JP2009540006A - N−ヒドロキシ−3−[4−[[[2−(2−メチル−1h−インドール−3−イル)エチル]アミノ]メチル]フェニル]−2e−2−プロペンアミドの多形 - Google Patents
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Abstract
Description
発明の分野
本発明は、N−ヒドロキシ−3−[4−[[[2−(2−メチル−1H−インドール−3−イル)エチル]アミノ]メチル]フェニル]−2E−2−プロペンアミドの結晶形または多形、ならびにその製造方法、それを含む医薬組成物、およびそれを用いた処置方法に関する。
多形は、物質の1種以上の結晶構造の存在を意味する。1種以上の結晶変態に結晶化する化学物質の能力は、物理化学的特徴、保存期限、溶解度、製剤特性および薬剤の処理特性に深く影響し得る。さらに、薬剤の作用が薬剤分子の多形によって影響され得る。異なる多形は異なる体内取り込み速度を有し、これは望まれるよりも低いまたは高い生物学的活性を導く。極端な例では、望ましくない多形は毒性さえも示すことがある。製造中における未知の多形の発生は、大きな影響を有し得る。
本発明は、遊離塩基形のN−ヒドロキシ−3−[4−[[[2−(2−メチル−1H−インドール−3−イル)エチル]アミノ]メチル]フェニル]−2E−2−プロペンアミドの実質的に純粋な結晶形およびN−ヒドロキシ−3−[4−[[[2−(2−メチル−1H−インドール−3−イル)エチル]アミノ]メチル]フェニル]−2E−2−プロペンアミドの塩の実質的に純粋な結晶形に関する。
(a)治療上有効量の本発明の遊離塩基形または塩形のN−ヒドロキシ−3−[4−[[[2−(2−メチル−1H−インドール−3−イル)エチル]アミノ]メチル]フェニル]−2E−2−プロペンアミドの実質的に純粋な結晶形;および
(b)少なくとも1種の薬学的に許容される担体、希釈剤、ビークルまたは賦形剤
を含む医薬組成物に関する。
遊離塩基形のN−ヒドロキシ−3−[4−[[[2−(2−メチル−1H−インドール−3−イル)エチル]アミノ]メチル]フェニル]−2E−2−プロペンアミドを、新規多形A、B、C、HAおよびHBで得ることができる。これらの「結晶変態」(または「多形体」、「多形」または「結晶形」は、本明細書において相互に交換可能に使用される)は、それらの粉末X線回折パターン、物理化学的特性および薬物動態学的特性、ならびに熱安定性において異なる。本発明の目的のために、様々な水和物および溶媒和物形態が「多形」の範囲に含まれる。本発明に関する遊離塩基形のN−ヒドロキシ−3−[4−[[[2−(2−メチル−1H−インドール−3−イル)エチル]アミノ]メチル]フェニル]−2E−2−プロペンアミドの多形は、図1に示す粉末X線回折パターン(XRPD)を特徴とする。
(a)治療上有効量の本発明の上記態様の1個の遊離塩基形またはその塩形のN−ヒドロキシ−3−[4−[[[2−(2−メチル−1H−インドール−3−イル)エチル]アミノ]メチル]フェニル]−2E−2−プロペンアミドの実質的に純粋な結晶形;および
(b)少なくとも1種の薬学的に許容される担体、希釈剤、ビークルまたは賦形剤
を含む医薬組成物に関する。
好ましくは、組成物中に存在する50%以上、好ましくは少なくとも70%、より好ましくは少なくとも80%、最も好ましくは少なくとも90%の結晶形が、本発明の形態の1種である。
酢酸塩の製造
N−ヒドロキシ−3−[4−[[[2−(2−メチル−1H−インドール−3−イル)エチル]アミノ]メチル]フェニル]−2E−2−プロペンアミド遊離塩基1水和物約40−50mgを表1に列記したとおり、溶媒1mLに懸濁した。化学量論量の酢酸を懸濁液に加えた。混合物を60℃または周囲温度で攪拌した(透明溶液が形成されたとき、攪拌を4℃で続けた)。固体を濾過によって回収し、XRPD、TGAおよびいくつかの場合には1H−NMRで分析した。
安息香酸塩の製造
N−ヒドロキシ−3−[4−[[[2−(2−メチル−1H−インドール−3−イル)エチル]アミノ]メチル]フェニル]−2E−2−プロペンアミド遊離塩基1水和物約40−50mgを表2に列記したとおり、溶媒1mLに懸濁した。化学量論量の安息香酸を懸濁液に加えた。混合物を周囲温度で攪拌した(透明溶液が形成されたとき、攪拌を4℃で続けた)。固体を濾過によって回収し、XRPD、TGAおよびいくつかの場合には1H−NMRで分析した。
ヘミフマル酸塩の形成
N−ヒドロキシ−3−[4−[[[2−(2−メチル−1H−インドール−3−イル)エチル]アミノ]メチル]フェニル]−2E−2−プロペンアミド遊離塩基1水和物約40−50mgを表3に列記したとおり、溶媒1mLに懸濁した。化学量論量のフマル酸を懸濁液に加えた。混合物を60℃または周囲温度で攪拌した(透明溶液が形成されたとき、攪拌を4℃で続けた)。固体を濾過によって回収し、XRPD、TGAおよびいくつかの場合には1H−NMRで分析した。
マレイン酸塩の形成
N−ヒドロキシ−3−[4−[[[2−(2−メチル−1H−インドール−3−イル)エチル]アミノ]メチル]フェニル]−2E−2−プロペンアミド遊離塩基1水和物約40−50mgを表4に列記したとおり、溶媒1mLに懸濁した。化学量論量のマレイン酸を懸濁液に加えた。混合物を60℃または周囲温度で攪拌した(透明溶液が形成されたとき、攪拌を4℃で続けた)。固体を濾過によって回収し、XRPD、TGAおよびいくつかの場合には1H−NMRで分析した。
ヘミリンゴ酸塩の形成
N−ヒドロキシ−3−[4−[[[2−(2−メチル−1H−インドール−3−イル)エチル]アミノ]メチル]フェニル]−2E−2−プロペンアミド遊離塩基1水和物約40−50mgを表5に列記したとおり、溶媒1mLに懸濁した。化学量論量のリンゴ酸を懸濁液に加えた。混合物を60℃または周囲温度で攪拌した(透明溶液が形成されたとき、攪拌を4℃で続けた)。固体を濾過によって回収し、XRPD、TGAおよびいくつかの場合には1H−NMRで分析した。
メシル酸塩の形成
N−ヒドロキシ−3−[4−[[[2−(2−メチル−1H−インドール−3−イル)エチル]アミノ]メチル]フェニル]−2E−2−プロペンアミド遊離塩基1水和物約40−50mgを表6に列記したとおり、溶媒1mLに懸濁した。化学量論量のメタンスルホン酸を懸濁液に加えた。混合物を60℃または周囲温度で攪拌した(透明溶液が形成されたとき、攪拌を4℃で続けた)。固体を濾過によって回収し、XRPD、TGAおよびいくつかの場合には1H−NMRで分析した。
リン酸塩の形成
N−ヒドロキシ−3−[4−[[[2−(2−メチル−1H−インドール−3−イル)エチル]アミノ]メチル]フェニル]−2E−2−プロペンアミド遊離塩基1水和物約40−50mgを表7に列記したとおり、溶媒1mLに懸濁した。化学量論量のリン酸を懸濁液に加えた。混合物を60℃または周囲温度で攪拌した(透明溶液が形成されたとき、攪拌を4℃で続けた)。固体を濾過によって回収し、XRPD、TGAおよびいくつかの場合には1H−NMRで分析した。
プロピオン酸塩の形成
N−ヒドロキシ−3−[4−[[[2−(2−メチル−1H−インドール−3−イル)エチル]アミノ]メチル]フェニル]−2E−2−プロペンアミド遊離塩基1水和物約40−50mgを表8に列記したとおり、溶媒1mLに懸濁した。化学量論量のプロピオン酸を懸濁液に加えた。混合物を60℃または周囲温度で攪拌した(透明溶液が形成されたとき、攪拌を4℃で続けた)。固体を濾過によって回収し、XRPD、TGAおよびいくつかの場合には1H−NMRで分析した。
硫酸塩の形成
N−ヒドロキシ−3−[4−[[[2−(2−メチル−1H−インドール−3−イル)エチル]アミノ]メチル]フェニル]−2E−2−プロペンアミド遊離塩基1水和物約40−50mgを表9に列記したとおり、溶媒1mLに懸濁した。化学量論量の硫酸を懸濁液に加えた。混合物を60℃または周囲温度で攪拌した(透明溶液が形成されたとき、攪拌を4℃で続けた)。固体を濾過によって回収し、XRPD、TGAおよびいくつかの場合には1H−NMRで分析した。
ヘミコハク酸塩の形成
N−ヒドロキシ−3−[4−[[[2−(2−メチル−1H−インドール−3−イル)エチル]アミノ]メチル]フェニル]−2E−2−プロペンアミド遊離塩基1水和物約40−50mgを表10に列記したとおり、溶媒1mLに懸濁した。化学量論量のコハク酸を懸濁液に加えた。混合物を60℃または周囲温度で攪拌した(透明溶液が形成されたとき、攪拌を4℃で続けた)。固体を濾過によって回収し、XRPD、TGAおよびいくつかの場合には1H−NMRで分析した。
ヘミL−酒石酸塩の形成
N−ヒドロキシ−3−[4−[[[2−(2−メチル−1H−インドール−3−イル)エチル]アミノ]メチル]フェニル]−2E−2−プロペンアミド遊離塩基1水和物約40−50mgを表11に列記したとおり、溶媒1mLに懸濁した。化学量論量の酒石酸を懸濁液に加えた。混合物を60℃または周囲温度で攪拌した(透明溶液が形成されたとき、攪拌を4℃で続けた)。固体を濾過によって回収し、XRPD、TGAおよびいくつかの場合には1H−NMRで分析した。
L−酒石酸塩の形成
遊離塩基1水和物(N−ヒドロキシ−3−[4−[[[2−(2−メチル−1H−インドール−3−イル)エチル]アミノ]メチル]フェニル]−2E−2−プロペンアミド) 3.67g(10mmol)および無水エタノール50mLをマグネチックスターラーおよび添加漏斗を備えた250mL3首フラスコに加えた。混合物を60℃に加熱し、熱懸濁液に無水エタノール15mLに溶解させたL−酒石酸0.83g(5.5mmol、10%過剰)を滴下した。初めに、適切な攪拌を妨げる大きな黄色凝集体が形成されたが、時間の経過と共にこれらは自由に流動し、攪拌可能な黄色粉末に変換された。攪拌を60℃で2時間続けた。混合物を室温に冷却させ、氷浴に約30分間置いた。黄色粉末を濾過によって回収し、冷無水エタノール(10mL)で1回洗浄した。これを真空下で一晩乾燥させて、N−ヒドロキシ−3−[4−[[[2−(2−メチル−1H−インドール−3−イル)エチル]アミノ]メチル]フェニル]−2E−2−プロペンアミドのL−酒石酸塩(ヘミ酒石酸塩)4.1gを得た(96.6%)。
メシル酸塩の形成
遊離塩基1水和物(N−ヒドロキシ−3−[4−[[[2−(2−メチル−1H−インドール−3−イル)エチル]アミノ]メチル]フェニル]−2E−2−プロペンアミド) 3.67g(10mmol)および酢酸エチル75mLをメカニカルスターラーおよび添加漏斗を備えた250mL3首フラスコに加えた。懸濁液に酢酸エチル20mLに溶解させたメタンスルホン酸0.65g(10mmol)を滴下して、自由に流動する黄色粉末の、攪拌可能な懸濁液を得た。混合物を50℃に温め、一晩保ち、その間黄色粉末が白色固体に変換された。懸濁液を室温に冷却させ、白色固体を濾過によって回収した。冷酢酸エチル(15mL)で1回洗浄し、真空下で一晩乾燥させて、N−ヒドロキシ−3−[4−[[[2−(2−メチル−1H−インドール−3−イル)エチル]アミノ]メチル]フェニル]−2E−2−プロペンアミドのメシル酸塩4.38gを得た(98.3%)。
マレイン酸塩の形成
遊離塩基1水和物(N−ヒドロキシ−3−[4−[[[2−(2−メチル−1H−インドール−3−イル)エチル]アミノ]メチル]フェニル]−2E−2−プロペンアミド) 3.67g(10mmol)およびアセトン75mLをメカニカルスターラーおよび添加漏斗を備えた250mL3首フラスコに加えた。混合物を45℃に加熱し、熱懸濁液にアセトン25mLに溶解させたマレイン酸1.16g(10mmol)を滴下した。添加はゆっくりであったが、塩が攪拌を妨げる軟ゴム状固体として沈殿した。攪拌を45℃で一晩続け、その間に固体が自由に流動する白色粉末に変換された。混合物を室温に冷却させ、氷浴に約30分間置いた。白色固体を濾過によって回収し、冷アセトン(15mL)で1回洗浄し、真空下で一晩乾燥させて、N−ヒドロキシ−3−[4−[[[2−(2−メチル−1H−インドール−3−イル)エチル]アミノ]メチル]フェニル]−2E−2−プロペンアミドのマレイン酸塩4.21gを得た(90.5%)。
無水DL−乳酸塩の形成
DL−乳酸(4.0g、85%水溶液、純粋なDL−乳酸3.4gに対応)を水(27.2g)で希釈し、溶液を90℃(内部温度)に15時間加熱する。溶液を室温に冷却させ、下記塩形成工程に乳酸溶液として用いる。
無水DL−乳酸塩の形成
DL−乳酸(2.0g、85%水溶液、純粋なDL−乳酸1.7gに対応)を水(13.6g)で希釈し、溶液を90℃(内部温度)に15時間加熱する。溶液を室温に冷却させ、下記塩形成工程に乳酸溶液として用いる。
DL−乳酸塩1水和物のDL−乳酸塩非水和物
DL−乳酸(0.59g、85%水溶液、純粋なDL−乳酸0.5gに対応)を水(4.1g)で希釈し、溶液を90℃(内部温度)に15時間加熱する。溶液を室温に冷却させ、下記塩形成工程に乳酸溶液として用いる。
無水DL−乳酸塩の形成
DL−乳酸(8.0g、85%水溶液、純粋なDL−乳酸6.8gに対応)を水(54.4g)で希釈し、溶液を90℃(内部温度)に15時間加熱する。溶液を室温に冷却させ、下記塩形成工程に乳酸溶液として用いる。
DL−乳酸塩1水和物
遊離塩基形態HA(N−ヒドロキシ−3−[4−[[[2−(2−メチル−1H−インドール−3−イル)エチル]アミノ]メチル]フェニル]−2E−2−プロペンアミド) 3.67g(10mmol)およびアセトン75mLをマグネチックスターラーおよび添加漏斗を備えた250mL3首フラスコに加えた。懸濁液に、攪拌下、アセトン20mLに溶解させた水中1M乳酸(10mmol)10mLを滴下して、透明溶液を得た。周囲温度で攪拌を続け、白色固体が約1時間後に沈殿する。混合物を氷浴で冷却させ、さらに1時間攪拌する。白色固体を濾過によって回収し、冷アセトン(15mL)で1回洗浄した。これを真空下で乾燥させて、N−ヒドロキシ−3−[4−[[[2−(2−メチル−1H−インドール−3−イル)エチル]アミノ]メチル]フェニル]−2E−2−プロペンアミドのDL−乳酸塩1水和物3.94gを得た(86.2%)。
1水和物DL−乳酸塩の形成
N−ヒドロキシ−3−[4−[[[2−(2−メチル−1H−インドール−3−イル)エチル]アミノ]メチル]フェニル]−2E−2−プロペンアミド遊離形態HA約40−50mgを表12に列記したとおり、溶媒1mLに懸濁した。化学量論量の乳酸を懸濁液に加えた。混合物を周囲温度で攪拌し、透明溶液が形成されたときは、攪拌を4℃で続けた。固体を濾過によって回収し、XRPD、TGAおよび1H−NMRで分析した。
無水L−(+)−乳酸塩の形成
N−ヒドロキシ−3−[4−[[[2−(2−メチル−1H−インドール−3−イル)エチル]アミノ]メチル]フェニル]−2E−2−プロペンアミド遊離塩基(20.0g)を実施例19に記載の方法に従ってL−(+)−乳酸(6.8g)で処理して、結晶のN−ヒドロキシ−3−[4−[[[2−(2−メチル−1H−インドール−3−イル)エチル]アミノ]メチル]フェニル]−2E−2−プロペンアミド L−(+)−乳酸塩非水和形態を得た。融解および分解は共に184.7℃で起こる。XRPDパターンは図13Dに示すとおりである(2θ=9.9, 11.4, 13.8, 18.1, 18.5, 19.7, 20.2, 21.6, 25.2, 29.9)。
無水D−(−)−乳酸塩の形成
N−ヒドロキシ−3−[4−[[[2−(2−メチル−1H−インドール−3−イル)エチル]アミノ]メチル]フェニル]−2E−2−プロペンアミド遊離塩基(20.0g)を実施例19に記載の方法に従ってL−(−)−乳酸(6.8g)で処理して、結晶のN−ヒドロキシ−3−[4−[[[2−(2−メチル−1H−インドール−3−イル)エチル]アミノ]メチル]フェニル]−2E−2−プロペンアミド L−(+)−乳酸塩非水和形態を得た。融解および分解は共に184.1℃で起こる。XRPDパターンは図13Eに示すとおりである(2θ=9.9, 11.4, 13.8, 18.1, 18.5, 19.7, 20.2, 21.6, 25.2)。
Claims (56)
- N−ヒドロキシ−3−[4−[[[2−(2−メチル−1H−インドール−3−イル)エチル]アミノ]メチル]フェニル]−2E−2−プロペンアミドの実質的に純粋な結晶形A。
- 実質的に純粋な結晶形が7.9, 9.2, 12.5, 15.2, 18.4, 19.4, 19.7, 19.8, 27.7 および 28.7(2θ度)から選択される少なくとも2個の極大値を有する粉末X線回折パターンを特徴とする、請求項1の実質的に純粋な結晶形。
- 粉末X線回折パターンが図1に示すとおりである、請求項2の実質的に純粋な結晶形。
- N−ヒドロキシ−3−[4−[[[2−(2−メチル−1H−インドール−3−イル)エチル]アミノ]メチル]フェニル]−2E−2−プロペンアミドの実質的に純粋な結晶形B。
- 実質的に純粋な結晶形が10.6, 12.1, 13.6, 14.1, 15.7, 16.9, 19.4, 20.3, 22.2, 23.4, 24.4, 24.8, 25.5 および 27.7(2θ度)から選択される少なくとも2個の極大値を有する粉末X線回折パターンを特徴とする、請求項4の実質的に純粋な結晶形。
- 粉末X線回折パターンが図1に示すとおりである、請求項5の実質的に純粋な結晶形。
- N−ヒドロキシ−3−[4−[[[2−(2−メチル−1H−インドール−3−イル)エチル]アミノ]メチル]フェニル]−2E−2−プロペンアミドの実質的に純粋な結晶形C。
- 実質的に純粋な結晶形が8.5, 9.7, 11.6, 12.8, 13.6, 15.1, 16.1, 17.1, 18.2, 19.4, 20.4, 21.5, 22.9, 23.4, 24.5, 25.5, 29.9 および 30.5(2θ度)から選択される少なくとも2個の極大値を有する粉末X線回折パターンを特徴とする、請求項7の実質的に純粋な結晶形。
- 粉末X線回折パターンが図1に示すとおりである、請求項8の実質的に純粋な結晶形。
- N−ヒドロキシ−3−[4−[[[2−(2−メチル−1H−インドール−3−イル)エチル]アミノ]メチル]フェニル]−2E−2−プロペンアミドの実質的に純粋な結晶形HA。
- 実質的に純粋な結晶形が7.7, 13.0, 13.4, 14.4, 16.7, 17.5, 17.8, 18.5, 19.8, 20.1, 21.7, 22.0, 22.3, 22.7, 23.3, 24.2, 24.4, 25.6, 27.0, 28.1 および 29.5(2θ度)から選択される少なくとも2個の極大値を有する粉末X線回折パターンを特徴とする、請求項10の実質的に純粋な結晶形。
- 粉末X線回折パターンが図1に示すとおりである、請求項11の実質的に純粋な結晶形。
- N−ヒドロキシ−3−[4−[[[2−(2−メチル−1H−インドール−3−イル)エチル]アミノ]メチル]フェニル]−2E−2−プロペンアミドの実質的に純粋な結晶形HB。
- 実質的に純粋な結晶形が8.0, 9.5, 10.2, 14.3, 16.9, 17.7, 18.4, 18.7, 19.1, 19.4, 21.2, 21.4 および 27.4(2θ度)から選択される少なくとも2個の極大値を有する粉末X線回折パターンを特徴とする、請求項13の実質的に純粋な結晶形。
- 粉末X線回折パターンが図1に示すとおりである、請求項14の実質的に純粋な結晶形。
- N−ヒドロキシ−3−[4−[[[2−(2−メチル−1H−インドール−3−イル)エチル]アミノ]メチル]フェニル]−2E−2−プロペンアミドのマレイン酸塩の実質的に純粋な結晶形A。
- 実質的に純粋な結晶形が6.9, 8.9, 9.3, 10.3, 13.7, 16.8, 17.8, 19.6, 20.7, 24.7, 25.4 および 27.7(2θ度)から選択される少なくとも2個の極大値を有する粉末X線回折パターンを特徴とする、請求項16の実質的に純粋な結晶形。
- 粉末X線回折パターンが図2に示すとおりである、請求項17の実質的に純粋な結晶形。
- N−ヒドロキシ−3−[4−[[[2−(2−メチル−1H−インドール−3−イル)エチル]アミノ]メチル]フェニル]−2E−2−プロペンアミドのマレイン酸塩の実質的に純粋な結晶形HA。
- 実質的に純粋な結晶形が7.0, 8.5, 9.4, 11.0, 11.7, 12.4, 13.7, 23.1, 24.2, 24.9, 28.5 および 30.2(2θ度)から選択される少なくとも2個の極大値を有する粉末X線回折パターンを特徴とする、請求項19の実質的に純粋な結晶形。
- 粉末X線回折パターンが図2に示すとおりである、請求項20の実質的に純粋な結晶形。
- N−ヒドロキシ−3−[4−[[[2−(2−メチル−1H−インドール−3−イル)エチル]アミノ]メチル]フェニル]−2E−2−プロペンアミドのヘミ酒石酸塩の実質的に純粋な結晶形A。
- 実質的に純粋な結晶形が9.8, 11.9, 14.2, 15.8, 16.8, 20.2, 21.1, 21.7 および 25.0(2θ度)から選択される少なくとも2個の極大値を有する粉末X線回折パターンを特徴とする、請求項22の実質的に純粋な結晶形。
- 粉末X線回折パターンが図3に示すとおりである、請求項23の実質的に純粋な結晶形。
- N−ヒドロキシ−3−[4−[[[2−(2−メチル−1H−インドール−3−イル)エチル]アミノ]メチル]フェニル]−2E−2−プロペンアミドのヘミ酒石酸塩の実質的に純粋な結晶形B。
- 実質的に純粋な結晶形が9.7, 11.9, 13.7, 14.2, 15.8, 17.8, 18.8, 21.2, 21.7, 24.9, 25.9 および 27.9(2θ度)から選択される少なくとも2個の極大値を有する粉末X線回折パターンを特徴とする、請求項25の実質的に純粋な結晶形。
- 粉末X線回折パターンが図3に示すとおりである、請求項26の実質的に純粋な結晶形。
- N−ヒドロキシ−3−[4−[[[2−(2−メチル−1H−インドール−3−イル)エチル]アミノ]メチル]フェニル]−2E−2−プロペンアミドのヘミ酒石酸塩の実質的に純粋な結晶形C。
- 実質的に純粋な結晶形が10.2, 11.5, 13.3, 16.1, 16.9, 17.2 および 19.8(2θ度)から選択される少なくとも2個の極大値を有する粉末X線回折パターンを特徴とする、請求項28の実質的に純粋な結晶形。
- 粉末X線回折パターンが図3に示すとおりである、請求項29の実質的に純粋な結晶形。
- N−ヒドロキシ−3−[4−[[[2−(2−メチル−1H−インドール−3−イル)エチル]アミノ]メチル]フェニル]−2E−2−プロペンアミドのメシル酸塩の実質的に純粋な結晶形A。
- 実質的に純粋な結晶形が4.1, 8.2, 14.5, 18.1, 18.4, 19.8, 23.5 および 24.6(2θ度)から選択される少なくとも2個の極大値を有する粉末X線回折パターンを特徴とする、請求項31の実質的に純粋な結晶形。
- 粉末X線回折パターンが図4に示すとおりである、請求項32の実質的に純粋な結晶形。
- N−ヒドロキシ−3−[4−[[[2−(2−メチル−1H−インドール−3−イル)エチル]アミノ]メチル]フェニル]−2E−2−プロペンアミドのメシル酸塩の実質的に純粋な結晶形B。
- 実質的に純粋な結晶形が7.6, 11.5, 13.8, 15.1, 17.3, 18.9, 20.4, 21.7, 23.7 および 24.0(2θ度)から選択される少なくとも2個の極大値を有する粉末X線回折パターンを特徴とする、請求項34の実質的に純粋な結晶形。
- 粉末X線回折パターンが図4に示すとおりである、請求項35の実質的に純粋な結晶形。
- 下記群から選択される、N−ヒドロキシ−3−[4−[[[2−(2−メチル−1H−インドール−3−イル)エチル]アミノ]メチル]フェニル]−2E−2−プロペンアミドの塩の実質的に純粋な結晶形:
(a)N−ヒドロキシ−3−[4−[[[2−(2−メチル−1H−インドール−3−イル)エチル]アミノ]メチル]フェニル]−2E−2−プロペンアミドの酢酸塩の形態A;
(b)N−ヒドロキシ−3−[4−[[[2−(2−メチル−1H−インドール−3−イル)エチル]アミノ]メチル]フェニル]−2E−2−プロペンアミドの酢酸塩の形態SA;
(c)N−ヒドロキシ−3−[4−[[[2−(2−メチル−1H−インドール−3−イル)エチル]アミノ]メチル]フェニル]−2E−2−プロペンアミドの安息香酸塩の形態A;
(d)N−ヒドロキシ−3−[4−[[[2−(2−メチル−1H−インドール−3−イル)エチル]アミノ]メチル]フェニル]−2E−2−プロペンアミドの安息香酸塩の形態SA;
(e)N−ヒドロキシ−3−[4−[[[2−(2−メチル−1H−インドール−3−イル)エチル]アミノ]メチル]フェニル]−2E−2−プロペンアミドの安息香酸塩の形態SB;
(f)N−ヒドロキシ−3−[4−[[[2−(2−メチル−1H−インドール−3−イル)エチル]アミノ]メチル]フェニル]−2E−2−プロペンアミドのヘミフマル酸塩の形態A;
(g)N−ヒドロキシ−3−[4−[[[2−(2−メチル−1H−インドール−3−イル)エチル]アミノ]メチル]フェニル]−2E−2−プロペンアミドのヘミフマル酸塩の形態B;
(h)N−ヒドロキシ−3−[4−[[[2−(2−メチル−1H−インドール−3−イル)エチル]アミノ]メチル]フェニル]−2E−2−プロペンアミドのヘミフマル酸塩の形態HA;
(i)N−ヒドロキシ−3−[4−[[[2−(2−メチル−1H−インドール−3−イル)エチル]アミノ]メチル]フェニル]−2E−2−プロペンアミドのヘミリンゴ酸塩の形態A;
(j)N−ヒドロキシ−3−[4−[[[2−(2−メチル−1H−インドール−3−イル)エチル]アミノ]メチル]フェニル]−2E−2−プロペンアミドのヘミリンゴ酸塩の形態SA;
(k)N−ヒドロキシ−3−[4−[[[2−(2−メチル−1H−インドール−3−イル)エチル]アミノ]メチル]フェニル]−2E−2−プロペンアミドのリン酸塩の形態A;
(l)N−ヒドロキシ−3−[4−[[[2−(2−メチル−1H−インドール−3−イル)エチル]アミノ]メチル]フェニル]−2E−2−プロペンアミドのリン酸塩の形態SA;
(m)N−ヒドロキシ−3−[4−[[[2−(2−メチル−1H−インドール−3−イル)エチル]アミノ]メチル]フェニル]−2E−2−プロペンアミドのリン酸塩の形態SB;
(n)N−ヒドロキシ−3−[4−[[[2−(2−メチル−1H−インドール−3−イル)エチル]アミノ]メチル]フェニル]−2E−2−プロペンアミドのリン酸塩の形態HA;
(o)N−ヒドロキシ−3−[4−[[[2−(2−メチル−1H−インドール−3−イル)エチル]アミノ]メチル]フェニル]−2E−2−プロペンアミドのプロピオン酸塩の形態A;
(p)N−ヒドロキシ−3−[4−[[[2−(2−メチル−1H−インドール−3−イル)エチル]アミノ]メチル]フェニル]−2E−2−プロペンアミドのプロピオン酸塩の形態SA;
(r)N−ヒドロキシ−3−[4−[[[2−(2−メチル−1H−インドール−3−イル)エチル]アミノ]メチル]フェニル]−2E−2−プロペンアミドの硫酸塩の形態A;
(s)N−ヒドロキシ−3−[4−[[[2−(2−メチル−1H−インドール−3−イル)エチル]アミノ]メチル]フェニル]−2E−2−プロペンアミドの硫酸塩の形態SA;
(t)N−ヒドロキシ−3−[4−[[[2−(2−メチル−1H−インドール−3−イル)エチル]アミノ]メチル]フェニル]−2E−2−プロペンアミドのヘミコハク酸塩の形態A;
(u)N−ヒドロキシ−3−[4−[[[2−(2−メチル−1H−インドール−3−イル)エチル]アミノ]メチル]フェニル]−2E−2−プロペンアミドのヘミコハク酸塩の形態B;
(v)N−ヒドロキシ−3−[4−[[[2−(2−メチル−1H−インドール−3−イル)エチル]アミノ]メチル]フェニル]−2E−2−プロペンアミドのヘミコハク酸塩の形態SA;および
(w)N−ヒドロキシ−3−[4−[[[2−(2−メチル−1H−インドール−3−イル)エチル]アミノ]メチル]フェニル]−2E−2−プロペンアミドのヘミコハク酸塩の形態HA。 - 実質的に純粋な結晶形が下記群から選択される、請求項37の実質的に純粋な結晶形:
(a)7.1, 8.2, 8.1, 12.6, 16.3, 21.8 および 23.2(2θ度)から選択される少なくとも2個の極大値を有する粉末X線回折パターンを特徴とする、N−ヒドロキシ−3−[4−[[[2−(2−メチル−1H−インドール−3−イル)エチル]アミノ]メチル]フェニル]−2E−2−プロペンアミドの酢酸塩の形態A;
(b)7.9, 8.4, 9.0, 16.5, 20.3, 22.6, 23.4 および 24.4(2θ度)から選択される少なくとも2個の極大値を有する粉末X線回折パターンを特徴とする、N−ヒドロキシ−3−[4−[[[2−(2−メチル−1H−インドール−3−イル)エチル]アミノ]メチル]フェニル]−2E−2−プロペンアミドの酢酸塩の形態SA;
(c)6.6, 7.9, 13.2, 16.4, 16.8, 19.1, 23.6 および 24.1(2θ度)から選択される少なくとも2個の極大値を有する粉末X線回折パターンを特徴とする、N−ヒドロキシ−3−[4−[[[2−(2−メチル−1H−インドール−3−イル)エチル]アミノ]メチル]フェニル]−2E−2−プロペンアミドの安息香酸塩の形態A;
(d)9.2, 9.6, 11.5, 12.6, 18.5, 19.4, 23.1 および 23.4(2θ度)から選択される少なくとも2個の極大値を有する粉末X線回折パターンを特徴とする、N−ヒドロキシ−3−[4−[[[2−(2−メチル−1H−インドール−3−イル)エチル]アミノ]メチル]フェニル]−2E−2−プロペンアミドの安息香酸塩の形態SA;
(e)9.3, 11.6, 12.2, 17.9, 21.0, 23.3, 24.1 および 24.6(2θ度)から選択される少なくとも2個の極大値を有する粉末X線回折パターンを特徴とする、N−ヒドロキシ−3−[4−[[[2−(2−メチル−1H−インドール−3−イル)エチル]アミノ]メチル]フェニル]−2E−2−プロペンアミドの安息香酸塩の形態SB;
(f)11.5, 12.5, 15.8, 17.2, 18.8, 22.9, 24.5 および 25.0(2θ度)から選択される少なくとも2個の極大値を有する粉末X線回折パターンを特徴とする、N−ヒドロキシ−3−[4−[[[2−(2−メチル−1H−インドール−3−イル)エチル]アミノ]メチル]フェニル]−2E−2−プロペンアミドのヘミフマル酸塩の形態A;
(g)11.6, 11.9, 12.5, 14.1, 15.8, 22.9, 24.2 および 27.9(2θ度)から選択される少なくとも2個の極大値を有する粉末X線回折パターンを特徴とする、N−ヒドロキシ−3−[4−[[[2−(2−メチル−1H−インドール−3−イル)エチル]アミノ]メチル]フェニル]−2E−2−プロペンアミドのヘミフマル酸塩の形態B;
(h)7.0, 10.1, 11.2, 15.1, 22.1 および 22.8(2θ度)から選択される少なくとも2個の極大値を有する粉末X線回折パターンを特徴とする、N−ヒドロキシ−3−[4−[[[2−(2−メチル−1H−インドール−3−イル)エチル]アミノ]メチル]フェニル]−2E−2−プロペンアミドのヘミフマル酸塩の形態HA;
(i)9.7, 12.0, 14.2, 15.9, 16.9, 20.3, 21.4 および 21.9(2θ度)から選択される少なくとも2個の極大値を有する粉末X線回折パターンを特徴とする、N−ヒドロキシ−3−[4−[[[2−(2−メチル−1H−インドール−3−イル)エチル]アミノ]メチル]フェニル]−2E−2−プロペンアミドのヘミリンゴ酸塩の形態A;
(j)6.6, 7.2, 9.4, 16.1, 18.4, 19.0, 21.9 および 22.4(2θ度)から選択される少なくとも2個の極大値を有する粉末X線回折パターンを特徴とする、N−ヒドロキシ−3−[4−[[[2−(2−メチル−1H−インドール−3−イル)エチル]アミノ]メチル]フェニル]−2E−2−プロペンアミドのヘミリンゴ酸塩の形態SA;
(k)7.3, 9.4, 16.7, 17.7, 18.4, 21.5, 24.3 および 26.9(2θ度)から選択される少なくとも2個の極大値を有する粉末X線回折パターンを特徴とする、N−ヒドロキシ−3−[4−[[[2−(2−メチル−1H−インドール−3−イル)エチル]アミノ]メチル]フェニル]−2E−2−プロペンアミドのリン酸塩の形態A;
(l)8.4, 16.5, 20.2, 21.8, 23.6, 25.4 および 31.0(2θ度)から選択される少なくとも2個の極大値を有する粉末X線回折パターンを特徴とする、N−ヒドロキシ−3−[4−[[[2−(2−メチル−1H−インドール−3−イル)エチル]アミノ]メチル]フェニル]−2E−2−プロペンアミドのリン酸塩の形態SA;
(m)6.2, 7.5, 8.2, 17.9, 22.1, 22.6, 23.7 および 25.5(2θ度)から選択される少なくとも2個の極大値を有する粉末X線回折パターンを特徴とする、N−ヒドロキシ−3−[4−[[[2−(2−メチル−1H−インドール−3−イル)エチル]アミノ]メチル]フェニル]−2E−2−プロペンアミドのリン酸塩の形態SB;
(n)7.4, 7.6, 8.3, 16.2, 17.4, 18.1 および 24.4(2θ度)から選択される少なくとも2個の極大値を有する粉末X線回折パターンを特徴とする、N−ヒドロキシ−3−[4−[[[2−(2−メチル−1H−インドール−3−イル)エチル]アミノ]メチル]フェニル]−2E−2−プロペンアミドのリン酸塩の形態HA;
(o)7.0, 8.2, 9.5, 12.6, 14.1, 14.5, 18.4, 22.0, 23.9 および 25.5(2θ度)から選択される少なくとも2個の極大値を有する粉末X線回折パターンを特徴とする、N−ヒドロキシ−3−[4−[[[2−(2−メチル−1H−インドール−3−イル)エチル]アミノ]メチル]フェニル]−2E−2−プロペンアミドのプロピオン酸塩の形態A;
(p)7.0, 8.1, 8.7, 11.2, 12.0, 12.5, 16.1, 19.8 および 22.3(2θ度)から選択される少なくとも2個の極大値を有する粉末X線回折パターンを特徴とする、N−ヒドロキシ−3−[4−[[[2−(2−メチル−1H−インドール−3−イル)エチル]アミノ]メチル]フェニル]−2E−2−プロペンアミドのプロピオン酸塩の形態SA;
(r)8.9, 10.2, 13.4, 16.1, 18.5, 22.0, 22.7 および 23.4(2θ度)から選択される少なくとも2個の極大値を有する粉末X線回折パターンを特徴とする、N−ヒドロキシ−3−[4−[[[2−(2−メチル−1H−インドール−3−イル)エチル]アミノ]メチル]フェニル]−2E−2−プロペンアミドの硫酸塩の形態A;
(s)4.6, 9.1, 13.7, 15.2, 18.4, 20.2, 22.5 および 22.9(2θ度)から選択される少なくとも2個の極大値を有する粉末X線回折パターンを特徴とする、N−ヒドロキシ−3−[4−[[[2−(2−メチル−1H−インドール−3−イル)エチル]アミノ]メチル]フェニル]−2E−2−プロペンアミドの硫酸塩の形態SA;
(t)11.6, 12.5, 15.6, 17.3, 18.8, 23.1 および 24.7(2θ度)から選択される少なくとも2個の極大値を有する粉末X線回折パターンを特徴とする、N−ヒドロキシ−3−[4−[[[2−(2−メチル−1H−インドール−3−イル)エチル]アミノ]メチル]フェニル]−2E−2−プロペンアミドのヘミコハク酸塩の形態A;
(u)7.2, 7.7, 9.7, 11.5, 13.1, 15.1, 16.1 および 19.1(2θ度)から選択される少なくとも2個の極大値を有する粉末X線回折パターンを特徴とする、N−ヒドロキシ−3−[4−[[[2−(2−メチル−1H−インドール−3−イル)エチル]アミノ]メチル]フェニル]−2E−2−プロペンアミドのヘミコハク酸塩の形態B;
(v)7.0, 10.2, 10.6, 11.1, 18.1 および 19.9(2θ度)から選択される少なくとも2個の極大値を有する粉末X線回折パターンを特徴とする、N−ヒドロキシ−3−[4−[[[2−(2−メチル−1H−インドール−3−イル)エチル]アミノ]メチル]フェニル]−2E−2−プロペンアミドのヘミコハク酸塩の形態SA;および
(w)7.5, 11.6, 12.5, 14.1, 17.4, 23.0, 24.3 および 28.4(2θ度)から選択される少なくとも2個の極大値を有する粉末X線回折パターンを特徴とする、N−ヒドロキシ−3−[4−[[[2−(2−メチル−1H−インドール−3−イル)エチル]アミノ]メチル]フェニル]−2E−2−プロペンアミドのヘミコハク酸塩の形態HA。 - 実質的に純粋な結晶形が下記群から選択される、請求項38の実質的に純粋な結晶形:
(a)粉末X線回折パターンが図5に示すとおりである、N−ヒドロキシ−3−[4−[[[2−(2−メチル−1H−インドール−3−イル)エチル]アミノ]メチル]フェニル]−2E−2−プロペンアミドの酢酸塩の形態A;
(b)粉末X線回折パターンが図5に示すとおりである、N−ヒドロキシ−3−[4−[[[2−(2−メチル−1H−インドール−3−イル)エチル]アミノ]メチル]フェニル]−2E−2−プロペンアミドの酢酸塩の形態SA;
(c)粉末X線回折パターンが図6に示すとおりである、N−ヒドロキシ−3−[4−[[[2−(2−メチル−1H−インドール−3−イル)エチル]アミノ]メチル]フェニル]−2E−2−プロペンアミドの安息香酸塩の形態A;
(d)粉末X線回折パターンが図6に示すとおりである、N−ヒドロキシ−3−[4−[[[2−(2−メチル−1H−インドール−3−イル)エチル]アミノ]メチル]フェニル]−2E−2−プロペンアミドの安息香酸塩の形態SA;
(e)粉末X線回折パターンが図6に示すとおりである、N−ヒドロキシ−3−[4−[[[2−(2−メチル−1H−インドール−3−イル)エチル]アミノ]メチル]フェニル]−2E−2−プロペンアミドの安息香酸塩の形態SB;
(f)粉末X線回折パターンが図7に示すとおりである、N−ヒドロキシ−3−[4−[[[2−(2−メチル−1H−インドール−3−イル)エチル]アミノ]メチル]フェニル]−2E−2−プロペンアミドのヘミフマル酸塩の形態A;
(g)粉末X線回折パターンが図7に示すとおりである、N−ヒドロキシ−3−[4−[[[2−(2−メチル−1H−インドール−3−イル)エチル]アミノ]メチル]フェニル]−2E−2−プロペンアミドのヘミフマル酸塩の形態B;
(h)粉末X線回折パターンが図7に示すとおりである、N−ヒドロキシ−3−[4−[[[2−(2−メチル−1H−インドール−3−イル)エチル]アミノ]メチル]フェニル]−2E−2−プロペンアミドのヘミフマル酸塩の形態HA;
(i)粉末X線回折パターンが図8に示すとおりである、N−ヒドロキシ−3−[4−[[[2−(2−メチル−1H−インドール−3−イル)エチル]アミノ]メチル]フェニル]−2E−2−プロペンアミドのヘミリンゴ酸塩の形態A;
(j)粉末X線回折パターンが図8に示すとおりである、N−ヒドロキシ−3−[4−[[[2−(2−メチル−1H−インドール−3−イル)エチル]アミノ]メチル]フェニル]−2E−2−プロペンアミドのヘミリンゴ酸塩の形態SA;
(k)粉末X線回折パターンが図9に示すとおりである、N−ヒドロキシ−3−[4−[[[2−(2−メチル−1H−インドール−3−イル)エチル]アミノ]メチル]フェニル]−2E−2−プロペンアミドのリン酸塩の形態A;
(l)粉末X線回折パターンが図9に示すとおりである、N−ヒドロキシ−3−[4−[[[2−(2−メチル−1H−インドール−3−イル)エチル]アミノ]メチル]フェニル]−2E−2−プロペンアミドのリン酸塩の形態SA;
(m)粉末X線回折パターンが図9に示すとおりである、N−ヒドロキシ−3−[4−[[[2−(2−メチル−1H−インドール−3−イル)エチル]アミノ]メチル]フェニル]−2E−2−プロペンアミドのリン酸塩の形態SB;
(n)粉末X線回折パターンが図9に示すとおりである、N−ヒドロキシ−3−[4−[[[2−(2−メチル−1H−インドール−3−イル)エチル]アミノ]メチル]フェニル]−2E−2−プロペンアミドのリン酸塩の形態HA;
(o)粉末X線回折パターンが図10に示すとおりである、N−ヒドロキシ−3−[4−[[[2−(2−メチル−1H−インドール−3−イル)エチル]アミノ]メチル]フェニル]−2E−2−プロペンアミドのプロピオン酸塩の形態A;
(p)粉末X線回折パターンが図10に示すとおりである、N−ヒドロキシ−3−[4−[[[2−(2−メチル−1H−インドール−3−イル)エチル]アミノ]メチル]フェニル]−2E−2−プロペンアミドのプロピオン酸塩の形態SA;
(r)粉末X線回折パターンが図11に示すとおりである、N−ヒドロキシ−3−[4−[[[2−(2−メチル−1H−インドール−3−イル)エチル]アミノ]メチル]フェニル]−2E−2−プロペンアミドの硫酸塩の形態A;
(s)粉末X線回折パターンが図11に示すとおりである、N−ヒドロキシ−3−[4−[[[2−(2−メチル−1H−インドール−3−イル)エチル]アミノ]メチル]フェニル]−2E−2−プロペンアミドの硫酸塩の形態SA;
(t)粉末X線回折パターンが図12に示すとおりである、N−ヒドロキシ−3−[4−[[[2−(2−メチル−1H−インドール−3−イル)エチル]アミノ]メチル]フェニル]−2E−2−プロペンアミドのヘミコハク酸塩の形態A;
(u)粉末X線回折パターンが図12に示すとおりである、N−ヒドロキシ−3−[4−[[[2−(2−メチル−1H−インドール−3−イル)エチル]アミノ]メチル]フェニル]−2E−2−プロペンアミドのヘミコハク酸塩の形態B;
(v)粉末X線回折パターンが図12に示すとおりである、N−ヒドロキシ−3−[4−[[[2−(2−メチル−1H−インドール−3−イル)エチル]アミノ]メチル]フェニル]−2E−2−プロペンアミドのヘミコハク酸塩の形態SA;および
(w)粉末X線回折パターンが図12に示すとおりである、N−ヒドロキシ−3−[4−[[[2−(2−メチル−1H−インドール−3−イル)エチル]アミノ]メチル]フェニル]−2E−2−プロペンアミドのヘミコハク酸塩の形態HA。 - N−ヒドロキシ−3−[4−[[[2−(2−メチル−1H−インドール−3−イル)エチル]アミノ]メチル]フェニル]−2E−2−プロペンアミドのDL−乳酸塩の実質的に純粋な結晶形A。
- 実質的に純粋な結晶形が9.9, 11.4, 13.8, 15.7, 18.2, 19.7, 20.3, 21.5, 25.3, 27.4 および 30.0(2θ度)から選択される少なくとも2個の極大値を有する粉末X線回折パターンを特徴とする、請求項30の実質的に純粋な結晶形。
- 粉末X線回折パターンが図13Aに示すとおりである、請求項41の実質的に純粋な結晶形。
- N−ヒドロキシ−3−[4−[[[2−(2−メチル−1H−インドール−3−イル)エチル]アミノ]メチル]フェニル]−2E−2−プロペンアミドのDL−乳酸塩の実質的に純粋な結晶形HA。
- 実質的に純粋な結晶形が8, 8.5, 9.0, 11.7, 13.7, 14.5, 15.1, 17.1, 17.4, 17.7, 18.5, 20.5 および 21.2(2θ度)から選択される少なくとも2個の極大値を有する粉末X線回折パターンを特徴とする、請求項43の実質的に純粋な結晶形。
- 粉末X線回折パターンが図13Bに示すとおりである、請求項44の実質的に純粋な結晶形。
- N−ヒドロキシ−3−[4−[[[2−(2−メチル−1H−インドール−3−イル)エチル]アミノ]メチル]フェニル]−2E−2−プロペンアミドのDL−乳酸塩の実質的に純粋な結晶形SA。
- 実質的に純粋な結晶形が9.9, 17.2, 17.7, 18.1, 19.5, 20.5, 21.4, 21.7, 22.5, 23.6, 24.6 および 26.1(2θ度)から選択される少なくとも2個の極大値を有する粉末X線回折パターンを特徴とする、請求項46の実質的に純粋な結晶形。
- 粉末X線回折パターンが図13Cに示すとおりである、請求項47の実質的に純粋な結晶形。
- N−ヒドロキシ−3−[4−[[[2−(2−メチル−1H−インドール−3−イル)エチル]アミノ]メチル]フェニル]−2E−2−プロペンアミドのL−乳酸塩の実質的に純粋な結晶形A。
- 実質的に純粋な結晶形が9.9, 11.4, 13.8, 18.1, 18.5, 19.7, 20.2, 21.6, 25.2 および 29.9(2θ度)から選択される少なくとも2個の極大値を有する粉末X線回折パターンを特徴とする、請求項49の実質的に純粋な結晶形。
- 粉末X線回折パターンが図13Dに示すとおりである、請求項50の実質的に純粋な結晶形。
- N−ヒドロキシ−3−[4−[[[2−(2−メチル−1H−インドール−3−イル)エチル]アミノ]メチル]フェニル]−2E−2−プロペンアミドのD−乳酸塩の実質的に純粋な結晶形A。
- 実質的に純粋な結晶形が9.9, 11.4, 13.8, 18.1, 18.5, 19.7, 20.2, 21.6 および 25.2(2θ度)から選択される少なくとも2個の極大値を有する粉末X線回折パターンを特徴とする、請求項52の実質的に純粋な結晶形。
- 粉末X線回折パターンが図13Eに示すとおりである、請求項53の実質的に純粋な結晶形。
- (a)治療上有効量の請求項1−54のいずれかの実質的に純粋な結晶形;および
(b)少なくとも1種の薬学的に許容される担体、希釈剤、ビークルまたは賦形剤:
を含む医薬組成物。 - プロテインキナーゼ活性の阻害に応答する疾患を処置する方法であって、かかる処置を必要とする対象に治療上有効量の請求項1−54のいずれかの実質的に純粋な結晶形を投与する工程を含む方法。
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