAN) para la forma A de la sal de clorhidrato de la 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-1-il)-5-trifluoro-metil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-il-amino)benzamida, como se registra utilizando un instrumento Bruker RFS-100.
La Figura 5 muestra la termogravimetría y la curva de análisis térmico diferencial para la forma A de la sal de clorhidrato de 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-1-il)-5-trifluoro-metil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-il-amino)benzamida de acuerdo con la presente invención.
La Figura 6 muestra el patrón de difracción en polvo de rayos-X para la forma A’ de la sal de clorhidrato de la 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-1-il)-5-trifluoro-metil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-il-amino)-benzamida de acuerdo con la presente invención.
La Figura 7 muestra el patrón de difracción en polvo de rayos-X para la forma A” de la sal de clorhidrato de la 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-1-il)-5-trifluoro-metil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-il-amino)-benzamida de acuerdo con la presente invención.
La Figura 8 muestra el patrón de difracción en polvo de rayos-X para la forma B de la sal de clorhidrato de la 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-1-il)-5-trifluoro-metil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-il-amino)-benzamida de acuerdo con la presente invención.
La Figura 9 muestra el espectro FT-IR para la forma B de la sal de clorhidrato de la 4-metil-N-[3-(4-metilimidazol-1-il)-5-trifluoro-metil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-il-amino)-benzamida, como se registra en Nujol mull entre dos placas de KBr utilizando un instrumento Bruker IFS-55.
La Figura 10 muestra el espectro FT-RAMAN para la forma B de la sal de clorhidrato de la 4-metil-N-[3-(4metil-imidazol-1-il)-5-trifluoro-metil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-il-amino)-benzamida, como se registra utilizando un instrumento Bruker RFS-100.
La Figura 11 muestra la termogravimetría y la curva de análisis térmico diferencial para la forma B de la sal de clorhidrato de la 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-1-il)-5-trifluoro-metil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-il-amino)benzamida, de acuerdo con la presente invención.
La Figura 12 muestra el patrón de difracción en polvo de rayos-X para la forma B’ de la sal de clorhidrato de la 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-1-il)-5-trifluoro-metil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-il-amino)-benzamida, de acuerdo con la presente invención.
La Figura 13 muestra el patrón de difracción en polvo de rayos-X para la forma SB de la sal de clorhidrato de la 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-1-il)-5-trifluoro-metil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-il-amino)-benzamida, de acuerdo con la presente invención.
La Figura 14 muestra el patrón de difracción en polvo de rayos-X para la forma SB’ de la sal de clorhidrato de la 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-1-il)-5-trifluoro-metil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-il-amino)-benzamida, de acuerdo con la presente invención.
La Figura 15 muestra el patrón de difracción en polvo de rayos-X para la forma C de la sal de clorhidrato de la 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-1-il)-5-trifluoro-metil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-il-amino)-benzamida, de acuerdo con la presente invención.
La Figura 16 muestra el espectro FT-IR para la forma C de la sal de clorhidrato de la 4-metil-N-[3-(4-metilimidazol-1-il)-5-trifluoro-metil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-il-amino)-benzamida, como se registra en Nujol mull, entre dos placas de KBr, utilizando un instrumento Bruker IFS-55.
La Figura 17 muestra el espectro FT-RAMAN para la forma C de la sal de clorhidrato de la 4-metil-N-[3-(4metil-imidazol-1-il)-5-trifluoro-metil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-il-amino)-benzamida, como se registra utilizando un instrumento Bruker RFS-100.
La Figura 18 muestra el patrón de difracción en polvo de rayos-X para la forma C de la sal de clorhidrato de la 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-1-il)-5-trifluoro-metil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-il-amino)-benzamida, de acuerdo con la presente invención.
La Figura 19 muestra el patrón de difracción en polvo de rayos-X para la forma SC de la sal de clorhidrato de la 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-1-il)-5-trifluoro-metil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-il-amino)-benzamida, de acuerdo con la presente invención.
La Figura 20 muestra el patrón de difracción en polvo de rayos-X para una mezcla de la forma D y la forma B de la sal de clorhidrato de la 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-1-il)-5-trifluoro-metil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin2-il-amino)-benzamida, de acuerdo con la presente invención.
La Figura 21 muestra el patrón de difracción en polvo de rayos-X para la forma SE de la sal de clorhidrato de la 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-1-il)-5-trifluoro-metil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-il-amino)-benzamida, de acuerdo con la presente invención.
La Figura 22 muestra el patrón de difracción en polvo de rayos-X (XRPD) para la forma amorfa de la sal de clorhidrato de la 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-1-il)-5-trifluoro-metil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-il-amino)benzamida, de acuerdo con la presente invención.
La Figura 23 muestra el espectro FT-IR para la forma amorfa de la sal de clorhidrato de la 4-metil-N-[3-(4metil-imidazol-1-il)-5-trifluoro-metil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-il-amino)-benzamida, como se registra en Nujol mull, entre dos placas de KBr, utilizando un instrumento Bruker IFS-55.
La Figura 24 muestra el espectro FT-RAMAN para la forma amorfa de la sal de clorhidrato de la 4-metil-N-[3(4-metil-imidazol-1-il)-5-trifluoro-metil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-il-amino)-benzamida, como se registra utilizando un instrumento Bruker RFS-100.
La Figura 25 muestra los patrones de difracción en polvo de rayos-X para las formas A y B de la sal de sulfato de la 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-1-il)-5-trifluoro-metil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-il-amino)-benzamida, de acuerdo con la presente invención.
Descripción Detallada de la Invención
Se pueden obtener la base libre de la 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-1-il)-5-trifluoro-metil-fenil]-3-(4-piridin-3-ilpirimidin-2-il-amino)-benzamida, el clorhidrato de la 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-1-il)-5-trifluoro-metil-fenil]-3(4-piridin-3-il-pirimidin-2-il-amino)-benzamida, y el sulfato de la 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-1-il)-5-trifluorometil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-il-amino)-benzamida, en diferentes formas cristalinas. Estas “formas cristalinas” (o “modificaciones cristalinas” o “formas polimórficas” o “polimorfos”, como se utilizarán los términos de una manera intercambiable en la presente), difieren con respecto a la estabilidad termodinámica, los parámetros físicos, la estructura de rayos-X, y los procesos de preparación. Aunque el polimorfismo clásicamente se refiere a la capacidad de un compuesto para cristalizarse en más de una especie de crista distinta (que tiene una estructura química idéntica pero propiedades fisicoquímicas muy diferentes), el término “pseudo-polimorfismo” típicamente se aplica a las formas cristalinas de solvato e hidrato. Sin embargo, para los propósitos de esta invención, tanto los polimorfos como los pseudo-polimorfos, es decir, las formas de hidrato y solvato, se incluyen en el alcance de las “formas cristalinas”. En adición, “amorfo” se refiere a un estado sólido desordenado. Se debe observar que diferentes muestras de una forma cristalina particular comparten los mismos picos mayores del patrón de difracción en polvo de rayos-X, pero puede haber variación del polvo con respecto a los picos menores. En adición, el término “aproximadamente” con respecto a los valores máximos del patrón en polvo de rayos-X (en º) significa en general dentro de 0.3º, más preferiblemente dentro de 0.2º, y de una manera muy preferible dentro de 0.1º del valor dado; de una manera alternativa, el término “aproximadamente” significa (en este y todos los contextos) dentro de un estándar de error de la media aceptado, cuando es considerado por un experto ordinario en la materia. Como se utilizan en la presente, los términos “aislada” y/o “sustancialmente pura” significan que más del 50 por ciento de la 4metil-N-[3-(4-metil-imidazol-1-il)-5-trifluoro-metil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-il-amino)-benzamida cristalina
o la sal de la misma está presente en una de las formas descritas en la presente, y de preferencia está presente cuando menos el 70 por ciento, más preferiblemente cuando menos el 80 por ciento, y de una manera muy preferible cuando menos el 90 por ciento de una de las formas cristalinas descritas en la presente.
La presente divulgación también describe una forma cristalina A sustancialmente pura de la base libre de la 4metil-N-[3-(4-metil-imidazol-1-il)-5-trifluoro-metil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-il-amino)-benzamida. La forma A de la base libre es ligeramente higroscópica (máxima absorción de agua de menos del 2 por ciento a 25ºC con una humedad relativa de hasta el 80 por ciento), y tiene más bien una baja solubilidad en una solución reguladora acuosa, es decir, 2 miligramos/litro a un pH de 6.8, y >200 miligramos/litro a un pH de 1.0; el comportamiento higroscópico es reversible. Las propiedades térmicas básicas de la forma A fueron estudiadas mediante análisis termogravimétrico (TGA) y calorimetría de exploración diferencial (DSC), y son como sigue:
Tabla 1.Propiedades térmicas de la forma A de la base libre.
Punto de fusión (establecimiento)
-232ºC
Temperatura de descomposición
>300ºC
Pérdida al secarse
<0.10% (RT-200ºC)
El patrón de difracción en polvo de rayos-X de la forma A de la base libre muestra cuando menos uno, más preferiblemente cuando menos dos, todavía de una manera más preferible cuando menos cuatro, y muy preferiblemente todos los máximos seleccionados a partir de aproximadamente 9.2°, 13.1°, 13.9°, 16.7°, 17.9°, 18.4°, 19.8°, 24.1°, y 25.8° (grados 28). El término “aproximadamente” se aplica a cada máximo enlistado para esta y todas las demás formas mencionadas en esta invención. Una realización particularmente preferida de la presente invención se refiere a una forma cristalina A sustancialmente pura de la base libre de la 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-1-il)-5-trifluoro-metil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-il-amino)benzamida, como se caracteriza mediante el patrón de difracción en polvo de rayos-X de la Figura 1.
La segunda realización de la presente invención se refiere a una forma cristalina B sustancialmente pura de la base libre de la 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-1-il)-5-trifluoro-metil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-il-amino)benzamida. La forma B de la base libre no es higroscópica (máxima absorción de agua de menos del 0.2 por ciento a 25ºC con una humedad relativa de hasta el 80 por ciento), y tiene una solubilidad más bien baja en una solución reguladora acuosa, es decir, 0.2 miligramos/litro a un pH de 6.8, 2.8 miligramos/litro a un pH de 2.8, y 839 miligramos/litro a un pH de 1.0; el comportamiento higroscópico es reversible. Las propiedades térmicas básicas de la forma B fueron estudiadas mediante análisis termogravimétrico y calorimetría de exploración diferencial, y son como sigue:
Tabla 2.Propiedades térmicas de la forma B de la base libre.
Punto de fusión (establecimiento)
-245ºC
Temperatura de descomposición
>300ºC
Pérdida al secarse
<0.12% (RT-200ºC)
El patrón de difracción en polvo de rayos-X de la forma B de la base libre muestra cuando menos uno, más preferiblemente cuando menos dos, todavía de una manera más preferible cuando menos cuatro, y muy preferiblemente todos los máximos seleccionados a partir de aproximadamente 4.3°, 6.8°, 7.2°, 13.5°, 14.5°, 17.4°, 19.6°, y 26.7° (grados 28). Una realización particularmente preferida de la presente invención se refiere a una forma cristalina B sustancialmente pura de la base libre de la 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-1-il)-5trifluoro-metil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-il-amino)-benzamida, como se caracteriza por el patrón de difracción en polvo de rayos-X de la Figura 1.
En adición, también se ha demostrado que diferentes formas de sal aisladas de la 4-metil-N-[3-(4-metilimidazol-1-il)-5-trifluoro-metil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-il-amino)-benzamida exhiben polimorfismo, es decir, tenderán a cristalizarse bajo diferentes formas cristalinas. Por ejemplo, cada una de las sales de clorhidrato y sulfato exhibe varias formas cristalinas distintas. Como se utiliza en la presente, “sal” se refiere a un compuesto preparado mediante la reacción de un fármaco de ácido o base orgánico, con un ácido o base mineral u orgánico farmacéuticamente aceptable; los minerales o los ácidos o bases orgánicos farmacéuticamente aceptables adecuados son como se enlistan en las Tablas 1 a 8 de Handbook of Pharmaceutical Salts, P. H. Stahl y C. G. Wermuth (editores), VHCA, Zurich, páginas 334-345 (2002). La Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Pendiente Número 60/701,406 (Número de Caso dado por el Abogado: 4-34385), presentada de una manera concurrente con la presente, se refiere a sales y a los métodos mediante los cuales se pueden elaborar las sales de la 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-1-il)-5-trifluorometil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-il-amino)-benzamida, respectivamente. La divulgación de esta solicitud se incorpora en su totalidad como referencia a la presente. Las formas A, A’, A’’, B, B’, SB, SB’, C, C’, SC, D, y SE para la sal de clorhidrato, se pueden caracterizar por los patrones de difracción en polvo de rayos-X
mostrados en las Figuras 2, 6-8, 12-15, y 18-21, respectivamente. Las formas A y B para la sal de sulfato se pueden caracterizar por los patrones de difracción en polvo de rayos-X mostrados en la Figura 25. De conformidad con lo anterior, las realizaciones adicionales de la presente invención se refieren a cada una de estas formas cristalinas sustancialmente puras de las sales mencionadas de la 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol1-il)-5-trifluoro-metil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-il-amino)-benzamida.
La forma A de la sal de clorhidrato es un dihidrato, que tiene una cristalinidad relativamente pobre. En la presencia de vapor de metanol, la forma A se convierte hasta la forma B (descrita más adelante). Una exploración de la calorimetría de exploración diferencial de la forma A indica que la deshidratación de la forma A (típicamente arriba de 77ºC) es compleja; un evento endotérmico final a aproximadamente 210ºC corresponde a una fusión como se muestra mediante DSC, TGA, y XRPD. El patrón de difracción en polvo de rayos-X a diferentes temperaturas muestra una forma intermedia entre aproximadamente 105ºC y 135ºC (la forma A’ descrita adicionalmente más adelante), que es la forma de monohidrato correspondiente, y una forma anhidra (la forma A” descrita adicionalmente más adelante) que se obtuvo a partir de aproximadamente 135ºC y más; después de calentar hasta aproximadamente 205ºC, la forma A” retiene su forma después del sostenimiento a aproximadamente 40ºC durante aproximadamente 30 minutos.
El patrón de difracción en polvo de rayos-X para la forma A de la sal de clorhidrato muestra cuando menos uno, más preferiblemente cuando menos dos, y todavía de una manera más preferible cuando menos cuatro, y muy preferiblemente todos los máximos seleccionados a partir de aproximadamente 8.5°, 11.0°, 11.5°, 17.2°, 18.8°, 19.2°, 20.8°, 22.1°, y 26.0º (grados 28). Una realización particularmente preferida de la presente invención se refiere a una forma cristalina A sustancialmente pura de la sal de clorhidrato de la 4-metil-N-[3(4-metil-imidazol-1-il)-5-trifluoro-metil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-il-amino)-benzamida, como se caracteriza mediante el patrón de difracción en polvo de rayos-X de la Figura 2. El espectro FT-IR de la forma A de la sal de clorhidrato de la 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-1-il)-5-trifluoro-metil-fenil]-3-(4-piridin-3-ilpirimidin-2-il-amino)-benzamida es como se muestra en la Figura 3. Las bandas IR principales son de aproximadamente: 3342, 2925, 2854, 1682, 1619, 1541, 1448, 1421, 1399, 1378, 1316, 1299, 1255, 1226, 1159, 1147, 1099, 1089, 930, 868, 798, 749, 708, y 693 cm-1. En una realización preferida de la presente invención, una forma cristalina A sustancialmente pura de la sal de clorhidrato de la 4-metil-N-[3-(4-metilimidazol-1-il)-5-trifluoro-metil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-il-amino)-benzamida se caracteriza por un espectro FT-IR que tiene cuando menos una, más preferiblemente cuando menos dos, todavía de una manera más preferible cuando menos cuatro, y muy preferiblemente todas las bandas IR mencionadas anteriormente. El espectro FT-RAMAN de la forma A de la sal de clorhidrato de la 4-metil-N-[3-(4-metilimidazol-1-il)-5-trifluoro-metil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-il-amino)-benzamida es como se muestra en la Figura 4. Las bandas RAMAN principales son de aproximadamente: 3059, 2933, 1684, 1617, 1594, 1562, 1493, 1452, 1423, 1401, 1384, 1300, 1260, 1115, 1039, 1023, 997, 970, 807, 684, 627, 407, 318, 258, 227, 117, y 86 cm-1. En una realización preferida de la presente invención, una forma cristalina A sustancialmente pura de la sal de clorhidrato de la 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-1-il)-5-trifluoro-metil-fenil]-3-(4-piridin-3-ilpirimidin-2-il-amino)-benzamida se caracteriza por un espectro FT-RAMAN que tiene cuando menos una, más preferiblemente cuando menos dos, todavía de una manera más preferible cuando menos cuatro, y muy preferiblemente todas las bandas RAMAN mencionadas anteriormente. La termogravimetría y la curva de análisis térmico diferencial (TG-DTA) para la forma A de la sal de clorhidrato se muestran en la Figura 5.
Las formas cristalinas adicionales relacionadas con la forma A de la sal de clorhidrato incluyen la forma A’ y la forma A”, las cuales representan un monohidrato de la forma A y una forma anhidra de la forma A, respectivamente. La forma A’ se convierte dentro de unos cuantos minutos, bajo condiciones ambientales, hasta la forma A. El patrón de difracción en polvo de rayos-X para la forma A’ (monohidrato) de la sal de clorhidrato muestra cuando menos uno, más preferiblemente cuando menos dos, todavía de una manera más preferible cuando menos cuatro, y muy preferiblemente todos los máximos seleccionados a partir de aproximadamente 4.3°, 8.6°, 11.6°, 12.1°, 17.1°, 20.6°, 24.5°, 25.3°, 25.8°, 27.3°, y 31.6° (grados 28). Una realización particularmente preferida de la presente invención se refiere a una forma cristalina A’ sustancialmente pura de la sal de clorhidrato de la 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-1-il)-5-trifluoro-metil-fenil]-3(4-piridin-3-il-pirimidin-2-il-amino)-benzamida, como se caracteriza por el patrón de difracción en polvo de rayos-X de la Figura 6. El patrón de difracción en polvo de rayos-X para la forma A” (anhidra) de la sal de clorhidrato muestra cuando menos uno, más preferiblemente cuando menos dos, todavía de una manera más preferible cuando menos cuatro, y muy preferiblemente todos los máximos seleccionados a partir de aproximadamente 4.5°, 8.8°, 11.5°, 11.9°, 13.0°, 14.4°, 14.8°, 15.3°, 16.9°, 17.6°, 19.2°, 19.5°, 19.9°, 21.3°, 24.6°, 25.4°, 26.4°, 27.9°, y 31.5° (grados 28). Una realización particularmente preferida de la presente invención se refiere a una forma cristalina A” sustancialmente pura de la sal de clorhidrato de la 4-metil-N-[3(4-metil-imidazol-1-il)-5-trifluoro-metil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-il-amino)-benzamida, como se caracteriza por el patrón de difracción en polvo de rayos-X de la Figura 7.
La forma cristalina B de la sal de clorhidrato es un monohidrato que tiene un contenido de humedad teórico del 3.1 por ciento, y muestra una cristalinidad y estabilidad física superiores con respecto a la forma A de la sal de clorhidrato. En la presencia de etanol, la forma B se convierte hasta la forma A. Una exploración de
calorimetría de exploración diferencial de la forma B muestra una primera endoterma a aproximadamente 100ºC-120ºC, que corresponde a la deshidratación, es decir, la transición hasta una forma cristalina anhidra B’; la calorimetría de exploración diferencial también muestra una segunda endoterma a aproximadamente 190ºC, que corresponde a la fusión. El patrón de difracción en polvo de rayos-X a diferentes temperaturas muestra la forma anhidra B’ entre aproximadamente 145ºC y 195ºC; después de la fusión a aproximadamente 195ºC, la forma B’ llega a ser amorfa después de sostenerse a aproximadamente 40ºC durante aproximadamente 30 minutos. La forma B’ se convierte dentro de unos cuantos minutos, bajo condiciones ambientales, hasta la forma B.
El patrón de difracción en polvo de rayos-X para la forma B de la sal de clorhidrato muestra cuando menos uno, más preferiblemente cuando menos dos, todavía de una manera más preferible cuando menos cuatro, y muy preferiblemente todos los máximos seleccionados a partir de aproximadamente 7.2°, 9.2°, 11.4°, 12.0°, 12.3°, 14.6°, 14.8°, 15.7°, 17.6°, 19.2°, 19.5,° 20.5°, 22.0°, 23.4°, 23.9°, 25.0°, 25.5°, 25.9°, 27.0° (grados 28). Una realización particularmente preferida de la presente invención se refiere a una forma cristalina B sustancialmente pura de la sal de clorhidrato de la 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-1-il)-5-trifluoro-metil-fenil]-3(4-piridin-3-il-pirimidin-2-il-amino)-benzamida, como se caracteriza por el patrón de difracción en polvo de rayos-X de la Figura 8. El espectro FT-IR de la forma B de la sal de clorhidrato de la 4-metil-N-[3-(4-metilimidazol-1-il)-5-trifluoro-metil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-il-amino)-benzamida es como se muestra en la Figura 9. Las bandas IR principales son de aproximadamente: 3211, 3058, 2925, 2854, 1676, 1614, 1587, 1454, 1411, 1378, 1343, 1304, 1279, 1263, 1230, 1197, 1181, 1120, 1089, 1046, 1033, 1005, 905, 892, 874, 801, 755, 706, y 695 cm-1. En una realización preferida de la presente invención, una forma cristalina B sustancialmente pura de la sal de clorhidrato de la 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-1-il)-5-trifluoro-metil-fenil]-3(4-piridin-3-il-pirimidin-2-il-amino)-benzamida se caracteriza por un espectro FT-IR que tiene cuando menos una, más preferiblemente cuando menos dos, todavía de una manera más preferible cuando menos cuatro, y muy preferiblemente todas las bandas IR mencionadas anteriormente. El espectro FT-RAMAN de la forma B de la sal de clorhidrato de la 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-1-il)-5-trifluoro-metil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin2-il-amino)-benzamida es como se muestra en la Figura 10. Las bandas RAMAN principales son de aproximadamente: 3078, 3026, 2975, 2930, 1672, 1610, 1602, 1593, 1541, 1476, 1451, 1400, 1385, 1332, 1303, 1263, 1251, 1210, 1089, 1046, 1033, 851, 802, 755, 660, 483, 456, 395, 355, 317, 217, 243, 198, 160, 148, y 114 cm-1. En una realización preferida de la presente invención, una forma cristalina B sustancialmente pura de la sal de clorhidrato de la 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-1-il)-5-trifluoro-metil-fenil]-3-(4-piridin-3-ilpirimidin-2-il-amino)-benzamida se caracteriza por un espectro FT-RAMAN que tiene cuando menos una, más preferiblemente cuando menos dos, todavía de una manera más preferible cuando menos cuatro, y muy preferiblemente todas las bandas RAMAN mencionadas anteriormente. La termogravimetría y la curva del análisis térmico diferencial (TG-DTA) para la forma B de la sal de clorhidrato se muestran en la Figura 11.
El patrón de difracción en polvo de rayos-X para la forma B’ (anhidra) de la sal de clorhidrato muestra cuando menos uno, más preferiblemente cuando menos dos, todavía de una manera más preferible cuando menos cuatro, y muy preferiblemente todos los máximos seleccionados a partir de aproximadamente 7.2°, 9.2°, 11.5°, 12.0°, 13.9°, 14.3°, 15.4°, 17.6°, 18.6°, 20.3°, 21.7°, 22.5°, 23.2°, 24.7°, 24.9°, 25.2°, 26.0°, 26.6°, 27.5°, 28.2°, 29.2°, y 30.0° (grados 28). Una realización particularmente preferida de la presente invención se refiere a una forma cristalina B’ sustancialmente pura de la sal de clorhidrato de la 4-metil-N-[3-(4-metilimidazol-1-il)-5-trifluoro-metil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-il-amino)-benzamida, como se caracteriza mediante el patrón de difracción en polvo de rayos-X de la Figura 12. Expuesta a la humedad, la forma B’ anhidra se convierte de regreso hasta el monohidrato. Sobretodo, la forma B es favorecida en solventes con un bajo contenido de humedad (<5 por ciento), y la forma A es favorecida en solventes con un alto contenido de humedad. La forma B de la sal de clorhidrato se puede producir a partir de metanol; sin embargo, parece que se cristaliza primero como un solvato de metanol (la forma SB descrita adicionalmente más adelante), que luego se convierte rápidamente hasta la forma B de monohidrato cuando se expone al aire. El solvato de metanol, sin embargo, no se convierte hasta la forma B si se seca al vacío; el secado con aire es suficiente para la conversión hasta la forma B.
Una realización adicional de la presente invención se refiere a la forma SB de la sal de clorhidrato, que es un solvato de dimetanol correspondiente a la forma B de la sal de clorhidrato de la 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol1-il)-5-trifluoro-metil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-il-amino)-benzamida; esta forma se puede aislar solamente si se protege de las condiciones ambientales, es decir, de la humedad ambiental, que provoca la conversión hasta la sal de clorhidrato de monohidrato de la forma B. El patrón de difracción en polvo de rayos-X para la forma SB de la sal de clorhidrato muestra cuando menos uno, más preferiblemente cuando menos dos, todavía de una manera más preferible cuando menos cuatro, y muy preferiblemente todos los máximos seleccionados a partir de aproximadamente 7.5º, 9.3º, 11.5º, 14.8º, 19.4º, 21.9º, 23.0º, 23.8º, 24.9º, 25.6º, 25.9°, 26.3º, y 26.7º (grados 28). Una realización particularmente preferida de la presente invención se refiere a una forma cristalina SB sustancialmente pura de la sal de clorhidrato de la 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-1il)-5-trifluoro-metil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-il-amino)-benzamida, como se caracteriza por el patrón de difracción en polvo de rayos-X de la Figura 13. Otra forma cristalina relacionada es la forma SB’, que se cree que es un solvato de mono-metanol correspondiente a la forma B. El patrón de difracción en polvo de rayos-X
para la forma SB’ de la sal de clorhidrato muestra cuando menos uno, más preferiblemente cuando menos dos, todavía de una manera más preferible cuando menos cuatro, y muy preferiblemente todos los máximos seleccionados a partir de aproximadamente 7.5°, 9.3°, 11.6°, 12.4°, 13.4°, 13.8°, 14.9°, 19.7°, 20.2°, 22.0°, 23.0°, 23.9°, 24.2°, 25.1°, 26.0°, 26.8°, 29.3°, y 30.7° (grados 28). Una realización particularmente preferida de la presente invención se refiere a una forma cristalina SB’ sustancialmente pura de la sal de clorhidrato de la 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-1-il)-5-trifluoro-metil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-il-amino)-benzamida, como se caracteriza por el patrón de difracción en polvo de rayos-X de la Figura 14.
La forma C de la sal de clorhidrato es otro monohidrato. En la presencia de vapor de metanol, la forma C se convierte hasta la forma B. Una exploración de calorimetría de exploración diferencial de la forma C muestra una primera endoterma a aproximadamente 100ºC-120ºC, que corresponde a la deshidratación, es decir, la transición hasta una forma cristalina anhidra C’; la calorimetría de exploración diferencial también muestra una segunda endoterma a aproximadamente 180ºC, que corresponde a la fusión. El patrón de difracción en polvo de rayos-X a diferentes temperaturas muestra la forma anhidra C’ entre aproximadamente 155ºC y 195ºC; después de la fusión a aproximadamente 195ºC, la forma C’ llega a ser amorfa después del sostenimiento a aproximadamente 40ºC durante aproximadamente 30 minutos.
El patrón de difracción en polvo de rayos-X para la forma C de la sal de clorhidrato muestra cuando menos uno, más preferiblemente cuando menos dos, todavía de una manera más preferible cuando menos cuatro, y muy preferiblemente todos los máximos seleccionados a partir de aproximadamente 6.6°, 7.0°, 8.9°, 11.2°, 11.8°, 13.3°, 14.0°, 17.3°, 18.4°, 20.0°, 22.1°, y 23.0° (grados 28). Una realización particularmente preferida de la presente invención se refiere a una forma cristalina C sustancialmente pura de la sal de clorhidrato de la 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-1-il)-5-trifluoro-metil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-il-amino)-benzamida, como se caracteriza por el patrón de difracción en polvo de rayos-X de la Figura 15. El espectro FT-IR de la forma C de la sal de clorhidrato de la 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-1-il)-5-trifluoro-metil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin2-il-amino)-benzamida, es como se muestra en la Figura 16. Las bandas IR principales son de aproximadamente: 3332, 2925, 2854, 1670, 1615, 1588, 1556, 1455, 1414, 1312, 1293, 1260, 1234, 1179, 1126, 1087, 1087, 1050, 1032, 886, 797, 758, y 696 cm-1. En una realización preferida de la presente invención, una forma cristalina C sustancialmente pura de la sal de clorhidrato de la 4-metil-N-[3-(4-metilimidazol-1-il)-5-trifluoro-metil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-il-amino)-benzamida se caracteriza por un espectro FT-IR que tiene cuando menos una, más preferiblemente cuando menos dos, todavía de una manera más preferible cuando menos cuatro, y muy preferiblemente todas las bandas IR mencionadas anteriormente. El espectro FT-RAMAN de la forma C de la sal de clorhidrato de la 4-metil-N-[3-(4-metilimidazol-1-il)-5-trifluoro-metil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-il-amino)-benzamida es como se muestra en la Figura 17. Las bandas RAMAN principales son de aproximadamente: 3075, 2932, 1670, 1610, 1592, 1494, 1452, 1398, 1383, 1309, 1294, 1259, 1210, 1087, 1047, 1033, 1022, 852, 799, 639, 271, 244, 162, 100, y 85 cm-1. En una realización preferida de la presente invención, una forma cristalina C sustancialmente pura de la sal de clorhidrato de la 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-1-il)-5-trifluoro-metil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino)-benzamida se caracteriza por un espectro FT-RAMAN que tiene cuando menos una, más preferiblemente cuando menos dos, todavía de una manera más preferible cuando menos cuatro, y muy preferiblemente todas las bandas RAMAN mencionadas anteriormente.
La deshidratación de la forma C conduce a una forma cristalina anhidra C’. La forma C’ se convierte, dentro de unos cuantos minutos, bajo condiciones ambientales, hasta una mezcla de las formas B y C. El patrón de difracción en polvo de rayos-X para la forma C’ de la sal de clorhidrato muestra cuando menos uno, más preferiblemente cuando menos dos, todavía de una manera más preferible cuando menos cuatro, y muy preferiblemente todos los máximos seleccionados a partir de aproximadamente 6.7°, 6.9°, 9.1°, 11.4°, 12.0°, 13.8°, 14.2°, 24.8°, y 25.8° (grados 28). Una realización particularmente preferida de la presente invención se refiere a una forma cristalina C’ sustancialmente pura de la sal de clorhidrato de la 4-metil-N-[3-(4-metilimidazol-1-il)-5-trifluoro-metil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-il-amino)-benzamida, como se caracteriza por el patrón de difracción en polvo de rayos-X de la Figura 18.
Una realización adicional de la presente invención se refiere a la forma SC de la sal de clorhidrato, que es un solvato de metanol que corresponde a la forma C de la sal de clorhidrato de la 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol1-il)-5-trifluoro-metil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-il-amino)-benzamida. La forma C parece cristalizarse primero como un solvato de metanol (forma SC), que luego se convierte rápidamente hasta la forma de monohidrato C cuando se expone al aire. Sin embargo, el solvato de metanol no se convierte hasta la forma C si se seca al vacío; el secado con aire es suficiente para la conversión hasta la forma C. El patrón de difracción en polvo de rayos-X para la forma SC de la sal de clorhidrato muestra cuando menos uno, más preferiblemente cuando menos dos, todavía de una manera más preferible cuando menos cuatro, y muy preferiblemente todos los máximos seleccionados a partir de aproximadamente 6.5°, 7.3°, 9.1°, 10.8°, 12.1°, 13.0°, 14.5°, 14.9°, 18.9°, 19.4°, 24.2°, 25.0°, 25.4°, 26.2°, 27.4°, y 28.4° (grados 28). Una realización particularmente preferida de la presente invención se refiere a una forma cristalina SC sustancialmente pura de la sal de clorhidrato de la 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-1-il)-5-trifluoro-metil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin2-il-amino)-benzamida, como se caracteriza por el patrón de difracción en polvo de rayos-X de la Figura 19.
Otra forma cristalina de la sal de clorhidrato es la forma D. La forma cristalina D se ha obtenido hasta ahora en mezcla con la forma B de la sal de clorhidrato. El patrón de difracción en polvo de rayos-X para la forma D de la sal de clorhidrato muestra cuando menos uno, más preferiblemente cuando menos dos, y muy preferiblemente todos los máximos seleccionados a partir de 5.7º, 8.4º, y 9.8º (grados 28); el patrón de difracción en polvo de rayos-X también comparte los máximos de la forma B mencionados anteriormente, debido a la presencia de la forma B en mezcla con la forma D. Una realización preferida de la presente invención se refiere a una forma cristalina D de la sal de clorhidrato de la 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-1-il)-5trifluoro-metil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-il-amino)-benzamida, como se muestra en la Figura 20. Una realización más preferida comprende una forma cristalina D sustancialmente pura de la sal de clorhidrato.
Todavía otra forma cristalina de la sal de clorhidrato es la forma SE, la cual es un solvato de dimetil-formamida de la sal de clorhidrato. La forma SE se puede obtener mediante el tratamiento ya sea de la forma C o bien de la forma amorfa de la sal de clorhidrato con vapor de dimetil-formamida, por ejemplo, a 25ºC. El patrón de difracción en polvo de rayos-X para la forma SE de la sal de clorhidrato muestra cuando menos uno, más preferiblemente cuando menos dos, todavía de una manera más preferible cuando menos cuatro, y muy preferiblemente todos los máximos seleccionados a partir de aproximadamente 3.4°, 4.5°, 5.1°, 5.8°, 7.2°, 9.3°, 10.1°, 12.9°, 13.3°, 13.8°, 14.8°, 15.7°, 17.4°, 19.6°, 20.8°, 21.3°, 22.5°, 24.4°, 25.5°, 26.0°, 27.4°, y 27.9° (grados 28). Una realización particularmente preferida de la presente invención se refiere a una forma cristalina SE sustancialmente pura de la sal de clorhidrato de la 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-1-il)-5-trifluorometil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-il-amino)-benzamida, como se caracteriza por el patrón de difracción en polvo de rayos-X de la Figura 21.
En adición a todas las formas cristalinas anteriormente mencionadas (es decir, polimorfos, pseudo-polimorfos) de la sal de clorhidrato de la 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-1-il)-5-trifluoro-metil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin2-il-amino)-benzamida, la sal de clorhidrato también existe en una forma amorfa. La forma amorfa se convierte de una manera espontánea hasta la sal de clorhidrato de la forma A después de su almacenamiento en diferentes humedades relativas. En la presencia de vapor de metanol, la forma amorfa se convierte hasta la forma B. Un patrón de difracción en polvo de rayos-X representativo de la forma anhidra de la sal de clorhidrato de la 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-1-il)-5-trifluoro-metil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-il-amino)benzamida se muestra en la Figura 22. El espectro FT-IR de la forma amorfa de la sal de clorhidrato de la 4metil-N-[3-(4-metil-imidazol-1-il)-5-trifluoro-metil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-il-amino)-benzamida es como se muestra en la Figura 23. Las bandas IR principales son de aproximadamente: 1671, 1615, 1556, 1479, 1447, 1416, 1379, 1354, 1308, 1263, 1225, 1173, 1130, 1025, 1090, 802, 753, 707, y 695 cm-1. En una realización preferida de la presente invención, una forma amorfa sustancialmente pura de la sal de clorhidrato de la 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-1-il)-5-trifluoro-metil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-il-amino)-benzamida se caracteriza por un espectro FT-IR que tiene cuando menos una, más preferiblemente cuando menos dos, todavía de una manera más preferible cuando menos cuatro, y muy preferiblemente todas las bandas IR mencionadas anteriormente. El espectro FT-RAMAN de la forma amorfa de la sal de clorhidrato de la 4-metilN-[3-(4-metil-imidazol-1-il)-5-trifluoro-metil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-il-amino)-benzamida es como se muestra en la Figura 24. Las bandas RAMAN principales son de aproximadamente: 3059, 2931, 1672, 1614, 1591, 1485, 1445, 1400, 1383, 1298, 1261, 1206, 1091, 1041, 1024, 999, 969, 807, 755, 710, 614, 315, y 109 cm-1. En una realización preferida de la presente invención, una forma amorfa sustancialmente pura de la sal de clorhidrato de la 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-1-il)-5-trifluoro-metil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino)-benzamida se caracteriza por un espectro FT-RAMAN que tiene cuando menos una, más preferiblemente cuando menos dos, todavía de una manera más preferible cuando menos cuatro, y muy preferiblemente todas las bandas RAMAN mencionadas anteriormente.
La forma A de la sal de sulfato de la 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-1-il)-5-trifluoro-metil-fenil]-3-(4-piridin-3-ilpirimidin-2-il-amino)-benzamida es otra realización de esta invención. El patrón de difracción en polvo de rayos-X para la forma A de la sal de sulfato de la 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-1-il)-5-trifluoro-metil-fenil]-3-(4piridin-3-il-pirimidin-2-il-amino)-benzamida muestra cuando menos uno, más preferiblemente cuando menos dos, todavía de una manera más preferible cuando menos cuatro, y muy preferiblemente todos los máximos seleccionados a partir de aproximadamente 6.3°, 7.7°, 9.5°, 10.7°, 17.9°, y 18.9° (grados 28). Una realización particularmente preferida de la presente invención se refiere a una forma cristalina A sustancialmente pura de la sal de sulfato de la 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-1-il)-5-trifluoro-metil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino)-benzamida, como se caracteriza por el patrón de difracción en polvo de rayos-X de la Figura 25.
La forma B de la sal de sulfato de la 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-1-il)-5-trifluoro-metil-fenil]-3-(4-piridin-3-ilpirimidin-2-il-amino)-benzamida es otra realización de esta invención. El patrón de difracción en polvo de rayos-X para la forma B de la sal de sulfato de la 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-1-il)-5-trifluoro-metil-fenil]-3-(4piridin-3-il-pirimidin-2-il-amino)-benzamida muestra cuando menos, más preferiblemente cuando menos dos, todavía de una manera más preferible cuando menos cuatro, y muy preferiblemente todos los máximos seleccionados a partir de aproximadamente 7.3°, 17.7°, 19.0°, 20.2°, y 20.8° (grados 28). Una realización particularmente preferida de la presente invención se refiere a una forma cristalina B sustancialmente pura de la sal de sulfato de la 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-1-il)-5-trifluoro-metil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-il
amino)-benzamida, como se caracteriza por el patrón de difracción en polvo de rayos-X de la Figura 25.
En adición a las formas cristalinas anteriormente mencionadas de la sal de sulfato de la 4-metil-N-[3-(4-metilimidazol-1-il)-5-trifluoro-metil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-il-amino)-benzamida, la sal de sulfato también existe en una forma amorfa. Una realización preferida de la presente invención comprende una forma amorfa sustancialmente pura de la sal de sulfato de la 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-1-il)-5-trifluoro-metil-fenil]-3-(4piridin-3-il-pirimidin-2-il-amino)-benzamida.
Se pueden emplear diferentes métodos para lograr las formas cristalinas de cada una de la base libre (formas A y B), la sal de clorhidrato (formas A, A’, A’’, B, B’, SB, SB’, C, C’, SC, D, y SE), y la sal de sulfato (formas A y B) de la 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-1-il)-5-trifluoro-metil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-il-amino)benzamida. Estos métodos son como se estipulan anteriormente, y como se estipulan en los Ejemplos que se presentan más adelante, e incluyen cristalización a temperatura ambiente, cristalización a partir de soluciones saturadas calientes, y precipitación mediante la adición de solvente.
Otra realización de la presente invención se refiere a una composición farmacéutica, la cual comprende:
(a)una cantidad terapéuticamente efectiva de una forma cristalina sustancialmente pura de la base libre de la 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-1-il)-5-trifluoro-metil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-il-amino)-benzamida o una sal de la misma, de acuerdo con una de las realizaciones anteriores de la presente invención; y
(b)cuando menos un portador, diluyente, vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable.
En una realización preferida, la forma cristalina sustancialmente pura es la forma B de la sal de clorhidrato de la 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-1-il)-5-trifluoro-metil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-il-amino)-benzamida. De preferencia, más del 50 por ciento, más preferiblemente cuando menos el 70 por ciento, todavía de una manera más preferible cuando menos el 80 por ciento, y muy preferiblemente cuando menos el 90 por ciento de la forma cristalina presente en la composición, es una de las formas seleccionadas.
Una “cantidad terapéuticamente efectiva” pretende significar la cantidad de la forma cristalina de la invención que, cuando se administra a un sujeto que lo necesite, es suficiente para efectuar el tratamiento para las condiciones de enfermedad aliviadas por la inhibición de la actividad de la cinasa de proteína. La cantidad de un compuesto dado de la invención que será terapéuticamente efectiva variará dependiendo de factores tales como la condición de la enfermedad y la severidad de la misma, la identidad del sujeto que lo necesite, etc., cuya cantidad puede ser determinada rutinariamente por los expertos ordinarios en este campo.
El cuando menos un portador, diluyente, vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable puede ser fácilmente seleccionado por un experto ordinario en la materia, y será determinado por el modo de administración deseado. Los ejemplos ilustrativos de los modos de administración adecuados incluyen oral, nasal, parenteral, tópico, transdérmico, y rectal. Las composiciones farmacéuticas de esta invención pueden tomar cualquier forma farmacéutica reconocible por el experto como adecuada. Las formas farmacéuticas adecuadas incluyen las formulaciones sólidas, semi-sólidas, líquidas, o liofilizadas, tales como tabletas, polvos, cápsulas, supositorios, suspensiones, liposomas, y aerosoles.
La presente divulgación también describe un método para el tratamiento de una enfermedad que responda a la inhibición de la actividad de la cinasa de proteína, el cual comprende el paso de administrar a un sujeto que necesite dicho tratamiento, una cantidad terapéuticamente efectiva de una forma cristalina sustancialmente pura de la 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-1-il)-5-trifluoro-metil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-il-amino)benzamida de acuerdo con una de las realizaciones anteriores de la presente invención. En una realización preferida, la forma cristalina sustancialmente pura es la forma B de la sal de clorhidrato de la 4-metil-N-[3-(4metil-imidazol-1-il)-5-trifluoro-metil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-il-amino)-benzamida. De preferencia, más del 50 por ciento, más preferiblemente cuando menos el 70 por ciento, todavía de una manera más preferible cuando menos el 80 por ciento, y muy preferiblemente cuando menos el 90 por ciento de la forma cristalina administrada es de una de las formas de la invención. Como se menciona anteriormente, los modos de administración ilustrativos incluyen oral, nasal, parenteral, tópico, transdérmico, y rectal. La administración de la forma cristalina se puede llevar a cabo mediante la administración de una composición farmacéutica de esta invención, o por cualquier otro medio efectivo.
Ahora se demostrarán realizaciones específicas de la invención haciendo referencia a los siguientes Ejemplos. Se debe entender que estos ejemplos se dan a conocer exclusivamente a modo de ilustración de la invención, y no deben tomarse de ninguna manera como limitantes del alcance de la presente invención.
Ejemplo 1- Referencia
Aproximadamente 100 miligramos de la forma B de la base libre de 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-1-il)-5trifluoro-metil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-il-amino)-benzamida se equilibran con 2 mililitros de varios solventes diferentes (metanol, etanol, 2-propanol, acetato de etilo, acetona, tetrahidrofurano, y acetonitrilo) durante cuando menos 48 horas a temperatura ambiente. No se presenta transición de forma alguna.
5 Ejemplo 2
Aproximadamente 50 miligramos de la forma B de la sal de clorhidrato de la 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-1il)-5-trifluoro-metil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-il-amino)-benzamida se equilibran con 1 mililitro de un solvente enlistado durante cuando menos 20 horas en un baño de agua a 25ºC + 0.5ºC (Tabla 3) y a 50ºC + 0.5ºC (Tabla 4). Luego las soluciones se filtran y se secan durante 10 minutos al aire. La parte sólida se
10 investiga entonces mediante difracción en polvo de rayos-X. Si se observan diferencias, se llevan a cabo investigaciones adicionales (DSC, TGA, infrarrojo (IR), microscopio de electrones de exploración (SEM)). La solubilidad aproximada en el solvente se determina después de la evaporación del solvente al vacío mediante gravimetría.
Tabla 3.Equilibrio con solventes a 25ºC.
Solvente
Solubilidad (mg/g) Forma
Acetona
0.2 B
Acetonitrilo
0.3 B
Etanol (al 96 por ciento)
3.9 B
Acetato de etilo
0.3 B
Metanol
16.3 B
Propan-2-ol
1.5 B
Tolueno
1.3 B
Tetrahidrofurano
5.8 B
Tetrahidrofurano-agua, 1:1
12.2 A
Acetonitrilo-agua, 1:1
10.3 A
Agua
0.2 B
Tabla 4.Equilibrio con solventes a 50ºC.
Solvente
Solubilidad (mg/g) Forma
Acetona
1.0 B
Acetonitrilo
2.1 B
Etanol (al 96 por ciento)
22.4 B
Etanol
26.5 B
Acetato de etilo
3.0 B
Propan-2-ol
4.8 B
Tolueno
5.6 B
Etanol-agua, 1:1
17.2 B
Metanol
>27.5 solvato (como torta húmeda-se seca hasta el B)
Sulfóxido de dimetilo
>27.5 -- (demasiado soluble)
Ejemplo 3
Se equilibraron mezclas de las formas A y B de la sal de clorhidrato de la 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-1-il)-5trifluoro-metil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-il-amino)-benzamida en diferentes solventes.
Tabla 5.Equilibrio de las mezclas A-B.
Solvente
Forma Comentarios
Etanol (al 95 por ciento)
B Después de 72 horas
Metanol al 2 por ciento en agua
B 24 horas a 40ºC
Metanol al 0.25 por ciento en agua
B/? 24 horas a 40ºC, los picos extras no forman el A - puede ser polimorfo de base libre
Metanol al 2 por ciento en agua
B 40 horas a 5 ºC
Metanol al 0.25 por ciento en agua
B 40 horas a 5 ºC
Solvente
Forma Comentarios
Metanol al 10 por ciento en agua
A/B Enriquecimiento significativo en A después de 12 horas
Metanol al 2 por ciento en agua
B Rápida evaporación del filtrado desde las 24 horas a 40ºC
Tetrahidrofurano al 15 por ciento en agua
A
? = Pico extra (no está claro si es una forma o la base libre).
Ejemplo 4
El residuo (sal de clorhidrato de la 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-1-il)-5-trifluoro-metil-fenil]-3-(4-piridin-3-il5 pirimidin-2-il-amino)-benzamida) del Ejemplo 2 se puede examinar para determinar su forma cristalina después de la evaporación a temperatura ambiente. Los resultados se muestran en la siguiente Tabla 6.
Tabla 6.Evaporación a temperatura ambiente.
Solvente
Forma
Acetona
Amorfa
Acetonitrilo
Amorfa
Etanol (al 96 por ciento)
A y B
Acetato de etilo
B
Metanol
B
Propan-2-ol
B
Tolueno
B
Tetrahidrofurano
Amorfa
Tetrahidrofurano-agua (50:50)
A
Acetonitrilo-agua (50:50)
A
Etanol-agua (50:50)
A
Metanol-agua (50:50)
A
Ejemplo 5
Aproximadamente 300 miligramos de la forma B de la sal de clorhidrato de la 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-1il)-5-trifluoro-metil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-il-amino)-benzamida se disuelven en la cantidad mínima del solvente a 60ºC. No deben ser visibles cristales restantes. Luego las soluciones se enfrían en un baño de hielo y se agitan. Los precipitados se recolectan sobre un filtro, se secan, y se investigan mediante difracción en polvo de rayos-X.
Tabla 7.Cristalización a partir de soluciones saturadas calientes.
Solvente
T1/T2 (ºC) Forma Notas
Metanol-agua (al 15 por ciento)
50-10 B Picos cambiados debido a la hidratación
Metanol
40-5 B
Metanol-agua (al 2 por ciento)
40-10 B Enfriamiento aplastante
Tetrahidrofurano
50-10 Sin resultados
Tetrahidrofurano
50-10 Sin resultados agua al 1 por ciento
Etanol
50-10 Sin resultados Sin cristalización
Etanol
50-10 A y B Después de agregar agua al 2 por ciento y semillas del B
Etanol (al 95 por ciento)
50-10 A
Etanol (ácido succínico)
50-10 A Se utilizó etanol al 100 por ciento
Etanol (ácido malónico)
50-10 B Se utilizó etanol al 100 por ciento
Alcohol isopropílico
50-10 A Pobre cristalinidad
Tetrahidrofurano-agua (al 15 por ciento)
50-10 A
Tetrahidrofurano-agua (al 15 por ciento)
50-10 A Semillas del B
Ejemplo 6
Se prueban dos combinaciones de solventes diferentes. La forma B de la sal de clorhidrato de la 4-metil-N-[3
10 (4-metil-imidazol-1-il)-5-trifluoro-metil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-il-amino)-benzamida se disuelve en un medio en donde la solubilidad es alta, y se agrega un solvente en donde la sal es altamente insoluble. Los precipitados se recolectan sobre un filtro, se secan, y se investigan mediante difracción en polvo de rayos-X.
Tabla 8.Precipitación mediante la adición de solvente.
Solvente
Solvente Agregado Forma
Tetrahidrofurano-agua
Acetato de etilo A
Metanol-agua
Acetonitrilo A
Ejemplo 7
300 miligramos de la forma B de la sal de clorhidrato de la 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-1-il)-5-trifluoro-metil
5 fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-il-amino)-benzamida se comprimen durante 5 minutos a 10 toneladas con una prensa hidráulica (diámetro de tabletas = 13 milímetros). No hubo cambio alguno de la modificación cristalina (mediante difracción en polvo de rayos-X) después de la compresión durante 5 minutos a temperatura ambiente. Sin embargo, los picos del patrón de difracción en polvo de rayos-X son mucho más amplios, indicando menos cristalinidad.
10 Ejemplo 8
Se agrega por goteo solvente de granulación a la forma B de la sal de clorhidrato de la 4-metil-N-[3-(4-metilimidazol-1-il)-5-trifluoro-metil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-il-amino)-benzamida, hasta que se humedece el sólido suficientemente. El material se pone en vórtice entre cada adición. Luego se seca el material al vacío hasta <2 por ciento o menos, y se evalúa para determinar la forma y el grado de cristalinidad mediante
15 difracción en polvo de rayos-X o calorimetría de exploración diferencial.
Tabla 9
Solvente de Granulación
Resultados de XRPD
Agua
Sin cambios
Etanol
Sin cambios
Ejemplo 9
El clorhidrato de 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-1-il)-5-trifluoro-metil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-il-amino)
20 benzamida amorfo se cristalizó en acetonitrilo para formar una mezcla de la forma A de la sal de clorhidrato, y la forma A de la base libre.
El clorhidrato de 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-1-il)-5-trifluoro-metil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-il-amino)benzamida amorfo se cristalizó en isopropanol para formar una mezcla de la forma A de la sal de clorhidrato y una pequeña cantidad de la forma A de la base libre.
25 Ejemplo 10
Aproximadamente 50-60 miligramos de la forma A de la base libre de la 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-1-il)-5trifluoro-metil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-il-amino)-benzamida se suspendieron en 0.75 mililitros de un solvente enlistado. Subsiguientemente se agregó a la cantidad estequiométrica de ácido clorhídrico, que llegó a ser menos viscoso después de la adición. La mezcla se agitó a temperatura ambiente mediante
30 aproximadamente 5 horas. Los sólidos (sales) se recolectaron mediante filtración, y se analizaron mediante difracción en polvo de rayos-X y resonancia magnética nuclear.
Tabla 10
Solvente
Resultados
Cristalinidad*
1H-RMN
Metanol
Buena; forma B Ningún pico de solvente
Etanol
Buena; formas A y B Ningún pico de solvente
2-propanol
Buena; forma A Ningún pico de solvente
Acetona
Excelente; forma A No se realizó
Acetato de etilo
Buena; formas A y B No se realizó
Tetrahidrofurano
Excelente; forma A No se realizó
Acetonitrilo
Excelente; formas A y B No se realizó
*Excelente = cuando los picos principales son agudos y sus intensidades están arriba de 70 conteos.
Buena = cuando los picos principales son agudos y sus intensidades están dentro de 30 a 70 conteos.
5 Ejemplo 11- Referencia
Aproximadamente 50-60 miligramos de la forma A de la base libre de la 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-1-il)-5trifluoro-metil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-il-amino)-benzamida se suspendieron en 0.75 mililitros de un solvente enlistado. Subsiguiente se agregó a la suspensión la cantidad estequiométrica de H2SO4, que llegó a ser menos viscoso después de la adición. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante
10 aproximadamente 5 horas. Los sólidos (sales) se recolectaron mediante filtración, y se analizaron mediante difracción en polvo de rayos-X, y en algunos casos también mediante resonancia magnética nuclear.
Tabla 11
Solvente
Resultados
Cristalinidad*
1H-RMN
Metanol
Buena; formas A y B Ningún pico de solvente
Etanol
Buena; forma B Ningún pico de solvente
2-propanol
Pobre No se realizó
Acetona
Pobre No se realizó
Acetato de etilo
Pobre No se realizó
Tetrahidrofurano
Pobre No se realizó
Acetonitrilo
Pobre No se realizó
*Buena = cuando los picos principales son agudos y sus intensidades están arriba de 30 a 70 conteos.
Pobre = cuando los picos principales son amplios y sus intensidades están dentro de 30 conteos.
Ejemplo 12
5 De aproximadamente 300 a 310 miligramos de la forma B de la base libre de la 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol1-il)-5-trifluoro-metil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-il-amino)-benzamida se suspendieron en 9 mililitros de 2propanol. Subsiguientemente se agregó a la suspensión la cantidad estequiométrica de HCl. Después de la adición, la pasta acuosa se hizo amarilla, y luego grisácea. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante aproximadamente 5 horas. Después de 4 horas de sostenimiento, la pasta acuosa tenía tipo de pasta
10 difícil de verter y filtrar. El sólido se recolectó mediante filtración, y se analizó mediante difracción en polvo de rayos-X y resonancia magnética nuclear. El patrón de difracción en polvo de rayos-X mostró una buena cristalinidad y la forma A de la sal de clorhidrato, mientras que la 1H-RMN mostró tanto cambios como ningún pico de solvente.
Ejemplo 13- Referencia
15 Aproximadamente 300 miligramos de la forma B de la base libre de la 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-1-il)-5trifluoro-metil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-il-amino)-benzamida se suspendieron en 30 mililitros de metanol. La suspensión se calentó a la temperatura de reflujo de 64ºC; la pasta acuosa se hizo transparente bajo reflujo. Subsiguientemente se agregó a la suspensión la cantidad estequiométrica de H2SO4 disuelto en metanol. La solución se agitó bajo reflujo durante 5 horas, y luego se enfrió a temperatura ambiente; el sólido
20 se precipitó después del sostenimiento. El sólido se recolectó mediante filtración, y se analizó mediante difracción en polvo de rayos-X. El patrón de difracción en polvo de rayos-X mostró la forma B de la sal de sulfato.
Ejemplo 14
Aproximadamente 100 miligramos de la forma B de la base libre de la 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-1-il)-5
25 trifluoro-metil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-il-amino)-benzamida se suspendieron en 15 mililitros de metanol. Subsiguientemente se agregó a la suspensión la cantidad estequiométrica del ácido enlistado. La solución se agitó a 50ºC durante aproximadamente 5 horas, y luego se enfrió a temperatura ambiente. Los sólidos (sales) se recolectaron y se analizaron mediante difracción en polvo de rayos-X y resonancia magnética nuclear.
30 Tabla 12
Ácido
Comentarios Resultados
Cristalinidad
1H-RMN
HCl
La pasta se hizo transparente mientras se calentaba y así permaneció. Se utilizó un flujo de N2 para evaporar algo del solvente. Buena; forma B Desplazamientos cambiados; sin pico de solvente
H2SO4 (referencia)
La pasta se hizo transparente después del calentamiento. Llegó a ser una pasta durante el enfriamiento. Buena; formas A y B Desplazamientos cambiados; <2 por ciento de metanol
Ejemplo 15
Aproximadamente 100 miligramos de la forma B de la base libre de la 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-1-il)-5trifluoro-metil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-il-amino)-benzamida se suspendieron en 15 mililitros de metanol. Subsiguientemente se agregó a la suspensión la cantidad enlistada del ácido enlistado. La solución se agitó a temperatura ambiente (HCl) o a 50ºC (H2SO4) durante aproximadamente 5 horas. Los sólidos (sales) se obtuvieron mediante la evaporación del solvente a sequedad, utilizando un flujo lento de N2, y se analizaron mediante difracción en polvo de rayos-X y resonancia magnética nuclear.
Tabla 13
Ácido
Comentarios Resultados
Cristalinidad
1H-RMN
1 equivalente de HCl
La pasta se hizo transparente mientras se calentaba y así permaneció. Buena; forma B de la sal de HCl. Desplazamientos cambiados; sin pico de solvente
0.5 equivalentes de H2SO4 (referencia)
La pasta se hizo transparente mientras se calentaba y así permaneció. Buena; forma A de la sal de sulfato y forma de base libre B Desplazamientos cambiados; pequeño pico de solvente
1 equivalente de H2SO4 (referencia)
La pasta se hizo transparente después de la adición de ácido y así permaneció. Buena; forma A de la sal de sulfato Desplazamientos cambiados; sin pico de solvente
Ejemplo 16
Un matraz de fondo redondo de cuatro cuellos, de 1 litro, equipado con un agitador mecánico, un termómetro, capacidad de calentamiento/enfriamiento, y un embudo de adición, se cargó en secuencia con la base libre de la 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-1-il)-5-trifluoro-metil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-il-amino)-benzamida (10 gramos), metanol (250 mililitros), y ácido clorhídrico al 37 por ciento (1.85 gramos) bajo una purga de nitrógeno. La mezcla se calentó a 42-50ºC, y se agitó durante 15 minutos adicionales. La solución resultante se filtró a través de un cojín de polipropileno, mientras que se mantenía la temperatura del lote arriba de 40ºC. La solución transparente se transfirió bajo una atmósfera de nitrógeno a otro matraz de fondo redondo de cuatro cuellos, de 1 litro, equipado con un agitador mecánico, un termómetro, y capacidad de calentamiento/enfriamiento. El lote se agitó y se enfrió a 30ºC durante un período de 30 minutos. Se agregaron semillas (20 miligramos) a esta temperatura, y el lote se enfrió a 23ºC durante un período de 45 minutos. El lote se agitó durante 3 horas adicionales para obtener una suspensión blanca espesa. La suspensión se enfrió a -10ºC durante un período de 1.5 horas, y se agitó durante 30 minutos adicionales. Cualquier sólido se recolectó mediante filtración, y se enjuagó con metanol frío (-10ºC) (20 mililitros). El sólido se secó a 50-55ºC/10-20 torr durante 8 a 16 horas, para obtener la forma B de la sal de monohidrato de monoclorhidrato de la 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-1-il)-5-trifluoro-metil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino)-benzamida (9.8 gramos) como un sólido blanco.
1H RMN (300 MHz, DMSO-d6), 0 10.9 (s, 1H), 9.58 (s, 1H), 9.29 (s, 1H), 9.20 (s, 1H), 8.70 (d, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.55 (d, 1H), 8.49 (d, 1H), 8.32 (d, 2H), 8.00 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.84 (d, 1H), 7.56-7.44 (m, 3H), 2.50 (s, 3H), 2.35 (s, 3H); el patrón de difracción en polvo de rayos-X muestra los máximos a 2θ = 7.4º, 9.4º, 11.6º, 12.1º, 15.8º, 19.3º, 19.6º, 22.1º, 24.1º, 25.7º.
Ejemplo 17- Referencia
Por separado, aproximadamente 100 miligramos de la forma A y la forma B de la base libre de la 4-metil-N-[3(4-metil-imidazol-1-il)-5-trifluoro-metil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-il-amino)-benzamida se equilibraron con 2 mililitros de trece solventes diferentes (acetona, acetonitrilo, dietil-éter, etanol absoluto, acetato de etilo,
metanol, propan-2-ol, tolueno, tetrahidrofurano, agua, tetrahidrofurano/agua (1:1), etanol/agua (1:1), y metanol/agua (1:1)) durante un día en un baño de agua a 25ºC. Luego las soluciones se filtraron y se secaron durante 10 minutos al aire. La parte sólida se investigó mediante difracción en polvo de rayos-X. No se presentaron transiciones de forma, con la excepción de un ensayo de la forma B en agua; en un caso, resultó una mezcla de las formas de base libre A y B, pero no se pudieron reproducir estos resultados.
En adición, aproximadamente 100 miligramos de una mezcla de la forma A y la forma B de la base libre de la 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-1-il)-5-trifluoro-metil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-il-amino)-benzamida se equilibraron con 2 mililitros de siete solventes diferentes (etanol absoluto, metanol, tetrahidrofurano, agua, tetrahidrofurano/agua (1:1), etanol/agua (1:1), y metanol/agua (1:1)) durante un día en un baño de agua a 25ºC. Luego las soluciones se filtraron y se secaron durante 10 minutos al aire. La parte sólida se investigó mediante difracción en polvo de rayos-X. No se presentaron transiciones de forma.
Ejemplo 18- Referencia
Se determinó la solubilidad para cada una de la forma A, la forma B, y una mezcla de la base libre de la forma A y B, a partir de una solución saturada a 25ºC. Los resultados se enlistan en la siguiente Tabla 14.
Tabla 14
Solvente
Forma A (mg/ml) Forma B (mg/ml) Forma A/Forma B (1:1) (mg/ml)
Agua
0.00 0.00 0.00
Tetrahidrofurano/agua (1:1)
1.78 1.95 1.93
Etanol/agua (1:1)
0.06 0.07 0.07
Metanol/agua (1:1)
0.01 0.01 0.01
Como se puede ver, la forma A de la base libre tiene una solubilidad más baja a 25ºC, comparándose con la forma B de la base libre en diferentes mezclas de solventes. La solubilidad fue demasiado baja para llevar a cabo una comparación apropiada en agua.
Ejemplo 19
12 gramos del clorhidrato de 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-1-il)-5-trifluoro-metil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin2-il-amino)-benzamida se disuelven en 192 mililitros de metanol y 21 mililitros de agua a 52ºC. La solución se calienta a 64-66ºC en 10 minutos, y se deja reposar durante 45 minutos. Luego la solución se enfría en 3 horas a 0ºC. La solución se cristaliza espontáneamente antes de 0ºC; por consiguiente, se detuvo la rampa de enfriamiento a 20ºC, y se dejó reposar con agitación durante 2 días. La suspensión se enfría a 0ºC en 2 horas antes de la filtración al vacío para obtener la forma A de la sal de clorhidrato de la 4-metil-N-[3-(4-metilimidazol-1-il)-5-trifluoro-metil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-il-amino)-benzamida.
Ejemplo 20
Se prepara la forma B del clorhidrato de la 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-1-il)-5-trifluoro-metil-fenil]-3-(4-piridin3-il-pirimidin-2-il-amino)-benzamida mediante la suspensión de la base libre en metanol a temperatura ambiente o a 50ºC. Se agregan 1.06 equivalentes de ácido clorhídrico acuoso al 37 por ciento, y la mezcla se calienta a reflujo (64ºC) para dar una solución que se aclara mediante filtración. La solución aclarada se enfría entonces a 42ºC, y se siembra con semillas al 0.1 por ciento por base. Las semillas se suspenden en una mezcla del 99 por ciento de metanol y el 1 por ciento de agua. La suspensión se agita a 42ºC durante 2.5 horas, y después se enfría a -10ºC de acuerdo con un perfil de enfriamiento lento. A 20ºC, se interrumpe el enfriamiento durante 4 horas, con el objeto de dejar que un solvato de metanol potencialmente formado se transforme hasta el monohidrato deseado.
La suspensión se filtra y se lava con dos porciones de una mezcla de metanol/agua (99 por ciento de metanol/1 por ciento de agua). La torta del filtro se seca en un horno a 70ºC al vacío debajo de 10 mbar durante la noche. Se encuentra que el contenido de agua después de la filtración está debajo del valor teórico del 3.05 por ciento para una escala de 50 gramos y mayor. Con el fin de asegurar el contenido de agua correcto, se agrega una segunda etapa de secado, en donde se evapora el agua en un recipiente agitado, y se transporta hasta la secadora mediante una bomba de vacío. Las condiciones en la secadora se cambian hasta 60ºC y 30 mbar con el objeto de garantizar condiciones adecuadas para el contenido de agua deseado. El agua se agrega hasta que se alcanza la capacidad de saturación. Con el método descrito, se obtuvo un contenido de agua del 3.5 al 3.6 por ciento con dos experimentos de secadora de paletas a escala de laboratorio (1 litro).
Ejemplo 21
1.2 miligramos del clorhidrato de la 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-1-il)-5-trifluoro-metil-fenil]-3-(4-piridin-3-ilpirimidin-2-il-amino)-benzamida se colocan en 120 miligramos de metanol y 12 miligramos de agua. Se obtiene una solución transparente a temperatura ambiente. Se agregan 12 gramos adicionales del clorhidrato de la 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-1-il)-5-trifluoro-metil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-il-amino)-benzamida, y la suspensión se deja reposar durante 1 hora a temperatura ambiente. La suspensión de siembra se coloca durante 10 segundos en un baño de agua ultrasónico.
El clorhidrato de 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-1-il)-5-trifluoro-metil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-il-amino)benzamida (12 gramos) se suspende en 192 mililitros de metanol y 14.87 mililitros de agua. La solución se calienta a 64-66ºC en 10 minutos, y se mantiene durante 5 minutos a 66ºC. Luego la solución se enfría a 42ºC en 15 minutos, y entonces se siembra. La suspensión se mantiene durante 2.5 horas a 42ºC, y se enfría a 20ºC en 7 horas, y luego se enfría dentro de 6 horas a -10ºC. La suspensión se mantiene durante 79 horas antes de la filtración al vacío. El sólido se lava dos veces con una mezcla fría de metanol/agua, 66 mililitros/5.26 mililitros (-10ºC), y se seca al vacío a 70ºC durante 20 horas, para obtener la forma C de la sal
de clorhidratoamino)-benzamida.
de la 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-1-il)-5-trifluoro-metil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-il-
Ejemplo 22
El
clorhidrato de la 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-1-il)-5-trifluoro-metil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-il
amino)-benzamida (14 gramos) se disuelve en 1,000 gramos de metanol en un baño de agua caliente. La solución se seca por pulverización en un mini-pulverizador Buchi a aproximadamente 65ºC, para formar la sal de clorhidrato amorfa de la 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-1-il)-5-trifluoro-metil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2il-amino)-benzamida.
Ejemplo 23
4.0 gramos de la base libre de la 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-1-il)-5-trifluoro-metil-fenil]-3-(4-piridin-3-ilpirimidin-2-il-amino)-benzamida se disuelven en 60 mililitros de metanol a 50ºC. Se agregan 1.05 equivalentes
(688.7 microlitros) de ácido clorhídrico como una solución en 2 mililitros de metanol. La solución se deja reposar durante 60 minutos a 50ºC. La solución se enfría a 42ºC, y se mantiene a esta temperatura durante 15 minutos. Se agrega una suspensión de 4 miligramos del clorhidrato de la 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-1il)-5-trifluoro-metil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-il-amino)-benzamida en metanol (40 miligramos)/agua (0.4 miligramos) homogeneizada durante 10 segundos en un baño ultrasónico. La suspensión se deja reposar durante 2.5 horas a 42ºC, y luego se enfría en 7 horas a 20ºC. La suspensión permanece a 20ºC durante 56 horas. La suspensión no se filtra antes del análisis. Se obtiene la forma de solvato de dimetanol SB de la sal de clorhidrato de la 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-1-il)-5-trifluoro-metil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino)-benzamida.
Ejemplo 24
36.0 gramos del clorhidrato de la 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-1-il)-5-trifluoro-metil-fenil]-3-(4-piridin-3-ilpirimidin-2-il-amino)-benzamida se disuelven en una mezcla de solventes de 576 mililitros de metanol y 44.61 mililitros de agua a 52ºC. La solución se calienta a 64-66ºC en 15 minutos, y se mantiene durante 15 minutos a 66ºC. Luego la solución se enfría a 42ºC en 15 minutos, y la solución se siembra. La suspensión se mantiene durante 2.5 horas a 42ºC, se enfría dentro de 7 horas a 20ºC, y se mantiene a esta temperatura durante 11 horas. Se obtiene la forma de solvato de metanol SC de la sal de clorhidrato de la 4-metil-N-[3-(4metil-imidazol-1-il)-5-trifluoro-metil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-il-amino)-benzamida.
La solución de siembra se obtuvo a partir de 3.6 miligramos del clorhidrato de 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-1il)-5-trifluoro-metil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-il-amino)-benzamida disueltos en una solución de
metanol/agua (360 miligramos/36 miligramos). A la solución, se le agregan 36 miligramos adicionales de la 4metil-N-[3-(4-metil-imidazol-1-il)-5-trifluoro-metil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-il-amino)-benzamida. La suspensión se mantiene durante 1 hora a temperatura ambiente, y la suspensión se coloca en un baño ultrasónico durante 10 segundos.
Ejemplo 25
Por separado, aproximadamente 100 miligramos de la forma A, la forma B, y la forma C de la sal de clorhidrato de la 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-1-il)-5-trifluoro-metil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-il-amino)benzamida, se equilibraron con 2 mililitros de diez solventes diferentes (etanol, metanol, agua, etanol/agua (99:1), metanol/agua (99:1), metanol/agua (99.3:0.7), metanol/HCl 0.1 N, dietil-éter, hexano, tetrahidrofurano) durante un día en un baño de agua a 25ºC. Luego las soluciones se filtraron, y la parte sólida se investigó mediante difracción en polvo de rayos-X.
En metanol, la forma A hizo una transición hasta la forma B, y en metanol/agua (99:1), la forma A hizo una transición hasta la forma C con una pequeña cantidad de la forma B; en metanol/agua (99.3:0.7), y en metanol/HCl 0.1N, la forma A hizo una transición hasta la forma B con una pequeña cantidad de la fórmula C. No se presentaron transiciones de forma para la forma B. En metanol, la forma C hizo una transición hasta la forma B, y en agua, la forma C hizo una transición hasta la forma A.
Se hicieron estudios de equilibrio similares a 50ºC durante un día para las formas A y C, y durante dos días para la forma B. En metanol, la forma A hizo una transición hasta una mezcla de las formas B y C, y en cada uno de metanol/agua (99:1), metanol/agua (99.3:0.7) y metanol/HCl 0.1N, la forma A hizo una transición hasta la forma C. La forma B hizo una transición hasta una mezcla de las formas A y B en etanol. En metanol, la forma C hizo una transición hasta la forma B, y en agua, la forma C hizo una transición hasta la forma A; también en etanol/agua (99:1), la forma C hizo una transición hasta una mezcla de las tres formas, y en tetrahidrofurano hasta una mezcla de las formas B y C.
Ejemplo 26
Aproximadamente 100 miligramos de la forma B de la sal de clorhidrato de la 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-1il)-5-trifluoro-metil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-il-amino)-benzamida se disuelven en aproximadamente 2 mililitros de un solvente enlistado más adelante a 60ºC. La solución se enfría a -10ºC. La suspensión se filtra, y el sólido se analiza.
Tabla 15
Solvente
Modificación obtenida mediante XRPD
2 horas
12 horas 24 horas
Metanol
/ B B
Metanol/agua (99.5/0.5)
/ B B
Metanol/agua (99.3/0.7)
/ B B
Metanol/agua (99.0/1.0)
/ B B
Metanol/agua (95.0/5)
B B B
/ = No se observó cristalización.
Ejemplo 27
Aproximadamente 100 miligramos de la forma B de la sal de clorhidrato de la 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-1il)-5-trifluoro-metil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-il-amino)-benzamida se disuelven en aproximadamente 2 mililitros de un solvente enlistado más adelante a 60ºC. La solución se enfría a 60ºC. La solución se enfría a 20ºC. La solución se centrifuga, pero el sólido no se seca antes del análisis.
Tabla 16
Solvente
Modificación obtenida mediante XRPD
2 horas
12 horas 24 horas
Metanol
/ SB SB
Metanol/agua (99.5/0.5)
/ SB SB
Metanol/agua (99.3/0.7)
/ SB SB
Metanol/agua (99.0/1.0)
/ SB SB + SC
Metanol/agua (95.0/5)
/ SC SC
5 / = No se observó cristalización.
Ejemplo 28
Aproximadamente 100 miligramos de la forma B de la sal de clorhidrato de la 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-1il)-5-trifluoro-metil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-il-amino)-benzamida se disuelven en aproximadamente 2 mililitros de un solvente enlistado más adelante a 60ºC. La solución se enfría a 45ºC. La suspensión se
10 centrifuga, pero el sólido no se seca antes del análisis.
Tabla 17
Solvente
Modificación obtenida mediante XRPD
2 horas
12 horas 24 horas
Metanol
/ / SB
Metanol/agua (99.5/0.5)
/ / SB + SC
Metanol/agua (99.3/0.7)
/ / SB parcial + SC
Metanol/agua (99.0/1.0)
/ / SC
Metanol/agua (95.0/5)
/ / SC
/ = No se observó cristalización.
Ejemplo 29
15 Se determinó la solubilidad de la forma A, de la forma B, y de la forma C de la sal de clorhidrato de la 4-metilN-[3-(4-metil-imidazol-1-il)-5-trifluoro-metil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-il-amino)-benzamida mediante
técnicas gravimétricas a diferentes temperaturas en diferentes solventes. Los resultados se estipulan en seguida, en las Tablas 18 a 20.
Tabla 18.Solubilidad a diferentes temperaturas después de 24 horas.
T (ºC)
Solvente Forma A Forma B Forma C
Solubilidad (mg/ml)
XRPD Solubilidad (mg/ml) XRPD Solubilidad (mg/ml) XRPD
25
Agua 0.35 A 1.28 B 1.47 C + A
HCl 0.1 N
1.32 A 2.36 B 2.35 A
HCl 0.01 N
0.43 A 0.69 B 1.37 A
HCl 0.001 N
0.92 A 0.70 B 1.29 C + A
HCl 0.0001 N
0.45 A 0.47 B 1.67 C + A
Metanol
13.79 B 14.37 B 18.20 B
50
Agua 1.03 A 1.40 B 1.31 A
HCl 0.1 N
2.46 A 6.62 B + A 8.30 A +
HCl 0.01 N
0.85 A 1.44 B 1.69 A
HCl 0.001 N
0.79 A 1.34 B 6.72 A
HCl 0.0001 N
0.90 A 1.32 B 3.51 A
Metanol
52.47 C + B 52.11 B 55.26 B
Tabla 19.Solubilidad a diferentes temperaturas en metanol/agua 99.5/0.5) (volumen/volumen).
T (ºC)
Tiempo Forma A Forma B Forma C
Solubilidad (mg/ml)
XRPD Solubilidad (mg/ml) XRPD Solubilidad (mg/ml) XRPD
-10
10 minutos 24.01 A 7.62 B 11.91 C
1 hora
26.37 A 5.63 B 7.99 C
24 horas
4.96 B 4.00 B 6.12 A (B cuando se duplica)
20
10 minutos 33.69 A + B 12.90 B 24.34 C
1 hora
19.30 A + B 13.78 B 17.70 C + B
24 horas
12.19 B 12.21 B 12.09 B
45
10 minutos 52.23 A + B 33.29 B 39.86 C
1 hora
62.49 C + B 39.39 B 46.15 C
24 horas
41.86 C + B 40.40 B 45.59 C + B
Tabla 20.Solubilidad a diferentes temperaturas en metanol/agua (95/5) (volumen/volumen).
T
Forma A Forma B Forma C
Solubilidad
Solubilidad
Solubilidad
(ºC)
Tiempo (mg/ml) XRPD (mg/ml) XRPD (mg/ml) XRPD
-10
10 minutos 12.33 A 9.42 B 9.73 C
1 hora
14.40 A 6.65 B 7.74 C
24 horas
4.74 B 4.85 B 11.00 C
(continuación)
T (ºC)
Tiempo Forma A Forma B Forma C
Solubilidad (mg/ml)
XRPD Solubilidad (mg/ml) XRPD Solubilidad (mg/ml) XRPD
20
10 minutos 25.69 A 13.64 B 18.88 C
1 hora
28.18 A 13.43 B 13.03 C
24 horas
13.07 B 13.01 B 11.76 C
45
10 minutos 46.08 A 34.49 B 37.68 C
1 hora
61.15 A + B + C 38.18 B 31.15 C
24 horas
36.80 C 41.70 B 32.26 C
Como se puede ver a partir de las tablas anteriores, la solubilidad a 25ºC y a 50ºC después de 24 horas del
5 clorhidrato de la 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-1-il)-5-trifluoro-metil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-il-amino)benzamida en medios acuosos, tales como agua, a un pH de 1, 2, 3, y 4 (dilución con HCl) sigue la tendencia: forma C > forma B > forma A. En la presencia de una gran cantidad de metanol, entonces la solubilidad después de 10 minutos sigue la tendencia: forma A > forma C > forma B.
Ejemplo 30- Referencia
10 La forma A de la base libre de la 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-1-il)-5-trifluoro-metil-fenil]-3-(4-piridin-3-ilpirimidin-2-il-amino)-benzamida se hace de acuerdo con el siguiente esquema:
CH3 N
1.08 Eq.
B6 N
1.00 Eq. CH3241.2
CH3 CH3 NH H NN
NN N
CF3
H2NN N
1. THF (abs.) K-OtBu F 20%G (3.0 Eq.)
en THF
O OCH3
O N CF3
0-5°C -> 50°C / 4 h
H
2. H2 (q O (apagado)
N 2. hen)
N
3. AcOH (~ 0.3 Eq.) -> "pH" 10
B5 B7
320.4 -CH3OH / t-BuOH / KOAc 529.5
14.5 gramos (60.0 milimoles) del B6 y 20.8 gramos (64.8 milimoles) del B5 se disuelven en 120 mililitros de tetrahidrofurano absoluto a temperatura ambiente bajo condiciones inertes y sin agua. La suspensión se 15 enfría a una temperatura interna de 0ºC a 5ºC, y se agregan 101.0 gramos (180 milimoles) de una solución de terbutóxido de potasio al 20 por ciento en tetrahidrofurano dentro de 1 hora, manteniendo la temperatura interna de 0ºC a 5ºC. La mezcla de reacción se calienta gradualmente a una temperatura interna de 50ºC dentro de 1 hora, y luego se agita a esta temperatura durante otra hora. La mezcla de reacción (suspensión amarilla) se apaga a una temperatura interna de 50ºC mediante la adición de 50 mililitros de agua. Se detiene
20 la agitación, y se deja que se separe el sistema de dos fases. La fase acuosa (inferior) se remueve. Se
agregan cristales de siembra (0.2 gramos) de la forma A a la fase orgánica restante, y la suspensión delgada se agita durante 1 hora a 50ºC, durante cuyo tiempo se inicia la cristalización. Se agrega aproximadamente
1.0 mililitro de ácido acético a la fase orgánica hasta que se alcance un pH de aproximadamente 10. El solvente (260 mililitros) se destila a 80-100ºC (temperatura externa) bajo una presión normal, y simultáneamente se agregan 260 mililitros de etanol al 94 por ciento, manteniendo el volumen constante, es decir, el intercambio de solvente desde tetrahidrofurano hasta etanol. La suspensión se enfría a una temperatura interna de 0ºC a 5ºC dentro de 1 hora, y se continúa la agitación durante otra hora. Se recolecta la forma A de la base libre de la 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-1-il)-5-trifluoro-metil-fenil]-3-(4-piridin-3-ilpirimidin-2-il-amino)-benzamida (sólido cristalino) mediante filtración, y se lava con 150 mililitros de etanol frío al 94 por ciento. Luego el producto se seca a 50ºC al vacío.
Ejemplo 31- Referencia
La forma B de la base libre de la 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-1-il)-5-trifluoro-metil-fenil]-3-(4-piridin-3-ilpirimidin-2-il-amino)-benzamida se hace de acuerdo con el siguiente esquema:
CH3 N
1.08 Eq.
B6 N
1.00 Eq. CH3241.2
CH3 CH3 NH HNN NN
N
H2N CF3 N
N
N
O OCH3 1. THF (abs.) K-OtBu 0-5°C -> 50°C / 4 h 2. 2H2O (apagado) en THF 20%G (3.0 Eq.) N O N H CF3
B5
3. AcOH (~ 0.3 Eq.) -> "pH" 10 B7
320.4
-CH3OH / t-BuOH / KOAc 529.5
14.5 gramos (60.0 milimoles) del B6 y 20.8 gramos (64.8 milimoles) del B5 se disuelven en 120 mililitros de tetrahidrofurano absoluto a temperatura ambiente bajo condiciones inertes y sin agua. La suspensión se enfría a una temperatura interna de 0ºC a 5ºC, y se agregan 101.0 gramos (180 milimoles) de una solución de terbutóxido de potasio al 20 por ciento en tetrahidrofurano dentro de 1 hora, manteniendo la temperatura interna de 0ºC a 5ºC. La mezcla de reacción se calienta gradualmente a una temperatura interna de 50ºC dentro de 1 hora, y luego se agita a esta temperatura durante otra hora. La mezcla de reacción (suspensión amarilla) se apaga a una temperatura interna de 50ºC mediante la adición de 50 mililitros de agua. Se detiene la agitación, y se deja que se separe el sistema de dos fases. La fase acuosa (inferior) se remueve. Se agrega aproximadamente 1.0 mililitro de ácido acético a la fase orgánica hasta que se alcance un pH de aproximadamente 10. Se agregan cristales de siembra (0.2 gramos) de la forma B a la solución orgánica. El solvente (260 mililitros) se destila a 80-100ºC (temperatura externa) bajo una presión normal, y simultáneamente se agregan 260 mililitros de etanol al 94 por ciento, manteniendo el volumen constante, es decir, el intercambio de solvente desde tetrahidrofurano hasta etanol. La suspensión se enfría a una temperatura interna de 0ºC a 5ºC dentro de 1 hora, y se continúa la agitación durante otra hora. Se recolecta la forma B de la base libre de la 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-1-il)-5-trifluoro-metil-fenil]-3-(4-piridin-3-ilpirimidin-2-il-amino)-benzamida (sólido cristalino) mediante filtración, y se lava con 150 mililitros de etanol frío al 94 por ciento. Luego se seca el producto a 50ºC al vacío.
Características químicas, fisicoquímicas, y mórficas
Se evaluaron las características químicas, fisicoquímicas, y mórficas de tanto la base libre de la 4-metil-N-[3(4-metil-imidazol-1-il)-5-trifluoro-metil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-il-amino)-benzamida (forma B) como la sal de clorhidrato de monohidrato de la 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-1-il)-5-trifluoro-metil-fenil]-3-(4-piridin-3il-pirimidin-2-il-amino)-benzamida (forma B) como se describe en seguida.
Determinación de la Solubilidad Aproximada: Se cargó una cantidad ponderada (de 20 a 50 miligramos) de muestra en 2 mililitros del solvente. Se dejó que la pasta acuosa obtenida se equilibrara durante 24 horas a temperatura ambiente, y luego se filtró. La concentración de DS en el filtrado saturado se midió mediante UV
o mediante HPLC.
Índice de Disolución Intrínseca (IDR): Se llevaron a cabo mediciones del índice de disolución a 37ºC, utilizando el método de disco giratorio (Instrumento VanKell). Se utilizó una sola velocidad de rotación de 200 revoluciones por minuto. Para el IDR en HCl 0.1N, se utilizó un volumen de 800 mililitros, y para el IDR en agua, se utilizó un volumen de 200 mililitros. La solución se bombeó continuamente a través de una celda de medición ultravioleta, y se recicló hacia el recipiente de disolución.
Tabla 21.Características químicas y fisicoquímicas.
Parámetro
Forma de sal
Forma de base libre B
Monohidrato de clorhidrato (forma B)
Análisis elemental
Calculado Encontrado Calculado Encontrado
%C
63.46 63.58 57.58 57.66
%H
4.15 3.97 4.29 4.25
%F
10.76 10.22 9.77 9.83
%N
18.51 18.57 16.80 16.58
%O
3.02 3.56 5.48 5.68
%Cl
N/A N/A 6.08 6.00
Pureza en DSC (% molar) (10ºC/minuto)
98.65 N/A debido a la descomposición antes de la fusión
Pureza en HPLC (% área)
100.00 100.00
Punto de fusión en DSC (ºC) (10°C/minuto)
249.0 N/A debido a la descomposición antes de la fusión
Entalpía de fusión (J/g)
153.9 N/A debido a la descomposición antes de la fusión
pH de la solución o de la suspensión al 1% en agua
7.99 2.53
Solubilidad (aproximadamente a 25°C, mg/ml)
HCl 0.1 N
0.60 0.94
HCl 0.01 N
0.0014 0.08
Regulador de fosfato, pH de 6.8
0.0002 Debajo de la detección
Parámetro
Forma de sal
Forma de base libre B
Monohidrato de clorhidrato (forma B)
Análisis elemental
Calculado Encontrado Calculado Encontrado
Agua
Debajo de la detección 0.17
Etanol
0.63 3.69
Isopropanol
0.33 1.93
Termogravimetría (% de pérdida de peso) (10°C/minuto)
0.026 (RT a 200°C) 0.91 (RT a 80°C)
Solventes residuales (%)
0.2 0.0
Índice de disolución intrínseca (mg min-1cm -2)
pH 1 (HCl 0.1 N)
0.17 0.17
Agua
0.0013 0.0024
Se emprendieron estudios de termogravimetría para cada una de las formas A, B, y C de la sal de clorhidrato de la 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-1-il)-5-trifluoro-metil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-il-amino)-benzamida. Los resultados se muestran en la siguiente Tabla 22.
Tabla 22
Forma
Pérdida al secarse Estequiometría Interpretación
A
5.69% 5.69 (200°C) 2 (teoría 5.9%) Dihidrato
B
4.02% 1.00 (30°C-100°C) / Agua residual
3.02 (100°C-220°C)
1 (teoría 3.1%) Monohidrato
(continuación)
Forma
Pérdida al secarse Estequiometría Interpretación
C
3.50% 0.51 (30°C-80°C) / Agua residual
2.99 (80°C-220°C)
1 (teoría 3.1%) Monohidrato
También se determinó el índice de disolución intrínseca para cada una de la forma A, forma B, forma C, y la forma amorfa de la sal de clorhidrato de la 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-1-il)-5-trifluoro-metil-fenil]-3-(4-piridin3-il-pirimidin-2-il-amino)-benzamida, en diferentes solventes. Las mediciones se llevaron a cabo en un instrumento VanKel utilizando un fotómetro Cary 100. Los resultados se muestran en la siguiente Tabla 23.
Tabla 23
Medio de disolución
Valor de índice de disolución intrínseca (mg/min/cm2)
Forma A
Forma B Forma C Amorfa
HCl 0.1 N
0.6778/1.2467 0.1003 0.2323/0.3213 0.2508
HCl 0.01 N
0.0178 0.0224 0.0247 /
HCl 0.001 N
0.0089 0.0045 0.0057 /
HCl 0.0001 N
0.0003 0.0010 0.0004 /
pH 2 (regulador de citrato)
0.0076 / 0.0099 0.0250
Agua
0.0004 0.0001 0.000 /
10 También se emprendieron estudios de estabilidad adicionales para todas de la forma A, forma B, forma C, y la forma amorfa de la sal de clorhidrato de la 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-1-il)-5-trifluoro-metil-fenil]-3-(4-piridin3-il-pirimidin-2-il-amino)-benzamida. No se observaron transiciones de forma para las formas A, B, y C después del almacenamiento en diferentes humedades relativas; la forma de la sal de clorhidrato se cristaliza espontáneamente hasta la forma A. En adición, cada una de las formas tiene una buena estabilidad química
15 durante un mes a 50ºC, durante un mes a 80ºC, y durante un mes a 80ºC y con una humedad relativa del 75 por ciento, aunque tanto la forma C como la forma amorfa mostraron una mezcla con la forma A bajo la última condición.
Se emprendieron investigaciones cristalográficas para la forma B y la forma SB de la sal de clorhidrato de la 4metil-N-[3-(4-metil-imidazol-1-il)-5-trifluoro-metil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-il-amino)-benzamida. Se
20 obtuvieron cristales individuales adecuados mediante evaporación lenta de solvente en metanol a temperatura ambiente. Los resultados se estipulan en la siguiente Tabla 24.
Tabla 24
Forma B
Forma SB
Sistema de cristal
Orto-rómbica Orto-rómbica
Grupo de espacio
P 212121 P 212121
a, Å
7.6316(4) 7.596(6)
b, Å
15.322(2) 16.048(9)
c, Å
24.140(3) 23.73(2)
V, Å3
2822.6(5) 2893(4)
Dcalc, g cm -3
1.369 1.447
Z
4 4
Radiación, Å
1.5406 1.5406
Intervalo e, º
5.00-60.00 3.32-58.92
Número de variables refinadas
37 404
Número de reflexiones refinadas
511 4147
GOF/RBragg
3.8 1.020
R1 final [l > 2o(l)]/RP
0.1168 0.0572
wR1 final [l > 2o(l)]/RWP
0.1368 0.1147
Aunque la invención se ha descrito anteriormente con referencia a sus realizaciones específicas, se puede ver que se pueden hacer muchos cambios, modificaciones, y variaciones sin apartarse del concepto inventivo dado a conocer en la presente. De conformidad con lo anterior, se pretende abarcar todos los cambios, modificaciones, y variaciones que caigan dentro del espíritu y amplio alcance de las reivindicaciones adjuntas.

Claims (38)

  1. REIVINDICACIONES
    1.Una forma cristalina A sustancialmente pura de la sal de clorhidrato de 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-1-il)-5trifluoro-metil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-il-amino)-benzamida que se caracteriza por un patrón de difracción en polvo de rayos-X que tiene cuando menos un máximo seleccionado a partir de aproximadamente 8.5°, 11.0°, 11.5°, 17.2°, 18.8°, 19.2°, 20.8°, 22.1°, y 26.0º (grados 28); donde “sustancialmente pura” significa que más del 50% de las sal de clorhidrato de 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-1il)-5-trifluoro-metil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-il-amino)-benzamida está presente en dicha forma cristalina.
  2. 2.La forma cristalina sustancialmente pura de la reivindicación 1, en donde la forma A es un dihidrato.
  3. 3.La forma cristalina sustancialmente pura de la reivindicación 1, donde la forma cristalina sustancialmente pura se caracteriza por un patrón de difracción en polvo de rayos-X que tiene cuando menos un máximo seleccionado a partir de aproximadamente 8.5°, 11.0°, 11.5°, 17.2°, 18.8°, 19.2°, 20.8°, 22.1°, y 26.0º (grados 28).
  4. 4. Una forma cristalina A’ sustancialmente pura de la sal de clorhidrato de 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-1-il)5-trifluoro-metil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-il-amino)-benzamida que se caracteriza por un patrón de difracción en polvo de rayos-X que tiene cuando menos un máximo seleccionado a partir de aproximadamente 4.3°, 8.6°, 11.6°, 12.1°, 17.1°, 20.6°, 24.5°, 25.3°, 25.8°, 27.3°, y 31.6° (grados 28); donde “sustancialmente pura” significa que más del 50% de las sal de clorhidrato de 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-1il)-5-trifluoro-metil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-il-amino)-benzamida está presente en dicha forma cristalina.
  5. 5.La forma cristalina sustancialmente pura de la reivindicación 4, en donde la forma A’ es un monohidrato.
  6. 6.La forma cristalina sustancialmente pura de la reivindicación 4, donde la forma cristalina sustancialmente pura se caracteriza por un patrón de difracción en polvo de rayos-X que tiene cuando menos un máximo seleccionado a partir de aproximadamente 4.3°, 8.6°, 11.6°, 12.1°, 17.1°, 20.6°, 24.5°, 25.3°, 25.8°, 27.3°, y 31.6° (grados 28).
  7. 7.Una forma cristalina A’’ sustancialmente pura de la sal de clorhidrato de 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-1-il)5-trifluoro-metil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-il-amino)-benzamida que se caracteriza por un patrón de difracción en polvo de rayos-X que tiene cuando menos un máximo seleccionado a partir de aproximadamente 4.5°, 8.8°, 11.5°, 11.9°, 13.0°, 14.4°, 14.8°, 15.3°, 16.9°, 17.6°, 19.2°, 19.5°, 19.9°, 21.3°, 24.6°, 25.4°, 26.4°, 27.9°, y 31.5° (grados 28); donde “sustancialmente pura” significa que más del 50% de las sal de clorhidrato de 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-1-il)-5-trifluoro-metil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino)-benzamida está presente en dicha forma cristalina.
  8. 8.La forma cristalina sustancialmente pura de la reivindicación 7, en donde la forma A’’ es anhidra.
  9. 9.La forma cristalina sustancialmente pura de la reivindicación 7, donde la forma cristalina sustancialmente pura se caracteriza por un patrón de difracción en polvo de rayos-X que tiene cuando menos un máximo seleccionado a partir de aproximadamente 4.5°, 8.8°, 11.5°, 11.9°, 13.0°, 14.4°, 14.8°, 15.3°, 16.9°, 17.6°, 19.2°, 19.5°, 19.9°, 21.3°, 24.6°, 25.4°, 26.4°, 27.9°, y 31.5° (grados 28).
  10. 10.Una forma cristalina B sustancialmente pura de la sal de clorhidrato de 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-1-il)5-trifluoro-metil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-il-amino)-benzamida que se caracteriza por un patrón de difracción en polvo de rayos-X que tiene cuando menos un máximo seleccionado a partir de aproximadamente 7.2°, 9.2°, 11.4°, 12.0°, 12.3°, 14.6°, 14.8°, 15.7°, 17.6°, 19.2°, 19.5,° 20.5°, 22.0°, 23.4°, 23.9°, 25.0°, 25.5°, 25.9°, 27.0° (grados 28); donde “sustancialmente pura” significa que más del 50% de las sal de clorhidrato de 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-1-il)-5-trifluoro-metil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino)-benzamida está presente en dicha forma cristalina.
  11. 11.La forma cristalina sustancialmente pura de la reivindicación 10, en donde la forma B es un monohidrato.
  12. 12.La forma cristalina sustancialmente pura de la reivindicación 10, donde la forma cristalina sustancialmente pura se caracteriza por un patrón de difracción en polvo de rayos-X que tiene cuando menos un máximo seleccionado a partir de aproximadamente 7.2°, 9.2°, 11.4°, 12.0°, 12.3°, 14.6°, 14.8°, 15.7°, 17.6°, 19.2°, 19.5,° 20.5°, 22.0°, 23.4°, 23.9°, 25.0°, 25.5°, 25.9°, 27.0° (grados 28).
  13. 13.Una forma cristalina B’ sustancialmente pura de la sal de clorhidrato de 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-1-il)
    5-trifluoro-metil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-il-amino)-benzamida que se caracteriza por un patrón de difracción en polvo de rayos-X que tiene cuando menos un máximo seleccionado a partir de aproximadamente 7.2°, 9.2°, 11.5°, 12.0°, 13.9°, 14.3°, 15.4°, 17.6°, 18.6°, 20.3°, 21.7°, 22.5°, 23.2°, 24.7°, 24.9°, 25.2°, 26.0°, 26.6°, 27.5°, 28.2°, 29.2°, y 30.0° (grados 28); donde “sustancialmente pura” significa que más del 50% de las sal de clorhidrato de 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-1-il)-5-trifluoro-metil-fenil]-3-(4-piridin-3il-pirimidin-2-il-amino)-benzamida está presente en dicha forma cristalina.
  14. 14.La forma cristalina sustancialmente pura de la reivindicación 13, en donde la forma B’ es un anhidra.
  15. 15.La forma cristalina sustancialmente pura de la reivindicación 13, donde la forma cristalina sustancialmente pura se caracteriza por un patrón de difracción en polvo de rayos-X que tiene cuando menos un máximo seleccionado a partir de aproximadamente 7.2°, 9.2°, 11.5°, 12.0°, 13.9°, 14.3°, 15.4°, 17.6°, 18.6°, 20.3°, 21.7°, 22.5°, 23.2°, 24.7°, 24.9°, 25.2°, 26.0°, 26.6°, 27.5°, 28.2°, 29.2°, y 30.0° (grados 28).
  16. 16.Una forma cristalina SB sustancialmente pura de la sal de clorhidrato de 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-1-il)5-trifluoro-metil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-il-amino)-benzamida que se caracteriza por un patrón de difracción en polvo de rayos-X que tiene cuando menos un máximo seleccionado a partir de aproximadamente 7.5º, 9.3º, 11.5º, 14.8º, 19.4º, 21.9º, 23.0º, 23.8º, 24.9º, 25.6º, 25.9°, 26.3º, y 26.7º (grados 28); 7.5º, 9.3º, 11.5º, 14.8º, 19.4º, 21.9º, 23.0º, 23.8º, 24.9º, 25.6º, 25.9°, 26.3º, y 26.7º (grados 28); donde “sustancialmente pura” significa que más del 50% de las sal de clorhidrato de 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-1il)-5-trifluoro-metil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-il-amino)-benzamida está presente en dicha forma cristalina.
  17. 17.La forma cristalina sustancialmente pura de la reivindicación 16, en donde la forma SB es un solvato dimetanol.
  18. 18.La forma cristalina sustancialmente pura de la reivindicación 16, donde la forma cristalina sustancialmente pura se caracteriza por un patrón de difracción en polvo de rayos-X que tiene cuando menos un máximo seleccionado a partir de aproximadamente 7.5º, 9.3º, 11.5º, 14.8º, 19.4º, 21.9º, 23.0º, 23.8º, 24.9º, 25.6º, 25.9°, 26.3º, y 26.7º (grados 28).
  19. 19.Una forma cristalina SB sustancialmente pura de la sal de clorhidrato de 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-1-il)5-trifluoro-metil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-il-amino)-benzamida que se caracteriza por un patrón de difracción en polvo de rayos-X que tiene cuando menos un máximo seleccionado a partir de aproximadamente 7.5°, 9.3°, 11.6°, 12.4°, 13.4°, 13.8°, 14.9°, 19.7°, 20.2°, 22.0°, 23.0°, 23.9°, 24.2°, 25.1°, 26.0°, 26.8°, 29.3°, y 30.7° (grados 28); donde “sustancialmente pura” significa que más del 50% de las sal de clorhidrato de 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-1-il)-5-trifluoro-metil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-il-amino)benzamida está presente en dicha forma cristalina.
  20. 20.La forma cristalina sustancialmente pura de la reivindicación 19, en donde la forma SB‘ es un solvato monometanol.
  21. 21.La forma cristalina sustancialmente pura de la reivindicación 19, donde la forma cristalina sustancialmente pura se caracteriza por un patrón de difracción en polvo de rayos-X que tiene cuando menos un máximo seleccionado a partir de aproximadamente 7.5°, 9.3°, 11.6°, 12.4°, 13.4°, 13.8°, 14.9°, 19.7°, 20.2°, 22.0°, 23.0°, 23.9°, 24.2°, 25.1°, 26.0°, 26.8°, 29.3°, y 30.7° (grados 28).
  22. 22.Una forma cristalina C sustancialmente pura de la sal de clorhidrato de 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-1-il)5-trifluoro-metil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-il-amino)-benzamida que se caracteriza por un patrón de difracción en polvo de rayos-X que tiene cuando menos un máximo seleccionado a partir de aproximadamente 6.6°, 7.0°, 8.9°, 11.2°, 11.8°, 13.3°, 14.0°, 17.3°, 18.4°, 20.0°, 22.1°, y 23.0° (grados 28); donde “sustancialmente pura” significa que más del 50% de las sal de clorhidrato de 4-metil-N-[3-(4-metilimidazol-1-il)-5-trifluoro-metil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-il-amino)-benzamida está presente en dicha forma cristalina.
  23. 23.La forma cristalina sustancialmente pura de la reivindicación 22, en donde la forma C es un monohidrato.
  24. 24.La forma cristalina sustancialmente pura de la reivindicación 22, donde la forma cristalina sustancialmente pura se caracteriza por un patrón de difracción en polvo de rayos-X que tiene cuando menos un máximo seleccionado a partir de aproximadamente 6.6°, 7.0°, 8.9°, 11.2°, 11.8°, 13.3°, 14.0°, 17.3°, 18.4°, 20.0°, 22.1°, y 23.0° (grados 28).
  25. 25.Una forma cristalina C’ sustancialmente pura de la sal de clorhidrato de 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-1-il)
    5-trifluoro-metil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-il-amino)-benzamida que se caracteriza por un patrón de difracción en polvo de rayos-X que tiene cuando menos un máximo seleccionado a partir de aproximadamente 6.7°, 6.9°, 9.1°, 11.4°, 12.0°, 13.8°, 14.2°, 24.8°, y 25.8° (grados 28); donde “sustancialmente pura” significa que más del 50% de las sal de clorhidrato de 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-1il)-5-trifluoro-metil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-il-amino)-benzamida está presente en dicha forma cristalina.
  26. 26. La forma cristalina sustancialmente pura de la reivindicación 25, en donde la forma C’ es un anhidra.
  27. 27.La forma cristalina sustancialmente pura de la reivindicación 25, donde la forma cristalina sustancialmente pura se caracteriza por un patrón de difracción en polvo de rayos-X que tiene cuando menos un máximo seleccionado a partir de aproximadamente 6.7°, 6.9°, 9.1°, 11.4°, 12.0°, 13.8°, 14.2°, 24.8°, y 25.8° (grados 28).
  28. 28.Una forma cristalina SC sustancialmente pura de la sal de clorhidrato de 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-1-il)5-trifluoro-metil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-il-amino)-benzamida que se caracteriza por un patrón de difracción en polvo de rayos-X que tiene cuando menos un máximo seleccionado a partir de aproximadamente 6.5°, 7.3°, 9.1°, 10.8°, 12.1°, 13.0°, 14.5°, 14.9°, 18.9°, 19.4°, 24.2°, 25.0°, 25.4°, 26.2°, 27.4°, y 28.4° (grados 28); donde “sustancialmente pura” significa que más del 50% de las sal de clorhidrato de 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-1-il)-5-trifluoro-metil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-il-amino)-benzamida está presente en dicha forma cristalina.
  29. 29.La forma cristalina sustancialmente pura de la reivindicación 28, en donde la forma Sc es un solvato metanol.
  30. 30.La forma cristalina sustancialmente pura de la reivindicación 22, donde la forma cristalina sustancialmente pura se caracteriza por un patrón de difracción en polvo de rayos-X que tiene cuando menos un máximo seleccionado a partir de aproximadamente 6.5°, 7.3°, 9.1°, 10.8°, 12.1°, 13.0°, 14.5°, 14.9°, 18.9°, 19.4°, 24.2°, 25.0°, 25.4°, 26.2°, 27.4°, y 28.4° (grados 28).
  31. 31.Una forma cristalina D sustancialmente pura de la sal de clorhidrato de 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-1-il)5-trifluoro-metil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-il-amino)-benzamida que se caracteriza por un patrón de difracción en polvo de rayos-X que tiene cuando menos un máximo seleccionado a partir de aproximadamente 5.7º, 8.4º, y 9.8º (grados 28); donde “sustancialmente pura” significa que más del 50% de las sal de clorhidrato de 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-1-il)-5-trifluoro-metil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino)-benzamida está presente en dicha forma cristalina.
  32. 32.La forma cristalina sustancialmente pura de la reivindicación 31, donde la forma cristalina se caracteriza por un patrón de difracción en polvo de rayos-X que tiene cuando menos dos máximos seleccionados a partir de aproximadamente 5.7º, 8.4º, y 9.8º (grados 28).
  33. 33.Una forma cristalina SE sustancialmente pura de la sal de clorhidrato de 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-1-il)5-trifluoro-metil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-il-amino)-benzamida que se caracteriza por un patrón de difracción en polvo de rayos-X que tiene cuando menos un máximo seleccionado a partir de aproximadamente 3.4°, 4.5°, 5.1°, 5.8°, 7.2°, 9.3°, 10.1°, 12.9°, 13.3°, 13.8°, 14.8°, 15.7°, 17.4°, 19.6°, 20.8°, 21.3°, 22.5°, 24.4°, 25.5°, 26.0°, 27.4°, y 27.9° (grados 28); donde “sustancialmente pura” significa que más del 50% de las sal de clorhidrato de 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-1-il)-5-trifluoro-metil-fenil]-3-(4-piridin-3-ilpirimidin-2-il-amino)-benzamida está presente en dicha forma cristalina.
  34. 34.La forma cristalina sustancialmente pura de la reivindicación 33, en donde la forma SE es un solvato dimetilformamida.
  35. 35. La forma cristalina sustancialmente pura de la reivindicación 33, donde la forma cristalina sustancialmente pura se caracteriza por un patrón de difracción en polvo de rayos-X que tiene cuando menos cuatro máximos seleccionados a partir de aproximadamente 3.4°, 4.5°, 5.1°, 5.8°, 7.2°, 9.3°, 10.1°, 12.9°, 13.3°, 13.8°, 14.8°, 15.7°, 17.4°, 19.6°, 20.8°, 21.3°, 22.5°, 24.4°, 25.5°, 26.0°, 27.4°, y 27.9° (grados 28).
  36. 36.Una forma cristalina sustancialmente pura amorfa de la sal de clorhidrato de 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol1-il)-5-trifluoro-metil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-il-amino)-benzamida, donde “sustancialmente pura” significa que más del 50% de las sal de clorhidrato de 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-1-il)-5-trifluoro-metil-fenil]3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-il-amino)-benzamida está presente en dicha forma.
  37. 37.Una composición farmacéutica, la cual comprende: (a)una cantidad terapéuticamente efectiva de una forma cristalina sustancialmente pura de 4-metil-N-[3-(4metil-imidazol-1-il)-5-trifluoro-metil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-il-amino)-benzamida, de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 35; y
    (b)cuando menos un portador, diluyente, vehículo, o excipiente farmacéuticamente aceptable.
  38. 38.La composición farmacéutica de la reivindicación 37, en donde la forma cristalina sustancialmente pura es la forma B de la sal de clorhidrato de la 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-1-il)-5-trifluoro-metil-fenil]-3-(4-piridin-3il-pirimidin-2-il-amino)-benzamida, tal como se describe en cualquiera de las reivindicaciones 10 a 12.
    Figura 5
    Figura 11
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