KR20160032264A

KR20160032264A - Ｎ-히드록시-3-〔4-〔〔〔2-(2-메틸-1ｈ-인돌-3-일)에틸〕아미노〕메틸〕페닐〕-2ｅ-2-프로펜아미드의 동질이상체

Info

Publication number: KR20160032264A
Application number: KR1020167006197A
Authority: KR
Inventors: 무라트 아세모글루; 조긴더 에스. 바즈와; 피오트르 카르핀스키; 디미트리스 파푸트사키스; 조엘 슬레이드; 프랑크 슈토바써
Original assignee: 노파르티스 아게
Priority date: 2006-06-12
Filing date: 2007-06-07
Publication date: 2016-03-23
Also published as: CL2007001689A1; TWI515179B; KR20090015968A; TW201441190A; MY149337A; EP2086930A2; GT200800280A; JP2015164968A; GEP20115175B; WO2007146716A2; UY30406A1; WO2007146716A3; CA2650263A1; PE20080852A1; ECSP088976A; SMP200900001B; EA017984B1; NI200800306A; JP2013139476A; AU2007257881A1

Abstract

다양한 방법에 의해 N-히드록시-3-[4-[[[2-(2-메틸-1H-인돌-3-일)에틸]아미노]메틸]페닐]-2E-2-프로펜아미드 자유 염기 및 그의 염의 동질이상 형태를 제조한다.

Description

Ｎ-히드록시-3-〔4-〔〔〔2-(2-메틸-1Ｈ-인돌-3-일)에틸〕아미노〕메틸〕페닐〕-2Ｅ-2-프로펜아미드의 동질이상체 {POLYMORPHS OF N-HYDROXY-3-[4-[[[2-(2-METHYL-1H-INDOL-3-YL)ETHYL]AMINO]METHYL]PHENYL]-2E-2-PROPENAMIDE}

본 발명은 N-히드록시-3-[4-[[[2-(2-메틸-1H-인돌-3-일)에틸]아미노]메틸]페닐]-2E-2-프로펜아미드의 결정질 형태 또는 동질이상체(polymorph), 및 그의 제조 방법, 그를 포함하는 약학 조성물 및 그를 사용하는 치료 방법에 관한 것이다.

동질이상(polymorphism)은 물질의 결정 구조가 하나보다 많이 존재함을 가리킨다. 화학 물질이 하나보다 많은 결정 변형체로 결정화하는 이러한 능력은 약물의 물리화학적 특성, 보존 기간, 용해도, 제형 특성, 및 가공 특성에 큰 영향을 미칠 수 있다. 또한, 약물의 작용은 약물 분자의 동질이상에 의해 영향받을 수 있다. 상이한 동일이상체는 상이한 체내 흡수율을 가져, 원하는 것보다 낮거나 높은 생물학적 활성을 나타낼 수 있다. 극단적인 경우에, 바람직하지 않은 동질이상체는 심지어 독성을 나타낼 수 있다. 제조하는 동안 미지의 동질이상체 형태의 존재는 엄청난 영향을 줄 수 있다.

동질이상을 이해하고 조절하면, 신규 약물의 시판에 있어서 결정적인 이점이 된다. 무엇보다도 먼저, 약물 제품의 임의의 가능한 동질이상체를 예상함으로써, 약물 제조 또는 보관 중에 다른 동질이상 형태에 의한 오염 가능성을 줄일 수 있다. 오염을 막지 못하면 일부 경우에 생명을 위협하는 결과를 가져올 수 있다. 제조하는 동안 의도하지 않은 동질이상체가 결정화된다는 것은, 과학자들이 신규한 결정 형태의 원인을 찾아 수정하거나 신규한 형태를 인가받으려고 다른 일련의 실험을 행하는 동안 수주 또는 심지어 수개월의 생산 정지 시간이 흐름을 뜻할 수 있다.

둘째, 연구자들은 일부 경우에 어느 결정 구조가 가능한지를 앎으로써 용해도, 제형 특성, 가공 특성 및 보존 기간과 같은 화합물의 바람직한 특성을 최대화할 수 있다. 신규 약물의 개발 초기에 이러한 요인들을 안다는 것은 더 활성있거나, 더 안정하거나, 제조 비용이 더 저렴한 약물을 제조함을 뜻할 수 있다.

N-히드록시-3-[4-[[[2-(2-메틸-1H-인돌-3-일)에틸]아미노]메틸]페닐]-2E-2-프로펜아미드(또 다르게는, N-히드록시-3-(4-{[2-(2-메틸-1H-인돌-3-일)에틸아미노]메틸}페닐)아크릴아미드) 화합물은 WO 제02/22577호에 기술되어 있는 하기 화학식 I을 갖는다:

<화학식 I>

중요한 약리학적 특성은 이 화합물 때문이며, 따라서 이 화합물을, 예를 들어 히스톤 데아세틸라제 활성의 저해에 반응하는 질환의 치료에 유용한 히스톤 데아세틸라제 저해제로서 사용할 수 있다. N-히드록시-3-[4-[[[2-(2-메틸-1H-인돌-3-일)에틸]아미노]메틸]페닐]-2E-2-프로펜아미드의 가능한 동질이상 형태에 대한 지식은 적합한 투여형의 개발에 유용한데, 임상 연구 또는 안정성 연구 중에 단일한 동질이상 형태를 이용하지 못하면, 사용하거나 연구할 정확한 투여형이 로트(lot)마다 동등하지 않게 될 수 있기 때문이다. 일단 선택되면, 동질이상 형태가 재현성있게 제조될 수 있고 개발된 투여형으로 오랜 시간 동안 변하지 않은 채 유지되는 것이 중요하다. 또한 불순물의 존재는 바람직하지 않은 독성 효과를 일으킬 수 있으므로 N-히드록시-3-[4-[[[2-(2-메틸-1H-인돌-3-일)에틸]아미노]메틸]페닐]-2E-2-프로펜아미드를 고순도로 제조하는 방법을 갖는 것이 바람직하다.

WO 제02/22577호에는 N-히드록시-3-[4-[[[2-(2-메틸-1H-인돌-3-일)에틸]아미노]메틸]페닐]-2E-2-프로펜아미드의 가능한 결정 변형체에 대하여 전혀 정보가 제공되어 있지 않다. 본 발명에 이르러 놀랍게도, 특별하게 선택된 공정 조건의 선택에 의해, 예컨대 용매 시스템, 결정화 지속 시간 등의 선택에 의해, 이하의 특징을 갖는 상이한 결정 변형체(N-히드록시-3-[4-[[[2-(2-메틸-1H-인돌-3-일)에틸]아미노]메틸]페닐]-2E-2-프로펜아미드의 신규한 동질이상 형태)가 제조될 수 있음이 밝혀졌다.

발명의 요약

본 발명은 N-히드록시-3-[4-[[[2-(2-메틸-1H-인돌-3-일)에틸]아미노]메틸]페닐]-2E-2-프로펜아미드 자유 염기의 실질적으로 순수한 결정질 형태 및 N-히드록시-3-[4-[[[2-(2-메틸-1H-인돌-3-일)에틸]아미노]메틸]페닐]-2E-2-프로펜아미드의 염의 실질적으로 순수한 결정질 형태에 관한 것이다.

본 발명은 또한 (a) 치료 유효량의 본 발명의 N-히드록시-3-[4-[[[2-(2-메틸-1H-인돌-3-일)에틸]아미노]메틸]페닐]-2E-2-프로펜아미드 자유 염기 또는 그의 염의 실질적으로 순수한 결정질 형태; 및 (b) 1종 이상의 약학적으로 허용가능한 담체, 희석제, 매개제 또는 부형제를 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.

본 발명은 또한 히스톤 데아세틸라제 활성의 저해에 반응하는 질환의 치료가 필요한 대상체에게 치료 유효량의 본 발명의 N-히드록시-3-[4-[[[2-(2-메틸-1H-인돌-3-일)에틸]아미노]메틸]페닐]-2E-2-프로펜아미드 자유 염기 또는 그의 염의 실질적으로 순수한 결정질 형태를 투여하는 단계를 포함하는, 히스톤 데아세틸라제 활성의 저해에 반응하는 질환의 치료 방법에 관한 것이다.

N-히드록시-3-[4-[[[2-(2-메틸-1H-인돌-3-일)에틸]아미노]메틸]페닐]-2E-2-프로펜아미드 자유 염기는 신규한 동질이상 형태 A, B, C, H_A 및 H_B로 얻어질 수 있다. 이들 "결정 변형체"(또는 "동질이상 형태", "동질이상체" 또는 결정질 형태", 이들 용어는 본원에서 호환적으로 사용될 것임)는 x선 분말 회절 패턴, 물리화학적 및 약물동력학적 특성, 및 열역학적 안정성에 있어서 상이하다. 본 발명의 목적상, "동질이상 형태"의 범주에 다양한 수화물 및 용매화물 형태가 포함된다. 본 발명의 N-히드록시-3-[4-[[[2-(2-메틸-1H-인돌-3-일)에틸]아미노]메틸]페닐]-2E-2-프로펜아미드 자유 염기의 결정질 형태는 도 1에 도시된 x선 분말 회절(XRPD) 패턴을 특징으로 한다.

본원에 사용된 바와 같이, "단리된" 및/또는 "실질적으로 순수한"이란 용어는 결정질 N-히드록시-3-[4-[[[2-(2-메틸-1H-인돌-3-일)에틸]아미노]메틸]페닐]-2E-2-프로펜아미드 또는 그의 염의 50 ％보다 많은 양이 본원에 기술된 형태들 중 하나로 존재하고, 바람직하게는 본원에 기술된 결정질 형태의 70 ％ 이상, 더 바람직하게는 80 ％ 이상, 가장 바람직하게는 90 ％ 이상이 본원에 기술된 형태들 중 하나로 존재함을 뜻한다.

본 발명의 제1 실시양태는 N-히드록시-3-[4-[[[2-(2-메틸-1H-인돌-3-일)에틸]아미노]메틸]페닐]-2E-2-프로펜아미드 자유 염기의 실질적으로 순수한 동질이상 형태 A에 관한 것이다. 그의 x선 분말 회절 패턴은 7.9, 9.2, 12.5, 15.2, 18.4, 19.4, 19.7, 19.8, 27.7 및 28.7(2θ도) 중에서 선택되는 둘 이상의, 더 바람직하게는 넷 이상의, 가장 바람직하게는 전부에서 최대치를 나타낸다. 특히 바람직한 실시양태는 도 1에 도시된 바와 같은 N-히드록시-3-[4-[[[2-(2-메틸-1H-인돌-3-일)에틸]아미노]메틸]페닐]-2E-2-프로펜아미드 자유 염기의 실질적으로 순수한 동질이상 형태 A에 관한 것이다. 무수 형태 A는 수분 함량이 낮은 에탄올-물 용액(EtOH:H₂O=20:1)으로부터 바로 단리될 수 있다. 중간 수분 함량(EtOH:H₂O=10:1 및 7.5:1)의 경우에는 형태 A와 형태 H_B(형태 A의 일수화물)의 혼합물이 생성된다. 형태 A는 고온의 에탄올에 가용성이고, 약 110 ℃에서 녹기 시작한 후 약 130 ℃에서 분해되는 넓은 융점 범위를 갖는다. 건조감량(LOD)은 110 ℃에서 0.7 ％ 미만이다.

본 발명의 제2 실시양태는 N-히드록시-3-[4-[[[2-(2-메틸-1H-인돌-3-일)에틸]아미노]메틸]페닐]-2E-2-프로펜아미드 자유 염기의 실질적으로 순수한 동질이상 형태 B에 관한 것이다. 그의 x선 분말 회절 패턴은 10.6, 12.1, 13.6, 14.1, 15.7, 16.9, 19.4, 20.3, 22.2, 23.4, 24.4, 24.8, 25.5 및 27.7(2θ도) 중에서 선택되는 둘 이상의, 더 바람직하게는 넷 이상의, 가장 바람직하게는 전부 최대치를 나타낸다. 특히 바람직한 실시양태는 도 1에 도시된 바와 같은 N-히드록시-3-[4-[[[2-(2-메틸-1H-인돌-3-일)에틸]아미노]메틸]페닐]-2E-2-프로펜아미드 자유 염기의 실질적으로 순수한 동질이상 형태 B에 관한 것이다. 무수 형태 B는 고온의 에탄올에 불용성이고, 가열하면 약 187 ℃에서 녹지 않으면서 분해된다. LOD는 160 ℃에서 0.15 ％ 미만이다.

본 발명의 제3 실시양태는 N-히드록시-3-[4-[[[2-(2-메틸-1H-인돌-3-일)에틸]아미노]메틸]페닐]-2E-2-프로펜아미드 자유 염기의 실질적으로 순수한 동질이상 형태 C에 관한 것이다. 그의 x선 분말 회절 패턴은 8.5, 9.7, 11.6, 12.8, 13.6, 15.1, 16.1, 17.1, 18.2, 19.4, 20.4, 21.5, 22.9, 23.4, 24.5, 25.5, 29.9 및 30.5(2θ도) 중에서 선택되는 둘 이상의, 더 바람직하게는 넷 이상의, 가장 바람직하게는 전부 최대치를 나타낸다. 특히 바람직한 실시양태는 도 1에 도시된 바와 같은 N-히드록시-3-[4-[[[2-(2-메틸-1H-인돌-3-일)에틸]아미노]메틸]페닐]-2E-2-프로펜아미드 자유 염기의 실질적으로 순수한 동질이상 형태 C에 관한 것이다. 형태 H_A는 완전 탈수되어 무수 형태 C로 변환될 수 있고, 이를 주위 온도에서 보관하면 다시 형태 H_A로 재수화될 수 있다. 무수 형태 C는 고온의 에탄올-물 혼합물에 가용성이고, 가열하면 약 149 ℃에서 분해되면서 녹는다. LOD는 140 ℃에서 0.9 ％ 미만이다.

본 발명의 제4 실시양태는 N-히드록시-3-[4-[[[2-(2-메틸-1H-인돌-3-일)에틸]아미노]메틸]페닐]-2E-2-프로펜아미드 자유 염기의 실질적으로 순수한 동질이상 형태 H_A에 관한 것이다. 그의 x선 분말 회절 패턴은 7.7, 13.0, 13.4, 14.4, 16.7, 17.5, 17.8, 18.5, 19.8, 20.1, 21.7, 22.0, 22.3, 22.7, 23.3, 24.2, 24.4, 25.6, 25.6, 27.0, 28.1 및 29.5(2θ도) 중에서 선택되는 둘 이상의, 더 바람직하게는 넷 이상의, 가장 바람직하게는 전부 최대치를 나타낸다. 특히 바람직한 실시양태는 도 1에 도시된 바와 같은 N-히드록시-3-[4-[[[2-(2-메틸-1H-인돌-3-일)에틸]아미노]메틸]페닐]-2E-2-프로펜아미드 자유 염기의 실질적으로 순수한 동질이상 형태 H_A에 관한 것이다. 형태 H_A는 형태 C의 일수화물이다. 수분이 더 많으면(EtOH:H₂O=5:1 또는 3:1) 형태 H_A가 생성된다. 형태 H_A는 주위 조건일지라도 진공하에 보관하면 완전 탈수되어 형태 C로 변환된다. 형태 C는 주위 조건에서 보관하면 자연적으로 재수화되어 형태 H_A를 형성할 것이다. 형태 H_A는 150 ℃의 비교적 높은 분해점을 갖는다. 형태 H_A는 약간 흡습성이고, 물에 대한 용해도가 불량하고(약 0.004 ㎎/㎖), 일반적인 유기 용매에 더 잘 용해된다(에탄올에 약 1.5 ㎎/㎖, 메탄올에 약 2.3 ㎎/㎖, 에틸 아세테이트에 약 5.6 ㎎/㎖). 4.8 ％의 LOD는 일수화물에 해당한다.

본 발명의 제5 실시양태는 N-히드록시-3-[4-[[[2-(2-메틸-1H-인돌-3-일)에틸]아미노]메틸]페닐]-2E-2-프로펜아미드 자유 염기의 실질적으로 순수한 동질이상 형태 H_B에 관한 것이다. 그의 x선 분말 회절 패턴은 8.0, 9.5, 10.2, 14.3, 16.9, 17.7, 18.4, 18.7, 19.1, 19.4, 21.2, 21.4 및 27.4(2θ도) 중에서 선택되는 둘 이상의, 더 바람직하게는 넷 이상의, 가장 바람직하게는 전부 최대치를 나타낸다. 특히 바람직한 실시양태는 도 1에 도시된 바와 같은 N-히드록시-3-[4-[[[2-(2-메틸-1H-인돌-3-일)에틸]아미노]메틸]페닐]-2E-2-프로펜아미드 자유 염기의 실질적으로 순수한 동질이상 형태 H_B에 관한 것이다. 형태 H_B는 형태 A의 일수화물이다. 형태 H_B는 가열하면 약 115 ℃에서 분해되기 시작한다. 약 5.0 ％의 LOD는 일수화물에 해당한다.

또한, N-히드록시-3-[4-[[[2-(2-메틸-1H-인돌-3-일)에틸]아미노]메틸]페닐]-2E-2-프로펜아미드의 다양한 단리된 염 형태도 또한 동질이상을 나타내는 것으로 나타났다. 예를 들어, 말리에이트(maleate), 헤미-타르타레이트, 메실레이트, 아세테이트, 벤조에이트, 헤미-푸마레이트, 헤미-말레이트(malate), 포스페이트, 프로피오네이트, 술페이트, 헤미-숙시네이트 및 락테이트 염은 각각 동질이상 형태를 나타낸다. 본원에 사용된 바와 같이, "염"이란 유기 산 또는 염기 약물과 약학적으로 허용가능한 무기 또는 유기의 산 또는 염기의 반응에 의해 제조된 화합물을 가리키고, 적합한 약학적으로 허용가능한 무기 또는 유기의 산 또는 염기는 문헌(Handbook of Pharmaceutical Salts, P. H. Stahl and C. G. Wermuth(eds.), VHCA, Zurich 2002, pp.334-345, 표 1-8)에 기재된 바와 같다.

말리에이트 염의 형태 A 및 형태 H_A는 도 2에 도시된 XRPD 패턴에서 볼 수 있다. 헤미-타르타레이트 염의 형태 A, B 및 C는 도 3에 도시된 XRPD 패턴에서 볼 수 있다. 메실레이트 염의 형태 A 및 B는 도 4에 도시된 XRPD 패턴에서 볼 수 있다. 아세테이트 염의 형태 A 및 S_A는 도 5에 도시된 XRPD 패턴에서 볼 수 있다. 벤조에이트 염의 형태 A, S_A 및 S_B는 도 6에 도시된 XRPD 패턴에서 볼 수 있다. 헤미-푸마레이트 염의 형태 A, B 및 H_A는 도 7에 도시된 XRPD 패턴에서 볼 수 있다. 헤미-말레이트 염의 형태 A 및 S_A는 도 8에 도시된 XRPD 패턴에서 볼 수 있다. 포스페이트 염의 형태 A, S_A, 형태 S_B 및 H_A는 도 9에 도시된 XRPD 패턴에서 볼 수 있다. 프로피오네이트 염의 형태 A 및 S_A는 도 10에 도시된 XRPD 패턴에서 볼 수 있다. 술페이트 염의 형태 A 및 S_A는 도 11에 도시된 XRPD 패턴에서 볼 수 있다. 헤미-숙시네이트 염의 형태 A, B, H_A 및 형태 S_A는 도 12에 도시된 XRPD 패턴에서 볼 수 있다. DL-락테이트 염의 형태 A, H_A 및 S_A는 도 13a 내지 도 13c에 도시된 XRPD 패턴에서 볼 수 있다. 따라서, 본 발명의 추가의 실시양태는 N-히드록시-3-[4-[[[2-(2-메틸-1H-인돌-3-일)에틸]아미노]메틸]페닐]-2E-2-프로펜아미드의 상기 염들의 각각의 실질적으로 순수한 동질이상 형태에 관한 것이다.

디카르복실산 염 형성제들 중 유일한 1:1 염인 말리에이트 염의 형태 A는 가열하면 약 177 ℃에서 녹지 않으면서 분해된다. 그의 LOD는 150 ℃에서 0.2 ％ 미만이고, 비흡습성이다. 이 말리에이트 염은 2.6 ㎎/㎖의 양호한 수용해도를 가지며, 양호한 고유 용해율을 갖는다. 이 형태는 메탄올 및 에탄올에 대한 용해도가 높고, 그밖의 일반적인 유기 용매에 대하여 상당한 용해도를 나타낸다. 그의 x선 분말 회절 패턴은 6.9, 8.9, 9.3, 10.3, 13.7, 16.8, 17.8, 19.6, 20.7, 24.7, 25.4 및 27.7(2θ도) 중에서 선택되는 둘 이상의, 더 바람직하게는 넷 이상의, 가장 바람직하게는 전부 최대치를 나타낸다. 특히 바람직한 실시양태는 도 2에 도시된 바와 같은 N-히드록시-3-[4-[[[2-(2-메틸-1H-인돌-3-일)에틸]아미노]메틸]페닐]-2E-2-프로펜아미드 말리에이트 염의 실질적으로 순수한 동질이상 형태 A에 관한 것이다.

형태 A의 수화물인, 말리에이트 염의 형태 H_A는 가열하면 약 150 ℃에서 녹지 않으면서 분해된다. LOD는 100 ℃에서 약 6.0 ％이다. 그의 x선 분말 회절 패턴은 7.0, 8.5, 9.4, 11.0, 11.7, 12.4, 13.7, 23.1, 24.2, 24.9, 28.5 및 30.2(2θ도) 중에서 선택되는 둘 이상의, 더 바람직하게는 넷 이상의, 가장 바람직하게는 전부 최대치를 나타낸다. 특히 바람직한 실시양태는 도 2에 도시된 바와 같은 N-히드록시-3-[4-[[[2-(2-메틸-1H-인돌-3-일)에틸]아미노]메틸]페닐]-2E-2-프로펜아미드 말리에이트 염의 실질적으로 순수한 동질이상 형태 H_A에 관한 것이다.

무수 헤미-타르타레이트인, L-타르타레이트 염의 형태 A는 가열하면 약 209 ℃에서 녹지 않으면서 분해된다. LOD는 150 ℃에서 약 0.3 ％ 미만이고, 형태 A는 약간 흡습성이다(상대 습도(r.h.) 85 ％에서 수분 0.5 ％ 미만). 이 L-타르타레이트 염은 3.5 ㎎/㎖의 양호한 수용해도를 가지며, 양호한 고유 용해율을 갖는다. 이 형태는 아세톤, 에틸 아세테이트 및 그밖의 일반적인 유기 용매에 대하여 양호한 용해도를 나타내고, 알콜에 대하여 제한된 용해도를 나타낸다. 평형 상태가 되면, 형태 A는 메탄올에서 형태 C로 변환되고, 0.1 N HCl에서 클로라이드 염으로 변환되고, 포스페이트 완충제(pH=6.8)에서 자유 염기로 변환된다. 그의 x선 분말 회절 패턴은 9.8, 11.9, 14.2, 15.8, 16.8, 20.2, 21.1, 21.7 및 25.0(2θ도) 중에서 선택되는 둘 이상의, 더 바람직하게는 넷 이상의, 가장 바람직하게는 전부 최대치를 나타낸다. 특히 바람직한 실시양태는 도 3에 도시된 바와 같은 N-히드록시-3-[4-[[[2-(2-메틸-1H-인돌-3-일)에틸]아미노]메틸]페닐]-2E-2-프로펜아미드 타르타레이트 염의 실질적으로 순수한 동질이상 형태 A에 관한 것이다.

역시 무수 헤미-타르타레이트인, 타르타레이트 염의 형태 B는 가열하면 160 ℃ 이상에서 녹지 않으면서 분해된다. LOD는 150 ℃에서 2.0 ％ 미만이며, 이는 그의 흡습성을 나타낸다. 그의 x선 분말 회절 패턴은 9.7, 11.9, 13.7, 14.2, 15.8, 17.8, 18.8, 21.2, 21.7, 24.9, 25.9 및 27.9(2θ도) 중에서 선택되는 둘 이상의, 더 바람직하게는 넷 이상의, 가장 바람직하게는 전부 최대치를 나타낸다. 특히 바람직한 실시양태는 도 3에 도시된 바와 같은 N-히드록시-3-[4-[[[2-(2-메틸-1H-인돌-3-일)에틸]아미노]메틸]페닐]-2E-2-프로펜아미드 타르타레이트 염의 실질적으로 순수한 동질이상 형태 B에 관한 것이다.

타르타레이트 염의 형태 C는 주위 온도의 아세톤 내에서 형태 A의 평형으로부터 얻어진다. 그의 x선 분말 회절 패턴은 10.2, 11.5, 13.3, 16.1, 16.9, 17.2, 19.8(2θ도)에서 최대치를 나타낸다. 특히 바람직한 실시양태는 도 3에 도시된 바와 같은 N-히드록시-3-[4-[[[2-(2-메틸-1H-인돌-3-일)에틸]아미노]메틸]페닐]-2E-2-프로펜아미드 타르타레이트 염의 실질적으로 순수한 동질이상 형태 C에 관한 것이다.

메실레이트 염의 형태 A는 가열하면 약 192 ℃에서 녹지 않으면서 분해된다. LOD는 150 ℃에서 0.2 ％ 미만이고, 형태 A는 매우 약간 흡습성이다(r.h. 85 ％에서 수분 0.35 ％ 미만). 이 메실레이트 염은 12.9 ㎎/㎖의 우수한 수용해도를 가지며, 높은 고유 용해율을 갖는다. 이 형태는 메탄올 및 에탄올에 대하여 높은 용해도를 나타내고, 나머지 유기 용매에 대하여 우수한 용해도를 나타낸다. 평형 상태가 되면, 형태 A은 물에서 형태 B으로 변환되고, 0.1 N HCl에서 클로라이드 염으로 변환되고, 포스페이트 완충제(pH=6.8)에서 자유 염기로 변환된다. 그의 x선 분말 회절 패턴은 4.1, 8.2, 14.5, 18.1, 18.4, 19.8, 23.5 및 24.6(2θ도) 중에서 선택되는 둘 이상의, 더 바람직하게는 넷 이상의, 가장 바람직하게는 전부 최대치를 나타낸다. 특히 바람직한 실시양태는 도 4에 도시된 바와 같은 N-히드록시-3-[4-[[[2-(2-메틸-1H-인돌-3-일)에틸]아미노]메틸]페닐]-2E-2-프로펜아미드 메실레이트 염의 실질적으로 순수한 동질이상 형태 A에 관한 것이다.

메실레이트 염의 형태 B는 주위 온도의 에틸 아세테이트 내에서 반응시킨 후 현탁액을 50 ℃로 가열하거나, 또는 물에서 형태 A를 변환시킴으로써 얻어진다. 그의 x선 분말 회절 패턴은 7.6, 11.5, 13.8, 15.1, 17.3, 18.9, 20.4, 21.7, 23.7 및 24.0(2θ도) 중에서 선택되는 둘 이상의, 더 바람직하게는 넷 이상의, 가장 바람직하게는 전부 최대치를 나타낸다. 특히 바람직한 실시양태는 도 4에 도시된 바와 같은 N-히드록시-3-[4-[[[2-(2-메틸-1H-인돌-3-일)에틸]아미노]메틸]페닐]-2E-2-프로펜아미드 메실레이트 염의 실질적으로 순수한 동질이상 형태 B에 관한 것이다.

아세테이트 염의 형태 A는 가열하면 60 ℃ 이상에서 녹지 않으면서 빨리 분해된다. 그의 대략의 수용해도는 2 ㎎/㎖이다. 그의 x선 분말 회절 패턴은 7.1, 8.2, 8.1, 12.6, 16.3, 21.8 및 23.2(2θ도) 중에서 선택되는 둘 이상의, 더 바람직하게는 넷 이상의, 가장 바람직하게는 전부 최대치를 나타낸다. 특히 바람직한 실시양태는 도 5에 도시된 바와 같은 N-히드록시-3-[4-[[[2-(2-메틸-1H-인돌-3-일)에틸]아미노]메틸]페닐]-2E-2-프로펜아미드 아세테이트 염의 실질적으로 순수한 동질이상 형태 A에 관한 것이다.

아세테이트 염의 형태 S_A는 약 140 ℃에서 LOD가 13.5 ％인 아세톤 용매화물이다. 이 용매화물은 90 ℃ 미만에서 안정하다. 그의 x선 분말 회절 패턴은 7.9, 8.4, 9.0, 16.5, 20.3, 22.6, 23.4 및 24.4(2θ도) 중에서 선택되는 둘 이상의, 더 바람직하게는 넷 이상의, 가장 바람직하게는 전부 최대치를 나타낸다. 특히 바람직한 실시양태는 도 5에 도시된 바와 같은 N-히드록시-3-[4-[[[2-(2-메틸-1H-인돌-3-일)에틸]아미노]메틸]페닐]-2E-2-프로펜아미드 아세테이트 염의 실질적으로 순수한 동질이상 형태 S_A에 관한 것이다.

아세톤 내에서의 반응으로부터 단리되는 벤조에이트 염의 형태 A는 결정화도가 우수하고, 160 ℃보다 높은 분해점을 갖는다. LOD는 140 ℃에서 0.6 ％ 미만이다. 그의 대략의 수용해도는 0.7 ㎎/㎖이다. 그의 x선 분말 회절 패턴은 6.6, 7.9, 13.2, 16.4, 16.8, 19.1, 23.6 및 24.1(2θ도) 중에서 선택되는 둘 이상의, 더 바람직하게는 넷 이상의, 가장 바람직하게는 전부 최대치를 나타낸다. 특히 바람직한 실시양태는 도 6에 도시된 바와 같은 N-히드록시-3-[4-[[[2-(2-메틸-1H-인돌-3-일)에틸]아미노]메틸]페닐]-2E-2-프로펜아미드 벤조에이트 염의 실질적으로 순수한 동질이상 형태 A에 관한 것이다.

벤조에이트 염의 형태 S_A는 분해(110 ℃ 이상에서 일어남)되기 전의 LOD가 5.2 ％인 에탄올 용매화물이다. 그의 x선 분말 회절 패턴은 9.2, 9.6, 11.5, 12.6, 18.5, 19.4, 23.1 및 23.4(2θ도) 중에서 선택되는 둘 이상의, 더 바람직하게는 넷 이상의, 가장 바람직하게는 전부 최대치를 나타낸다. 특히 바람직한 실시양태는 도 6에 도시된 바와 같은 N-히드록시-3-[4-[[[2-(2-메틸-1H-인돌-3-일)에틸]아미노]메틸]페닐]-2E-2-프로펜아미드 벤조에이트 염의 실질적으로 순수한 동질이상 형태 S_A에 관한 것이다.

벤조에이트 염의 형태 S_B는 분해(100 ℃ 이상에서 일어남)되기 전의 LOD가 6.3 ％인 2-프로판올 용매화물이다. 그의 x선 분말 회절 패턴은 9.3, 11.6, 12.2, 17.9, 21.0, 23.3, 24.1 및 24.6(2θ도) 중에서 선택되는 둘 이상의, 더 바람직하게는 넷 이상의, 가장 바람직하게는 전부 최대치를 나타낸다. 특히 바람직한 실시양태는 도 6에 도시된 바와 같은 N-히드록시-3-[4-[[[2-(2-메틸-1H-인돌-3-일)에틸]아미노]메틸]페닐]-2E-2-프로펜아미드 벤조에이트 염의 실질적으로 순수한 동질이상 형태 S_B에 관한 것이다.

에탄올 및 물(1:0.05) 내에서의 반응으로부터 단리되는 헤미-푸마레이트 염의 형태 A는 결정화도가 우수하며, 높은 분해점(217 ℃)을 갖는다. LOD는 200 ℃에서 0.7 ％ 미만이다. 이 형태는 대략의 수용해도가 0.4 ㎎/㎖이다. 그의 x선 분말 회절 패턴은 11.5, 12.5, 15.8, 17.2, 18.8, 22.9, 24.5 및 25.0(2θ도) 중에서 선택된 둘 이상의, 더 바람직하게는 넷 이상의, 가장 바람직하게는 전부 최대치를 나타낸다. 특히 바람직한 실시양태는 도 7에 도시된 바와 같은 N-히드록시-3-[4-[[[2-(2-메틸-1H-인돌-3-일)에틸]아미노]메틸]페닐]-2E-2-프로펜아미드 헤미-푸마레이트 염의 실질적으로 순수한 동질이상 형태 A에 관한 것이다.

에탄올 내에서의 반응으로부터 단리되는 헤미-푸마레이트 염의 형태 B는 결정화도가 양호하며, 분해점이 160 ℃보다 높다. 이 형태는 2단계 LOD를 나타내는데, 150 ℃ 이하에서 약 1.1 ％이고, 이어서 150 ℃ 내지 200 ℃에서 1.7 ％이다. 그의 x선 분말 회절 패턴은 11.6, 11.9, 12.5, 14.1, 15.8, 22.9, 24.2 및 27.9(2θ도) 중에서 선택되는 둘 이상의, 더 바람직하게는 넷 이상의, 가장 바람직하게는 전부 최대치를 나타낸다. 특히 바람직한 실시양태는 도 7에 도시된 바와 같은 N-히드록시-3-[4-[[[2-(2-메틸-1H-인돌-3-일)에틸]아미노]메틸]페닐]-2E-2-프로펜아미드 헤미-푸마레이트 염의 실질적으로 순수한 동질이상 형태 B에 관한 것이다. 이 형태는 2단계 LOD를 나타내는데, 75 ℃ 이하에서 약 3.5 ％이고, 75 ℃ 내지 150 ℃에서 6 ％이다. 그의 x선 분말 회절 패턴은 7.0, 10.1, 11.2, 15.1, 22.1 및 22.8(2θ도) 중에서 선택되는 둘 이상의, 더 바람직하게는 넷 이상의, 가장 바람직하게는 전부 최대치를 나타낸다. 특히 바람직한 실시양태는 도 7에 도시된 바와 같은 N-히드록시-3-[4-[[[2-(2-메틸-1H-인돌-3-일)에틸]아미노]메틸]페닐]-2E-2-프로펜아미드 헤미-푸마레이트 염의 실질적으로 순수한 동질이상 형태 H_A에 관한 것이다.

에탄올 및 물(1:0.05) 또는 순수한 에탄올 및 2-프로판올 내에서의 반응으로부터 단리되는 헤미-말레이트 염의 형태 A는 결정화도가 우수하며, 높은 분해점(206 ℃)을 갖는다. LOD는 175 ℃ 이하에서 2 ％이다. 이 형태의 대략의 수용해도는 1.4 ㎎/㎖이다. 그의 x선 분말 회절 패턴은 9.7, 12.0, 14.2, 15.9, 16.9, 20.3, 21.4 및 21.9(2θ도) 중에서 선택되는 둘 이상의, 더 바람직하게는 넷 이상의, 가장 바람직하게는 전부 최대치를 나타낸다. 특히 바람직한 실시양태는 도 8에 도시된 바와 같은 N-히드록시-3-[4-[[[2-(2-메틸-1H-인돌-3-일)에틸]아미노]메틸]페닐]-2E-2-프로펜아미드 헤미-말레이트 염의 실질적으로 순수한 동질이상 형태 A에 관한 것이다.

헤미-말레이트 염의 형태 S_A는 아세톤 내에서의 염 형성 반응으로부터 얻어진다. 이 형태는 우수한 결정화도를 가지지만, 약 80 ℃에서 시작하여 점차 분해된다. LOD는 75 ℃ 이하에서 0.6 ％이다. 그의 x선 분말 회절 패턴은 6.6, 7.2, 9.4, 16.1, 18.4, 19.0, 21.9 및 22.4(2θ도) 중에서 선택되는 둘 이상의, 더 바람직하게는 넷 이상의, 가장 바람직하게는 전부 최대치를 나타낸다. 특히 바람직한 실시양태는 도 8에 도시된 바와 같은 N-히드록시-3-[4-[[[2-(2-메틸-1H-인돌-3-일)에틸]아미노]메틸]페닐]-2E-2-프로펜아미드 헤미-말레이트 염의 실질적으로 순수한 동질이상 형태 S_A에 관한 것이다.

아세톤 내에서의 반응으로부터 단리되는 포스페이트 염의 형태 A는 결정화도가 우수하며, 높은 분해점(187 ℃)을 갖는다. LOD는 165 ℃ 이하에서 1 ％이다. 이 형태는 대략의 수용해도가 6 ㎎/㎖이다. 그의 x선 분말 회절 패턴은 7.3, 9.4, 16.7, 17.7, 18.4, 21.5, 24.3 및 26.9(2θ도) 중에서 선택되는 둘 이상의, 더 바람직하게는 넷 이상의, 가장 바람직하게는 전부 최대치를 나타낸다. 특히 바람직한 실시양태는 도 9에 도시된 바와 같은 N-히드록시-3-[4-[[[2-(2-메틸-1H-인돌-3-일)에틸]아미노]메틸]페닐]-2E-2-프로펜아미드 포스페이트 염의 실질적으로 순수한 동질이상 형태 A에 관한 것이다.

에탄올 내에서의 반응으로부터 단리되는 포스페이트 염의 형태 S_A는 결정화도가 양호하며, 가열시 점차 중량 손실을 나타낸다. LOD는 150 ℃ 이하에서 6.6 ％이다. 그의 x선 분말 회절 패턴은 8.4, 16.5, 20.2, 21.8, 23.6, 25.4 및 31.0(2θ도) 중에서 선택되는 둘 이상의, 더 바람직하게는 넷 이상의, 가장 바람직하게는 전부 최대치를 나타낸다. 특히 바람직한 실시양태는 도 9에 도시된 바와 같은 N-히드록시-3-[4-[[[2-(2-메틸-1H-인돌-3-일)에틸]아미노]메틸]페닐]-2E-2-프로펜아미드 포스페이트 염의 실질적으로 순수한 동질이상 형태 S_A에 관한 것이다.

2-프로판올 내에서의 반응으로부터 단리되는 포스페이트 염의 형태 S_B는 결정화도가 우수하며, 가열시 점차 중량 손실을 나타낸다. LOD는 150 ℃ 이하에서 7.0 ％이다. 그의 x선 분말 회절 패턴은 6.2, 7.5, 8.2, 17.9, 22.1, 22.6, 23.7 및 25.5(2θ도) 중에서 선택되는 둘 이상의, 더 바람직하게는 넷 이상의, 가장 바람직하게는 전부 최대치를 나타낸다. 특히 바람직한 실시양태는 도 9에 도시된 바와 같은 N-히드록시-3-[4-[[[2-(2-메틸-1H-인돌-3-일)에틸]아미노]메틸]페닐]-2E-2-프로펜아미드 포스페이트 염의 실질적으로 순수한 동질이상 형태 S_B에 관한 것이다.

에탄올 및 물(1:0.05) 내에서의 반응으로부터 단리되는 수화물인 포스페이트 염의 형태 H_A는 결정화도가 우수하며, 약 180 ℃의 높은 분해점을 갖는다. LOD는 150 ℃ 이하에서 7 ％이다. 그의 x선 분말 회절 패턴은 7.4, 7.6, 8.3, 16.2, 17.4, 18.1 및 24.4(2θ도) 중에서 선택되는 둘 이상의, 더 바람직하게는 넷 이상의, 가장 바람직하게는 전부 최대치를 나타낸다. 특히 바람직한 실시양태는 도 9에 도시된 바와 같은 N-히드록시-3-[4-[[[2-(2-메틸-1H-인돌-3-일)에틸]아미노]메틸]페닐]-2E-2-프로펜아미드 포스페이트 염의 실질적으로 순수한 동질이상 형태 H_A에 관한 것이다.

아세톤 내에서의 반응으로부터 단리되는 프로피오네이트 염의 형태 A는 결정화도가 우수하며, 분해점은 약 99 ℃이다. LOD는 140 ℃ 이하에서 7 ％이다. 이 형태의 대략의 수용해도는 4 ㎎/㎖이다. 그의 x선 분말 회절 패턴은 7.0, 8.2, 9.5, 12.6, 14.1, 14.5, 18.4, 22.0, 23.9 및 25.5(2θ도) 중에서 선택되는 둘 이상의, 더 바람직하게는 넷 이상의, 가장 바람직하게는 전부 최대치를 나타낸다. 특히 바람직한 실시양태는 도 10에 도시된 바와 같은 N-히드록시-3-[4-[[[2-(2-메틸-1H-인돌-3-일)에틸]아미노]메틸]페닐]-2E-2-프로펜아미드 프로피오네이트 염의 실질적으로 순수한 동질이상 형태 A에 관한 것이다.

2-프로판올 내에서의 반응으로부터 단리되는 프로피오네이트 염의 형태 S_A는 결정화도가 우수한 2-프로판올 용매화물이다. 이는 가열시 점차 중량 손실을 나타내며, LOD가 140 ℃ 이하에서 약 15 ％이다. 그의 x선 분말 회절 패턴은 7.0, 8.1, 8.7, 11.2, 12.0, 12.5, 16.1, 19.8 및 22.3(2θ도) 중에서 선택되는 둘 이상의, 더 바람직하게는 넷 이상의, 가장 바람직하게는 전부 최대치를 나타낸다. 특히 바람직한 실시양태는 도 10에 도시된 바와 같은 N-히드록시-3-[4-[[[2-(2-메틸-1H-인돌-3-일)에틸]아미노]메틸]페닐]-2E-2-프로펜아미드 프로피오네이트 염의 실질적으로 순수한 동질이상 형태 S_A에 관한 것이다.

에틸 아세테이트 내에서의 반응으로부터 황색의 흡습성 분말로서 단리되는 술페이트 염의 형태 A는 결정화도가 불량하며, 약 160 ℃의 높은 분해점을 가지고, LOD가 150 ℃ 이하에서 약 7 ％이다. 이 형태는 주위 조건에서 뚜렷하게 흡습성이다. 그의 x선 분말 회절 패턴은 8.9, 10.2, 13.4, 16.1, 18.5, 22.0, 22.7 및 23.4(2θ도) 중에서 선택되는 둘 이상의, 더 바람직하게는 넷 이상의, 가장 바람직하게는 전부 최대치를 나타낸다. 특히 바람직한 실시양태는 도 11에 도시된 바와 같은 N-히드록시-3-[4-[[[2-(2-메틸-1H-인돌-3-일)에틸]아미노]메틸]페닐]-2E-2-프로펜아미드 술페이트 염의 실질적으로 순수한 동질이상 형태 A에 관한 것이다.

2-프로판올 내에서의 반응으로부터 단리되는 술페이트 염의 형태 S_A는 결정화도가 우수한 2-프로판올 용매화물이며, 약 162 ℃의 높은 분해점을 갖는다. LOD는 150 ℃ 이하에서 약 9 내지 12 ％이다. 그의 x선 분말 회절 패턴은 4.6, 9.1, 13.7, 15.2, 18.4, 20.2, 22.5 및 22.9(2θ도) 중에서 선택되는 둘 이상의, 더 바람직하게는 넷 이상의, 가장 바람직하게는 전부 최대치를 나타낸다. 특히 바람직한 실시양태는 도 11에 도시된 바와 같은 N-히드록시-3-[4-[[[2-(2-메틸-1H-인돌-3-일)에틸]아미노]메틸]페닐]-2E-2-프로펜아미드 술페이트 염의 실질적으로 순수한 동질이상 형태 S_A에 관한 것이다.

에탄올 및 물(1:0.05) 또는 순수한 에탄올 내에서의 반응으로부터 재현성있게 단리되는 헤미-숙시네이트 염의 형태 A는 결정화도가 우수하며, 약 204 ℃의 매우 높은 분해점을 갖는다. LOD는 200 ℃ 이하에서 약 1.1 ％이다. 이 형태는 대략의 수용해도가 0.4 ㎎/㎖이다. 그의 x선 분말 회절 패턴은 11.6, 12.5, 15.6, 17.3, 18.8, 23.1 및 24.7(2θ도) 중에서 선택되는 둘 이상의, 더 바람직하게는 넷 이상의, 가장 바람직하게는 전부 최대치를 나타낸다. 특히 바람직한 실시양태는 도 12에 도시된 바와 같은 N-히드록시-3-[4-[[[2-(2-메틸-1H-인돌-3-일)에틸]아미노]메틸]페닐]-2E-2-프로펜아미드 헤미-숙시네이트 염의 실질적으로 순수한 동질이상 형태 A에 관한 것이다.

아세톤 또는 에틸 아세테이트 내에서의 반응으로부터 단리되는 헤미-숙시네이트 염의 형태 B는 결정화도가 양호하며, 150 ℃ 이상의 높은 분해점을 갖는다. 이 형태는 2단계 LOD를 갖는데, 125 ℃ 이하에서 약 1.5 ％이고, 150 ℃ 이하에서 1.3 내지 2.9 ％이다. 그의 x선 분말 회절 패턴은 7.2, 7.7, 9.7, 11.5, 13.1, 15.1, 16.1 및 19.1(2θ도) 중에서 선택되는 둘 이상의, 더 바람직하게는 넷 이상의, 가장 바람직하게는 전부 최대치를 나타낸다. 특히 바람직한 실시양태는 도 12에 도시된 바와 같은 N-히드록시-3-[4-[[[2-(2-메틸-1H-인돌-3-일)에틸]아미노]메틸]페닐]-2E-2-프로펜아미드 헤미-숙시네이트 염의 실질적으로 순수한 동질이상 형태 B에 관한 것이다.

2-프로판올 내에서의 반응으로부터 단리되는 헤미-숙시네이트 염의 형태 S_A는 결정화도가 양호한 2-프로판올 용매화물이며, 약 155 ℃의 높은 분해점을 갖는다. 이 형태는 2단계 LOD를 갖는데, 70 ℃ 이하에서 약 3 ％이고, 140 ℃ 이하에서 4.6 ％이다. 그의 x선 분말 회절 패턴은 7.0, 10.2, 10.6, 11.1, 18.1 및 19.9(2θ도) 중에서 선택되는 둘 이상의, 더 바람직하게는 넷 이상의, 가장 바람직하게는 전부 최대치를 나타낸다. 특히 바람직한 실시양태는 도 12에 도시된 바와 같은 N-히드록시-3-[4-[[[2-(2-메틸-1H-인돌-3-일)에틸]아미노]메틸]페닐]-2E-2-프로펜아미드 헤미-숙시네이트 염의 실질적으로 순수한 동질이상 형태 S_A에 관한 것이다.

2-프로판올 및 물(1:0.05) 내에서의 반응으로부터 단리되는 헤미-숙시네이트 염의 일수화물인 형태 H_A는 우수한 결정화도를 나타내며, 약 180 ℃의 높은 분해점을 갖는다. 이 형태의 LOD는 160 ℃ 이하에서 약 4.6 ％이고, 이는 일수화물에 해당한다. 그의 x선 분말 회절 패턴은 7.5, 11.6, 12.5, 14.1, 17.4, 23.0, 24.3 및 28.4(2θ도) 중에서 선택되는 둘 이상의, 더 바람직하게는 넷 이상의, 가장 바람직하게는 전부 최대치를 나타낸다. 특히 바람직한 실시양태는 도 12에 도시된 바와 같은 N-히드록시-3-[4-[[[2-(2-메틸-1H-인돌-3-일)에틸]아미노]메틸]페닐]-2E-2-프로펜아미드 헤미-숙시네이트 염의 실질적으로 순수한 동질이상 형태 H_A에 관한 것이다.

DL-락테이트 염의 형태 A(무수 DL-락테이트 염)는 약 183 내지 186 ℃에서 녹아서 분해되며, 약간 흡습성이고, LOD가 120 ℃ 이하에서 0.2 ％이다. 물 및 대부분의 유기 용매 내에서, 형태 A는 DL-락테이트 염의 다른 형태보다 더 안정하다. 대부분의 환경에서, 형태 A는 임의의 다른 형태로 변환되지 않지만, pH 1 및 2에서 평형이 되면 클로라이드 염이 형성되고, 0 ℃ 및 10 ℃ 아세톤/물 혼합물에서, 형태 A는 형태 H_A와 함께 관찰된다. 그의 x선 분말 회절 패턴은 9.9, 11.4, 13.8, 15.7, 18.2, 19.7, 20.3, 21.5, 25.3, 27.4 및 30.0(2θ도) 중에서 선택되는 둘 이상의, 더 바람직하게는 넷 이상의, 가장 바람직하게는 전부 최대치를 나타낸다. 특히 바람직한 실시양태는 도 13a에 도시된 바와 같은 N-히드록시-3-[4-[[[2-(2-메틸-1H-인돌-3-일)에틸]아미노]메틸]페닐]-2E-2-프로펜아미드 DL-락테이트 염의 실질적으로 순수한 동질이상 형태 A에 관한 것이다.

DL-락테이트 염의 형태 H_A(DL-락테이트 염 일수화물)는 약 120 ℃에서 녹아서 분해되며, 약간 흡습성이고, LOD가 110 ℃ 이하에서 0.4 ％, 130 ℃ 이하에서 3.0 ％, 155 ℃까지 4.4 ％이다(분해가 일어남). 대부분의 환경에서, 형태 H_A는 형태 A로 천천히 변환되지만, pH 1 및 2에서 평형이 되면 클로라이드 염이 형성된다. 그의 x선 분말 회절 패턴은 5.8, 8.5, 9.0, 11.7, 13.7, 14.5, 15.1, 17.1, 17.4, 17.7, 18.5, 20.5 및 21.2(2θ도) 중에서 선택되는 둘 이상의, 더 바람직하게는 넷 이상의, 가장 바람직하게는 전부 최대치를 나타낸다. 특히 바람직한 실시양태는 도 13b에 도시된 바와 같은 N-히드록시-3-[4-[[[2-(2-메틸-1H-인돌-3-일)에틸]아미노]메틸]페닐]-2E-2-프로펜아미드 DL-락테이트 염의 실질적으로 순수한 동질이상 형태 H_A에 관한 것이다.

메탄올 내에서 평형 상태가 되면, DL-락테이트 염의 형태 H_A는 DL-락테이트 염의 모노메탄올 용매화물인 형태 S_A로 변환된다. 형태 S_A는 약 123 ℃에서 녹아서 분해되고, LOD는 140 ℃ 이하에서 5.9 ％이다(분해가 일어남). 그의 x선 분말 회절 패턴은 9.9, 17.2, 17.7, 18.1, 19.5, 20.5, 21.4, 21.7, 22.5, 23.6, 24.6 및 26.1(2θ도) 중에서 선택되는 둘 이상의, 더 바람직하게는 넷 이상의, 가장 바람직하게는 전부 최대치를 나타낸다. 특히 바람직한 실시양태는 도 13c에 도시된 바와 같은 N-히드록시-3-[4-[[[2-(2-메틸-1H-인돌-3-일)에틸]아미노]메틸]페닐]-2E-2-프로펜아미드 DL-락테이트 염의 실질적으로 순수한 동질이상 형태 S_A에 관한 것이다.

특히 바람직한 실시양태는 N-히드록시-3-[4-[[[2-(2-메틸-1H-인돌-3-일)에틸]아미노]메틸]페닐]-2E-2-프로펜아미드 L-(+)-락테이트 염의 실질적으로 순수한 동질이상 형태 S_A에 관한 것이고, 더 바람직하게는 락테이트 염은 N-히드록시-3-[4-[[[2-(2-메틸-1H-인돌-3-일)에틸]아미노]메틸]페닐]-2E-2-프로펜아미드 무수 L-(+)-락테이트 염이다. N-히드록시-3-[4-[[[2-(2-메틸-1H-인돌-3-일)에틸]아미노]메틸]페닐]-2E-2-프로펜아미드의 L-(+)-락테이트 염의 XRPD 패턴은 도 13d에 도시되어 있다. 그의 x선 분말 회절 패턴은 9.9, 11.4, 13.8, 18.1, 18.5, 19.7, 20.2, 21.6, 25.2 및 29.9(2θ도) 중에서 선택되는 둘 이상의, 더 바람직하게는 넷 이상의, 가장 바람직하게는 전부 최대치를 나타낸다. N-히드록시-3-[4-[[[2-(2-메틸-1H-인돌-3-일)에틸]아미노]메틸]페닐]-2E-2-프로펜아미드 무수물 형태의 L-(+)-락테이트 염의 경우 약 184.7 ℃에서 용융과 분해가 동시에 일어난다.

특히 바람직한 실시양태는 N-히드록시-3-[4-[[[2-(2-메틸-1H-인돌-3-일)에틸]아미노]메틸]페닐]-2E-2-프로펜아미드 D-(-)-락테이트 염의 실질적으로 순수한 동질이상 형태 S_A에 관한 것이고, 더 바람직하게는 락테이트 염은 N-히드록시-3-[4-[[[2-(2-메틸-1H-인돌-3-일)에틸]아미노]메틸]페닐]-2E-2-프로펜아미드 무수 D-(-)-락테이트 염이다. N-히드록시-3-[4-[[[2-(2-메틸-1H-인돌-3-일)에틸]아미노]메틸]페닐]-2E-2-프로펜아미드의 D-(-)-락테이트 염의 XRPD 패턴은 도 13e에 도시되어 있다. 그의 x선 분말 회절 패턴은 9.9, 11.4, 13.8, 18.1, 18.5, 19.7, 20.2, 21.6 및 25.2(2θ도) 중에서 선택되는 둘 이상의, 더 바람직하게는 넷 이상의, 가장 바람직하게는 전부 최대치를 나타낸다. N-히드록시-3-[4-[[[2-(2-메틸-1H-인돌-3-일)에틸]아미노]메틸]페닐]-2E-2-프로펜아미드 무수물 형태의 D-(-)-락테이트 염의 경우 약 184.1 ℃에서 용융과 분해가 동시에 일어난다.

다양한 방법을 사용하여 N-히드록시-3-[4-[[[2-(2-메틸-1H-인돌-3-일)에틸]아미노]메틸]페닐]-2E-2-프로펜아미드의 각각의 자유 염기 및 전술한 염들의 동질이상 형태를 얻을 수 있다. 이러한 방법은 상기 기술한 바와 같고, 이하에 나타낸 실시예에 기술된 것과 같다.

본 발명의 다른 실시양태는 (a) 본 발명의 상기 실시양태들 중 하나에 따른, 치료 유효량의 N-히드록시-3-[4-[[[2-(2-메틸-1H-인돌-3-일)에틸]아미노]메틸]페닐]-2E-2-프로펜아미드 자유 염기 또는 그의 염의 실질적으로 순수한 결정질 형태; 및 (b) 1종 이상의 약학적으로 허용가능한 담체, 희석제, 매개제 또는 부형제를 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.

바람직하게는, 상기 조성물에 존재하는 결정질 형태의 50 ％ 초과, 더욱 바람직하게는 70 ％ 이상, 훨씬 더욱 바람직하게는 80 ％ 이상, 가장 바람직하게는 90 ％ 이상이 본 발명의 형태 중 하나이다.

"치료 유효량"이란, 치료가 필요한 대상체에게 투여될 때 히스톤 데아세틸라제 활성의 저해에 의해 완화되는 질환 상태를 치료하기에 충분한, 본 발명의 동질이상체의 양을 뜻할 것이다. 치료적으로 유효할 본 발명의 주어진 화합물의 양은 질환 상태 및 그의 중증도, 치료가 필요한 대상체의 신원 등과 같은 인자에 따라 다를 것이며, 그 양은 당업자에 의해 일상적으로 결정될 수 있다.

1종 이상의 약학적으로 허용가능한 담체, 희석제, 매개제 또는 부형제는 당업자에 의해 쉽게 선택될 수 있고, 바람직한 투여 방식에 의해 결정될 것이다. 적합한 투여 방식의 예시적인 예로는 경구, 비강내, 비경구, 국소, 경피 및 직장내가 있다. 본 발명의 약학 조성물은 당업자가 적합하다고 인정하는 임의의 약학 형태를 가질 수 있다. 적합한 약학 형태로는 고체, 반고체, 액체 또는 동결건조 제형(예: 정제, 분말, 캡슐, 좌제, 현탁액, 리포솜 및 에어로졸)이 있다.

본 발명의 또 다른 실시양태는 히스톤 데아세틸라제 활성의 저해에 반응하는 질환의 치료가 필요한 대상체에게 본 발명의 상기 실시양태들 중 하나에 따른, 치료 유효량의 N-히드록시-3-[4-[[[2-(2-메틸-1H-인돌-3-일)에틸]아미노]메틸]페닐]-2E-2-프로펜아미드의 실질적으로 순수한 결정질 형태를 투여하는 단계를 포함하는, 히스톤 데아세틸라제 활성의 저해에 반응하는 질환의 치료 방법에 관한 것이다. 바람직하게는 투여되는 결정질 형태의 50 ％보다 많이, 더 바람직하게는 70 ％ 이상, 더욱 더 바람직하게는 80 ％ 이상, 가장 바람직하게는 90 ％ 이상은 본 발명의 형태들 중 하나이다. 전술한 바와 같이, 예시적인 투여 방식으로는 경구, 비강내, 비경구, 국소, 경피 및 직장내가 있다. 결정질 형태의 투여는 본 발명의 약학 조성물의 투여에 의해 또는 임의의 다른 유효 수단에 의해 이루어질 수 있다.

도 1은 본 발명에 따른 N-히드록시-3-[4-[[[2-(2-메틸-1H-인돌-3-일)에틸]아미노]메틸]페닐]-2E-2-프로펜아미드 자유 염기의 형태 A, B, C, H_A 및 H_B의 x선 분말 회절 패턴을 도시한다.
도 2는 본 발명에 따른 N-히드록시-3-[4-[[[2-(2-메틸-1H-인돌-3-일)에틸]아미노]메틸]페닐]-2E-2-프로펜아미드 말리에이트 염의 형태 A 및 H_A의 x선 분말 회절 패턴을 도시한다.
도 3은 본 발명에 따른 N-히드록시-3-[4-[[[2-(2-메틸-1H-인돌-3-일)에틸]아미노]메틸]페닐]-2E-2-프로펜아미드 헤미-타르타레이트 염의 형태 A, B 및 C형의 x선 분말 회절 패턴을 도시한다.
도 4는 본 발명에 따른 N-히드록시-3-[4-[[[2-(2-메틸-1H-인돌-3-일)에틸]아미노]메틸]페닐]-2E-2-프로펜아미드 메실레이트(메탄술포네이트) 염의 형태 A 및 B의 x선 분말 회절 패턴을 도시한다.
도 5는 본 발명에 따른 N-히드록시-3-[4-[[[2-(2-메틸-1H-인돌-3-일)에틸]아미노]메틸]페닐]-2E-2-프로펜아미드 아세테이트 염의 형태 A 및 S_A의 x선 분말 회절 패턴을 도시한다.
도 6은 본 발명에 따른 N-히드록시-3-[4-[[[2-(2-메틸-1H-인돌-3-일)에틸]아미노]메틸]페닐]-2E-2-프로펜아미드 벤조에이트 염의 형태 A, S_A 및 S_B의 x선 분말 회절 패턴을 도시한다.
도 7은 본 발명에 따른 N-히드록시-3-[4-[[[2-(2-메틸-1H-인돌-3-일)에틸]아미노]메틸]페닐]-2E-2-프로펜아미드 헤미-푸마레이트 염의 형태 A, B 및 H_A의 x선 분말 회절 패턴을 도시한다.
도 8은 본 발명에 따른 N-히드록시-3-[4-[[[2-(2-메틸-1H-인돌-3-일)에틸]아미노]메틸]페닐]-2E-2-프로펜아미드의 헤미-말레이트 염의 형태 A 및 S_A의 x선 분말 회절 패턴을 도시한다.
도 9는 본 발명에 따른 N-히드록시-3-[4-[[[2-(2-메틸-1H-인돌-3-일)에틸]아미노]메틸]페닐]-2E-2-프로펜아미드 포스페이트 염의 형태 A, S_A, S_B 및 H_A의 x선 분말 회절 패턴을 도시한다.
도 10은 본 발명에 따른 N-히드록시-3-[4-[[[2-(2-메틸-1H-인돌-3-일)에틸]아미노]메틸]페닐]-2E-2-프로펜아미드 프로피오네이트 염의 형태 A 및 S_A의 x선 분말 회절 패턴을 도시한다.
도 11은 본 발명에 따른 N-히드록시-3-[4-[[[2-(2-메틸-1H-인돌-3-일)에틸]아미노]메틸]페닐]-2E-2-프로펜아미드 술페이트 염의 형태 A 및 S_A의 x선 분말 회절 패턴을 도시한다.
도 12는 본 발명에 따른 N-히드록시-3-[4-[[[2-(2-메틸-1H-인돌-3-일)에틸]아미노]메틸]페닐]-2E-2-프로펜아미드 헤미-숙시네이트 염의 형태 A, B, S_A 및 H_A의 x선 분말 회절 패턴을 도시한다.
도 13a, 도 13b 및 도 13c는 각각, 본 발명에 따른 N-히드록시-3-[4-[[[2-(2-메틸-1H-인돌-3-일)에틸]아미노]메틸]페닐]-2E-2-프로펜아미드 DL-락테이트 염의 형태 A, H_A 및 S_A의 x선 분말 회절 패턴을 도시한다.
도 13d 및 도 13e는 각각, 본 발명에 따른 N-히드록시-3-[4-[[[2-(2-메틸-1H-인돌-3-일)에틸]아미노]메틸]페닐]-2E-2-프로펜아미드 무수 L-락테이트 및 D-락테이트 염의 x선 분말 회절 패턴을 도시한다.

이제 본 발명의 특정 실시양태를 하기 실시예를 참조하여 설명하겠다. 이들 실시예는 오로지 본 발명을 예시함으로써 개시되고 본 발명의 범주를 제한하는 임의의 방식으로 생각되어서는 안됨은 물론이다.

하기 실시예에서, 결정화도에 관하여, "우수한(excellent)"이란 날카롭고 70카운트(count)보다 큰 강도를 갖는 XRPD 주 피크를 갖는 물질을 가리키고; "양호한(good)"이란 날카롭고 30 내지 70카운트의 강도를 갖는 XRPD 주 피크를 갖는 물질을 가리키고; "불량한(poor)"이란 넓고 30카운트 미만의 강도를 갖는 XRPD 주 피크를 갖는 물질을 가리킨다. 또한, LOD는 주위 온도와 분해점 사이에서 결정된 중량 손실을 가리킨다. 후자는 열중량계 곡선 대 온도의 1차 도함수의 개시에 의해 근사값이 구해진다. 이것은 진짜 개시가 아닌데, 중량 손실은 모든 염에 있어서 동일한 속도로 일어나지 않기 때문이다. 따라서, 실제 분해점은 기술된 것보다 낮을 수 있다. 염 형성, 화학량론, 및 용매의 존재 또는 부재는 상응하는 염 형성제 및 반응 용매의 ¹H-NMR 화학적 이동을 관찰함으로써 확인된다(표는 염 형성제 또는 용매의 하나의 특징적인 화학적 이동을 함유함). 수분 함량은 NMR 데이터로부터 추출될 수 없었는데, 물 피크가 넓었기 때문이다. 자유 염기의 양성자화 정도는 벤질(H_bz) 양성자의 화학적 이동의 변화에 의해 평가된다. 또한, 본 발명의 염은 자유-유동 분말(FFP), 끈적거리는 비정질 물질(SAM)(응집하여 하나의 구형 덩어리를 형성하거나 반응 용기의 벽에 달라붙는 경향이 있는 점착성 점조도를 가졌음) 또는 비정질 겔(AG)로서 침전되었다. 마지막으로, "-"은 측정되지 않았음을 나타낸다.

실시예 1

아세테이트 염의 제조

N-히드록시-3-[4-[[[2-(2-메틸-1H-인돌-3-일)에틸]아미노]메틸]페닐]-2E-2-프로펜아미드 자유 염기 일수화물 약 40 내지 50 ㎎을 하기 표 1에 기재된 용매 1 ㎖에 현탁시켰다. 이어서, 이 현탁액에 화학량론적 양의 아세트산을 첨가하였다. 이 혼합물을 60 ℃ 또는 주위 온도에서 교반하였다(투명한 용액이 형성되는 경우에는, 4 ℃에서 계속 교반하였음). 여과에 의해 고체를 수획하고, XRPD, TGA 및 일부 경우에는 ¹H-NMR에 의해 분석하였다.

아세톤 내에서의 염 형성 반응에 의해 화학량론적 아세톤 용매화물 S_A로서 밝혀진 매우 결정질인 염이 생성되었고, 이때 N-히드록시-3-[4-[[[2-(2-메틸-1H-인돌-3-일)에틸]아미노]메틸]페닐]-2E-2-프로펜아미드 대 아세테이트의 비는 1:1이었다. 60 ℃, 이소프로필 알콜 및 에틸 아세테이트 내에서의 염 형성 반응에 의해 동일한 결정질의 비용매화된 아세테이트 염(형태 A)이 생성되었다. 105 ℃ 이상에서의 수반되는 중량 손실은 물이나 아세트산의 손실, 또는 둘다의 손실 때문이다.

실시예 2

벤조에이트 염의 제조

N-히드록시-3-[4-[[[2-(2-메틸-1H-인돌-3-일)에틸]아미노]메틸]페닐]-2E-2-프로펜아미드 자유 염기 일수화물 약 40 내지 50 ㎎을 하기 표 2에 기재된 용매 1 ㎖에 현탁시켰다. 이어서, 이 현탁액에 화학량론적 양의 벤조산을 첨가하였다. 이 혼합물을 주위 온도에서 교반하였다(투명한 용액이 형성되는 경우에는, 4 ℃에서 계속 교반하였음). 여과에 의해 고체를 수획하고, XRPD, TGA 및 일부 경우에는 ¹H-NMR에 의해 분석하였다.

에탄올 단독 내에서 물과의 염 형성 반응에 의해 동일한 에탄올 용매화물 S_A가 생성되었다. 양성자화 염기:벤조에이트:에탄올의 화학량론은 NMR에 의하면 1:1:0.5이었다. 용매 손실 및 분해는 10 ℃/분의 가열 속도에서 가까운 시간차로 일어나고, 초기에 에탄올 함량을 결정할 수 없었다. 결국, 에탄올 함량은 120 ℃에서 10분 동안 유지시켜 결정하였다. 5.2 ％의 LOD는 화학식 단위 당 에탄올 0.5 몰에 해당한다. 이소프로필 알콜 단독 내에서 물과의 반응에 의해 동일한 이소프로판올(IPA) 용매화물 S_B가 생성되었다. 양성자화 염기:벤조에이트의 화학량론은 NMR에 의하면 1:1이었다. 용매 손실 및 분해는 10 ℃/분의 가열 속도에서 가까운 시간차로 일어나고, 초기에 이소프로판올 함량을 결정할 수 없었다. 결국, 이소프로판올 함량은 120 ℃에서 10분 동안 유지시켜 결정하였다. 6.3 ％의 LOD는 화학식 단위 당 IPA 0.5 몰에 해당한다. 용매 함량 및 XRPD 패턴에 근거하여, 두 용매화물 S_A 및 S_B는 동일 구조라고 여겨졌다. 아세톤 내에서의 염 형성 반응에 의해 임의의 용매 또는 물을 함유하지 않은, 결정화도가 우수하고 분해점이 높은 1:1 화학량론적 염인 벤조에이트 염이 생성되었다(형태 A).

실시예 3

헤미 - 푸마레이트 염의 형성

N-히드록시-3-[4-[[[2-(2-메틸-1H-인돌-3-일)에틸]아미노]메틸]페닐]-2E-2-프로펜아미드 자유 염기 일수화물 약 40 내지 50 ㎎을 하기 표 3에 기재된 용매 1 ㎖에 현탁시켰다. 이어서, 이 현탁액에 화학량론적 양의 푸마르산을 첨가하였다. 이 혼합물을 60 ℃ 또는 주위 온도에서 교반하였다(투명한 용액이 형성되는 경우에는, 4 ℃에서 계속 교반하였음). 여과에 의해 고체를 수획하고, XRPD, TGA 및 일부 경우에는 ¹H-NMR에 의해 분석하였다.

주위 온도에서 이소프로필 알콜 및 아세톤 내에서의 염 형성 반응에 의해 화학량론 2:1(양성자화 염기:푸마레이트)의 푸마레이트 염, 즉 헤미-푸마레이트 염이 생성되었다. 이들 중 어느 것도 용매화물이 아니었지만, 이들은 결정화도가 불량하고 분해점이 낮았다. 주위 온도에서 이소프로필 알콜의 LOD는 아마도 물 손실과 관련있을 것이다(아마도 형태 H_A). 에탄올, 에탄올과 물, 및 이소프로필 알콜과 물 내에서의 염 형성 반응에 의해(전부 주위 온도 또는 60 ℃에서) 화학량론 2:1(양성자화 염기:푸마레이트)의 푸마레이트 염, 즉 헤미-푸마레이트 염이 생성되었다. 에탄올과 물 및 이소프로필 알콜과 물(1:0.05) 내에서의 염 형성 반응에 의해(주위 온도 또는 60 ℃) 동일한 XRPD 스펙트럼이 생성되었다(무수 형태 A). 주위 온도에서 에탄올에 의해 형성된 염의 스펙트럼은, 유사하기는 하지만, 약간의 작은 차이를 나타내고, 유사한 구조의 독특한 헤미-푸마레이트 동질이상체(형태 B)를 나타낼 수 있다.

실시예 4

말리에이트 염의 형성

N-히드록시-3-[4-[[[2-(2-메틸-1H-인돌-3-일)에틸]아미노]메틸]페닐]-2E-2-프로펜아미드 자유 염기 일수화물 약 40 내지 50 ㎎을 하기 표 4에 기재된 용매 1 ㎖에 현탁시켰다. 이어서, 이 현탁액에 화학량론적 양의 말레산을 첨가하였다. 이 혼합물을 60 ℃ 또는 주위 온도에서 교반하였다(투명한 용액이 형성되는 경우에는, 4 ℃에서 계속 교반하였음). 여과에 의해 고체를 수획하고, XRPD, TGA 및 일부 경우에는 ¹H-NMR에 의해 분석하였다.

60 ℃, 이소프로필 알콜 및 아세톤 내에서의 염 형성 반응에 의해 약 180 ℃ 이상에서 분해되는 매우 결정질의 무수 고체가 생성되었다. 말레산은 N-히드록시-3-[4-[[[2-(2-메틸-1H-인돌-3-일)에틸]아미노]메틸]페닐]-2E-2-프로펜아미드와 1:1 염을 생성한 유일한 디카르복실산이었다. 그의 ¹H-NMR 스펙트럼은 6.01 ppm에서 2개의 올레핀 양성자에 해당하는 공명을 나타내고, 1개의 비양성자화 카르복실산으로 인해 10.79 ppm에서 공명을 나타낸다. 말레산은 또한 수분 함량의 높은 염을 형성하였고, 이 수분 함량은 온화한 가열 조건하에 손실되었다. 에탄올(실온 내지 4 ℃) 내에서의 염 형성 반응에 의해 수화물(형태 H_A)이 생성된 것 같다.

실시예 5

헤미 - 말레이트 염의 형성

N-히드록시-3-[4-[[[2-(2-메틸-1H-인돌-3-일)에틸]아미노]메틸]페닐]-2E-2-프로펜아미드 자유 염기 일수화물 약 40 내지 50 ㎎을 하기 표 5에 기재된 용매 1 ㎖에 현탁시켰다. 이어서, 이 현탁액에 화학량론적 양의 말산을 첨가하였다. 이 혼합물을 60 ℃ 또는 주위 온도에서 교반하였다(투명한 용액이 형성되는 경우에는, 4 ℃에서 계속 교반하였음). 여과에 의해 고체를 수획하고, XRPD, TGA 및 일부 경우에는 ¹H-NMR에 의해 분석하였다.

에탄올과 물, 에탄올 및 이소프로필 알콜 내에서의 염 형성 반응에 의해 동일한 결정질의 무수 헤미-말레이트 염이 생성되었다. 에탄올과 물(1:0.05) 및 에탄올 사이의 LOD 차이는 두 샘플 내의 비정질 물질의 변하는 양을 반영할 수 있다. 아세톤 내에서의 염 형성 반응에 의해 약 95 ℃ 이상에서 계속 중량이 손실되는 상이한 헤미-말레이트 염이 얻어졌다. 이 염은 아세톤 용매화물(형태 S_A)이다. 용매 손실과 분해는 온도차가 가깝게 일어났다.

실시예 6

메실레이트 염의 제조

N-히드록시-3-[4-[[[2-(2-메틸-1H-인돌-3-일)에틸]아미노]메틸]페닐]-2E-2-프로펜아미드 자유 염기 일수화물 약 40 내지 50 ㎎을 하기 표 6에 기재된 용매 1 ㎖에 현탁시켰다. 이어서, 이 현탁액에 화학량론적 양의 메탄술폰산을 첨가하였다. 이 혼합물을 60 ℃ 또는 주위 온도에서 교반하였다(투명한 용액이 형성되는 경우에는, 4 ℃에서 계속 교반하였음). 여과에 의해 고체를 수획하고, XRPD, TGA 및 일부 경우에는 ¹H-NMR에 의해 분석하였다.

에틸 아세테이트 내에서의 염 형성 반응은 실온에서 교반하면 황색의 염을 생성하였다. 이 염(형태 A)은 결정질이고, 2단계 중량 손실을 나타내고, NMR에 의하면 임의의 용매를 함유하지 않지만 메탄술포네이트(메실레이트) 분자를 1개보다 많이 가지는 것으로 나타났다. 아세톤 내에서의 염 형성 반응은 60 ℃에서 가열한 후 백색 분말의 단리물을 생성하였다. 이 단리물은 우수한 결정화도를 나타내었지만, 하나보다 많은 동질이상 형태(형태 A와 형태 B)의 복합물일 수 있다. NMR에 의하면, 이 단리물은 임의의 용매는 함유하지 않지만 메탄술포네이트 분자를 1개보다 많이 함유하는 것으로 나타났다. 주위 온도에서 반응을 개시한 다음, 얻어진 황색 빛을 띤 분말 현탁액을 50 ℃로 가열하는, 에틸 아세테이트 내에서의 다른 염 형성 반응은 도 4에 도시된 바와 같이 신규한 형태 B의 단리물을 생성하였다.

실시예 7

포스페이트 염의 형성

N-히드록시-3-[4-[[[2-(2-메틸-1H-인돌-3-일)에틸]아미노]메틸]페닐]-2E-2-프로펜아미드 자유 염기 일수화물 약 40 내지 50 ㎎을 하기 표 7에 기재된 용매 1 ㎖에 현탁시켰다. 이어서, 이 현탁액에 화학량론적 양의 인산을 첨가하였다. 이 혼합물을 60 ℃ 또는 주위 온도에서 교반하였다(투명한 용액이 형성되는 경우에는, 4 ℃에서 계속 교반하였음). 여과에 의해 고체를 수획하고, XRPD, TGA 및 일부 경우에는 ¹H-NMR에 의해 분석하였다.

에탄올 및 이소프로필 알콜 내에서의 염 형성 반응에 의해 에탄올 및 이소프로판올 반용매화물(각각 형태 S_A 및 S_B)이 생성되었다. 에탄올 및 물에서, LOD가 큼에도 불구하고, NMR에 의해 미량의 에탄올만이 검출되었다. 이 물질은 흡습성이거나 또는 점진적인 가열 및 진공 조건에서 물이 손실되는 수화물(형태 H_A)이다(TGA에 의해 측정되는 물의 손실은 10 ℃/분으로 ~60 ℃까지 완료됨). 아세톤 및 에틸 아세테이트 내에서의 염 형성 반응에 의해 동일한 결정질의 무수 포스페이트 염(형태 A)이 생성되었다. 화학량론은 아마도 1:1이다. 이 염은 높은 분해점을 나타낸다.

실시예 8

프로피오네이트 염의 형성

N-히드록시-3-[4-[[[2-(2-메틸-1H-인돌-3-일)에틸]아미노]메틸]페닐]-2E-2-프로펜아미드 자유 염기 일수화물 약 40 내지 50 ㎎을 하기 표 8에 기재된 용매 1 ㎖에 현탁시켰다. 이어서, 이 현탁액에 화학량론적 양의 프로피온산을 첨가하였다. 이 혼합물을 60 ℃ 또는 주위 온도에서 교반하였다(투명한 용액이 형성되는 경우에는, 4 ℃에서 계속 교반하였음). 여과에 의해 고체를 수획하고, XRPD, TGA 및 일부 경우에는 ¹H-NMR에 의해 분석하였다.

에탄올 내에서의 염 형성 반응에 의해 반응하지 않은 자유 염기(아마도 형태 H_B)가 얻어졌다. 이소프로필 알콜은 프로피오네이트 염의 IPA 용매화물(형태 S_A)을 생성하였다. NMR에 근거하여, IPA 함량은 약 0.5이었다. 이 염은 중량 손실이 15 ％의 중량 손실을 나타내었는데, 이는 IPA + 미확인 성분의 손실에 해당한다. 아세톤 및 에틸 아세테이트 내에서의 염 형성 반응에 의해 동일한 결정질의 비용매화된 염(형태 A)이 생성되었다. 약 100 ℃에서 시작하는 6.3 내지 7 ％의 중량 손실은 물, 프로피온산 또는 분해 생성물에 의한 것이다. 중량 손실이 끝나면(~140 ℃), 염은 분해된다. 물질이 NMR용 DMSO에 용해될 때, 자유 프로피온산 및 미량의 프로피오네이트만이 검출되었음이 지적되어야 한다.

실시예 9

술페이트 염의 형성

N-히드록시-3-[4-[[[2-(2-메틸-1H-인돌-3-일)에틸]아미노]메틸]페닐]-2E-2-프로펜아미드 자유 염기 일수화물 약 40 내지 50 ㎎을 하기 표 9에 기재된 용매 1 ㎖에 현탁시켰다. 이어서, 이 현탁액에 화학량론적 양의 황산을 첨가하였다. 이 혼합물을 60 ℃ 또는 주위 온도에서 교반하였다(투명한 용액이 형성되는 경우에는, 4 ℃에서 계속 교반하였음). 여과에 의해 고체를 수획하고, XRPD, TGA 및 일부 경우에는 ¹H-NMR에 의해 분석하였다.

이소프로필 알콜 내에서의 염 형성 반응에 의해 백색 결정질 염의 단리물이 얻어졌다. 이 단리물은 화학식 단위 당 IPA 1.5 몰을 함유하는 이소프로판올 용매화물(형태 S_A)로서 밝혀졌다. DMSO 내에서, IPA 0.5 몰이 양성자화되었다. 에틸 아세테이트 내에서의 염 형성 반응에 의해 황색 흡습성 분말의 단리물(형태 A)이 생성되었다. 여과하는 동안, 샘플은 뚜렷하게 수분을 흡수하였고, 그의 불량한 결정화도는 이 영향 때문이다.

실시예 10

헤미 - 숙시네이트 염의 형성

N-히드록시-3-[4-[[[2-(2-메틸-1H-인돌-3-일)에틸]아미노]메틸]페닐]-2E-2-프로펜아미드 자유 염기 일수화물 약 40 내지 50 ㎎을 하기 표 10에 기재된 용매 1 ㎖에 현탁시켰다. 이어서, 이 현탁액에 화학량론적 양의 숙신산을 첨가하였다. 이 혼합물을 60 ℃ 또는 주위 온도에서 교반하였다(투명한 용액이 형성되는 경우에는, 4 ℃에서 계속 교반하였음). 여과에 의해 고체를 수획하고, XRPD, TGA 및 일부 경우에는 ¹H-NMR에 의해 분석하였다.

다음과 같은 4가지의 뚜렷하게 다른 헤미-숙시네이트 염이 단리되었다: 일수화물(형태 A)(주위 온도의 에탄올 내에서), 이소프로판올의 반용매화물(형태 S_A)(이소프로필 알콜 내에서), 용매화되지 않은 형태 A 및 B. 형태 A는 더 높은 결정화도, 200 ℃ 이하에서 최소의 중량 손실, 및 더 높은 분해점을 나타내었다. 또한, 60 ℃의 에탄올 및 에탄올과 물 내에서 입증된 바와 같이, 재현성있게 합성될 수 있었다.

실시예 11

헤미 -L- 타르타레이트 염의 형성

N-히드록시-3-[4-[[[2-(2-메틸-1H-인돌-3-일)에틸]아미노]메틸]페닐]-2E-2-프로펜아미드 자유 염기 일수화물 약 40 내지 50 ㎎을 하기 표 11에 기재된 용매 1 ㎖에 현탁시켰다. 이어서, 이 현탁액에 화학량론적 양의 타르타르산을 첨가하였다. 이 혼합물을 60 ℃ 또는 주위 온도에서 교반하였다(투명한 용액이 형성되는 경우에는, 4 ℃에서 계속 교반하였음). 여과에 의해 고체를 수획하고, XRPD, TGA 및 일부 경우에는 ¹H-NMR에 의해 분석하였다.

상기 자유 염기와 타르타르산의 염 형성 반응은 승온으로의 가열이 필요하였다. 200 ℃ 이상에서 분해되는 매우 결정질의 무수 염이 헤미-타르타레이트로서 단리되었고, 이를 형태 A로 불렀다. 형태 B는 60 ℃의 이소프로필 알콜과 물 내에서 1번 단리되었고, 형태 A와 구조가 매우 유사하지만 그의 XRPD 패턴에서 상당한 차이를 보였다.

실시예 12

L- 타르타레이트 염의 형성

자석 교반기 및 부가 깔때기가 설치된 250 ㎖ 들이 3구 플라스크에 상기 자유 염기 일수화물(N-히드록시-3-[4-[[[2-(2-메틸-1H-인돌-3-일)에틸]아미노]메틸]페닐]-2E-2-프로펜아미드) 3.67 g(10 m㏖) 및 무수 에탄올 50 ㎖를 투입하였다. 이 혼합물을 60 ℃로 가열하고, 이 고온의 현탁액에 무수 에탄올 15 ㎖에 용해된 L-타르타르산 0.83 g(5.5 m㏖, 10 ％ 과량)을 적가하였다. 처음에는, 적절한 교반을 방해하는 큰 황색의 응집물이 형성되었지만, 시간이 지남에 따라 이들은 자유 유동성의 교반가능한 황색 분말로 변환되었다. 60 ℃에서 2시간 동안 계속 교반하였다. 그 다음, 이 혼합물을 실온으로 냉각하고 얼음욕에 약 30분 동안 넣어 두었다. 여과에 의해 황색 분말을 회수하고, 이를 차가운 무수 에탄올(10 ㎖)로 1회 세척하였다. 이를 진공하에 밤새 건조시켜 N-히드록시-3-[4-[[[2-(2-메틸-1H-인돌-3-일)에틸]아미노]메틸]페닐]-2E-2-프로펜아미드의 L-타르타레이트(헤미-타르타레이트) 염 4.1 g을 얻었다(96.6 ％).

실시예 13

메실레이트 염의 형성

자석 교반기 및 부가 깔때기가 설치된 250 ㎖ 들이 3구 플라스크에 상기 자유 염기 일수화물(N-히드록시-3-[4-[[[2-(2-메틸-1H-인돌-3-일)에틸]아미노]메틸]페닐]-2E-2-프로펜아미드) 3.67 g(10 m㏖) 및 에틸 아세테이트 75 ㎖를 투입하였다. 이 교반되는 현탁액에 에틸 아세테이트 20 ㎖에 용해된 메탄 술폰산 0.65 ㎖(10 m㏖)를 적가하여, 자유 유동성 황색 분말의 교반가능한 현탁액을 얻었다. 이 혼합물을 50 ℃로 가열하고 밤새 그대로 놔두었고, 그 시간 동안 황색 분말은 백색 고체로 변환되었다. 이 현탁액을 실온으로 냉각하고 여과에 의해 백색 고체를 회수하였다. 이를 차가운 에틸 아세테이트(15 ㎖)로 1회 세척하고 진공하에 밤새 건조시켜, N-히드록시-3-[4-[[[2-(2-메틸-1H-인돌-3-일)에틸]아미노]메틸]페닐]-2E-2-프로펜아미드의 메실레이트 염 4.38 g을 얻었다(98.3 ％).

처음에 형성된 황색 분말은 메탄 술폰산을 동몰량보다 많이 함유한 메실레이트 염의 형태임에 주의한다. 그 결과, 이 고체는 매우 고도로 흡습성이다. 2 내지 4시간 이내에 40 ℃ 또는 50 ℃로 서서히 가열하면, 황색 분말은 동몰량의 메탄 술폰산을 함유한 백색의 결정질 고체로 변환된다. 이 염은 비흡습성이다. 메탄 술폰산을 주위 온도에서 첨가하고, 그 후에 온도를 올리는 것도 권장된다. 더 높은 온도에서 첨가하면 염의 즉각적인 침전물이 연질의 고무상 물질로서 얻어짐이 관찰되었다.

실시예 14

말리에이트 염의 형성

자석 교반기 및 부가 깔때기가 설치된 250 ㎖ 들이 3구 플라스크에 상기 자유 염기 일수화물(N-히드록시-3-[4-[[[2-(2-메틸-1H-인돌-3-일)에틸]아미노]메틸]페닐]-2E-2-프로펜아미드) 3.67 g(10 m㏖) 및 아세톤 75 ㎖를 투입하였다. 이 혼합물을 45 ℃로 가열하고, 이 고온의 현탁액에 아세톤 25 ㎖에 용해된 말레산 1.16 g(10 m㏖)을 적가하였다. 첨가를 느리게 하였지만, 교반을 방해하는 연질의 고무상 고체로서 염이 침전되었다. 45 ℃에서 밤새 계속 교반하였고, 그 시간 동안 고체는 백색의 자유 유동성 분말로 변환되었다. 이 혼합물을 실온으로 냉각하고 얼음욕에 약 30분 동안 넣어 두었다. 여과에 의해 백색 고체를 회수하고, 이를 차가운 아세톤(15 ㎖)으로 1회 세척하고, 진공하에 밤새 건조시켜, N-히드록시-3-[4-[[[2-(2-메틸-1H-인돌-3-일)에틸]아미노]메틸]페닐]-2E-2-프로펜아미드의 말리에이트 염 4.21 g을 얻었다(90.5 ％).

합성에 더 바람직한 용매는 2-프로판올임에 주의한다. 그러나, 최적화하는 동안, 바람직한 형태 이외에 낮은 분해점(118.9 ℃)의 다른 동질이상체가 2-프로판올로부터 황색 분말로서 단리될 수 있음이 관찰되었다.

실시예 15

무수 DL- 락테이트 염의 형성

DL-락트산(4.0 g, 물 내 85 ％ 용액, 순수한 DL-락트산 3.4 g에 해당함)을 물(27.2 g)에 희석하고, 이 용액을 90 ℃(내부 온도)로 15시간동안 가열하였다. 이 용액을 실온으로 냉각시키고, 하기 염 형성 단계를 위한 락트산 용액으로서 사용하였다.

자석 교반기가 설치된 4구 플라스크에 N-히드록시-3-[4-[[[2-(2-메틸-1H-인돌-3-일)에틸]아미노]메틸]페닐]-2E-2-프로펜아미드 자유 염기 형태 H_A(10.0 g)를 넣었다. 탈염수(110.5 g)를 첨가하고, 이 현탁액을 30분 이내에 65 ℃(내부 온도)로 가열하였다. 이 현탁액에 65 ℃에서 30분 동안 DL-락트산 용액을 첨가하였다. 락테이트 염 용액을 첨가하는 동안, 현탁액은 용액으로 변환되었다. 부가 깔때기를 탈염수(9.1 g)로 헹구고, 이 용액을 65 ℃에서 추가의 30분 동안 교반하였다. 이 용액을 45 ℃(내부 온도)로 냉각하고 이 온도에서 종결정(N-히드록시-3-[4-[[[2-(2-메틸-1H-인돌-3-일)에틸]아미노]메틸]페닐]-2E-2-프로펜아미드 DL-락테이트 일수화물 10 ㎎)을 첨가하였다. 이 현탁액을 33 ℃로 냉각시키고, 이 온도에서 추가의 20시간 동안 교반하였다. 이 현탁액을 65 ℃로 재가열하고, 이 온도에서 1시간 동안 교반하고, 1시간 이내에 33 ℃로 냉각하였다. 33 ℃에서 3시간 동안 추가로 교반한 후, 여과에 의해 생성물을 단리하고, 여과 케이크를 탈염수로 세척하였다(2×20 g). 축축한 여과 케이크를 50 ℃에서 진공 건조시켜, 무수 N-히드록시-3-[4-[[[2-(2-메틸-1H-인돌-3-일)에틸]아미노]메틸]페닐]-2E-2-프로펜아미드 DL-락테이트 염을 결정질 생성물로서 얻었다. 이 생성물은 HPLC 및 H-¹NMR에서 볼 때, ¹H-NMR 스펙트럼 내 물 신호의 적분값을 제외하고, 일수화물 염(형태 H_A)과 동일하였다. XRPD는 무수물 형태의 존재를 나타내었다.

전술한 과정에 따라 수행한 추가의 염 형성 실험에서, 생성물 용액을 65 ℃에서 여과시킨 후, 45 ℃로 냉각하고, 종결정을 가하고, 결정화하였다. 모든 경우에서, 생성물로서 형태 A(무수물 형태)가 얻어졌다.

실시예 16

무수 DL- 락테이트 염의 형성

DL-락트산(2.0 g, 물 내 85 ％ 용액, 순수한 DL-락트산 1.7 g에 해당함)을 물(13.6 g)로 희석하고, 이 용액을 90 ℃(내부 온도)로 15 시간동안 가열하였다. 이 용액을 실온으로 냉각시키고, 하기 염 형성 단계를 위한 락트산 용액으로서 사용하였다.

자석 교반기가 설치된 4구 플라스크에 N-히드록시-3-[4-[[[2-(2-메틸-1H-인돌-3-일)에틸]아미노]메틸]페닐]-2E-2-프로펜아미드 자유 염기 형태 H_A(5.0 g)를 넣었다. 탈염수(54.85 g)를 첨가하고, 이 현탁액을 30분 이내에 48 ℃(내부 온도)로 가열하였다. 이 현탁액에 48 ℃에서 30분 동안 DL-락트산 용액을 첨가하였다. 종결정(물 0.25 g 내 N-히드록시-3-[4-[[[2-(2-메틸-1H-인돌-3-일)에틸]아미노]메틸]페닐]-2E-2-프로펜아미드 DL-락테이트 염, 무수물 형태 A 5 ㎎의 현탁액으로서)을 첨가하고, 48 ℃에서 추가의 2시간 동안 계속 교반하였다. 온도를 30분 이내에 65 ℃(내부 온도)로 올리고, 이 온도에서 현탁액을 추가의 2.5시간 동안 교반하였다. 그 다음, 온도를 2시간 이내에 48 ℃로 내리고, 이 온도에서 추가의 22시간 동안 계속 교반하였다. 여과에 의해 생성물을 단리하고, 여과 케이크를 탈염수로 세척하였다(2×10 g). 축축한 여과 케이크를 50 ℃에서 진공 건조시켜, 무수 N-히드록시-3-[4-[[[2-(2-메틸-1H-인돌-3-일)에틸]아미노]메틸]페닐]-2E-2-프로펜아미드 DL-락테이트 염(형태 A)을 결정질 생성물로서 얻었다. 용융과 분해는 183.3 ℃에서 함께 일어났다.

실시예 17

DL- 락테이트 염 일수화물로부터 DL- 락테이트 염 무수물로의 변환

DL-락트산(0.59 g, 물 내 85 ％ 용액, 순수한 DL-락트산 0.5 g에 해당함)을 물(4.1 g)에 희석하고, 이 용액을 90 ℃(내부 온도)로 15 시간동안 가열하였다. 이 용액을 실온으로 냉각시키고, 하기 염 형성 단계의 락트산 용액으로서 사용하였다.

4구 반응 플라스크에 N-히드록시-3-[4-[[[2-(2-메틸-1H-인돌-3-일)에틸]아미노]메틸]페닐]-2E-2-프로펜아미드 DL-락테이트 염 일수화물 형태 H_A10 g을 넣었다. 물(110.9 g)을 첨가한 후, 락트산 용액을 첨가하였다. 락트산의 부가 깔때기를 물(15.65 g)로 헹구하였다. 이 현탁액을 82 ℃(내부 온도)로 가열하여 용액을 얻었다. 이 용액을 82 ℃에서 15분 동안 교반하고, 다른 반응 플라스크 내로 고온 여과하여, 투명한 용액을 얻었다. 온도를 50 ℃로 내리고, 종결정(물 0.5 g 내 N-히드록시-3-[4-[[[2-(2-메틸-1H-인돌-3-일)에틸]아미노]메틸]페닐]-2E-2-프로펜아미드 DL-락테이트 염, 무수물 형태 10 ㎎의 현탁액으로서)을 첨가하였다. 온도를 33 ℃로 내리고, 이 온도에서 추가의 19시간동안 계속 교반하였다. 형성된 현탁액을 45분 이내에 65 ℃(내부 온도)로 다시 가열하고, 65 ℃에서 1시간 동안 교반하고, 1시간 이내에 33 ℃로 냉각시켰다. 33 ℃에서 추가의 3시간 동안 교반한 후, 여과에 의해 생성물을 단리하고, 축축한 여과 케이크를 물(50 g)로 세척하였다. 생성물을 50 ℃에서 진공 건조시켜, 결정질의 무수 N-히드록시-3-[4-[[[2-(2-메틸-1H-인돌-3-일)에틸]아미노]메틸]페닐]-2E-2-프로펜아미드 DL-락테이트 염(형태 A)을 얻었다.

실시예 18

무수 DL- 락테이트 염의 형성

DL-락트산(8.0 g, 물 내 85 ％ 용액, 순수한 DL-락트산 6.8 g에 해당함)을 물(54.4 g)로 희석하고, 이 용액을 90 ℃(내부 온도)로 15 시간동안 가열하였다. 이 용액을 실온으로 냉각시키고, 하기 염 형성 단계를 위한 락트산 용액으로서 사용하였다.

1 ℓ 들이 유리 반응기에 N-히드록시-3-[4-[[[2-(2-메틸-1H-인돌-3-일)에틸]아미노]메틸]페닐]-2E-2-프로펜아미드 자유 염기 형태 H_A(20 g)를 넣고, 에탄올/물(1:1 w/w 혼합물 209.4 g)을 첨가하였다. 연한 황색의 현탁액을 30분 이내에 60 ℃(내부 온도)로 3가열하고, 이 온도에서 락트산 용액을 30분 동안 첨가하였다. 부가 깔때기를 물(10 g)로 헹구었다. 이 용액을 2시간 이내에 38 ℃로 냉각하고, 38 ℃에서 종결정(N-히드록시-3-[4-[[[2-(2-메틸-1H-인돌-3-일)에틸]아미노]메틸]페닐]-2E-2-프로펜아미드 DL-락테이트 염, 무수물 형태 20 ㎎)을 첨가하였다. 38 ℃에서 추가의 2시간 동안 교반한 후, 혼합물을 6시간 이내에 25 ℃로 냉각하였다. 5시간 이내에 25 ℃에서 10 ℃로, 4시간 이내에 10 ℃에서 5 ℃로, 1시간 이내에 5 ℃에서 2 ℃로 계속 냉각하였다. 현탁액을 2 ℃에서 추가의 2시간동안 교반하고, 여과에 의해 생성물을 단리하였다. 축축한 여과 케이크를 물로 세척하고(2×30 g), 생성물을 45 ℃에서 진공 건조시켜, 결정질의 무수 N-히드록시-3-[4-[[[2-(2-메틸-1H-인돌-3-일)에틸]아미노]메틸]페닐]-2E-2-프로펜아미드 DL-락테이트 염(형태 A)을 얻었다.

실시예 19

L- 락테이트 일수화물 염의 형성

자석 교반기 및 부가 깔때기가 설치된 250 ㎖ 들이 3구 플라스크에 자유 염기 형태 H_A(N-히드록시-3-[4-[[[2-(2-메틸-1H-인돌-3-일)에틸]아미노]메틸]페닐]-2E-2-프로펜아미드) 3.67 g(10 m㏖) 및 아세톤 75 ㎖를 투입하였다. 교반되는 현탁액에 아세톤 20 ㎖에 용해된, 물 내 1 M 락트산 10 ㎖(10 m㏖)를 적가하여, 투명한 용액을 얻었다. 주위 온도에서 계속 교반하고, 약 1시간 후에 백색 고체가 침전되었다. 이 혼합물을 얼음욕에서 냉각하고 추가의 1시간 동안 교반하였다. 여과에 의해 백색 고체를 회수하고 차가운 아세톤(15 ㎖)으로 1회 세척하였다. 그 다음, 진공하에 건조시켜, N-히드록시-3-[4-[[[2-(2-메틸-1H-인돌-3-일)에틸]아미노]메틸]페닐]-2E-2-프로펜아미드의 DL-락테이트 일수화물 염 3.94 g을 얻었다(86.2 ％).

실시예 20

일수화물 DL- 락테이트 염의 형성

N-히드록시-3-[4-[[[2-(2-메틸-1H-인돌-3-일)에틸]아미노]메틸]페닐]-2E-2-프로펜아미드 자유 염기 형태 H_A 약 40 내지 50 ㎎을 하기 표 12에 기재된 용매 1 ㎖에 현탁시켰다. 이어서, 이 현탁액에 화학량론적 양의 락트산을 첨가하였다. 이 혼합물을 주위 온도에서 교반하고, 투명한 용액이 형성되는 경우에는, 4 ℃에서 계속 교반하였다. 여과에 의해 고체를 수획하고, XRPD, TGA 및 ¹H-NMR에 의해 분석하였다.

4 ℃의 이소프로필 알콜과 아세톤 내에서의 염 형성 반응에 의해 화학량론적(1:1) DL-락테이트 염 일수화물이 생성되었다. 이 염은 결정질이고, 77 ℃ 이상에서 탈수되기 시작하고, 150 ℃ 이상에서 분해된다.

실시예 21

무수 L-(+)- 락테이트 염의 형성

실시예 19에 기술된 과정에 따라, N-히드록시-3-[4-[[[2-(2-메틸-1H-인돌-3-일)에틸]아미노]메틸]페닐]-2E-2-프로펜아미드 자유 염기(20.0 g)를 L-(+)-락트산(6.8 g)으로 처리하여, 결정질의 N-히드록시-3-[4-[[[2-(2-메틸-1H-인돌-3-일)에틸]아미노]메틸]페닐]-2E-2-프로펜아미드 L-(+)-락테이트 염 무수물 형태를 얻었다. 184.7 ℃에서 용융 및 분해가 함께 일어났다. XRPD 패턴은 도 13d에 도시된 바와 같다(2θ=9.9, 11.4, 13.8, 18.1, 18.5, 19.7, 20.2, 21.6, 25.2, 29.9).

실시예 22

무수 D-(-)- 락테이트 염의 형성

실시예 19에 기술된 과정에 따라, N-히드록시-3-[4-[[[2-(2-메틸-1H-인돌-3-일)에틸]아미노]메틸]페닐]-2E-2-프로펜아미드 자유 염기(20.0 g)를 D-(-)-락트산(6.8 g)으로 처리하여, N-히드록시-3-[4-[[[2-(2-메틸-1H-인돌-3-일)에틸]아미노]메틸]페닐]-2E-2-프로펜아미드 D-(-)-락테이트 염 무수물 형태를 얻었다. 184.1 ℃에서 용융 및 분해가 함께 일어났다. XRPD 패턴은 도 13e에 도시된 바와 같다(2θ=9.9, 11.4, 13.8, 18.1, 18.5, 19.7, 20.2, 21.6, 25.2).

VTI 습도 저울에 의해 흡수-탈흡수 등온선을 기록하였다. N-히드록시-3-[4-[[[2-(2-메틸-1H-인돌-3-일)에틸]아미노]메틸]페닐]-2E-2-프로펜아미드의 염을 먼저 건조 단계(25 ℃, r.h. 2 ％ 미만, 2시간)에 적용시킨 다음, 흡수-탈흡수-흡수 순서에 적용시켰고, 각각의 RH ％ 단계는 3시간 동안 유지시켰다. 상기 자유 염기를 수시간 동안 r.h. 2 ％ 미만으로 유지시켰고, 따라서 건조 단계 이후에 완전히 탈수되었다. 첫번째 흡수 주기의 데이타만을 상기 표에 나타내었는데, 모든 경우에서 두 흡수 주기가 매우 유사하였기 때문이다.

지금까지 본 발명을 그의 특정한 실시양태를 참조로 하여 전술하였지만, 본원에 개시된 본 발명의 개념으로부터 벗어남이 없이 많은 변화, 변경 및 변형이 이루어질 수 있음이 분명하다. 따라서, 첨부된 청구의 범위의 요지 및 넓은 범주에 속하는 이러한 모든 변화, 변경 및 변형을 포함할 것이다. 본원에 인용된 모든 특허출원, 특허 및 기타 공개 문헌은 본원에 참조로 인용되어 있다.

Claims

(a) 치료 유효량의 N-히드록시-3-[4-[[[2-(2-메틸-1H-인돌-3-일)에틸]아미노]메틸]페닐]-2E-2-프로펜아미드의 무수 모노락테이트염; 및
(b) 1종 이상의 약학적으로 허용가능한 담체, 희석제, 매개제 또는 부형제
를 포함하는, 히스톤 데아세틸라제 활성의 저해에 반응하는 질환을 치료하기 위한 약학 조성물.
제1항에 있어서, 모노락테이트염이 모노-DL-락테이트염인 약학 조성물.
제1항에 있어서, 모노락테이트염이 모노-L-락테이트염인 약학 조성물.
제1항에 있어서, 모노락테이트염이 모노-D-락테이트염인 약학 조성물.
(a) 9.9, 11.4, 13.8, 15.7, 18.2, 19.7, 20.3, 21.5, 25.3, 27.4 및 30.0(2θ 도) 중에서 선택되는 둘 이상의 최대치를 갖는 x선 분말 회절 패턴을 특징으로 하는, 치료 유효량의 N-히드록시-3-[4-[[[2-(2-메틸-1H-인돌-3-일)에틸]아미노]메틸]페닐]-2E-2-프로펜아미드의 DL-락테이트염의 결정질 무수 형태(형태 A); 및
(b) 1종 이상의 약학적으로 허용가능한 담체, 희석제, 매개제 또는 부형제
를 포함하는, 히스톤 데아세틸라제 활성의 저해에 반응하는 질환을 치료하기 위한 약학 조성물.
(a) 9.9, 11.4, 13.8, 18.1, 18.5, 19.7, 20.2, 21.6, 25.2 및 29.9(2θ 도) 중에서 선택되는 둘 이상의 최대치를 갖는 x선 분말 회절 패턴을 특징으로 하는, 치료 유효량의 N-히드록시-3-[4-[[[2-(2-메틸-1H-인돌-3-일)에틸]아미노]메틸]페닐]-2E-2-프로펜아미드의 L-락테이트염의 결정질 무수 형태(형태 A); 및
(b) 1종 이상의 약학적으로 허용가능한 담체, 희석제, 매개제 또는 부형제
를 포함하는, 히스톤 데아세틸라제 활성의 저해에 반응하는 질환을 치료하기 위한 약학 조성물.
(a) 9.9, 11.4, 13.8, 18.1, 18.5, 19.7, 20.2, 21.6 및 25.2(2θ 도) 중에서 선택되는 둘 이상의 최대치를 갖는 x선 분말 회절 패턴을 특징으로 하는, 치료 유효량의 N-히드록시-3-[4-[[[2-(2-메틸-1H-인돌-3-일)에틸]아미노]메틸]페닐]-2E-2-프로펜아미드의 D-락테이트염의 결정질 무수 형태(형태 A); 및
(b) 1종 이상의 약학적으로 허용가능한 담체, 희석제, 매개제 또는 부형제
를 포함하는, 히스톤 데아세틸라제 활성의 저해에 반응하는 질환을 치료하기 위한 약학 조성물.