BRPI0613615A2 - formas cristalinas de 4-metil-n-[3-(4-metil-imidazol-1-il)-5-trifluorometil-fe nil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino)-benzamida - Google Patents

Abstract

FORMAS CRISTALINAS DE 4-METIL-N-113-(4-METI L-IMIDAZOL-1 -IL)-5-TRIFLUOROMETIL-FENIL]-3-(4-PIRIDIN-3-IL-PIRIMI DIN -2-ILAMINO)-BENZAMIDA". As formas cristalinas de 4-metil-N43-(4-metil-imidazol-1 -il)-5-triflu- orometil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino)-benzamida, base livre esais dos mesmos são preparados por vários processos.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "FORMASCRISTALINAS DE 4-METIL-N-[3-(4-METIL-IMIDAZOL-1-IL)-5-TRIFLUORO-METIL-FENIL]-3-(4-PIRIDIN-3-IL-PIRIMIDIN-2-ILAMINAO)-BENZAMIDA".

Este pedido revindica o benefício do pedido de patente provisó-rio U.S. n2 60/701.405, depositado em 20 de julho de 2005, cuja revelaçãototal é incorporada aqui por referência.

Antecedentes da Invenção

Campo da Invenção

Esta invenção refere-se a formas cristalinas ou polimorfos de A-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-1 -il)-5-trifluorometil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino)-benzamida, bem como a métodos de produção dos mesmos, acomposições farmacêuticas compreendendo os mesmos e a métodos detratamento usando-se os mesmos.

Antecedentes da Técnica Relacionada

Polimorfismo significa a existência de mais do que uma estruturade cristal de uma substância. Esta capacidade de uma substância químicase critalizar em mais do que uma modificação de cristal pode ter um profun-do efeito na vida de prateleira, solubilidade, propriedades de formulação, epropriedades de processamento de um fármaco. Além disso, a ação de umfármaco pode ser afetuada pelo polimorfismo da molécula do fármaco. Poli-morfos diferentes podem ter diferentes taxas de captação no corpo, levandoa atividade biológica mais baixa ou mais alta do que desejada. Em casosextremos, um Polimorfo não desejado pode ainda mostrar toxicidade. A o-corrência de uma forma polimórfica desconhecida durante a fabricação podeter um enorme impacto.

Entendimento e controle de polimorfismo, então, dá uma vanta-gem determinada em levar novos fármacos ao mercado. Primeiramente,prevendo, quaisquer polimorfos possíveis para um produto de fármaco po-dem ser usados para diminuir a possibilidade de contaminação durante umaarmazenagem ou fabricação do fármaco por outras formas polimórficas. Nãoconseguir perceber a contaminação pode ter conseqüências ameaçadorasde vida em alguns casos. Cristalização de um polimorfo não premeditadodurante a fabricação pode significar semanas ou ainda meses de tempo deparalisação da produção enquanto cientistas encontram e corrigem a causade nova forma de cristal ou gastam um outro ciclo de testagem para se obteraprovação para a nova forma.

Em segundo lugar, entendimento que estruturas de cristal sãopossíveis em agluns casos permite que pesquisadores maximizem as pro-priedade desejadas de um composto, tais como solubilidade, propriedadesde formulação, propriedades de processamento, e vida de prateleira. Enten-dimento desses fatores antes do desenvolvimento de um novo fármaco podesignificar um fármaco fabricado mais ativo, mais estável ou mais barato.

O composto 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-1 -il)-5-trifluorometil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino)-benzamida da fórmula

<formula>formula see original document page 3</formula>

é descrito na WO 2004/005281 A1, por exemplo, no exemplo 92. Proprieda-des farmacológicas valiosas são atribuídas a este composto; assim, ele podeser usado, por exemplo, com um inibidor de cinase de proteína útil na terapiapara doenças que respondem à inibição de atividade de cinase de proteína.Conhecimento das formas polimórficas potenciais de 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-1-il)-5-trifluorometil-fenil]-3-(4-pirimidin-2-ilamino)-benzami-da é útil no desenvolvimento de uma forma de dosagem adequada, uma vezque não consegue utilizar uma forma polimórfica simples durante estudosclínicos ou de estabilidade pode resultar na forma de dosagem exata sendousada ou estudada não sendo comparável de um lote para um outro. Umavez escolhida, é importante que uma forma polimórfica possa ser reproduti-velmente preparada e permanecer inalterada por períodos de tempo prolon-gados na forma de dosagem desenvolvida. É também desejável ter um pro-cesso para a produção de 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-1-il)-5-trifluorometil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino)-benzamida em alta pureza uma vezque a presença de impurezas possa produzir efeitos toxicológicos indesejados.

WO 2004/005281 A1 provê nenhuma informação sob qualquercondição sobre possíveis modificações de cristais de 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-1 -il)-5-trifluorometil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino)-benzmida. O composto é recristalizado a partir de uma mistura de tetraidrofuranoe acetato de etila, mas a WO 2004/005281 A1 não dá indicação que a recri-talização particular usada ali deve ser aplicada ou que condições particula-res podem ser adotadas para modificar a forma cristalina alcançada. Agorasupreendentemente verificou-se que as diferentes modificações de cristal(novas formas polimórficas de 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-1-il)-5-trifluoro-metil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino)-benzamida) caracterizadas abai-xo podem ser preparadas por escolha de condições de processo especialmen-te selecionadas, por exemplo, escolha do sistema de solvente, durante acristalização, etc.

Sumário da Invenção

A presente invenção refere-se a formas cristalinas substancial-mente puras de 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-1-il)-5-trifluorometil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino)-benzamida, base livre.

A presente invenção também refere-se a formas cristalinas subs-tancialmente puras dos sais de sulfato e cloridrato de 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-1-il)-5-trifluorometil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino)-benza-mida.

A invenção ulteriormente refere-se a composições farmacêuticascompreendendo:

(a) uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma forma cris-talina substancialmente pura de 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-1-il)-5-trifluoro-metH-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino)-benzamida, base livre ou seusal da presente invenção; e

(b) pelo menos um portador, diluente, veículo ou excipiente far-maceuticamente aceitável.

A presente invenção também refere-se a um método de trata-mento de uma doença que responde a uma inibição de atividade de cinasede proteína compreendendo a etapa de administração a um indivíduo quenecessita de tal tratamento de uma quantidade terapeuticamente eficaz deuma forma cristalina substancialmente pura de 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-1 -il)-5-trifluorometil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino)-benzamida, ba-se livre ou seu sal da presente invenção.

Breve Descrição dos Desenhos

Figura 1 mostra os padrões de difração de pó de raios X (XRPDs)para as formas A e B de 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-1-il)-5-trifluorometil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino)-benzamida, base livre de acordocom a presente invenção.

Figura 2 mostra o padrão de difração de pó de raios X (XRPD)para a forma A do sal de cloridrato de 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-1-il)-5-trifluorometil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino)-benzamida de acordocom a presente invenção.

Figura 3 mostra o espectro de infravermelho transformado porfourier (FT-IR) para a forma A do sal de cloridrato de 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-1-il)-5-trifluorometil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino)-benzamida como registrado em musselina ("mull") Nujol entre duas placasKBr usando-se um intrumento Bruker IFS-55.

Figura 4 mostra o espectro de Raman transformado por fourier(FT-RAMAN) para a forma A do sal de cloridrato de 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-1-il)-5-trifluorometil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino)-benzamida como registrado usando-se um intrumento Bruker RFS-100.

Figura 5 mostra a termogravimetria e curva de análise térmicadiferencial para a forma A do sal de cloridrato de 4-metil-N-[3-(4-metil-imida-zol-1-il)-5-trifluorometil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino)-benzami^de acordo com a presente invenção.

Figura 6 mostra o padrão de difração de pó de raios X para aforma A' do sal de cloridrato de 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-1-il)-5-trifluoro-metil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino)-benzamida de acordo com apresente invenção.

Figura 7 mostra o padrão de difração de pó de raios X para aforma A" do sal de cloridrato de 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-1-il)-5-trifluoro-metil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino)-benzamida de acordo com apresente invenção.

Figura 8 mostra o padrão de difração de pó de raios X para aforma B do sal de cloridrato de 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-1-il)-5-trifluoro-metil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino)-benzamida de acordo com apresente invenção.

Figura 9 mostra o espectro de FT-IR para a forma B do sal decloridrato de 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-1-il)-5-trifluorometil-fenil]-3-(4-piri-din-3-il-pirimidin-2-ilamino)-benzamida como registrado em musselina Nujolentre duas placas de KBr usando-se um instrumento Bruker IFS-55.

Figura 10 mostra o espectro de FT-RAMAN para a forma B dosal de cloridrato de 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-1-il)-5-trifluorometil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino)-benzamida como registrado usando-se uminstrumento Bruker RFS-100.

Figura 11 mostra a termogravimetria e curva de análise térmicadiferencial para a forma B do sal de cloridrato de 4-metil-N-[3-(4-metil-imida-zol-1-il)-5-trifluorometil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino)-benzde acordo com a presente invenção.

Figura 12 mostra o padrão de difração de pó de raios X para aforma B' do sal de cloridrato de 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-1-il)-5-trifluoro-metil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino)-benzamida de acordo com apresente invenção.

Figura 13 mostra o padrão de difração de pó de raios X para aforma Sb do sal de cloridrato de 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-1-il)-5-trifluoro-metil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino)-benzamida de acordo com apresente invenção.

Figura 14 mostra o padrão de difração de pó de raios X para aforma Sb' do sal de cloridrato de 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-1-il)-5-triflu-orometil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino)-benzamida de acordo coma presente invenção.

Figura 15 mostra o padrão de difração de pó de raios X para aforma C do sal de cloridrato de 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-1-il)-5-trifluoro-metil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino)-benzamida de acordo com apresente invenção.

Figura 16 mostra o espectro de FT-IR para a forma C do sal decloridrato de 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-1 -il)-5-trifluorometil-fenil]-3-(4-piri-din-3-il-pirimidin-2-ilamino)-benzamida como registrado in Nujol mull entreduas placas de KBr usando-se um instrumento Bruker IFS-55.

Figura 17 mostra o espectro de FT-RAMAN para a forma C dosal de cloridrato de 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-1-il)-5-trifluorometil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino)-benzamida como registrado usando-se uminstrumento Bruker RFS-100.

Figura 18 mostra o padrão de difração de pó de raios X para aforma C' do sal de cloridrato de 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-1-il)-5-trifluoro-metil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino)-benzamida de acordo com apresente invenção.

Figura 19 mostra o padrão de difração de pó de raios X para aforma Sc do sal de cloridrato de 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-1-il)-5-trifluoro-metil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino)-benzamida de acordo com apresente invenção.

Figura 20 mostra o padrão de difração de pó de raios X parauma mistura de forma D e de forma B do sal de cloridrato de 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-1 -il)-5-trifluorometil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino)-benzamida de acordo com a presente invenção.

Figura 21 mostra o padrão de difração de pó de raios X para aforma Se do sal de cloridrato de 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-1-il)-5-trifluoro-metil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino)-benzamida de acordo com apresente invenção.

Figura 22 mostra o padrão de difração de pó de raios X (XRPD)para a forma amorfa do sal de cloridrato de 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-1-il)-5-trifluorometil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamm de a-cordo com a presente invenção.

Figura 23 mostra o espectro de FT-IR para a forma amorfa dosal de cloridrato de 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-1-il)-5-trifluorometil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino)-benzamida como registrado de musselinaNujol entre duas placas de KBr usando-se um instrumento Bruker IFS-55.

Figura 24 mostra o espectro de FT-RAMAN para a forma amorfado sal de cloridrato de 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-1-il)-5-trifluorometil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino)-benzamida como registrado usando-se um instrumento Bruker RFS-100.

Figura 25 mostra os padrões de difração de pó de raios X paraas formas A e B do sal de sulfato de 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-1-il)-5-trifluorometil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino)-benzamida de acordocom a presente invenção.

Descrição Detalhada da Invenção

4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-1 -il)-5-trifluorometil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino)-benzamida, base livre, cloridrato de 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-1 -il)-5-trifluorometil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino)-benzamida e sulfato de 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-1-il)-5-trifluorometil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino)-benzamida podem ser obtidos em váriasformas cristalinas. Essa(s) "forma(s) cristalina(s)" (ou "modificação(ões) cris-talina(s)" ou "forma(s) polimórfica(s)" ou "polimorfo(s)", como os termos se-rão usados intercambeavelmente aqui) diferem com relação a processo depreparação, estabilidade termodinâmica, parâmetros físicos, e estrutura deraios X. Enquanto polimorfismo classicamente refere-se à capacidade de umcomposto de se cristalizar formando mais do que uma espécie de cristal dis-tinta (tendo estrutura química idêntica mas propriedades fisicoquímicas to-talmente diferentes), o termo pseudopolimorfismo é tipicamente aplicado asolvato e formas cristalinas hidratas. Para as finalidades desta invenção, noentanto, tanto polimorfos verdadeiros quanto pseudopolimorfos, isto é, for-mas soIvatas e hidratas, estão incluídas no escopo das "formas cristalinas".

Além disso, "amorfo" refere-se a um estado sólido desordenado. Deve serobservado que amostras diferentes de uma forma cristalina particular parti-lharão os mesmos picos XRPD maiores, mas que pode haver variação empadrões de pó com relação a picos menores. Além disso, o termo "cerca de"com relação a valores máximos de XRPD (em e) em geral significa dentro de0,3° mais de preferência dentro de 0,2g, e com mais preferência dentro de0,1e do dado valor; alternativamente, o termo "cerca de" significa (neste e natotalidade do contexto) dentro de um padrão aceito de erro do homem,quando considera por aquele de habilidade normal na técnica. Como usadoaqui, os termos "isolado" e/ou "substancialmente puro" significam mais doque 50% da 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-1-il)-5-trifluorometil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino)-benzamida cristalina ou seu sal está presenteem uma das formas descritas aqui e de preferência pelo menos 70%, maisde preferência pelo menos 80%, e com mais preferência pelo menos 90% deuma das formas cristalinas descritas aqui está presente.

A primeira concretização da presente invenção refere-se a umaforma A cristalina substancialmente pura de 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-1-il)-5-trifluorometil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino)-benzamida, baselivre. Forma A da base livre é levemente higroscópica (captação máxima deágua de menos do que 2% a 25SC até 80% de r.h.) e tem pelo contrário bai-xa solubilidade em uma solução de tampão aquosa, isto é, 2 mg/L a pH 6,8 e>200 mg/L a pH 1,0; comportamento higroscópico é reversível. Propriedadestérmicas básicas da Forma A foram estuadas por análise termogravitométri-ca (TGA) e calorimetria de varredura diferencial (DSC) e são como se segue:

Tabela 1. Propriedades térmicas de forma A de base livre

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O padrão de difração de pó de raios X de base livre forma Amostra pelo menos um, mais de preferência pelo menos dois, ainda mais depreferência pelo menos quatro, e com mais preferência a totalidade, máximaselecionada de cerca de 9,2°, 13,1°, 13,9°, 16,7°, 17,9°, 18,4°, 19,8°, 24,1° e25,8° (2Θ graus). O termo "cerca de" se aplica a cada máxima listada paraisso e a totalidade de outras formas tratadas nesta invenção. Uma concreti-zação particularmente preferida da presente invenção refere-se a uma formaA cristalina substancialmente pura de 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-1-il)-5-frifluorometil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino)-benzamida, base livrecomo caracterizada pelo XRPD da Figura 1.

A segunda concretização da presente invenção refere-se a umaforma B cristalina substancialmente pura de 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-1-il)-5-trifluorometil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino)-benzamida, base li-vre. Forma B da base livre não é higroscópica (captação máxima de água demenos do que 0,2% a 25QC até 80% r.h.) e tem ao contrário baixa solubilida-de em uma solução de tampão aquosa, isto é, 0,2 mg/L a pH 6,8, 2,8 mg/L apH 2,8 e 839 mg/L a pH 1.0; comportamento higroscópico é reversível. Pro-priedades térmicas básicas da forma B foram estudadas por análise termo-gravimétrica e calorimetria de varredura diferencial e são como se segue:

Tabela 2. Propriedades térmicas da forma B de base livre

<table>table see original document page 10</column></row><table>

O padrão de difração de pó de raios X de base livre forma Bmostra pelo menos um, mais de preferência pelo menos dois, ainda mais depreferência pelo menos quatro, e com mais preferência a totalidade, máximaselecionada de cerca de 4,3°, 6,8°, 7,2°, 13,5°, 14,5°, 17,4°, 19,6° e 26,7°(2Θ graus). Uma concretização particularmente preferida da presente inven-ção refere-se a uma forma B cristalina substancialmente pura de 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-1 -M)-5-trifluorometil-fenil]-3-(4-pindin-3-il-pirimidin-2-ilamino)-benzamida, base livre como caracterizada pelo XRPD da figura 1.

Além disso, várias formas de sal isoladas de 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-1 -il)-5-trifluorometil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino)-benza-mida também demonstraram exibir polimorfismo, isto é, tenderão a cristalizarsob várias formas cristalinas. Por exemplo, cada um dos sais de sulfato ecloridrato exibe várias formas cristalinas distintas. Como usado aqui, "sal"refere-se a um composto preparado pela reação de um fármaco de base ouácido orgânico com uma base ou ácido orgânico ou mineral farmaceutica-mente aceitável; minerais ou bases ou ácidos orgânicos farmaceticamenteaceitáveis adequados são como listados nas Tabelas 1 -8 em Handbook ofPharmaceutical Sais, P.H. Stahl and C.G. Wermuth (eds.), VHCA, Zurich,págs. 334-345 (2002). O pedido de patente co-pendente U.S. N- 60/701,406(Referência de procurador N2 4-34385), depositado concorrentemente emanexo, trata sais e os métodos pelos quais sais de 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-1 -H)-5-trifluorometH-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino)-benza-mida podem ser produzidos, respectivamente. A revelação daquele pedido éincorporada em sua totalidade por referência aqui. Formas A, A', A", B, B',Sb, Sb', C, C', Sc, D e Se para o sal de cloridrato podem ser caracterizadaspelos padrões XRPD mostrados nas Figuras 2, 6-8, 12-15 e 18-21, respecti-vamente. Formas AeB para o sal de sulfato podem ser caracterizadas pelospadrões XRPD mostrados na Figura 25. Correspondentemente, concretiza-ções adicionais da presente invenção referem-se a cada uma dessas formascristalinas substancialmente puras dos sais observados de 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-1 -il)-5-trifluorometil-fenil]-3-(4-piridtn-3-il-pirimidin-2-ilamino)-benzamida.

Forma A do sal de cloridrato é um diidrato que tem cristalinidaderelativamente pobre. Na presença de vapor de metanol, forma A converteem forma B (descrito abaixo). Uma varredura de DSC da forma A indica quea desidratação da forma A (tipicamente acima de 77°C) é complexa; um e-vento endotérmico final a cerca de 2109C corresponde a fusão como mos-trada por DSC, TGA e XRPD. XRPD a várias temperaturas mostra uma for-ma intermediária entre cerca de 105-135 C (Forma A' descrita ulteriormenteabaixo), que é a forma de monoidrato correspondente, e uma forma anidra(Forma A" descrita ulteriormente abaixo) foi obtida de cerca de 135 C até;depois do aquecimento até cerca de 205 C, forma A" retém sua forma namanutenção a cerca de 40eC por cerca de 30 minutos.O padrão de difração de pó de raios X para a forma A do sal decloridrato mostra pelo menos um, mais de preferência pelo menos dois, ain-da mais de preferência pelo menos quatro, e com mais preferência a totali-dade, máxima selecionada de cerca de 8,5°, 11,0°, 11,5°, 17,2°, 18,8°,19,2°, 20,8°, 22,1° e 26,Og (2Θ graus). Uma concretização particularmentepreferida da presente invenção refere-se a uma forma A cristalina substanci-almente pura do sal de cloridrato de 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-1-il)-5-trifluorometil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino)-benzamida como ca-racterizada pelo XRPD da figura 2. O espectro de FT-IR de forma A do salde cloridrato de 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-1-il)-5-trifluorometil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino)-benzamida é mostrado na Figura 3. As bandasde IV principais são cerca de: 3342, 2925, 2854, 1682, 1619, 1541, 1448,1421, 1399, 1378, 1316, 1299, 1255, 1226, 1159, 1147, 1099, 1089, 930,868, 798, 749, 708, e 693 cm"1. Em uma concretização preferida da presenteinvenção, uma forma A cristalina substancialmente pura do sal de cloridratode 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-.1-il)-5-trifluorometil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino)-benzamida é caracterizada por um espectro de FT-IRtendo pelo menos uma, mais de preferência pelo menos duas, ainda mais depreferência pelo menos quatro, e com mais preferência a totalidade, dasbandas de IV observadas acima. O espectro de FT-RAMAN da forma A dosal de cloridrato de 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-1-il)-5-trifluorometil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino)-benzamida é como mostrado na Figura 4.

As bandas de RAMAN principais são cerca de: 3059, 2933, 1684, 1617,1594, 1562, 1493, 1452, 1423, 1401, 1384, 1300, 1260, 1115, 1039, 1023,997, 970, 807, 684, 627, 407, 318, 258, 227, 117, e 86 cm"1. Em uma con-cretização preferida da presente invenção, uma forma A cristalina substanci-almente pura do sal de cloridrato de 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-1-il)-5-trifluorometil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino)-benzamida é caracteri-zada por um espectro de FT-RAMAN tendo pelo menos uma, mais de prefe-rência pelo menos duas, ainda mais de preferência pelo menos quatro, ecom mais preferência a totalidade, das bandas de RAMAN observadas aci-ma. A termogravimetria e curva de análise térmia diferencial (TG-DTA) paraa forma A do sal de cloridrato é mostrada na Figura 5.

As formas cristalinas adicionais relacionadas com a forma A dosal de cloridrato incluem forma A' e forma A", que representam um monoi-drato da forma A e uma forma anidra da forma A, respectivamente. Forma A'converte em períodos de poucos minutos sob condições ambientes na for-ma A. O padrão de difração de pó de raios X para a forma A' (monoidrato)do sal de cloridrato mostra pelo menos um, mais de preferência pelo menosdois, ainda mais de preferência pelo menos quatro, e com mais preferênciatotalidade, máxima selecionada de cerca de 4,3°, 8,6°, 11,6°, 12,1°, 17,1°,20,6°, 24,5°, 25,3°, 25,8°, 27,3° e 31,6° (20 graus). Uma concretização parti-cularmente preferida da presente invenção refere-se a uma forma A' cristali-na substancialmente pura do sal de cloridrato de 4-metil-N-[3-(4-metil-imida-zol-1-il)-5-trifluorometil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino)-como caracterizada pelo XRPD da figura 6. O padrão de difração de pó deraios X para a forma A" (anidro) do sal de cloridrato mostra pelo menos um,mais de preferência pelo menos dois, ainda mais de preferência pelo menosquatro, e com mais preferência a totalidade, máxima selecionada de cercade 4,5°, 8,8°, 11,5°, 11,9°, 13,0°, 14,4°, 14,8°, 15,3°, 16,9°, 17,6°, 19,2°,19,5°, 19,9°, 21,3°, 24,6°, 25,4°, 26,4°, 27,9° e 31,5° (2Θ graus). Umacon-cretização particularmente preferida da presente invenção refere-se a umaforma A" cristalina substancialmente pura do sal de cloridrato de 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-1 -il)-5-trifluorometil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilami-no)-benzamida como caracterizada pelo XRPD da figura 7.

Forma B cristalina do sal de cloridrato é um monoidrato que temum teor de umidade teórica de 3,1% e mostra estabilidade física e cristalini-dade superior com relação à forma A do sal de cloridrato. Na presença deetanol, forma B converte em forma A. Uma varredura de DSC da forma Bmostra uma primeira endoterma a cerca de 100 C-120 C que corresponde àdesidratação, isto é, transição em uma forma B' cristalina anidra; DSC tam-bém mostra uma segunda endoterma a cerca de 190 C que corresponde afusão. XRPD a várias temperaturas mostra forma B' anidra entre cerca de145 C-195 C; depois da fusão a cerca de 195eC, forma B' se torna amorfana conservação a cerca de 40QC por cerca de 30 minutos. Forma B' converteem períodos de poucos minutos sob condições ambientes na forma B.

O padrão de difração de pó de raios X para a forma B do sal decloridrato mostra pelo menos um, mais de preferência pelo menos dois, ain-da mais de preferência pelo menos quatro, e com mais preferência totalida-de, máxima selecionada de cerca de 7,2°, 9,2°, 11,4°, 12,0°, 12,3°, 14,6°,14,8°, 15,7°, 17,6°, 19,2°, 19,5,° 20,5°, 22,0°, 23,4°, 23,9o, 25,0°, 25,5°,25,9°, 27,0° (2Θ graus). Uma concretização particularmente preferida da pre-sente invenção refere-se a uma forma B cristalina substancialmente pura dosal de cloridrato de 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-1-il)-5-trifluorometil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino)-benzamida como caracterizada pelo XRPDda figura 8. O espectro de FT-IR da forma B do sal de cloridrato de 4-metil-N_[3_(4_metil-imidazol-1 -il)-5-trifluorometil-fenil]-3-(4-pindin-3-il-pirimidin-2-ilamino)-benzamida é mostrado na Figura 9. As bandas de IV principais sãocerca de: 3211, 3058, 2925, 2854, 1676, 1614, 1587, 1454, 1411, 1378,1343, 1304, 1279, 1263, 1230, 1197, 1181, 1120, 1089, 1046, 1033, 1005,905, 892, 874, 801, 755, 706, e 695 cm"1. Em uma concretização preferidada presente invenção, uma forma B cristalina substancialmente pura do salde cloridrato de 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-1-il)-5-trifluorometil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino)-benzamida é caracterizada por um espectrode FT-IR tendo pelo menos uma, mais de preferência pelo menos duas, ain-da mais de preferência pelo menos quatro, e com mais preferência totalida-de, das bandas de IV observadas acima, o espectro de FT-RAMAN da formaB do sal de cloridrato de 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-1-il)-5-trifluorometil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino)-benzamida é mostrado na Figura10. A bandas de RAMAN principais são cerca de: 3078, 3026, 2975, 2930,1672, 1610, 1602, 1593, 1541, 1476, 1451, 1400, 1385, 1332, 1303, 1263,1251, 1210, 1089, 1046, 1033, 851, 802, 755, 660, 483, 456, 395, 355, 317,217, 243, 198, 160, 148, e 114 cm"1. Em uma concretização preferida dapresente invenção, uma forma B cristalina substancialmente pura do sal decloridrato de 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-1 -il)-5-trifluorometil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino)-benzamida é caracterizada por um espectrode FT-RAMAN pelo menos uma, mais de preferência pelo menos duas, ain-da mais de preferência pelo menos três, e com mais preferência totalidade,das bandas de RAMAN observadas acima. A termogravimetria e curva deanálise térmica diferencial (TG-DTA) para a forma B do sal de cloridrato émostrada na Figura 11.

O padrão de difração de pó de raios X para a forma B' (anidro)do sal de cloridrato mostra pelo menos um, mais de preferência pelo menosdois, ainda mais de preferência pelo menos quatro, e com mais preferênciatotalidade, máxima selecionada de cerca de 7,2o, 9,2o, 11,5°, 12,0°, 13,9°,14,3°, 15,4°, 17,6°, 18,6°, 20,3°, 21,7°, 22,5°, 23,2°, 24,7°, 24,9°, 25,2°,26,0°, 26,6o, 27,5°, 28,2°, 29,2° e 30,0° (2Θ graus). Uma concretização parti-cularmente preferida da presente invenção refere-se a uma forma B' cristali-na substancialmente pura do sal de cloridrato de 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-1-il)-5-trifluorometil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino)-benza-mida como caracterizada pelo XRPD da figura 12. Exposta a umidade, aforma anidra B' converte de volta no monoidrato. Além de tudo, a Forma B éfavorecida em solventes com baixo teor de umidade (<5%), e a forma A éfavorecida em solventes com um alto teor de umidade. Forma B do sal decloridrato pode ser produzida a partir de metanol; no entanto, parece que elecristaliza primeiro como um solvato de metanol (forma Sb descrita mais abai-xo) que então converte rapidamente na forma B de monoidrato quando ex-posta a ar. O solvato de metanol não faz, no entanto, converte na forma B sefor seco a vácuo; secagem a ar é suficiente para a conversão na forma B.

Uma concretização adicional da presente invenção refere-se aforma Sb do sal de cloridrato, que é um solvato de dimetanol que correspon-de à forma B do sal de cloridrato de 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-1-il)-5-trifluorometil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino)-benzamida; esta formapode ser isolada apenas se protegesse contra condições ambientais, isto é,umidade ambiente, que causa conversão na forma B do sal de cloridrato demonoidrato. O padrão de difração de pó de raios X para a forma Sb do sal decloridrato mostra pelo menos um, mais de preferência pelo menos dois, ain-da mais de preferência pelo menos quatro, e com mais preferência totalida-de, máxima selecionada de cerca de 7,59, 9,3S, 11,5° 14,89, 19,49, 21,99,23,091 23,8q, 24,9-, 25,69, 25,9°, 26,39 e 26,7δ (2Θ graus). Uma concretizaçãoparticularmente preferida da presente invenção refere-se a uma forma Sbcristalinidade substancialmente pura do sal de cloridrato de 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-1 -il)-5-trifluorometil-fenil]-3-(4-piridin-3-ii-pinmidin-2-ilaminbenzamida como caracterizada pelo XRPD da figura 13. Uma outra forma decristalinidade relacionada é a forma Sb', que acredita-se que seja um solvatode monossolvato de metanol que corresponde à forma Β. O padrão de difra-ção de pó de raios X para a forma Sb' do sal de cloridrato mostra pelo menosum, mais de preferência pelo menos dois, ainda mais de preferência pelomenos quatro, e com mais preferência totalidade, máxima selecionada decerca de 7,5°, 9,3°, 11,6°, 12,4°, 13,4°, 13,8°, 14,9°, 19,7°, 20,2°, 22,0°,23,0°, 23,9°, 24,2°, 25,1°, 26,0°, 26,8°, 29,3° e 30,7° (2Θ graus). Uma con-cretização particularmente preferida da presente invenção refere-se a umaforma Sb' de cristalinidade substancialmente pura do sal de cloridrato de 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-1 -il)-5-trifluorometil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino)-benzamida como caracterizada pelo XRPD da figura 14.

Forma C do sal de cloridrato é um outro monoidrato. Na presen-ça de vapor de metanol, forma C converte em forma Β. A DSC scan da for-ma C mostra uma primeira endoterma a cerca de 10O9C-1209C que corres-ponde à desidratação, isto é, transição em uma forma C' de cristalinidadeanidra; DSC também mostra uma segunda endoterma de cerca de 1809Cque corresponde à fusão. XRPD a várias temperaturas mostra forma anidraC' entre cerca de 155-1959C; depois da fusão a cerca de 1959C, forma C' setorna amorfa na conservação a cerca de 409C por cerca de 30 minutos.

O padrão de difração de pó de raios X para a forma C do sal decloridrato mostra pelo menos um, mais de preferência pelo menos dois, ain-da mais de preferência pelo menos quatro, e com mais preferência totalida-de, máxima selecionada de cerca de 6,6°, 7,0°, 8,9°, 11,2°, 11,8°, 13,3°,14,0°, 17,3°, 18,4°, 20,0°, 22,1° e 23,0° (2Θ graus). Uma concretização parti-cularmente preferida da presente invenção refere-se a uma forma C de cris-talinidade substancialmente pura do sal de cloridrato de 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-1 -il)-5-trifluorometil-fenil]-3-(4-piridin-3-ií-pirimidin-2-ilammbenzamida como caracterizada pelo XRPD da figura 15. O espectro de FT-IR da forma C do sal de cloridrato de 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-1-il)-5-trifluorometil-fenil]-3-(4^iridin-3-il-pirimidin-2-ilamino)-benzamida é mostradona figura 16. As bandas de IV principais são cerca de: 3332, 2925, 2854,1670, 1615, 1588, 1556, 1455, 1414, 1312, 1293, 1260, 1234, 1179, 1126,1087, 1087, 1050, 1032, 886, 797, 758, e 696 cm"1. Em uma concretizaçãopreferida da presente invenção, uma forma C cristalinidade substancialmen-te pura do sal de cloridrato de 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-1-il)-5-trifluorometil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino)-benzamida é caracteri-zada por um espectro de FT-IR tendo pelo menos uma, mais de preferênciapelo menos duas, ainda mais de preferência pelo menos quatro, e com maispreferência totalidade, das bandas de IV observadas acima, o espectro deFT-RAMAN da forma C do sal de cloridrato de 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-1-il)-5-trifluorometil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino)-benzamida é mostra-do na Figura 17. As bandas de RAMAN principais são cerca de: 3075, 2932,1670, 1610, 1592, 1494, 1452, 1398, 1383, 1309, 1294, 1259, 1210, 1087,1047, 1033, 1022, 852, 799, 639, 271, 244, 162, 100, e 85 cm1. Em umaconcretização preferida da presente invenção, uma forma C de cristalinidadesubstancialmente pura do sal de cloridrato de 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-1 -il)-5-trifluorometil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino)-benzamid é

caracterizada por um espectro de FT-RAMAN tendo pelo menos uma, maisde preferência pelo menos duas, ainda mais de preferência pelo menos qua-tro, e com mais preferência totalidade, das bandas de RAMAN observadasacima.

Desidratação da forma C leva a uma forma C' de cristalinidadeanidra. Forma C' converte em períodos de poucos minutos sob condiçõesambientes em uma mistura de formas B e C. O padrão de difração de pó deraios X para a forma C' do sal de cloridrato mostra pelo menos um, mais depreferência pelo menos dois, ainda mais de preferência pelo menos quatro,e com mais preferência totalidade, máxima selecionada de cerca de 6,7°,6,9°, 9,1o, 11,4°, 12,0o, 13,8°, 14,2°, 24,8° e 25,8° (2Θ graus). Uma concreti-zação particularmente preferida da presente invenção refere-se a uma formaC' cristalinidade substancialmente pura do sal de cloridrato de 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-1-il)-5-trifluorometil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino)-benzamida como caracterizada pelo XRPD da figura 18.

Uma concretização adicional da presente invenção refere-se aforma Sc do sal de cloridrato, que é um solvato de metanol que correspondea forma C do sal de cloridrato de 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-1-il)-5-trifluoro-metil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino)-benzamida. Forma C parecese cristalizar primeiro como um solvato de metanol (forma Sc) que entãoconverte rapidamente na forma C de monoidrato quando exposta a ar. Osolvato de metanol não faz, no entanto, converte na forma C se fosse seco avácuo; secagem a ar é suficiente para a conversão na forma C. O padrão dedifração de pó de raios X para a forma Sc do sal de cloridrato mostra pelomenos um, mais de preferência pelo menos dois, ainda mais de preferênciapelo menos quatro, e com mais preferência totalidade, máxima selecionadade cerca de 6,5°, 7,3°, 9,1°, 10,8°, 12,1°, 13,0°, 14,5o, 14,9°, 18,9o, 19,4°,24,2°, 25,0°, 25,4o, 26,2°, 27,4° e 28,4° (2Θ graus). Uma concretização parti-cularmente preferida da presente invenção refere-se a uma forma Sc de cris-talinidade substancialmente pura do sal de cloridrato de 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-1 -il)-5-trifluorometil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino)-benzamida como caracterizada pelo XRPD da figura 19.

Uma outra forma de cristalinidade do sal de cloridrato é a formaD. Forma D de cristalinidade foi assim de longe obtida em mistura com aforma B do sal de cloridrato. O padrão de difração de pó de raios X para aforma D do sal de cloridrato mostra pelo menos um, mais de preferência pelomenos dois, e com mais preferência totalidade, máxima selecionada de cer-ca de 5,7°, 8,4° e 9.8° (2Θ graus); o XRPD também partilha o máximo daforma B observada acima devido a presença da forma B em mistura com aforma D. Uma concretização preferida da presente invenção refere-se a umaforma D de cristalinidade do sal de cloridrato de 4-metil-N-[3-(4-metil-imida-zol-1-il)-5-trifluorometil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino)-benzamidacomo mostrada na Figura 20. Uma concretização mais preferida compreen-de uma forma D cristalinidade substancialmente pura do sal de cloridrato:

Ainda uma outra forma de cristalinidade do sal de cloridrato é aforma SE, que é um solvato de dimetilformamida do sal de cloridrato. FormaSe pode ser obtida por tratamento de ou a forma C ou forma amorfa do salde cloridrato com vapor de dimetilformamida a, por exemplo, 25QC. O padrãode difração de pó de raios X para a forma Se do sal de cloridrato mostra pelomenos um, mais de preferência pelo menos dois, ainda mais de preferênciapelo menos quatro, e com mais preferência totalidade, máxima selecionadade cerca de 3,4°, 4,5°, 5,1°, 5,8°, 7,2°, 9,3°, 10,1°, 12,9°, 13,3°, 13,8°, 14,8°,15,7°, 17,4°, 19,6°, 20,8°, 21,3°, 22,5°, 24,4°, 25,5°, 26,0°, 27,4° e 27,9° (2Θgraus). Uma concretização particularmente preferida da presente invençãorefere-se a uma forma Se de cristalinidade substancialmente pura do sal decloridrato de 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-1 -il)-5-trifluorometil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino)-benzamida como caracterizada pelo XRPD dafigura 21.

Além da totalidade das formas cristalinas mencionadas acima(isto é, polimorfos, pseudopolimorfos) do sal de cloridrato de 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-1 -il)-5-trifluorometil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino)-benzamida, o sal de cloridrato também existe em uma forma amorfa. A for-ma amorfa espontaneamente converte na forma A sal de cloridrato depoisda armazenagem a várias umidades relativas. Na presença de vapor de me-tanol, a forma amorfa converte em forma B. Um XRPD representativo daforma anidra do sal de cloridrato de 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-1-il)-5-trifluorometil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino)-benzamida é mostradona Figura 22. O espectro de FT-IR da forma amorfa do sal de cloridrato de 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-1-il)-5-trifluorometil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino)-benzamida é mostrado na Figura 23. As bandas de IVprincipais são cerca de: 1671, 1615, 1556, 1479, 1447, 1416, 1379, 1354,1308, 1263, 1225, 1173, 1130, 1025, 1090, 802, 753, 707, e 695 cm1. Emuma concretização preferida da presente invenção, uma forma amorfa subs-tancialmente pura do sal de cloridrato de 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-1-il)-5-trifluorometil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino)-benzamida é carac-terizada por um espectro de FT-IR tendo pelo menos uma, mais de prefe-rência pelo menos duas, ainda mais de preferência pelo menos quatro, ecom mais preferência totalidade, das bandas de IV observadas acima, o es-pectro de FT-RAMAN da forma amorfa do sal de cloridrato de 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-1 -il)-5-trifluorometil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino)-benzamida é mostrado na Figura 24. As bandas RAMAN principaissão cerca de: 3059, 2931, 1672, 1614, 1591, 1485, 1445, 1400, 1383, 1298,1261, 1206, 1091, 1041, 1024, 999, 969, 807, 755, 710, 614, 315, e 109 cm-1. Em uma concretização preferida da presente invenção, uma forma amorfasubstancialmente pura do sal de cloridrato de 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-l-iO-S-trifluorometil-feni^-S^-piridin-S-il-pirimidin^-ilaminoJ-benzamida écaracterizada por um espectro de FT-RAMAN tendo pelo menos uma, maisde preferência pelo menos duas, ainda mais de preferência pelo menos qua-tro, e com mais preferência totalidade, das bandas de RAMAN observadas acima.

Forma A do sal de sulfato de 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-1-il)-5-trifluorometil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino)-benzamida é um ou-tro concretização desta invenção. O padrão de difração de pó de raios X para aforma A do sal de sulfato de 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-1-il)-5-trifluoro-metil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino)-benzamida mostra pelo menosum, mais de preferência pelo menos dois, ainda mais de preferência pelomenos quatro, e com mais preferência totalidade, máxima selecionada decerca de 6,3°, 7,7°, 9,5°, 10,7°, 17,9° e 18,9° (2Θ graus). Uma concretizaçãoparticularmente preferida da presente invenção refere-se a uma forma A cris-talina substancialmente pura do sal de sulfato de 4-metil-N-[3-(4-metil-imida-zol-1-i0-5-trifluorometil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino)-benzami^como caracterizada pelo XRPD da figura 25.

Forma B do sal de sulfato de 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-1-il)-5-trifluorometil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino)-benzamida é uma Outraconcretização desta invenção. O padrão de difração de pó de raios X para aforma B do sal de sulfato de 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-1-il)-5-trifluorome-til-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino)-benzamida mostra pelo menosum, mais de preferência pelo menos dois, ainda mais de preferência pelomenos quatro, e com mais preferência totalidade, máxima selecionada decerca de 7,3°, 17,7°, 19,0°, 20,2° e 20,8° (2Θ graus). Uma concretização par-ticularmente preferida da presente invenção refere-se a uma forma B crista-Iina substancialmente pura do sal de sulfato de 4-metil-N-[3-(4-metil-imida-zol-1 -il)-5-trifluorometil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino)-bencomo caracterizada pelo XRPD da figura 25.

Além das formas cristalinas observadas acima do sal de sulfatode 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-1 -il)-5-trifluorometil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-piri-midin-2-ilamino)-benzamida, o sal de sulfato também existe em uma formaamorfa. Uma concretização peferida da presente invenção compreende umaforma amorfa substancialmente pura do sal de sulfato de 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-1 -il)-5-trifluorometil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino)-benzamida.

Vários métodos podem ser usados para alcançar as formas cris-talinas de cada uma base livre (formas A e Β), o sal de cloridrato (formas A,A', A", B, B', Sb, Sb', C, C', Sc, D e SE) e o sal de sulfato (formas AeB) de A-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-1-il)-5-trifluorometil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino)-benzamida. Tais métodos são indicados acima e comoindicados nos exemplos apresentados abaixo e incluem cristalização a tem-peratura ambiente, cristalização a partir das soluções saturadas quentes, eprecipitação por adição de solvente.

Uma outra concretização da presente invenção refere-se a umacomposição farmacêutica compreendendo:

(a) uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma forma cris-talina substancialmente pura de 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-1-il)-5-trifluoro-metil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino)-benzamida, base livre ou umseu sal de acordo com uma das concretizações anteriores da presente in-venção; e

(b) pelo menos um portador, diluente, veículo ou excipiente far-maceuticamente aceitável.

Em uma concretização preferida, a forma cristalinidade substan-cialmente pura é a forma B do sal de cloridrato de 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-1 -il)-5-trifluorometil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino)-benzamida. De preferência, mais do que 50%, mais de preferência pelo me-nos 70%, ainda mais de preferência pelo menos 80%, e com mais preferên-cia pelo menos 90%, da forma de cristalinidade presente na composição éumas das formas selecionadas.

Uma "uma quantidade terapeuticamente eficaz" destina-se asignificar a quantidade da forma de cristalinidade inventiva, quando adminis-trada a um indivíduo que necessita da mesma, é suficiente para efetuar otratamento para condições de doença aliviadas pela inibição de atividade decinase de proteína. A quantidade de um dado composto da invenção queserá terapeuticamente eficaz variará dependendo dos fatores tais como acondição de doença e da sua severidade, da identidade do indivíduo quenecessita da mesma, etc., que a quantidade pode rotineiramente ser dete-minada por técnicos versados na área.

O pelo menos um portador, diluente, veículo ou excipiente far-maceuticamente aceitável pode prontamente ser selecionado por aqueleversados na técnica e será determinado pelo modo desejado de administra-ção. Exemplos ilustrativos de modos adequados de administração incluemoral, nasal, parenteral, topical, transdérmica, e retal. As composições farma-cêuticas desta invenção pode tomar qualquer forma farmacêutica reconhecí-vel pelo especialista versado como sendo adequada. Formas farmacêuticasadequadas incluem formulações sólidas, semi-sólidas, líquidas ou Iiofiliza-das, tais como comprimidos, pós, cápsulas, supositórios, suspensões, Iipos-somas e aerossóis.

Ainda uma outra concretização da presente invenção refere-se aum método de tratamento de uma doença que responde a uma inibição deatividade de cinase de proteína compreendendo a etapa de administração aum indivíduo que necessita de tal tratamento de uma quantidade terapeuti-camente eficaz de uma forma cristalina substancialmente pura de 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-1 -il)-5-trifluorometil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino)-benzamida de acordo com uma das concretizações anteriores dapresente invenção. Em uma concretização preferida, a forma de cristalinida-de substancialmente pura é a forma B do sal de cloridrato de 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-1 -il)-5-trifluorometil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidbenzamida. De preferência, mais do que 50%, mais de preferência pelo me-nos 70%, ainda mais de preferência pelo menos 80%, e com mais preferên-cia pelo menos 90%, da forma de cristalinidade administrada é de uma dasformas inventivas. As observadas acima, modos ilustrativos de adminitraçãoincluem oral, nasal, parenteral, topical, transdérmica, e retal. Administraçãoda forma de cristalinidade pode ser realizada por administração de umacomposição farmacêutica desta invenção ou via qualquer outro meio eficaz.

Concretizações específicas da invenção agora serão demons-tradas por referência aos seguintes exemplos. Seria entendido que essesexemplos são revelados unicamente a título de ilustração da invenção e nãoseria tomada de maneira alguma para limitar o escopo da presente invenção.

Exemplo 1

Cerca de 100 mg da forma B de 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-1-il)-5-trifluorometil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino)-benzamida, baselivre são equilibrados com 2 ml_ de sete solventes diferentes (metanol, eta-nol, 2-propanol, acetato de etila, acetona, tetraidrofurano, e acetonitrila) porpelo menos 48 horas à temperatura ambiente. Nenhuma transição na formaocorreu.

Exemplo 2

Cerca de 50 mg da forma B do sal de cloridrato de 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-1 -il)-5-trif)uorometil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino)-benzamida são equilibrados com 1 mL de um solvente listado por pelo me-nos 20 horas em um banha maria a 25°C ± 0,5 (Tabela 3) e 50°C ± 0,5 (Ta-bela 4). Então as soluções são filtradas e são secas por 10 minutos no ar. Aparte sólida é então investigada por XRPD. Se diferenças forem observadas,investigações adicionais são realizadas (DSC, TGA, infravermelho (IR), micros-cópio eletrônico de varredura (SEM)). A solubilidade aproximada no solvente édeterminada depois da evaporação do solvente e vácuo por gravimetria.Tabela 3. Equilibração com solventes a 25°C

<table>table see original document page 24</column></row><table>

Tabela 4. Equilibração com solventes a 50°C

<table>table see original document page 24</column></row><table>

Exemplo 3

Misturas das formas A e B do sal de cloridrato de 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-1 -M)-5-trifluorometil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilaminbenzamida foram equilibradas em vários solventes.Tabela 5. Equilibração de A-B Misturas

<table>table see original document page 25</column></row><table>

? = pico extra (incerto se nova forma ou base livre)

Exemplo 4

O resíduo (sal de cloridrato de 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-1-il)-5-trifluorometil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino)-benzamida) do Exem-plo 2 pode ser examinado quanto a sua forma cristalina na evaporação atemperatura ambiente. Os resultados são mostrados na Tabela 6 abaixo.

Tabela 6. Evaporação à temperatura ambiente

<table>table see original document page 25</column></row><table>Exemplo 5

Cerca de 300 mg da forma B do sal de cloridrato de 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-1-il)-5-trifluorometil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidi-benzamida são dissolvidos na quantidade mínima de solvente a 60°C. Ne-nhum cristal remascente seria visível. Então as soluções são resfriadas emum banho de gelo e são agitadas. Os precipitados são coletados em um fil-tro, são secos e são investigados por XRPD.

Tabela 7. Cristalização a partir de soluções saturadas quentes

<table>table see original document page 26</column></row><table>Exemplo 6

Duas combinações de solventes diferentes são testadas. FormaB do sal de cloridrato de 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-1-il)-5-trifluorometil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimídin-2-ilamino)-benzamida é dissolvida em um meioonde a solubilidade é alta, e um solvente em que o sal é altamente insolúvelé adicionado. Os precipitados são coletados em um filtro, são secos e sãoinvestigados por XRPD.

Tabela 8. Precipitação por Adição de Solvente

<table>table see original document page 27</column></row><table>

Exemplo 7

300 mg da forma B do sal de cloridrato de 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-1-il)-5-trifluorometil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino)-benza-mida são comprimidos por 5 minutos a 10 tons com uma prensa hidraúlica(diâmetro de comprimidos = 13 mm). Não há nenhuma mudança de modi-ficação cristalina (por XRPD) depois de compressão por 5 minutos à tempe-ratura ambiente. No entanto, os picos de XRPD são muito mais amplos indi-cando menos cristalinidade.

Exemplo 8

Solvente de granulação é adicionado gota a gota a forma B dosal de cloridrato de 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-1-il)-5-trifluorometil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino)-benzamida até que o sólido seja umidecidosuficientemente. O material é tubilhonado entre cada adição. Então o mate-rial é seco sob vácuo para <2% ou menos e é avaliado quanto a forma egrau de cristalinidade por XRPD ou DSC.

Tabela 9.

<table>table see original document page 27</column></row><table>Exemplo 9

Cloridrato de 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-1 -il)-5-trifluorometil-fenil]-3-(4^iridin-3-N^irimidin-2-ilamino)-benzamida amorfo foi cristalizadoem acetonitrila para formar uma mistura da forma A do sal de cloridrato e aforma A da base livre. Cloridrato de 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-1-il)-5-trifluorometil-fenil]-3-(4-piridÍn-3-il-pirimidin-2-ilamino)-benzamida amorfo foicristalizado em isopropanol para formar uma mistura da forma A do sal decloridrato e uma pequena quantidade da forma A da base livre.

Exemplo 10

Cerca de 50-60 mg da forma A de 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-1-il)-5-trifluorometil-fenil]-3-(4-piridi ba-se livre foram suspensos em 0,75 mL de um solvente listado. A quantidadeestequiométrica de ácido clorídrico foi subseqüentemente adicionada à sus-pensão, que se tornou menos viscosa depois da adição. A mistura foi agita-da à temperatura ambiente por cerca de 5 horas. Sólidos (sais) foram cole-tados por filtração e foram analisados por XRPD e RMN.

Tabela 10.

<table>table see original document page 28</column></row><table>

* excelente = quando os picos principais são agudos e suas intensidade a-cima de 70 contagens

boa = quando picos principais são agudos e suas intensidade dentro de 30-contagens

Exemplo 11

Cerca de 50-60 mg da forma A de 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-1-il) 5-trifluorometil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino)-benzam ba-se livre foram suspensos em 0,75 mL de um solvente listado. A quantidadeestequiométrica de H2SO4 foi subseqüentemente adicionada à suspensão,que se tornou menos viscosa depois da adição. A mistura foi agitada à tem-peratura ambiente por cerca de 5 horas. Sólidos (sais) foram coletados porfiltração e foram analisados por XRPD e, em alguns casos, também por RMN.

Tabela 11.

<table>table see original document page 29</column></row><table>

* boa = quando picos principais são agudos e suas intensidade dentro de 30-70 contagens

pobre = quando picos principais são amplos e suas intensidades abaixo de 30 contagens

Exemplo 12

Cerca de 300 a 310 mg da forma B de 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-1 -il)-5-trifluorometil·fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-flamino)-benza-mida, base livre foram suspensos em 9 mL de 2-propanol. A quantidade este-quiométrica de HCI foi subseqüentemente adicionada à suspensão. Depoisda adição, a pasta se tornou amarela, então quase branca. A mistura foi agi-tada à temperatura ambiente por cerca de 5 horas. Depois de 4 horas deconservação, a pasta de tipo pasta, difícil para despejar e filtrar. O sólido foicoletado por filtração e foi analisado por XRPD e RMN. O XRPD mostrouboa cristalinidade e a forma A do sal de cloridrato, enquatno a 1H-RMN mos-trou tanto desloamentos mudados quanto nenhum pico de solvente.Exemplo 13

Cerca de 300 mg da forma B of 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-1-il)-5-trifluorometil-fenil]-3-(4^iridin-3-il^irimidin-2-ilamino)-benzamida, baselivre foram suspensos em 30 mL de metanol. A suspensão foi aquecida até atemperatura de refluxo de 64°C; a pasta se tornou clara sob refluxo. A quan-tidade estequiométrica de H2SO4 dissolvida em metanol foi subseqüente-mente adicionada à suspensão. A solução foi agitada sob refluxo por 5 horase então foi resfriada para a temperatura ambiente; o sólido foi separado porfiltração depois da conservação. O sólido foi coletado por filtração e foi anali-sado por XRPD. O XRPD mostrou a forma B do sal de sulfato.

Exemplo 14

Cerca de 100 mg da forma B de 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-1 -il)-5-trifluorometil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino)-benzamida, baselivre foram suspensos em 15 mL de metanol. A quantidade estequiométricado ácido listado foi subseqüentemente adicionada à suspensão. A soluçãofoi agitada a 50°C por cerca de 5 horas e então foi resfriada para a tempera-tura ambiente. Sólidos (sais) foram coletados e foram analisados por XRPDe RMN.

Tabela 12.

<table>table see original document page 30</column></row><table>

Exemplo 15

Cerca de 100 mg da forma B de 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-1-il)-5-trifluorometil-fenil]-3-(4-piridín-3-il-pirimidin-2-ilamino baselivre foram suspensos em 15 mL de metanol. Quantidade listada do ácidolistado foi subseqüentemente adicionada à suspensão. A solução foi agitadaà temperatura ambiente (HCI) ou 50°C (H2SO4) por cerca de 5 horas. Ossólidos (sais) foram obtidos por evaporação de solvente até a secura usan-do-se um fluxo de N2 lento e foram analisados por XRPD e RMN.

Tabela 13.

<table>table see original document page 31</column></row><table>

Exemplo 16

Um frasco de fundo redondo, de 4 gargalos, de 1 L equipadocom um agitador mecânico, um termômetro, capacidade de aquecimento/resfriamento, e um funil de adição foi carregado em seqüência com 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-1 -il)-5-trifluorometil-fenil3-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-ila-mino)-benzamida, base livre (10 g), metanol (250 mL), e 37% de ácido clorí-drico (1,85 g) sob purga de nitrogênio. A mistura foi aquecida para 42-50°C efoi agitada por um adicional de 15 minutos. A solução resultante foi filtradaatravés de uma almofada de polipropileno, enquanto mantendo-se uma tem-peratura de carga acima de 40eC. A solução clara foi transferida sob atmos-fera de nitrogênio para um outro frasco de fundo redondo, de 4 gargalos de 1L com um agitador mecânico, um termômetro, e capacidade de aquecimen-to/resfriamento. A carga foi agitada e foi resfriada para 30-C durante um pe-ríodo de 30 minutos. Sementes (20 mg) foram adicionadas nesta temperatu-ra, e a carga foi resfriada para 239C durante um período de 45 minutos. Acarga foi agitada por um adicional de 3 horas para se obter uma suspensãobranca espessa. A suspensão foi resfriada para -10-C durante um períodode 1,5 horas e foi agitada por um adicional de 30 minutos. Qualquer sólidofoi coletado por filtração e foi enxaguado com metanol frio (20 mL) (-10QC). Osólido foi seco a 50-55gC/1,33-2,67 KPa(10-20 torr) por 8-16 horas para seobter sal de monoidrato de monocloridrato de 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-1 -il)-5-trifluorometil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino)-benzamida for-ma B (9,8 g) como um sólido branco.

1H RMN 300 MHz, DMSO-d6), δ 10,9 (s, 1H), 9,58 (s, 1H), 9,29(s, 1H), 9,20 (s, 1H), 8,70 (d, 1H), 8,63 (s, 1H), 8,55 (d, 1H), 8,49 (d, 1H),8,32 (d, 2H), 8,00 (s, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,84 (d, 1H), 7,56-7,44 (m, 3H), 2,50(s, 3H), 2,35 (s, 3H); padrão de difração de raios X que mostra máximo a 2Θ= 7,4e, 9,4Q, 11,6®, 12,1-, 15,89, 19,3Q, 19,6e, 22,1Q, 24,1Q, 25,7Q.

Exemplo 17

Separadamente cerca de 100 mg da forma A e de forma B de 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-1 -iI)-5-trifluorometil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino)-benzamida, base livre foram equilibrados com 2 mL de treze dife-rentes solventes (acetona, acetonitrila, dietiléter, etanol absoluto, acetato deetila, metanol, propan-2-ol, tolueno, tetraidrofurano, água, tetraidrofurano/água(1:1), etanol/água (1:1), e metanol/água (1:1)) por um dia em um banho ma-ria a 25QC. Então as soluções foram filtradas e foram secas por 10 minutosno ar. A parte sólida foi investigada por XRPD. Nenhuma transição de formaocorreu com a exceção de uma experiência da forma B em água; em umexemplo, resultaram uma mistura de formas A e B de base livre, mas aque-les resultados não puderam ser reproduzidos.

Além disso, cerca de 100 mg de uma mistura da forma A e deforma B de 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-1-il)-5-trifluorometil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino)-benzamida, base livre foram equilibrados com 2 mLde sete solventes diferentes (etanol absoluto, metanol, tetraidrofurano, água,tetraidrofurano/água (1:1), etanol/água (1:1), e metanol/água (1:1)) por umdia em um banho maria a 25QC. Então as soluções foram filtradas e foramsecas por 10 minutos no ar. A parte sólida foi investigada por XRPD. Ne-nhuma transição de forma ocorreu.

Exemplo 18

Solubilidade para cada uma da forma A, forma B e uma misturadas formas A e B de base livre base foram determinadas a partir de umasolução a 25QC. Os resultados são listados na Tabela 14 abaixo.

Tabela 14.

<table>table see original document page 33</column></row><table>

Como pode ser visto, forma A da base livre tem uma solubilidademais baixa a 25QC quando comparada com a forma B da base livre nas dife-rentes misturas de solvente. Solubilidade era demasiadamente baixa pararealizar a comparação adequada em água.

Exemplo 19

12 g de cloridrato de 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-1-il)-5-triflu-orometil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino)-benzamida foram dissolvi-dos em 192 mL de metanol e 21 ml de água a 52eC. A solução foi aquecidaa 64-66eC em 10 minutos e foi deixada repousar por 45 minutos. A solução éentão resfriada em 3 horas a 0QC. A solução espontaneamente se cristalizouantes de 0QC; depois disso, a rampa de resfriamento foi parada a 20QC e foideixada em repouso com agitação por 2 dias. A suspensão é resfriada paraOqC em 2 horas antes da filtração sob vácuo para se obter forma A do sal decloridrato de 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-1 -il)-5-trifluorometil-fenil]-3-(4-piri-din-3-il-pirimidin-2-ilamino)-benzamida.Exemplo 20

Cloridrato de 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-1 -il)-5-trifluorometil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino)-benzamida forma B é preparado porsuspensão de base livre em metanol à temperatura ambiente ou a 50 C.1,06 equivalentes de 37% de ácido clorídrico aquoso são adicionados, e amistura é aquecida até o refluxo (64 C) para dar uma solução que é clarifi-cada por filtração. A solução clarificada é então resfriada para 42 C e é se-meada com 0,1% de sementes por base. As sementes são suspensas emuma mistura de 99% de metanol e 1% de água. A suspensão é agitada a42 C por 2,5 horas e posteriormente é resfriada para -10 C de acordo comum perfil de resfriamento lento. A 20 C, o resfriamento é interrompido porquatro horas a fim de deixar um solvente potencialmente formado transfor-mar no monoidrato desejado.

A suspensão é filtrada e é lavada com duas porções de misturade metanol/água (99% de metanol/1% de água). A torta de filtragem é secaem um forno a 70 C sob um vácuo abaixo de 1 KPa (10 mbar) de um diapara o outro. O teor de água depois da filtração demonstrou ser abaixo dovalor teórico de 3,05% para 50 g de escala e acima. Para assegurar o teorde água correto, uma segunda etapa de secagem é adicionada onde água éevaporada em um recipiente agitado e é transportada para o secador poruma bomba a vácuo. As condições na secadora são mudadas em 60 C e 3KPa (30 mbar) a fim de assegurar condições adequadas para o teor de águadesejado. A água é adicionada até que a capacidade de saturação seja al-cançada. Com o método descrito, um teor de água de 3,5-3,6% foi obtidocom duas experiências de secadora de pá de escala de Iabe (1 L).

Exemplo 21

1,2 mg de cloridrato de 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-1-il)-5-tri-fluorometil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino)-benzamida foi colocadoem 120 mg de metanol e 12 mg de água. Uma solução clara é obtida à tem-peratura ambiente. Um adicional de 12 g de cloridrato de 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-1-il)-5-trifluorometil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino)-benza-mida foram adicionados, e a suspensão é deixada repousar por 1 hora àtemperatura ambiente. A suspensão de semeadura é colocada por 10 se-gundos em um banho de água ultra-sônico.

Cloridrato de 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-1 -il)-5-trifluorometil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino)-benzamida (12 g) é suspenso em 192mL de metanol e 14,87 ml_ de água. A solução foi aquecida para 64-66QCem 10 minutos e é mantida por 5 minutos a 66eC. A solução é então resina-da para 429C em 15 minutos e então é semeada. A suspensão é mantidapor 2,5 horas a 42gC e é resfriada para 20QC em 7 horas e é resfriada noperíodo de 6 horas a -10QC. A suspensão é mantida por 79 horas antes dafiltração sob vácuo. O sólido é lavado 2 vezes com uma mistura fria de me-tanol/água de 66 mL/5,26 mL (-10eC) e é seca sob vácuo a 70QC por 20 horaspara se obter forma C do sal de cloridrato de 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-1-il)-5-trifluorometil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino)-benzamida.

Exemplo 22

Cloridrato de 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-1-il)-5-trifluorometil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino)-benzamida (14 g) é dissolvido em1,000 g de metanol em um banho-maria quente. A solução é seca por sprayem um spray Buchi Mini a cerca de 659C para formar o sal de cloridrato de4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-1 -il)-5-trifluorometil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin -2-ilamino)-benzamida amorfo.

Exemplo 23

4,0 g de 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-1-il)-5-trifluorometil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino)-benzamida, base livre são dissolvidos em60 mL metanol a 50QC. 1,05 equivalentes (688,7 pL) de ácido clorídrico sãoadicionados como uma solução 2 mL de metanol. A solução é deixada re-pousar por 60 minutos a 50gC. A solução é resfriada para 42QC e é mantidanesta temperatura por 15 minutos. É adicionada uma suspensão de 4 mg decloridrato de 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-1 -il)-5-trifluorometil-fenil]-3-(4-piri-din-3-il-pirimidin-2-ilamino)-benzamida em metanol (40 mg)/água (0,4 mg)homogeneizada por 10 segundos em um banho ultra-sônico. A suspensão édeixada repousar por 2,5 horas a 42eC, então é resfriada em 7 horas a 20QC.

A suspensão permanece a 20-C por 56 horas. A suspensão não é filtradaantes da análise. A forma Sb de solvato de dimetanol do sal de cloridrato de4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-1 -il)-5-trifluorometil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimi-din-2-ilamino)-benzamida é obtida.

Exemplo 24

36,0 g de cloridrato de 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-1-il)-5-trifluoro-metil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino)-benzamida são dissolvidos emuma mistura de solvente de 576 mL de metanol e 44,61 ml_ de água a 52QC.

A solução foi aquecida até 64-66QC em 15 minutos e foi mantida por 5 minu-tos a 66QC. Então a solução é resfriada a 429C em 15 minutos e a solução ésemeada. A suspensão é mantida por 2,5 horas a 42QC, é resfriada no perí-odo de 7 horas a 20QC, e é mantida nesta temperatura por 11 horas. A formaSc de solvato de metanol do sal de cloridrato de 4-metil-N-[3-(4-metil-imida-zol-1-il)-5-trifluorometil-fenil]-3-(4-piridin^ éobtida.

A solução de semeadura foi obtida a partir de 3,6 mg de clori-drato de 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-1 -il)-5-trifluorometil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino)-benzamida dissolvidos em uma solução de meta-nol/água (360 mg/36 mg). À solução, um adicional de 36 mg de 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-1 -il)-5-trifluorometil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino)-benzamida são adicionados. A suspensão é mantida por 1 hora à tempera-tura ambiente, e a suspensão é colocada em um banho ultra-sônico por 10segundos.

Exemplo 25

Separadamente cerca de 100 mg da forma A, forma B e forma Cdo sal de cloridrato de 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-1-il)-5-trifluorometil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino)-benzamida foram equilibrados com 2 mLde 10 solventes diferentes (etanol, metanol, água, etanol/água (99:1), meta-nol/água (99:1), metanol/água (99.3:0.7), metanol/HCI a 0,1 N, dietiléter, he-xano, tetraidrofurano) por um dia em um banho-maria a 25QC. Então as solu-ções foram filtradas e a parte sólida foi investigada por XRPD.

Em metanol, forma A passou para forma B, e em metanol/água(99:1), forma A passou para forma C com uma pequena quantidade da for-ma Β; em metanol/água (99.3:0,7) e em metanol/HCI a 0,1 N, forma A pas-sou para forma B com uma pequena quantidade da forma C. Nenhuma tran-sição de forma ocorreu para a forma B. Em metanol, forma C passou paraformar B e em água, forma C passou para forma A.

Estudos de equilibração similares foram feitos a 50eC por 1 diapara as formas A e C e por 2 dias para a forma B. Em metanol, forma A pas-sou para uma mistura das formas B e C, e em cada de metanol/água (99:1),metanol/água (99,3:0,7) e metanol/HCI a 0,1 N, forma A passou para formaC. Forma B passou para uma mistura da formas A e B em etanol. Em meta-nol, forma C passou para forma B e em água, forma C passou para forma A;também em etanol/água (99:1), forma C passou para uma mistura de todasas três formas e em tetraidrofurano para uma mistura da formas B e C.

Exemplo 26

Cerca de 100 mg da forma B do sal de cloridrato de 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-1 -il)-5-trifluorometil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino)-benzamida são dissolvido em cerca de 2 mL de um solvente listadoabaixo a 60eC. A solução é resfriada para -109C. A suspensão é filtrada e osólido é analisado.

Tabela 15.

<table>table see original document page 37</column></row><table>

/ = nenhuma cristalização obervada

Exemplo 27

Cerca de 100 mg da forma B do sal de cloridrato de 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-1 -il)-5-trifluorometil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-itamino)-benzamida são dissolvidos em cerca de 2 mL de um solvente listado abaixoa 60eC. A solução é resfriada para 20eC. A suspensão é centrifugada mas osólido não é seco antes da análise,

Tabela 16.

<table>table see original document page 38</column></row><table>

/ = nenhuma cristalização observada

Exemplo 28

Cerca de 100 mg da forma B do sal de cloridrato de 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-1 -il)-5-trifIuorometil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilarnino)-benzamida são dissolvidos em cerca de 2 mL de um solvente listado abaixoa 60-C. A solução é resfriada para 45-C. A suspensão é centrifugada mas osólido não é seco antes da análise.

Tabela 17.

<table>table see original document page 38</column></row><table>

/ = nenhuma cristalização observada

Exemplo 29

A solubilidade da forma A, forma B e forma C do sal de cloridratode 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-1-il)-5-trifluorometil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino)-benzamida foi determinada por técnica gravimétricas àtemperatura diferente em vários solventes. Os resultados são indicados a-baixo nas Tabelas 18-20.

Tabela 18. Solubilidade a temperaturas diferentes depois de 24 Horas

<table>table see original document page 39</column></row><table>Tabela 19. Solubilidade a Temperaturas Diferentes em Metanol/Água(99.5/0.5) v/v

<table>table see original document page 40</column></row><table>

Tabela 20. Solubilidade a temperaturas diferentes em Metanol/Água (95/5) v/v

<table>table see original document page 40</column></row><table>Como pode ser visto a partir das tabelas acima, a solubilidade a25-C e 50-C depois de 24 horas de cloridrato de 4-metil-N-[3-(4-metil-imi-dazol-lHl)-5-trifluorometil-fenil]-3-(4--metil-N-[3-(4-metil-imi-da em meio aquoso tal como água, pH 1, 2, 3 e 4 (diluição com HCI) segue atendência: forma C > forma B > forma A. Na presença de uma grande quan-tidade de metanol, então a solubilidade depois de 10 minutos segue a ten-dência: forma A > forma C > forma B.

Exemplo 30

Forma A da base livre de 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-1-il)-5-trifluorometil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirÍmidin-2-ilamino)-benzamida é produzidade acordo com o seguinte esquema:

<formula>formula see original document page 41</formula>

14,5 g (60,0 mmols) de B6 e 20,8 g (64,8 mmols) de B5 são dissolvidos em120 mL tetraidrofurano absoluto à temperatura ambiente sob condições iner-tes e livre de água. A suspensão é resfriada para IT 0-5°C e 101,0 g (180mmols) de solução de terc-butóxido de potássio de 20% em tetraidrofuranoforam adicionados no período de 1 hora, mantendo-se a temperatura internaa 0-5°C. A mistura de reação é aquecida gradualmente para IT 50°C no pe-ríodo de 1 hora e então é agitada nesta temperatura por uma outra 1 hora. Amistura de reação (suspensão amarela) é bruscamente resfriada a IT 50°Cpela adição de 50 mL de água. Agitação é parada, e o sistema de duas fa-ses é deixado se separar. A fase aquosa (mais baixa) é removida. Cristaisde semeadura (0,2 g) da forma A são adicionados à fase orgânica restante,e uma suspensão fina é agitada por 1 hora a 50°C durante esse tempo, acristalização é iniciada. Cerca de 1,0 mL de ácido acético é adicionado àfase orgânica até que um pH de -10 seja alcançado. Solvente (260 mL) éseparado por destilação 80-100°C (temperatura externa) sob pressão nor-mal, e simultaneamente 260 mL de etanol a 94% são adicionados manten-do-se o volume constante, isto é, troca de solventes de tetraidrofurano paraetanol. A suspensão é resfriada para IT 0-5°C no período de 1 hora, e agita-ção é continuada por uma outra 1 hora. Forma A da base livre de 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-1-il)-5-trifluorometil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino)-benzamida (sólido cristalino) é coletada por filtração e é lavada com150 mL de etanol frio a 94%. O produto é então seco a 50°C em vácuo.

Exemplo 31

Forma B da base livre de 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-1-il)-5-trifluorometil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino)-benzamida é produzidade acordo com o seguinte esquema:

<formula>formula see original document page 42</formula>

14,5 g (60,0 mmols) de B6 e 20,8 g (64,8 mmols) de B5 são dissolvidos em120 mL de tetraidrofurano absoluto a temperatura ambiente sob condiçõesinertes e livre de água. A suspensão é resfriada para IT 0-5°C e 101,0 g (180mmols) de solução de terc-butóxido de potássio 20% em tetraidrofurano fo-ram adicionados no período de 1 hora, mantendo-se a temperatura interna a0-5°C. A mistura de reação é aquecida gradualmente para IT 50°C no perío-do de 1 hora e é então agitada nesta temperatura por uma outra 1 hora. Amistura de reação (suspensão amarela) é bruscamente resfriada a IT 50°Cpela adição de 50 mL de água. Agitação é parada, e o sistema de duas fa-ses é deixado se separar. A fase aquosa (mais baixa) é removida. Cerca de1,0 mL de ácido acético é adicionado à fase orgânica até que um pH de -10seja alcançado. Cristais de semeadura (0,2 g) da forma B são adicionados àsolução orgânica. Solvente (260 mL) é separado por destilação 80-100°C(temperatura externa) sob pressão normal, e simultaneamente 260 mL deetanol a 94% são adicionados mantendo-se o volume constante, isto é, trocade solventes de tetraidrofurano para etanol. A suspensão é resfriada para IT0-5°C no período de 1 hora, e agitação é continuada por uma outra 1 hora.

Forma B da base livre de 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-1-il)-5-trifluorometil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino)-benzamida (sólido cristalino) é cole-tada por filtração e é lavada com 150 mL de etanol frio a 94%. O produto éentão seco a 50°C em vácuo.

Características químicas, fisicoauímicas e mórficas

As características químicas, fisicoquímicas e mórficas tanto de4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-1 -il)-5-trifluorometil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimi-din-2-ilamino)-benzamida, base livre (forma B) quanto de sal de cloridrato demonoidrato de 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-1-il)-5-trifluorometil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino)-benzamida forma B) foram avaliadas comodescritas abaixo abaixo.

Determinação de Solubilidade Aproximada: Uma quantidade pe-sada (20-50 mg) de amonstra foi introduzida em 2 mL do solvente. A pastaobtida foi deixada se equilibrar por 24 horas a temperatura ambiente e entãofoi filtrada. A concentração de DS em filtrado saturado foi medida ou por UVou por HPLC.

Taxa de Dissolução Intrínsica (IDR): Medições de taxa de disso-lução foram realizadas a 37°C usando-se o método de disco rotativo (Van-Kell lnstrument). Uma velocidade de rotação única de 200 rpm foi usada.

Para IDR em HCI a 0,1 N, um volume de 800 mL, e para IDR em água, umvolume de 200 mL foram usados. A solução foi continuamente bombeadaatravés de uma célula de medição de UV e foi reciclada para o recipiente dedissolução.Tabela 21. Características químicas e fisicoquímicas

<formula>formula see original document page 44</formula><table>table see original document page 45</column></row><table>

Estudos de termogravimetria foram realizados para cada um dasformas A, B e C do sal de cloridrato de 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-1-il)-5-trifluorometil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pm

Os resultados são mostrados na Tabela 22 abaixo.

Tabela 22.

<table>table see original document page 45</column></row><table>

A taxa de dissolução intrínsica foi também determinada para ca-da uma das forma A, forma B1 forma Cea forma amorfa do sal de cloridratode 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-1 -il)-5-trifluorometil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-piri-midin-2-ilamino)-benzamida em vários solventes. As medições foram reali-zadas em um instrumento VanKeI usando-se um fotômetro Cary 100. Osresultados são mostrados na Tabela 23 abaixo.

Tabela 23.

<formula>formula see original document page 46</formula>

Outros estudos de estabilidade foram também realizados paratodas as forma A, forma B, forma Cea forma amorfa do sal de cloridrato de4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-1 -il)-5-trifluorometil-fenil3-3-(4-piridin-3-il-pirimidin -2-ilamino)-benzamida. Nenhuma transição foi observada para as formas A, Be C depois da armazenagem a várias umidades relativas; a forma amorfa dosal de cloridrato espontaneamente se cristaliza para forma A. Além disso,cada uma das formas tem boa estabilidade química por 1 mês a 50QC, por 1mês a 80QC e por 1 mês a 80QC e 75% de umidade relativa, embora tanto aforma C quanto a forma amorfa mostraram uma mistura com a forma A soba última condição.

Investigações cristalográficas foram realizadas para a forma B eforma Sb do sal de cloridrato de 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-1-il)-5-trifluoro-metil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino)-benzamida. Cristais simples ade-quados foram obtidos por evaporação lenta de solvente em metanol à tem-peratura ambiente. Os resultados são indicados na Tabela 24 abaixo.Tabela 24.

<table>table see original document page 47</column></row><table>

Embora a invenção tenha sido descrita acima com referência asuas concretizações específicas, é evidente que muitas mudanças, modifi-cações e variações podem ser feitas sem se afastar do conceito inventivorevelado aqui. Correspondentemente, pretende-se incluir todas as tais mu-danças e variações que caem dentro do espírito e do escopo amplo das rei-vindicações anexas. Todos os pedidos de patente, patentes e outras publi-cações citadas aqui são incorporados por referência em sua totalidade.

Claims (64)

1. Forma A cristalina substancialmente pura de 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-1 -il)-5-trifluorometil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pinmidin-2-ilammbenzamida, base livre.

2. Forma cristalina substancialmente pura de acordo com a rei-vindicação 1, em que a forma cristalina substancialmente pura é caracteriza-da por um padrão de difração de pó de raios X tendo pelo menos um máxi-mo selecionado de cerca de 9,2o, 13,1o, 13,9o, 16,7°, 17,9o, 18,4°, 19,8o,-24,1 °e 25,8° (2Θ graus).

3. Forma cristalina substancialmente pura da reivindicação 1, emque a forma cristalina substancialmente pura é caracterizada por um padrãode difração de pó de raios X como mostrado na figura 1.

4. Forma B cristalina substancialmente pura de 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-1 -il)-5-trifluorometil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilarrilno)-benzamida, base livre.

5. Forma cristalina substancialmente pura da reivindicação 4, emque a forma cristalina substancialmente pura é caracterizada por um padrãode difração de pó de raios X tendo pelo menos um máximo selecionado decerca de 4,3°, 6,8°, 7,2°, 13,5o, 14,5°, 17,4°, 19,6° e 26,7° (2Θ graus).

6. Forma cristalina substancialmente pura da reivindicação 4, emque a forma cristalina substancialmente pura é caracterizada por um padrãode difração de pó de raios X como mostrado na figura 1.

7. Forma A cristalina substancialmente pura do sal de cloridratode 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-1-il)-5-trifluorometil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-piri-midin-2-ilamino)-benzamida.

8. Forma cristalina substancialmente pura de acordo com a rei-vindicação 7, em que a forma A é um diidrato.

9. Forma cristalina substancialmente pura de acordo com a rei-vindicação 7, em que a forma cristalina substancialmente pura é caracteriza-da por um padrão de difração de pó de raios X tendo pelo menos um máxi-mo selecionado de cerca de 8,5°, 11,0°, 11,5°, 17,2°, 18,8°, 19,2°, 20,8°,-22,1°, e 26,Os (2Θ graus).

10. Forma cristalina substancialmente pura de acordo com a rei-vindicação 7, em que a forma cristalina substancialmente pura é caracteriza-da por um padrão de difração de pó de raios X como mostrado na figura 2.

11. Forma A' cristalina substancialmente pura do sal de cloridra-to de 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-1-il)-5-trifluorometil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino)-benzamida.

12. Forma cristalina substancialmente pura de acordo com a rei-vindicação 11, em que a forma A' é um monoidrato.

13. Forma cristalina substancialmente pura de acordo com a rei-vindicação 11, em que a forma cristalina substancialmente pura é caracteri-zada por um padrão de difração de pó de raios X tendo pelo menos um má-ximo selecionado de cerca de 4,3°, 8,6°, 11,6o, 12,1°, 17,1°, 20,6o, 24,5°,- 25,3°, 25,8°, 27,3° e 31,6° (2Θ graus).

14. Forma cristalina substancialmente pura de acordo com a rei-vindicação 11, em que a forma cristalina substancialmente pura é caracteri-zada por um padrão de difração de pó de raios X como mostrado na figura 6.

15. Forma A' cristalina substancialmente pura' do sal de cloridra-to de 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-1 -il)-5-trifluorometil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino)-benzamida.

16. Forma cristalina substancialmente pura de acordo com a rei-vindicação 15, em que a forma A" é anidra.

17. Forma cristalina substancialmente pura de acordo com a rei-vindicação 15, em que a forma cristalina substancialmente pura é caracteri-zada por um padrão de difração de pó de raios X tendo pelo menos um má-ximo selecionado de cerca de 4,5°, 8,8°, 11,5o, 11,9°, 13,0°, 14,4°, 14,8o,- 15,3°, 16,9°, 17,6°, 19,2°, 19,5°, 19,9°, 21,3°, 24,6°, 25,4°, 26,4o, 27,9° e- 31,5° (2Θ graus),

18. Forma cristalina substancialmente pura de acordo com a rei-vindicação 15, em que a forma cristalina substancialmente pura é caracteri-zada por um padrão de difração de pó de raios X como mostrado na figura 7.

19. Forma B cristalina substancialmente pura do sal de cloridratode 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-1-il)-5-trifluorometil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino)-benzamida.

20. Forma cristalina substancialmente pura de acordo com a rei-vindicação 19, em que a forma B é um monoidrato.

21. Forma cristalina substancialmente pura de acordo com a rei-vindicação 19, em que a forma cristalina substancialmente pura é caracteri-zada por um padrão de difração de pó de raios X tendo pelo menos um má-ximo selecionado de cerca de 7,2°, 9,2°, 11,4o, 12,0°, 12,3°, 14,6°, 14,8°,-15,7o, 17,6°, 19,2°, 19,5,° 20,5°, 22,0°, 23,4°, 23,9°, 25,0°, 25,5°, 25,9°,-27,0° (2Θ graus),

22. Forma cristalina substancialmente pura de acordo com a rei-vindicação 19, em que a forma cristalina substancialmente pura é caracteri-zada por um padrão de difração de pó de raios X como mostrado na figura 8.

23. Forma B cristalina substancialmente pura' do sal de cloridra-to de 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-1 -il)-5-trifluorometil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino)-benzamida.

24. Forma cristalina substancialmente pura de acordo com a rei-vindicação 23, em que a forma B1 é anidra.

25. Forma cristalina substancialmente pura da reivindicação 23,em que a forma cristalina substancialmente pura é caracterizada por um pa-drão de difração de pó de raios X tendo pelo menos um máximo selecionadode cerca de 7,2°, 9,2°, 11,5°, 12,0°, 13,9°, 14,3°, 15,4°, 17,6°, 18,6°, 20,3°,-21,7°, 22,5°, 23,2°, 24,7°, 24,9°, 25,2°, 26,0°, 26,6°, 27,5°, 28,2°, 29,2° e-30,0° (2Θ graus).

26. Forma cristalina substancialmente pura de acordo com a rei-vindicação 23, em que a forma cristalina substancialmente pura é caracterizadapor um padrão de difração de pó de raios X como mostrado na figura 12.

27. Forma cristalina substancialmente pura Sb do sal de cloridra-to de 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-1 -il)-5-trifluorometil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino)-benzamida.

28. Forma cristalina substancialmente pura de acordo com a rei-vindicação 27, em que a forma Sb é um solvato de dimetanol.

29. Forma cristalina substancialmente pura de acordo com a rei-vindicação 27, em que a forma cristalina substancialmente pura é caracteri-zada por um padrão de difração de pó de raios X tendo pelo menos um má-ximo selecionado de cerca de 7,59, 9,3e, 11,5Q, 14,8e, 19,49, 21,9Q, 23,0S,- 23,8Q, 24,9e, 25,6Q, 25,9°, 26,3S e 26,7e (2Θ graus).

30. Forma cristalina substancialmente pura de acordo com a rei-vindicação 27, em que a forma cristalina substancialmente pura é caracterizadapor um padrão de difração de pó de raios X como mostrado na figura 13.

31. Forma cristalina substancialmente pura Sb' do sal de clori-drato de 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-1 -il)-5-trifluorometil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino)-benzamida.

32. Forma cristalina substancialmente pura de acordo com a rei-vindicação 31, em que a forma Sb' é um solvato de monometanol.

33. Forma cristalina substancialmente pura de acordo com a rei-vindicação 31, em que a forma cristalina substancialmente pura é caracteri-zada por um padrão de difração de pó de raios X tendo pelo menos um má-ximo selecionado de cerca de 7,5°, 9,3°, 11,6°, 12,4°, 13,4°, 13,8°, 14,9°,- 19,7°, 20,2°, 22,0°, 23,0°, 23,9°, 24,2°, 25,1 26,0°, 26,8°, 29,3° e 30,7° (2Θgraus).

34. Forma cristalina substancialmente pura de acordo com a rei-vindicação 31, em que a forma cristalina substancialmente pura é caracterizadapor um padrão de difração de pó de raios X como mostrado na figura 14.

35. Forma cristalina substancialmente pura C do sal de cloridratode 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-1-il)-5-trifluorometil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino)-benzamida.

36. Forma cristalina substancialmente pura de acordo com a rei-vindicação 35, em que a forma C é um monoidrato.

37. Forma cristalina substancialmente pura de acordo com a rei-vindicação 35, em que a forma cristalina substancialmente pura é caracteri-zada por um padrão de difração de pó de raios X tendo pelo menos um má-ximo selecionado de cerca de 6,6°, 7,0°, 8,9°, 11,2o, 11,8°, 13,3°, 14,0°,- 17,3°, 18,4°, 20,001 22,1o e 23,0° (2Θ graus).

38. Forma cristalina substancialmente pura de acordo com a rei-vindicação 35, em que a forma cristalina substancialmente pura é caracterizadapor um padrão de difração de pó de raios X como mostrado na figura 15.

39. Forma cristalina substancialmente pura C' do sal de cloridra-to de 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-1 -il)-5-trifluorometil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino)-benzamida.

40. Forma cristalina substancialmente pura de acordo com a rei-vindicação 39, em que a forma C' é anidra.

41. Forma cristalina substancialmente pura de acordo com a rei-vindicação 39, em que a forma cristalina substancialmente pura é caracteri-zada por um padrão de difração de pó de raios X tendo pelo menos um má-ximo selecionado de cerca de 6,7°, 6,9°, 9,1°, 11,4°, 12,0°, 13,8°, 14,2°,-24,8° e 25,8° (2Θ graus).

42. Forma cristalina substancialmente pura de acordo com a rei-vindicação 39, em que a forma cristalina substancialmente pura é caracterizadapor um padrão de difração de pó de raios X como mostrado na figura 18.

43. Forma cristalina substancialmente pura Sc do sal de clori-drato de 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-1-il)-5-trifluorometil-fenil]-3-(4-piridin--3-il-pirimidin-2-ilamino)-benzamida.

44. Forma cristalina substancialmente pura de acordo com a rei-vindicação 43, em que a forma Sc é um solvato de metanol.

45. Forma cristalina substancialmente pura de acordo com a rei-vindicação 43, em que a forma cristalina substancialmente pura é caracteri-zada por um padrão de difração de pó de raios X tendo pelo menos um má-ximo selecionado de cerca de 6,5°, 7,3°, 9,1°, 10,8o, 12,1°, 13,0°, 14,5°,-14,9°, 18,9°, 19,4°, 24,2°, 25,0°, 25,4°, 26,2°, 27,4° e 28,4° (2Θ graus).

46. Forma cristalina substancialmente pura de acordo com a rei-vindicação 43, em que a forma cristalina substancialmente pura é caracterizadapor um padrão de difração de pó de raios X como mostrado na figura 19.

47. Forma cristalina D do sal de cloridrato de 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-1 -il)-5-trifluorometil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino)-benza-mida.

48. Forma cristalina de acordo com a reivindicação 47, em que aforma cristalina é caracterizada por um padrão de difração de pó de raios Xtendo pelo menos um máximo selecionado de cerca de 5,7°, 8,4° e 9,8° (2Θ graus).

49. Forma cristalina de acordo com a reivindicação 47, em que aforma cristalina é como mostrada em um padrão de difração de pó de raiosX como mostrado na figura 20.

50. Forma cristalina substancialmente pura Se do sal de cloridra-to de 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-1 -il)-5-trifluorometil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino)-benzamida.

51. Forma cristalina substancialmente pura de acordo com a rei-vindicação 50, em que a forma Se é um solvato de dimetilformamida.

52. Forma cristalina substancialmente pura de acordo com a rei-vindicação 50, em que a forma cristalina substancialmente pura é caracteri-zada por um padrão de difração de pó de raios X tendo pelo menos um má-ximo selecionado de cerca de 3,4°, 4,5°, 5,1°, 5,8°, 7,2°, 9,3°, 10,1°, 12,9°,- 13,3°, 13,8°, 14,8°, 15,7°, 17,4°, 19,6o, 20,8°, 21,3°, 22,5°, 24,4°, 25,5o,- 26,0°, 27,4° e 27,9° (2Θ graus).

53. Forma cristalina substancialmente pura de acordo com a rei-vindicação 50, em que a forma cristalina substancialmente pura é caracteri-zada por um padrão de difração de pó de raios X como mostrado na figura 21.

54. Forma amorfa substancialmente pura do sal de cloridrato de 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-1-il)-5-trifluorometil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino)-benzamida.

55. Forma A cristalina substancialmente pura do sal de sulfatode 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-1-il)-5-trifluorometil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino)-benzamida.

56. Forma cristalina substancialmente pura de acordo com a rei-vindicação 55, em que a forma cristalina substancialmente pura é caracteri-zada por um padrão de difração de pó de raios X tendo pelo menos um má-ximo selecionado de cerca de 6,3°, 7,7°, 9,5°, 10,7°, 17,9° e 18,9° (2Θgraus).

57. Forma cristalina substancialmente pura de acordo com a rei-vindicação 55, em que a forma cristalina substancialmente pura é caracteri-zada por um padrão de difração de pó de raios X como mostrado na figura 25.

58. Forma B cristalina substancialmente pura do sal de sulfatode 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-1-il)-5-trifluorometil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino)-benzamida.

59. Forma cristalina substancialmente pura de acordo com a rei-vindicação 58, em que a forma cristalina substancialmente pura é caracteri-zada por um padrão de difração de pó de raios X tendo pelo menos um má-ximo selecionado de cerca de 7,3°, 17,7°, 19,0°, 20,2° e 20,8° (2Θ graus).

60. Forma cristalina substancialmente pura de acordo com a rei-vindicação 58, em que a forma cristalina substancialmente pura é caracteri-zada por um padrão de difração de pó de raios X como mostrado na figura 25.

61. Composição farmacêutica compreendendo:(a) uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma forma cris-talina substancialmente pura de 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-1-il)-5-trifluorometil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino)-benzamida, base livreou sal do mesmo; e(b) pelo menos um veículo, diluente, portador ou excipiente far-maceuticamente aceitável.

62. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 61,em que a forma cristalina substancialmente pura é a forma B do sal de clori-drato de 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-1-il)-5-trifluorometil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino)-benzamida.

63. Método de tratamento de uma doença que responde a umainibição de atividade de cinase de proteína compreendendo a etapa de ad-ministração a um indivíduo que necessita de tal tratamento de uma quanti-dade terapeuticamente eficaz de uma forma cristalina substancialmente purade 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-1-il)-5-trifluorometil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino)-benzamida, base livre ou seu sal.

64. Método de acordo com a reivindicação 63, em que a formacristalina substancialmente pura é a forma B do sal de cloridrato de 4-metil-N-[3-(4-metil·imidazol-1-il)-5-trifluorometil-fenil]-3-(4φirίdin-3-ilφirimidin-2-ilamino)-benzamida.