JP2013139476A

JP2013139476A - Ｎ−ヒドロキシ−３−［４−［［［２−（２−メチル−１ｈ−インドール−３−イル）エチル］アミノ］メチル］フェニル］−２ｅ−２−プロペンアミドの多形

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Publication number: JP2013139476A
Application number: JP2013085093A
Authority: JP
Inventors: Murat Acemoglu; ムラト・アシモグル; Joginder S Bajwa; ジョギンダー・エス・バジワ; Piotr Karpinski; ピョートル・カーピンスキー; Dimitris Papoutsakis; ディミトリス・パポウトサキス; Joel Slade; ジョエル・スレイド; Frank Stowasser; フランク・シュトヴァッサー
Original assignee: Novartis AG
Current assignee: Novartis AG
Priority date: 2006-06-12
Filing date: 2013-04-15
Publication date: 2013-07-18
Also published as: CN102584673A; IL195015A; JP2015164968A; TW201441190A; EP2086930A2; GT200800280A; AU2007257881A1; KR20090015968A; PE20080852A1; MX2008015900A; KR20140142335A; CL2007001689A1; US7989494B2; WO2007146716A2; NO20090135L; US20090192210A1; KR20160032264A; CR10440A; IL195015A0; EP2409967A1

Abstract

【課題】Ｎ−ヒドロキシ−３−［４−［［［２−（２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］アミノ］メチル］フェニル］−２Ｅ−２−プロペンアミドの結晶形または多形、ならびにその製造方法、それを含む医薬組成物、およびそれを用いた処置方法を提供することが本発明の課題である。
【解決手段】Ｎ−ヒドロキシ−３−［４−［［［２−（２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］アミノ］メチル］フェニル］−２Ｅ−２−プロペンアミドの乳酸塩の実質的に純粋な無水結晶(形態Ａ)を提供することにより上記課題を解決する。
【選択図】なし

Description

発明の背景
発明の分野
本発明は、Ｎ−ヒドロキシ−３−［４−［［［２−（２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］アミノ］メチル］フェニル］−２Ｅ−２−プロペンアミドの結晶形または多形、ならびにその製造方法、それを含む医薬組成物、およびそれを用いた処置方法に関する。

関連背景技術
多形は、物質の１種以上の結晶構造の存在を意味する。１種以上の結晶変態に結晶化する化学物質の能力は、物理化学的特徴、保存期限、溶解度、製剤特性および薬剤の処理特性に深く影響し得る。さらに、薬剤の作用が薬剤分子の多形によって影響され得る。異なる多形は異なる体内取り込み速度を有し、これは望まれるよりも低いまたは高い生物学的活性を導く。極端な例では、望ましくない多形は毒性さえも示すことがある。製造中における未知の多形の発生は、大きな影響を有し得る。

多形の理解および制御によって、新薬を市場に導入するにおいて決定的な利点を得る。第１に、かつ最大に、薬剤製品についてのあらゆる多形を予測することによって、薬剤製造または貯蔵中に他の多形による汚染の可能性を減少させることができる。汚染を捕捉し得ないと、生命が脅かされる結果となる可能性が生じる場合がある。製造中に望ましくない多形が結晶化することは、数週間または数ヶ月の製造停止を意味し、科学者は新たな結晶形の原因を発見し、それを排除するか、または新たな結晶形についての承認を得るための新たな一連の試験を遂行することになる。

第２に、如何なる結晶構造が存在し得るのかを理解することによって、研究者は、化合物の所望の特徴、例えば溶解度、製剤特性、処理特性および保存期限を最大にすることができる場合がある。新薬の開発においてこれらの要因を速やかに理解することは、より活性な、より安定な、またはより安価に製造される薬剤を得ること意味し得る。

化合物Ｎ−ヒドロキシ−３−［４−［［［２−（２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］アミノ］メチル］フェニル］−２Ｅ−２−プロペンアミド（あるいは、Ｎ−ヒドロキシ−３−（４−｛［２−（２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−エチルアミノ］−メチル｝−フェニル）−アクリルアミド）は、ＷＯ０２／２２５７７に記載されているとおり、式（Ｉ）

を有する。有用な薬理学的特性がこの化合物によって奏され；したがって例えば、ヒストンデアセチラーゼ活性の阻害に応答する疾患の治療に有用な、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤として使用することができる。Ｎ−ヒドロキシ−３−［４−［［［２−（２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］アミノ］メチル］フェニル］−２Ｅ−２−プロペンアミドの潜在的な多形の知識は、好適な投与形態の開発において有用である。何故なら、臨床試験または安定性試験において単一の多形を利用できないと、使用または試験する正確な投与形態をロット間で比較できないこととなるからである。多形が一旦選択されると、再現性よく製造され、開発した投与形態中で長期間変化しないことが重要である。不純物の存在は望ましくない毒性効果を生じ得るため、高い純度のＮ−ヒドロキシ−３−［４−［［［２−（２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］アミノ］メチル］フェニル］−２Ｅ−２−プロペンアミドを生産する方法を有することも望ましい。

ＷＯ０２／２２５７７はＮ−ヒドロキシ−３−［４−［［［２−（２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］アミノ］メチル］フェニル］−２Ｅ−２−プロペンアミドの可能性のある結晶変態についての情報は全く提供しない。驚くべきことに、下記特徴を有する異なる結晶変態（Ｎ−ヒドロキシ−３−［４−［［［２−（２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］アミノ］メチル］フェニル］−２Ｅ−２−プロペンアミドの新たな多形）を、特に選択した方法条件、例えば溶媒系の選択、結晶化時間等の選択によって製造し得ることが見出された。

発明の要約
本発明は、遊離塩基形のＮ−ヒドロキシ−３−［４−［［［２−（２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］アミノ］メチル］フェニル］−２Ｅ−２−プロペンアミドの実質的に純粋な結晶形およびＮ−ヒドロキシ−３−［４−［［［２−（２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］アミノ］メチル］フェニル］−２Ｅ−２−プロペンアミドの塩の実質的に純粋な結晶形に関する。

本発明はさらに：
（ａ）治療上有効量の本発明の遊離塩基形または塩形のＮ−ヒドロキシ−３−［４−［［［２−（２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］アミノ］メチル］フェニル］−２Ｅ−２−プロペンアミドの実質的に純粋な結晶形；および
（ｂ）少なくとも１種の薬学的に許容される担体、希釈剤、ビークルまたは賦形剤
を含む医薬組成物に関する。

本発明はまた、ヒストンデアセチラーゼ活性の阻害に応答する疾患を処置する方法であって、かかる処置を必要とする対象に治療上有効量の本発明の遊離塩基形または塩形のＮ−ヒドロキシ−３−［４−［［［２−（２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］アミノ］メチル］フェニル］−２Ｅ−２−プロペンアミドの実質的に純粋な結晶形を投与することを含む方法に関する。

図１は、本発明の遊離塩基形のＮ−ヒドロキシ−３−［４−［［［２−（２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］アミノ］メチル］フェニル］−２Ｅ−２−プロペンアミドの形態Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｈ_ＡおよびＨ_Ｂの粉末Ｘ線回折パターンを示す。図２は、本発明のＮ−ヒドロキシ−３−［４−［［［２−（２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］アミノ］メチル］フェニル］−２Ｅ−２−プロペンアミドのマレイン酸塩の形態ＡおよびＨ_Ａの粉末Ｘ線回折パターンを示す。図３は、本発明のＮ−ヒドロキシ−３−［４−［［［２−（２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］アミノ］メチル］フェニル］−２Ｅ−２−プロペンアミドのヘミ酒石酸塩の形態Ａ、ＢおよびＣの粉末Ｘ線回折パターンを示す。図４は、本発明のＮ−ヒドロキシ−３−［４−［［［２−（２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］アミノ］メチル］フェニル］−２Ｅ−２−プロペンアミドのメシル酸（メタンスルホン酸）塩の形態ＡおよびＢの粉末Ｘ線回折パターンを示す。図５は、本発明のＮ−ヒドロキシ−３−［４−［［［２−（２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］アミノ］メチル］フェニル］−２Ｅ−２−プロペンアミドの酢酸塩の形態ＡおよびＳ_Ａの粉末Ｘ線回折パターンを示す。図６は、本発明のＮ−ヒドロキシ−３−［４−［［［２−（２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］アミノ］メチル］フェニル］−２Ｅ−２−プロペンアミドの安息香酸塩の形態Ａ、Ｓ_ＡおよびＳ_Ｂの粉末Ｘ線回折パターンを示す。図７は、本発明のＮ−ヒドロキシ−３−［４−［［［２−（２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］アミノ］メチル］フェニル］−２Ｅ−２−プロペンアミドのヘミフマル酸塩の形態Ａ、ＢおよびＨ_Ａの粉末Ｘ線回折パターンを示す。図８は、本発明のＮ−ヒドロキシ−３−［４−［［［２−（２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］アミノ］メチル］フェニル］−２Ｅ−２−プロペンアミドのヘミリンゴ酸塩の形態ＡおよびＳ_Ａの粉末Ｘ線回折パターンを示す。図９は、本発明のＮ−ヒドロキシ−３−［４−［［［２−（２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］アミノ］メチル］フェニル］−２Ｅ−２−プロペンアミドのリン酸塩の形態Ａ、Ｓ_Ａ、Ｓ_ＢおよびＨ_Ａの粉末Ｘ線回折パターンを示す。図１０は、本発明のＮ−ヒドロキシ−３−［４−［［［２−（２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］アミノ］メチル］フェニル］−２Ｅ−２−プロペンアミドのプロピオン酸塩の形態ＡおよびＳ_Ａの粉末Ｘ線回折パターンを示す。図１１は、本発明のＮ−ヒドロキシ−３−［４−［［［２−（２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］アミノ］メチル］フェニル］−２Ｅ−２−プロペンアミドの硫酸塩の形態ＡおよびＳ_Ａの粉末Ｘ線回折パターンを示す。図１２は、本発明のＮ−ヒドロキシ−３−［４−［［［２−（２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］アミノ］メチル］フェニル］−２Ｅ−２−プロペンアミドのヘミコハク酸塩の形態Ａ、Ｂ、Ｓ_ＡおよびＨ_Ａの粉末Ｘ線回折パターンを示す。図１３Ａは、本発明のＮ−ヒドロキシ−３−［４−［［［２−（２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］アミノ］メチル］フェニル］−２Ｅ−２−プロペンアミドのＤＬ−乳酸塩の形態Ａの粉末Ｘ線回折パターンを示す。図１３Ｂは、本発明のＮ−ヒドロキシ−３−［４−［［［２−（２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］アミノ］メチル］フェニル］−２Ｅ−２−プロペンアミドのＤＬ−乳酸塩の形態Ｓ_Ａの粉末Ｘ線回折パターンを示す。図１３Ｃは、本発明のＮ−ヒドロキシ−３−［４−［［［２−（２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］アミノ］メチル］フェニル］−２Ｅ−２−プロペンアミドのＤＬ−乳酸塩の形態Ｓ_Ｂの粉末Ｘ線回折パターンを示す。図１３Ｄは、Ｎ−ヒドロキシ−３−［４−［［［２−（２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］アミノ］メチル］フェニル］−２Ｅ−２−プロペンアミドの無水Ｌ−乳酸塩の粉末Ｘ線回折パターンを示す。図１３Ｅは、Ｎ−ヒドロキシ−３−［４−［［［２−（２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］アミノ］メチル］フェニル］−２Ｅ−２−プロペンアミドの無水Ｄ−乳酸塩の粉末Ｘ線回折パターンを示す。

発明の詳細な説明
遊離塩基形のＮ−ヒドロキシ−３−［４−［［［２−（２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］アミノ］メチル］フェニル］−２Ｅ−２−プロペンアミドを、新規多形Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｈ_ＡおよびＨ_Ｂで得ることができる。これらの「結晶変態」（または「多形体」、「多形」または「結晶形」は、本明細書において相互に交換可能に使用される）は、それらの粉末Ｘ線回折パターン、物理化学的特性および薬物動態学的特性、ならびに熱安定性において異なる。本発明の目的のために、様々な水和物および溶媒和物形態が「多形」の範囲に含まれる。本発明に関する遊離塩基形のＮ−ヒドロキシ−３−［４−［［［２−（２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］アミノ］メチル］フェニル］−２Ｅ−２−プロペンアミドの多形は、図１に示す粉末Ｘ線回折パターン（ＸＲＰＤ）を特徴とする。

本明細書において使用するとき「単離された」および／または「実質的に純粋な」なる用語は、Ｎ−ヒドロキシ−３−［４−［［［２−（２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］アミノ］メチル］フェニル］−２Ｅ−２−プロペンアミドまたはその塩の結晶の５０％以上が記載された１種の形態で存在し、好ましくは少なくとも７０％、より好ましくは少なくとも８０％、最も好ましくは９０％の記載された１種の結晶形が存在することを意味する。

本発明の第１の態様は、遊離塩基形のＮ−ヒドロキシ−３−［４−［［［２−（２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］アミノ］メチル］フェニル］−２Ｅ−２−プロペンアミドの実質的に純粋な多形Ａに関する。その粉末Ｘ線回折パターンは、7.9, 9.2, 12.5, 15.2, 18.4, 19.4, 19.7, 19.8, 27.7 および 28.7（２θ度）から選択される少なくとも２個、より好ましくは少なくとも４個、最も好ましくは全ての極大値を示す。とりわけ好ましい態様は、図１に示す遊離塩基形のＮ−ヒドロキシ−３−［４−［［［２−（２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］アミノ］メチル］フェニル］−２Ｅ−２−プロペンアミドの実質的に純粋な多形Ａに関する。無水形態Ａを低水分含量のエタノール−水溶液（ＥｔＯＨ：Ｈ_２Ｏ＝２０：１）から直接単離することができる。中間水含量（ＥｔＯＨ：Ｈ_２Ｏ＝１０：１および７．５：１）によって、形態Ａと形態Ｈ_Ｂ（形態Ａの１水和物）の混合物が製造される。形態Ａは熱エタノールに溶解性であり、約１１０℃で開始する広い融点を有し、次に約１３０℃で分解する。乾燥減量（ＬＯＤ）は１１０度で０．７％未満である。

本発明の第２の態様は、遊離塩基形のＮ−ヒドロキシ−３−［４−［［［２−（２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］アミノ］メチル］フェニル］−２Ｅ−２−プロペンアミドの実質的に純粋な多形Ｂに関する。その粉末Ｘ線回折パターンは、10.6, 12.1, 13.6, 14.1, 15.7, 16.9, 19.4, 20.3, 22.2, 23.4, 24.4, 24.8, 25.5 および 27.7（２θ度）から選択される少なくとも２個、より好ましくは少なくとも４個、最も好ましくは全ての極大値を示す。とりわけ好ましい態様は、図１に示す遊離塩基形のＮ−ヒドロキシ−３−［４−［［［２−（２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］アミノ］メチル］フェニル］−２Ｅ−２−プロペンアミドの実質的に純粋な多形Ｂに関する。無水形態Ｂは熱エタノールに不溶であり；加熱すると、融解することなく約１８７℃で分解する。ＬＯＤは１６０℃で０．１５％未満である。

本発明の第３の態様は、遊離塩基形のＮ−ヒドロキシ−３−［４−［［［２−（２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］アミノ］メチル］フェニル］−２Ｅ−２−プロペンアミドの実質的に純粋な多形Ｃに関する。その粉末Ｘ線回折パターンは、8.5, 9.7, 11.6, 12.8, 13.6, 15.1, 16.1, 17.1, 18.2, 19.4, 20.4, 21.5, 22.9, 23.4, 24.5, 25.5, 29.9 および 30.5（２θ度）から選択される少なくとも２個、より好ましくは少なくとも４個、最も好ましくは全ての極大値を示す。とりわけ好ましい態様は、図１に示す遊離塩基形のＮ−ヒドロキシ−３−［４−［［［２−（２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］アミノ］メチル］フェニル］−２Ｅ−２−プロペンアミドの実質的に純粋な多形Ｃに関する。Ｈ_Ａを完全に脱水して無水形態Ｃに変換することができ、これは周囲条件での貯蔵によって形態Ｈ_Ａに再水和することができる。無水形態Ｃは熱エタノール−水混合物に溶解性であり；加熱によって、約１４９℃で分解しながら融解する。ＬＯＤは１４０℃で０．９％未満である。

本発明の第４の態様は、遊離塩基形のＮ−ヒドロキシ−３−［４−［［［２−（２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］アミノ］メチル］フェニル］−２Ｅ−２−プロペンアミドの実質的に純粋な多形Ｈ_Ａに関する。その粉末Ｘ線回折パターンは、7.7, 13.0, 13.4, 14.4, 16.7, 17.5, 17.8, 18.5, 19.8, 20.1, 21.7, 22.0, 22.3, 22.7, 23.3, 24.2, 24.4, 25.6, 27.0, 28.1 および 29.5（２θ度）から選択される少なくとも２個、より好ましくは少なくとも４個、最も好ましくは全ての極大値を示す。とりわけ好ましい態様は、図１に示す遊離塩基形のＮ−ヒドロキシ−３−［４−［［［２−（２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］アミノ］メチル］フェニル］−２Ｅ−２−プロペンアミドの実質的に純粋な多形Ｈ_Ａに関する。形態Ｈ_Ａは形態Ｃの１水和物である。多量の水（ＥｔＯＨ：Ｈ_２Ｏ＝５：１または３：１）によって形態Ｈ_Ａが製造される。形態Ｈ_Ａを完全に脱水して、真空下、周囲温度で形態Ｃに変換する。形態Ｃは周囲条件での貯蔵によって自然発生的に再水和して、形態Ｈ_Ａとなる。形態Ｈ_Ａは１５０℃の比較的高い分解温度を有する。これはわずかに吸湿性であり、水に対する溶解性が約０．０００４ｍｇ／ｍＬと低く、一般的な有機溶媒に対して良好な溶解性を有する（エタノールで約１．５ｍｇ／ｍＬ、メタノールで約２．３ｍｇ／ｍＬ、酢酸エチルで約５．６ｍｇ／ｍＬ）。４．８％のＬＯＤは１水和物に対応する。

本発明の第５の態様は、遊離塩基形のＮ−ヒドロキシ−３−［４−［［［２−（２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］アミノ］メチル］フェニル］−２Ｅ−２−プロペンアミドの実質的に純粋な多形Ｈ_Ｂに関する。その粉末Ｘ線回折パターンは、8.0, 9.5, 10.2, 14.3, 16.9, 17.7, 18.4, 18.7, 19.1, 19.4, 21.2, 21.4 および 27.4（２θ度）から選択される少なくとも２個、より好ましくは少なくとも４個、最も好ましくは全ての極大値を示す。とりわけ好ましい態様は、図１に示す遊離塩基形のＮ−ヒドロキシ−３−［４−［［［２−（２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］アミノ］メチル］フェニル］−２Ｅ−２−プロペンアミドの実質的に純粋な多形Ｈ_Ｂに関する。形態Ｈ_Ｂは形態Ａの１水和物である。加熱によって、これは約１１５℃で分解を開始する。約５．０％のＬＯＤは１水和物に対応する。

さらに、Ｎ−ヒドロキシ−３−［４−［［［２−（２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］アミノ］メチル］フェニル］−２Ｅ−２−プロペンアミドの様々な単離された塩形も多形を示すことが示された。例えば、マレイン酸塩、ヘミ酒石酸塩、メシル酸塩、酢酸塩、安息香酸塩、ヘミフマル酸塩、ヘミリンゴ酸塩、リン酸塩、プロピオン酸塩、硫酸塩、ヘミコハク酸塩および乳酸塩は、多形を示す。本明細書において使用するとき、「塩」は、有機酸または塩基と薬学的に許容される鉱酸もしくは有機酸もしくは塩基の反応によって製造される化合物を意味する；好適な薬学的に許容される鉱酸または有機酸もしくは塩基は、Handbook of Pharmaceutical Salts, P.H. Stahl and C.G. Wermuth (eds.), VHCA, Zurich 2002, pp. 334-345の表１−８に列記されている。

マレイン酸塩の形態ＡおよびＨ_Ａは図２に示すＸＲＰＤパターンを示し得る。ヘミ酒石酸塩の形態ＡおよびＢおよびＣは、図３に示すＸＲＰＤパターンを示し得る。メシル酸塩の形態ＡおよびＢは、図４に示すＸＲＰＤパターンを示し得る。酢酸塩の形態ＡおよびＳ_Ａは、図５に示すＸＲＰＤパターンを示し得る。安息香酸塩の形態Ａ、Ｓ_ＡおよびＳ_Ｂは、図６に示すＸＲＰＤパターンを示し得る。ヘミフマル酸塩の形態Ａ、ＢおよびＨ_Ａは、図７に示すＸＲＰＤパターンを示し得る。ヘミリンゴ酸塩の形態ＡおよびＳ_Ａは、図８に示すＸＲＰＤパターンを示し得る。リン酸塩の形態Ａ、Ｓ_Ａ、Ｓ_ＢおよびＨ_Ａは、図９に示すＸＲＰＤパターンを示し得る。プロピオン酸塩の形態ＡおよびＳ_Ａは、図１０に示すＸＲＰＤパターンを示し得る。硫酸塩の形態ＡおよびＳ_Ａは、図１１に示すＸＲＰＤパターンを示し得る。ヘミコハク酸塩の形態Ａ、Ｂ、Ｈ_ＡおよびＳ_Ａは、図１２に示すＸＲＰＤパターンを示し得る。ＤＬ−乳酸塩の形態Ａ、Ｈ_ＡおよびＳ_Ａは、図１３Ａ−１３Ｃに示すＸＲＰＤパターンを示し得る。したがって、本発明のさらなる態様は、Ｎ−ヒドロキシ−３−［４−［［［２−（２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］アミノ］メチル］フェニル］−２Ｅ−２−プロペンアミドの記載の塩の、これら各々の実質的に純粋な多形に関する。

ジカルボン酸塩形成剤中、唯一の１：１塩であるマレイン酸塩の形態Ａは、加熱すると、約１７７℃で融解することなく分解する。ＬＯＤは１５０℃で０．２％未満であり、非吸湿性である。マレイン酸塩は２．６ｍｇ／ｍＬの良好な水溶性および良好な固有溶解性を有する。メタノールおよびエタノールに対する高い溶解性を示し、他の一般的な有機溶媒にはかなりの溶解性を示す。その粉末Ｘ線回折パターンは、6.9, 8.9, 9.3, 10.3, 13.7, 16.8, 17.8, 19.6, 20.7, 24.7, 25.4 および 27.7（２θ度）から選択される少なくとも２個、好ましくは少なくとも４個、最も好ましくは全ての極大値を示す。とりわけ好ましい態様は、図２に示すＮ−ヒドロキシ−３−［４−［［［２−（２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］アミノ］メチル］フェニル］−２Ｅ−２−プロペンアミドのマレイン酸塩の実質的に純粋な多形Ａに関する。

形態Ａの水和物であるマレイン酸塩の形態Ｈ_Ａは、加熱すると、約１５０℃で融解することなく分解する。ＬＯＤは１００℃で約６．０％である。その粉末Ｘ線回折パターンは、7.0, 8.5, 9.4, 11.0, 11.7, 12.4, 13.7, 23.1, 24.2, 24.9, 28.5 および 30.2（２θ度）から選択される少なくとも２個、好ましくは少なくとも４個、最も好ましくは全ての極大値を示す。とりわけ好ましい態様は、図２に示すＮ−ヒドロキシ−３−［４−［［［２−（２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］アミノ］メチル］フェニル］−２Ｅ−２−プロペンアミドのマレイン酸塩の実質的に純粋な多形Ｈ_Ａに関する。

無水ヘミ酒石酸塩であるＬ−酒石酸塩の形態Ａは、加熱すると、約２０９℃で融解することなく分解する。ＬＯＤは１５０℃で０．３％未満であり、形態Ａはわずかに吸湿性である（８５％ｒ．ｈ．で０．５％未満の湿度）。Ｌ−酒石酸塩は３．５ｍｇ／ｍＬの良好な水溶性および良好な固有溶解を有する。アセトン、酢酸エチルおよび他の一般的な有機溶媒に対して良好な溶解性を示し、アルコールに対して限られた溶解性を示す。平衡によって、形態Ａはメタノール中で形態Ｃに変換され、０．１ＮＨＣｌ中で塩酸塩に変換され、そしてリン酸バッファー（ｐＨ＝６．８）中で遊離塩基に変換される。その粉末Ｘ線回折パターンは、9.8, 11.9, 14.2, 15.8, 16.8, 20.2, 21.1, 21.7 および 25.0（２θ度）から選択される少なくとも２個、好ましくは少なくとも４個、最も好ましくは全ての極大値を示す。とりわけ好ましい態様は、図３に示すＮ−ヒドロキシ−３−［４−［［［２−（２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］アミノ］メチル］フェニル］−２Ｅ−２−プロペンアミドの酒石酸塩の実質的に純粋な多形Ａに関する。

無水ヘミ酒石酸塩でもある酒石酸塩の形態Ｂは、加熱すると、１６０℃以上で融解することなく分解する。ＬＯＤは１５０℃で２．０％未満であり、吸湿性を示す。その粉末Ｘ線回折パターンは、9.7, 11.9, 13.7, 14.2, 15.8, 17.8, 18.8, 21.2, 21.7, 24.9, 25.9 および 27.9 （２θ度）から選択される少なくとも２個、好ましくは少なくとも４個、最も好ましくは全ての極大値を示す。とりわけ好ましい態様は、図３に示すＮ−ヒドロキシ−３−［４−［［［２−（２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］アミノ］メチル］フェニル］−２Ｅ−２−プロペンアミドの酒石酸塩の実質的に純粋な多形Ｂに関する。

酒石酸塩の形態Ｃは、周囲温度でアセトン中、形態Ａの平衡から入手される。その粉末Ｘ線回折パターンは、10.2, 11.5, 13.3, 16.1, 16.9, 17.2, 19.8（２θ度）で極大値を示す。とりわけ好ましい態様は、図３に示すＮ−ヒドロキシ−３−［４−［［［２−（２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］アミノ］メチル］フェニル］−２Ｅ−２−プロペンアミドの酒石酸塩の実質的に純粋な多形Ｃに関する。

メシル酸塩の形態Ａは、加熱すると、約１９２℃で融解することなく分解する。ＬＯＤは１５０℃で０．２％未満であり、形態Ａはごくわずかに吸湿性である（８５％ｒ．ｈ．で０．３５％未満の湿度）。メシル酸塩は１２．９ｍｇ／ｍＬの優れた水溶性および高い固有溶解速度を有する。メタノールおよびエタノールに対して高い溶解性を有し、その他の有機溶媒に対してかなりの溶解性を有する。平衡によって形態Ａを、水中で形態Ｂに、０．１ＮＨＣｌ中で塩酸塩に、そしてリン酸塩バッファー（ｐＨ＝６．８）中で遊離塩基に変換することができる。その粉末Ｘ線回折パターンは、4.1, 8.2, 14.5, 18.1, 18.4, 19.8, 23.5 および 24.6（２θ度）から選択される少なくとも２個、好ましくは少なくとも４個、最も好ましくは全ての極大値を示す。とりわけ好ましい態様は、図４に示すＮ−ヒドロキシ−３−［４−［［［２−（２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］アミノ］メチル］フェニル］−２Ｅ−２−プロペンアミドのメシル酸塩の実質的に純粋な多形Ａに関する。

メシル酸塩の形態Ｂは、周囲温度、酢酸エチル中で反応させ、その後懸濁液を５０℃に加熱して、または形態Ａを水中で変換させて得ることができる。その粉末Ｘ線回折パターンは、7.6, 11.5, 13.8, 15.1, 17.3, 18.9, 20.4, 21.7, 23.7 および 24.0（２θ度）から選択される少なくとも２個、好ましくは少なくとも４個、最も好ましくは全ての極大値を示す。とりわけ好ましい態様は、図４に示すＮ−ヒドロキシ−３−［４−［［［２−（２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］アミノ］メチル］フェニル］−２Ｅ−２−プロペンアミドのメシル酸塩の実質的に純粋な多形Ｂに関する。

酢酸塩の形態Ａは、加熱すると、６０℃以上で融解することなく速やかに分解する。約２ｍｇ／ｍＬの水溶性を有する。その粉末Ｘ線回折パターンは、7.1, 8.2, 8.1, 12.6, 16.3, 21.8 および 23.2（２θ度）から選択される少なくとも２個、好ましくは少なくとも４個、最も好ましくは全ての極大値を示す。とりわけ好ましい態様は、図５に示すＮ−ヒドロキシ−３−［４−［［［２−（２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］アミノ］メチル］フェニル］−２Ｅ−２−プロペンアミドの酢酸塩の実質的に純粋な多形Ａに関する。

酢酸塩の形態Ｓ_Ａは、約１４０℃で１３．５％のＬＯＤを有するアセトン溶媒和物である。この溶媒和物は９０℃未満で安定である。その粉末Ｘ線回折パターンは、7.9, 8.4, 9.0, 16.5, 20.3, 22.6, 23.4 および 24.4（２θ度）から選択される少なくとも２個、好ましくは少なくとも４個、最も好ましくは全ての極大値を示す。とりわけ好ましい態様は、図５に示すＮ−ヒドロキシ−３−［４−［［［２−（２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］アミノ］メチル］フェニル］−２Ｅ−２−プロペンアミドの酢酸塩の実質的に純粋な多形Ｓ_Ａに関する。

アセトン中反応物から単離される安息香酸塩の形態Ａは、優れた結晶化度および１６０℃以上の高い分解温度を有する。ＬＯＤは１４０℃で０．６％未満である。約０．７ｍｇ／ｍＬの水溶性を有する。その粉末Ｘ線回折パターンは、6.6, 7.9, 13.2, 16.4, 16.8, 19.1, 23.6 および 24.1（２θ度）から選択される少なくとも２個、好ましくは少なくとも４個、最も好ましくは全ての極大値を示す。とりわけ好ましい態様は、図６に示すＮ−ヒドロキシ−３−［４−［［［２−（２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］アミノ］メチル］フェニル］−２Ｅ−２−プロペンアミドの安息香酸塩の実質的に純粋な多形Ａに関する。

安息香酸塩の形態Ｓ_Ａは、１１０℃以上で発生する分解前に５．２％のＬＯＤを有するエタノール溶媒和物である。その粉末Ｘ線回折パターンは、9.2, 9.6, 11.5, 12.6, 18.5, 19.4, 23.1 および 23.4（２θ度）から選択される少なくとも２個、好ましくは少なくとも４個、最も好ましくは全ての極大値を示す。とりわけ好ましい態様は、図６に示すＮ−ヒドロキシ−３−［４−［［［２−（２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］アミノ］メチル］フェニル］−２Ｅ−２−プロペンアミドの安息香酸塩の実質的に純粋な多形Ｓ_Ａに関する。

安息香酸塩の形態Ｓ_Ｂは、１００℃以上で発生する分解前に６．３％のＬＯＤを有する２−プロパノール溶媒和物である。その粉末Ｘ線回折パターンは、9.3, 11.6, 12.2, 17.9, 21.0, 23.3, 24.1 および 24.6（２θ度）から選択される少なくとも２個、好ましくは少なくとも４個、最も好ましくは全ての極大値を示す。とりわけ好ましい態様は、図６に示すＮ−ヒドロキシ−３−［４−［［［２−（２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］アミノ］メチル］フェニル］−２Ｅ−２−プロペンアミドの安息香酸塩の実質的に純粋な多形Ｓ_Ｂに関する。

エタノールおよび水（１：０．０５）中の反応物から単離されるヘミフマル酸塩の形態Ａは、優れた結晶化度および２１７℃の高い分解温度を有する。そのＬＯＤは２００℃で０．７％未満である。約０．４ｍｇ／ｍＬの水溶性を有する。その粉末Ｘ線回折パターンは、11.5, 12.5, 15.8, 17.2, 18.8, 22.9, 24.5 および 25.0（２θ度）から選択される少なくとも２個、好ましくは少なくとも４個、最も好ましくは全ての極大値を示す。とりわけ好ましい態様は、図７に示すＮ−ヒドロキシ−３−［４−［［［２−（２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］アミノ］メチル］フェニル］−２Ｅ−２−プロペンアミドのヘミフマル酸塩の実質的に純粋な多形Ａに関する。

エタノール中の反応物から単離されるヘミフマル酸塩の形態Ｂは、良好な結晶化度および１６０℃以上の分解温度を有する。それは２段階ＬＯＤを示す：１５０℃まで約１．１％および１５０℃から２００℃で１．７％。その粉末Ｘ線回折パターンは、11.6, 11.9, 12.5, 14.1, 15.8, 22.9, 24.2 および 27.9（２θ度）から選択される少なくとも２個、好ましくは少なくとも４個、最も好ましくは全ての極大値を示す。とりわけ好ましい態様は、図７に示すＮ−ヒドロキシ−３−［４−［［［２−（２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］アミノ］メチル］フェニル］−２Ｅ−２−プロペンアミドのヘミフマル酸塩の実質的に純粋な多形Ｂに関する。それは２段階ＬＯＤを示す：７５℃まで約３．５％および７５℃から１５０℃で６％。その粉末Ｘ線回折パターンは、7.0, 10.1, 11.2, 15.1, 22.1 および 22.8（２θ度）から選択される少なくとも２個、好ましくは少なくとも４個、最も好ましくは全ての極大値を示す。とりわけ好ましい態様は、図７に示すＮ−ヒドロキシ−３−［４−［［［２−（２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］アミノ］メチル］フェニル］−２Ｅ−２−プロペンアミドのヘミフマル酸塩の実質的に純粋な多形Ｈ_Ａに関する。

エタノールおよび水（１：０．０５）、またはエタノールおよび２−プロパノール原液中の反応物から単離されるヘミリンゴ酸塩の形態Ａは、優れた結晶化度および２０６℃の高い分解温度を有する。１７５℃まで２％のＬＯＤを示す。約１．４ｍｇ／ｍＬの水溶性を有する。その粉末Ｘ線回折パターンは、9.7, 12.0, 14.2, 15.9, 16.9, 20.3, 21.4 および 21.9（２θ度）から選択される少なくとも２個、好ましくは少なくとも４個、最も好ましくは全ての極大値を示す。とりわけ好ましい態様は、図８に示すＮ−ヒドロキシ−３−［４−［［［２−（２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］アミノ］メチル］フェニル］−２Ｅ−２−プロペンアミドのヘミフマル酸塩の実質的に純粋な多形Ａに関する。

ヘミリンゴ酸塩の形態Ｓ_Ａを、アセトン中塩形性反応から得た。優れた結晶化度を有するが、約８０℃で徐々に分解が開始される。ＬＯＤは７５℃までで０．６％である。その粉末Ｘ線回折パターンは、6.6, 7.2, 9.4, 16.1, 18.4, 19.0, 21.9 および 22.4（２θ度）から選択される少なくとも２個、好ましくは少なくとも４個、最も好ましくは全ての極大値を示す。とりわけ好ましい態様は、図８に示すＮ−ヒドロキシ−３−［４−［［［２−（２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］アミノ］メチル］フェニル］−２Ｅ−２−プロペンアミドのヘミリンゴ酸塩の実質的に純粋な多形Ｓ_Ａに関する。

アセトン中の反応物から単離されるリン酸塩の形態Ａは、優れた結晶化度および１８７℃の高い分解温度を有する。１６５℃までで１％のＬＯＤを示す。約６ｍｇ／ｍＬの水溶性を有する。その粉末Ｘ線回折パターンは、7.3, 9.4, 16.7, 17.7, 18.4, 21.5, 24.3 および 26.9（２θ度）から選択される少なくとも２個、好ましくは少なくとも４個、最も好ましくは全ての極大値を示す。とりわけ好ましい態様は、図９に示すＮ−ヒドロキシ−３−［４−［［［２−（２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］アミノ］メチル］フェニル］−２Ｅ−２−プロペンアミドのリン酸塩の実質的に純粋な多形Ａに関する。

エタノール中の反応物から単離されるリン酸塩の形態Ｓ_Ａは、良好な結晶化度を有し、加熱によって徐々に重量が減少する。１５０℃までで６．６％のＬＯＤを示す。その粉末Ｘ線回折パターンは、8.4, 16.5, 20.2, 21.8, 23.6, 25.4 および 31.0（２θ度）から選択される少なくとも２個、好ましくは少なくとも４個、最も好ましくは全ての極大値を示す。とりわけ好ましい態様は、図９に示すＮ−ヒドロキシ−３−［４−［［［２−（２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］アミノ］メチル］フェニル］−２Ｅ−２−プロペンアミドのリン酸塩の実質的に純粋な多形Ｓ_Ａに関する。

２−プロパノール中の反応物から単離されるリン酸塩の形態Ｓ_Ｂは、優れた結晶化度を有し、加熱によって徐々に重量が減少する。１５０℃までで約７％のＬＯＤを示す。その粉末Ｘ線回折パターンは、6.2, 7.5, 8.2, 17.9, 22.1, 22.6, 23.7 および 25.5（２θ度）から選択される少なくとも２個、好ましくは少なくとも４個、最も好ましくは全ての極大値を示す。とりわけ好ましい態様は、図９に示すＮ−ヒドロキシ−３−［４−［［［２−（２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］アミノ］メチル］フェニル］−２Ｅ−２−プロペンアミドのリン酸塩の実質的に純粋な多形Ｓ_Ｂに関する。

エタノールおよび水（１：０．０５）中の反応物から単離されるリン酸塩の形態Ｈ_Ａは、優れた結晶化度を有し、約１８０℃の高い分解温度を有する。１５０℃までで７％のＬＯＤを示す。その粉末Ｘ線回折パターンは、7.4, 7.6, 8.3, 16.2, 17.4, 18.1 および 24.4（２θ度）から選択される少なくとも２個、好ましくは少なくとも４個、最も好ましくは全ての極大値を示す。とりわけ好ましい態様は、図９に示すＮ−ヒドロキシ−３−［４−［［［２−（２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］アミノ］メチル］フェニル］−２Ｅ−２−プロペンアミドのリン酸塩の実質的に純粋な多形Ｈ_Ａに関する。

アセトン中の反応物から単離されるプロピオン酸塩の形態Ａは、優れた結晶化度を有する；その分解温度は約９９℃である。１４０℃までで約７％のＬＯＤを示す。約４ｍｇ／ｍＬの水溶性を有する。その粉末Ｘ線回折パターンは、7.0, 8.2, 9.5, 12.6, 14.1, 14.5, 18.4, 22.0, 23.9 および 25.5（２θ度）から選択される少なくとも２個、好ましくは少なくとも４個、最も好ましくは全ての極大値を示す。とりわけ好ましい態様は、図１０に示すＮ−ヒドロキシ−３−［４−［［［２−（２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］アミノ］メチル］フェニル］−２Ｅ−２−プロペンアミドのプロピオン酸塩の実質的に純粋な多形Ａに関する。

２−プロパノール中の反応物から単離されるプロピオン酸塩の形態Ｓ_Ａは、優れた結晶化度を有する２−プロパノール溶媒和物である。加熱によって徐々に重量が減少し、１４０℃までで約１５％のＬＯＤを示す。その粉末Ｘ線回折パターンは、7.0, 8.1, 8.7, 11.2, 12.0, 12.5, 16.1, 19.8 および 22.3（２θ度）から選択される少なくとも２個、好ましくは少なくとも４個、最も好ましくは全ての極大値を示す。とりわけ好ましい態様は、図１０に示すＮ−ヒドロキシ−３−［４−［［［２−（２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］アミノ］メチル］フェニル］−２Ｅ−２−プロペンアミドのプロピオン酸塩の実質的に純粋な多形Ｓ_Ａに関する。

酢酸エチル中の反応物から黄色吸湿性粉末として単離される硫酸塩の形態Ａは、低い結晶化度、約１６０℃の高い分解温度を有し、１５０℃までで約７％のＬＯＤを示す。周囲条件で明白に吸湿性である。その粉末Ｘ線回折パターンは、8.9, 10.2, 13.4, 16.1, 18.5, 22.0, 22.7 および 23.4（２θ度）から選択される少なくとも２個、好ましくは少なくとも４個、最も好ましくは全ての極大値を示す。とりわけ好ましい態様は、図１１に示すＮ−ヒドロキシ−３−［４−［［［２−（２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］アミノ］メチル］フェニル］−２Ｅ−２−プロペンアミドの硫酸塩の実質的に純粋な多形Ａに関する。

２−プロパノール中の反応物から単離される硫酸塩の形態Ｓ_Ａは、優れた結晶化度および約１６２℃の高い分解温度を有する２−プロパノール溶媒和物である。１５０℃までで約９−１２％のＬＯＤを示す。その粉末Ｘ線回折パターンは、4.6, 9.1, 13.7, 15.2, 18.4, 20.2, 22.5 および 22.9（２θ度）から選択される少なくとも２個、好ましくは少なくとも４個、最も好ましくは全ての極大値を示す。とりわけ好ましい態様は、図１１に示すＮ−ヒドロキシ−３−［４−［［［２−（２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］アミノ］メチル］フェニル］−２Ｅ−２−プロペンアミドの硫酸塩の実質的に純粋な多形Ｓ_Ａに関する。

エタノールおよび水（１：０．０５）またはエタノール原液中の反応物から再生産可能に単離されるヘミコハク酸塩の形態Ａは、優れた結晶化度および約２０４℃の極めて高い分解温度を有する。２００℃までで約１．１％のＬＯＤを示す。約０．４ｍｇ／ｍＬの水溶性を有する。その粉末Ｘ線回折パターンは、11.6, 12.5, 15.6, 17.3, 18.8, 23.1 および 24.7（２θ度）から選択される少なくとも２個、好ましくは少なくとも４個、最も好ましくは全ての極大値を示す。とりわけ好ましい態様は、図１２に示すＮ−ヒドロキシ−３−［４−［［［２−（２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］アミノ］メチル］フェニル］−２Ｅ−２−プロペンアミドのヘミコハク酸塩の実質的に純粋な多形Ａに関する。

アセトンまたは酢酸エチル中の反応物から単離されるヘミコハク酸塩の形態Ｂは、良好な結晶化度および１５０℃以上の高い分解温度を有する。それは２段階ＬＯＤを示す：１２５℃まで約１．５％、１５０℃までさらに１．３−２．９％。その粉末Ｘ線回折パターンは、7.2, 7.7, 9.7, 11.5, 13.1, 15.1, 16.1 および 19.1（２θ度）から選択される少なくとも２個、好ましくは少なくとも４個、最も好ましくは全ての極大値を示す。とりわけ好ましい態様は、図１２に示すＮ−ヒドロキシ−３−［４−［［［２−（２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］アミノ］メチル］フェニル］−２Ｅ−２−プロペンアミドのヘミコハク酸塩の実質的に純粋な多形Ｂに関する。

２−プロパノール中の反応物から単離されるヘミコハク酸塩の形態Ｓ_Ａは、良好な結晶化度および約１５５℃の高い分解温度を有する２−プロパノール溶媒和物である。それは２段階ＬＯＤを示す：７０℃まで約３％、１４０℃までさらに４．６％。その粉末Ｘ線回折パターンは、7.0, 10.2, 10.6, 11.1, 18.1 および 19.9（２θ度）から選択される少なくとも２個、好ましくは少なくとも４個、最も好ましくは全ての極大値を示す。とりわけ好ましい態様は、図１２に示すＮ−ヒドロキシ−３−［４−［［［２−（２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］アミノ］メチル］フェニル］−２Ｅ−２−プロペンアミドのヘミコハク酸塩の実質的に純粋な多形Ｓ_Ａに関する。

２−プロパノールおよび水（１：０．０５）中の反応物から単離されるヘミコハク酸塩の１水和物である形態Ｈ_Ａは、優れた結晶化度および約１８０℃の高い分解温度を有する。１６０℃までで約４．６％のＬＯＤを示し、１水和物に対応する。その粉末Ｘ線回折パターンは、7.5, 11.6, 12.5, 14.1, 17.4, 23.0, 24.3 および 28.4（２θ度）から選択される少なくとも２個、好ましくは少なくとも４個、最も好ましくは全ての極大値を示す。とりわけ好ましい態様は、図１２に示すＮ−ヒドロキシ−３−［４−［［［２−（２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］アミノ］メチル］フェニル］−２Ｅ−２−プロペンアミドのヘミコハク酸塩の実質的に純粋な多形Ｈ_Ａに関する。

ＤＬ−乳酸塩の形態Ａ（無水ＤＬ−乳酸塩）は約１８３−１８６℃で融解し、分解する。わずかに吸湿性であり、１２０℃までで０．２％のＬＯＤを有する。水中およびほとんどの有機溶媒中で、形態Ａは他のＤＬ−乳酸塩の形態よりも安定である。ほとんどの状況下では、形態Ａはあらゆる他の形態に変換されないが、ｐＨ１および２での平衡によって塩酸塩が形成され、そして０℃および１０℃、アセトン／水混合物中で、形態Ａが形態Ｈ_Ａと共に発見された。その粉末Ｘ線回折パターンは、9.9, 11.4, 13.8, 15.7, 18.2, 19.7, 20.3, 21.5, 25.3, 27.4 および 30.0（２θ度）から選択される少なくとも２個、好ましくは少なくとも４個、最も好ましくは全ての極大値を示す。とりわけ好ましい態様は、図１３Ａに示すＮ−ヒドロキシ−３−［４−［［［２−（２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］アミノ］メチル］フェニル］−２Ｅ−２−プロペンアミドのＤＬ−乳酸塩の実質的に純粋な多形Ａに関する。

ＤＬ−乳酸塩の形態Ｈ_Ａ（１水和物ＤＬ−乳酸塩）は、約１２０℃で融解し、分解する。わずかに吸湿性であり、１１０℃までで０．４％、１３０℃までで３．０％、そして１５５℃までで４．４％のＬＯＤを有する（分解しながら）。ほとんどの状況下では、形態Ｈ_Ａはゆっくりと形態Ａに変換されるが、ｐＨ１および２での平衡によって、塩酸塩が形成される。その粉末Ｘ線回折パターンは、5.8, 8.5, 9.0, 11.7, 13.7, 14.5, 15.1, 17.1, 17.4, 17.7, 18.5, 20.5 および 21.2（２θ度）から選択される少なくとも２個、好ましくは少なくとも４個、最も好ましくは全ての極大値を示す。とりわけ好ましい態様は、図１３Ｂに示すＮ−ヒドロキシ−３−［４−［［［２−（２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］アミノ］メチル］フェニル］−２Ｅ−２−プロペンアミドのＤＬ−乳酸塩の実質的に純粋な多形Ｈ_Ａに関する。

メタノール中での平衡によって、ＤＬ−乳酸塩の形態Ｈ_Ａは、ＤＬ−乳酸塩のモノメタノール溶媒和物である形態Ｓ_Ａに変換される。形態Ｓ_Ａは約１２３℃で融解および分解し、１４０℃までで５．９％のＬＯＤを有する（分解しながら）。その粉末Ｘ線回折パターンは、9.9, 17.2, 17.7, 18.1, 19.5, 20.5, 21.4, 21.7, 22.5, 23.6, 24.6 および 26.1（２θ度）から選択される少なくとも２個、好ましくは少なくとも４個、最も好ましくは全ての極大値を示す。とりわけ好ましい態様は、図１３Ｃに示すＮ−ヒドロキシ−３−［４−［［［２−（２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］アミノ］メチル］フェニル］−２Ｅ−２−プロペンアミドのＤＬ−乳酸塩の実質的に純粋な多形Ｓ_Ａに関する。

とりわけ好ましい態様は、Ｎ−ヒドロキシ−３−［４−［［［２−（２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］アミノ］メチル］フェニル］−２Ｅ−２−プロペンアミドのＬ−（＋）−乳酸塩の実質的に純粋な多形Ｓ_Ａに関し；より好ましくは、乳酸塩はＮ−ヒドロキシ−３−［４−［［［２−（２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］アミノ］メチル］フェニル］−２Ｅ−２−プロペンアミドの無水Ｌ−（＋）−乳酸塩である。Ｎ−ヒドロキシ−３−［４−［［［２−（２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］アミノ］メチル］フェニル］−２Ｅ−２−プロペンアミドのＬ−（＋）−乳酸塩のＸＲＰＤパターンを図１３Ｄに示す。その粉末Ｘ線回折パターンは、9.9, 11.4, 13.8, 18.1, 18.5, 19.7, 20.2, 21.6, 25.2, および 29.9（２θ度）から選択される少なくとも２個、好ましくは少なくとも４個、最も好ましくは全ての極大値を示す。Ｎ−ヒドロキシ−３−［４−［［［２−（２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］アミノ］メチル］フェニル］−２Ｅ−２−プロペンアミドのＬ−（＋）−乳酸塩無水物形態の融解および分解はいずれも約１８４．７℃で起こる。

とりわけ好ましい態様は、Ｎ−ヒドロキシ−３−［４−［［［２−（２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］アミノ］メチル］フェニル］−２Ｅ−２−プロペンアミドのＬ−（−）−乳酸塩の実質的に純粋な多形Ｓ_Ａに関し；より好ましくは、乳酸塩はＮ−ヒドロキシ−３−［４−［［［２−（２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］アミノ］メチル］フェニル］−２Ｅ−２−プロペンアミドの無水Ｌ−（−）−乳酸塩である。Ｎ−ヒドロキシ−３−［４−［［［２−（２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］アミノ］メチル］フェニル］−２Ｅ−２−プロペンアミドのＬ−（−）−乳酸塩のＸＲＰＤパターンを図１３Ｅに示す。その粉末Ｘ線回折パターンは、9.9, 11.4, 13.8, 18.1, 18.5, 19.7, 20.2, 21.6, および 25.2（２θ度）から選択される少なくとも２個、好ましくは少なくとも４個、最も好ましくは全ての極大値を示す。Ｎ−ヒドロキシ−３−［４−［［［２−（２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］アミノ］メチル］フェニル］−２Ｅ−２−プロペンアミドのＬ−（−）−乳酸塩無水物形態の融解および分解はいずれも約１８４．１℃で起こる。

様々な方法を用いてＮ−ヒドロキシ−３−［４−［［［２−（２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］アミノ］メチル］フェニル］−２Ｅ−２−プロペンアミドの遊離塩基および上記塩の各々の多形を得ることができる。かかる方法は、上記のとおりであり、以下の実施例に記載されている。

本発明の他の態様は：
（ａ）治療上有効量の本発明の上記態様の１個の遊離塩基形またはその塩形のＮ−ヒドロキシ−３−［４−［［［２−（２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］アミノ］メチル］フェニル］−２Ｅ−２−プロペンアミドの実質的に純粋な結晶形；および
（ｂ）少なくとも１種の薬学的に許容される担体、希釈剤、ビークルまたは賦形剤
を含む医薬組成物に関する。
好ましくは、組成物中に存在する５０％以上、好ましくは少なくとも７０％、より好ましくは少なくとも８０％、最も好ましくは少なくとも９０％の結晶形が、本発明の形態の１種である。

「治療上有効量」は、処置を必要とする対象に投与したとき、ヒストンデアセチラーゼ活性の阻害によって緩解する疾患状態の処置に効果を発揮するのに十分である本発明の多形の量を意味する。治療上有効である本発明の化合物の量は、疾患状態およびその重症度、それを必要とする対象のアイデンティティー等のような要因に依存して変化し、その量は当業者によって容易に決定され得る。

少なくとも１種の薬学的に許容される担体、希釈剤、ビークルまたは賦形剤は、当業者によって容易に選択され、望まれる投与形態によって決定される。好適な投与形態の説明的例示には、経口、経鼻、非経腸、局所、経皮および直腸が含まれる。本発明の医薬組成物は好適であると当業者に認識されるあらゆる医薬形態を取り得る。好適な医薬形態には、固体、半固体、液体または凍結乾燥製剤、例えば錠剤、粉末、カプセル剤、座薬、懸濁液、リポソームおよびエアロゾルが含まれる。

さらに他の本発明の態様は、ヒストンデアセチラーゼ活性の阻害に応答する疾患を処置する方法であって、かかる処置を必要とする対象に治療上有効量の本発明の上記態様の１つのＮ−ヒドロキシ−３−［４−［［［２−（２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］アミノ］メチル］フェニル］−２Ｅ−２−プロペンアミドの実質的に純粋な結晶形を投与することを含む方法に関する。好ましくは、投与する結晶形態の５０％以上、好ましくは少なくとも７０％、より好ましくは少なくとも８０％、最も好ましくは少なくとも９０％が本発明の形態の１種である。上記の通り、説明的投与形態には経口、経鼻、非経腸、局所、経皮および直腸が含まれる。結晶形の投与は、本発明に医薬組成物の投与または何らかの他の有効な手段によって行われ得る。

本発明の特定の態様を下記実施例を参照して示す。これらの実施例は単に本発明の説明のみを目的として開示しており、いかなる方法においても本発明の範囲を限定するべきではないことが理解されるべきである。

下記実施例において、結晶化度に関する「優れた」とは、鋭く、７０カウント以上の強度を有するＸＲＰＤメインピークを有する物質を意味し；「良好な」とは、鋭く、３０−７０カウントの強度を有するＸＲＰＤメインピークを有する物質を意味し；そして「低い」とは、ブロードであり、３０カウント未満の強度であるＸＲＰＤメインピークを有する物質を意味する。さらに、ＬＯＤは周囲温度と分解温度の間で測定される重量減少を意味する。後者は熱重量曲線対温度の一次導関数の適用（onset）によって概算される。重量減少が全ての塩で同じ速度で起こるのではないため、これは真の適用ではない。したがって、実際の分解温度は開始よりも低い可能性がある。塩形成、化学量論および溶媒の有無は、対応する塩形成薬剤および反応溶媒の特徴的な^１Ｈ−ＮＭＲケミカルシフトを観察することによって確認する（表は、塩形成薬剤または溶媒の１つの特徴的なケミカルシフトを含む）。水ピークがブロードであるため、水含量はＮＭＲデータから抽出することはできなかった。遊離塩基のプロトン化の程度を、ベンジル（Ｈ_ｂｚ）プロトンのケミカルシフトの変化によって評価する。さらに、本発明の塩は自由流動粉末（ＦＦＰ）、粘性アモルファス物質（ＳＡＭ）（凝集傾向のあるゴム状粘稠度を有し、１個の球状塊を形成するか、または反応容器の壁面に付着する）またはアモルファスゲル（ＡＧ）として沈殿した。最後に、「−」は測定を行っていないことを意味する。

実施例１
酢酸塩の製造
Ｎ−ヒドロキシ−３−［４−［［［２−（２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］アミノ］メチル］フェニル］−２Ｅ−２−プロペンアミド遊離塩基１水和物約４０−５０ｍｇを表１に列記したとおり、溶媒１ｍＬに懸濁した。化学量論量の酢酸を懸濁液に加えた。混合物を６０℃または周囲温度で攪拌した（透明溶液が形成されたとき、攪拌を４℃で続けた）。固体を濾過によって回収し、ＸＲＰＤ、ＴＧＡおよびいくつかの場合には^１Ｈ−ＮＭＲで分析した。

アセトン中塩形成反応によって、化学量論的アセトン溶媒和物Ｓ_Ａとして同定される、Ｎ−ヒドロキシ−３−［４−［［［２−（２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］アミノ］メチル］フェニル］−２Ｅ−２−プロペンアミド対酢酸塩比１：１の、高度な結晶塩を製造した。イソプロピルアルコールおよび酢酸エチル中、６０℃の塩形成反応によって、非溶媒和酢酸塩（形態Ａ）の同じ結晶を製造した。１０５℃以上に伴う重量減少は、水分減少、または酢酸減少、あるいはその両方のためである。

実施例２
安息香酸塩の製造
Ｎ−ヒドロキシ−３−［４−［［［２−（２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］アミノ］メチル］フェニル］−２Ｅ−２−プロペンアミド遊離塩基１水和物約４０−５０ｍｇを表２に列記したとおり、溶媒１ｍＬに懸濁した。化学量論量の安息香酸を懸濁液に加えた。混合物を周囲温度で攪拌した（透明溶液が形成されたとき、攪拌を４℃で続けた）。固体を濾過によって回収し、ＸＲＰＤ、ＴＧＡおよびいくつかの場合には^１Ｈ−ＮＭＲで分析した。

＊等温は１２０℃で１０分間保持した。

エタノール単独または水とエタノール中塩形成反応によって、同じエタノール溶媒和物Ｓ_Ａを製造した。プロトン化塩基：安息香酸塩：エタノールの化学量論はＮＭＲで１：１：０．５である。溶媒減少および分解は、１０℃／分の加熱速度での密集事象であり、エタノール含量を当初は決定することができなかった。結局、１２０℃で１０分間保持して決定した。５．２％のＬＯＤは式単位あたりエタノール０．５モルに対応する。イソプロピルアルコール単独または水とイソプロピルアルコールによって、同じイソプロパノール（ＩＰＡ）溶媒和物Ｓ_Ｂを製造した。プロトン化塩基：安息香酸塩の化学量論はＮＭＲで１：１である。溶媒減少および分解は、１０℃／分の加熱速度で密集しており、イソプロパノール含量を当初は決定することができなかった。結局、１２０℃で１０分間保持して決定した。６．３％のＬＯＤは式単位あたりＩＰＡ０．５モルに対応する。溶媒含量およびＸＲＰＤパターンに基づき、２種の溶媒和物Ｓ_ＡおよびＳ_Ｂは同一結晶構造（isostructural）と考えられた。アセトン中塩形成反応によって、溶媒および水を全く含まない、優れた結晶化度の１：１化学量論塩であり、高い分解温度を有する安息香酸塩を製造した（形態Ａ）。

実施例３
ヘミフマル酸塩の形成
Ｎ−ヒドロキシ−３−［４−［［［２−（２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］アミノ］メチル］フェニル］−２Ｅ−２−プロペンアミド遊離塩基１水和物約４０−５０ｍｇを表３に列記したとおり、溶媒１ｍＬに懸濁した。化学量論量のフマル酸を懸濁液に加えた。混合物を６０℃または周囲温度で攪拌した（透明溶液が形成されたとき、攪拌を４℃で続けた）。固体を濾過によって回収し、ＸＲＰＤ、ＴＧＡおよびいくつかの場合には^１Ｈ−ＮＭＲで分析した。

イソプロピルアルコールおよびアセトン中、周囲温度での塩形成反応によって、化学量論２：１（プロトン化塩基：フマル酸塩）のフマル酸塩、すなわちヘミフマル酸塩を製造した。それらは溶媒和物ではなかったが、低い結晶化度および低い分解温度を有した。イソプロピルアルコールの周囲温度でのＬＯＤは、水の減少と極めて関連していた（Ｈ_Ａ形態と極めて類似）。エタノール、エタノールおよび水、ならびにイソプロピルアルコールおよび水中、全て周囲温度または６０℃での塩形成反応によって、化学量論２：１（プロトン化塩基：フマル酸塩）のフマル酸塩、すなわちヘミフマル酸塩を製造した。エタノールおよび水、ならびにイソプロピルアルコールおよび水（１：０．０５）中、周囲温度または６０℃での塩形成反応によって、同一のＸＲＰＤスペクトルを製造した（無水形態Ａ）。エタノールで周囲温度で形成された塩のスペクトルは、類似してはいるが、わずかな差を示し、それは同様の構造の独自のヘミフマル酸塩多形（形態Ｂ）であり得る。

実施例４
マレイン酸塩の形成
Ｎ−ヒドロキシ−３−［４−［［［２−（２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］アミノ］メチル］フェニル］−２Ｅ−２−プロペンアミド遊離塩基１水和物約４０−５０ｍｇを表４に列記したとおり、溶媒１ｍＬに懸濁した。化学量論量のマレイン酸を懸濁液に加えた。混合物を６０℃または周囲温度で攪拌した（透明溶液が形成されたとき、攪拌を４℃で続けた）。固体を濾過によって回収し、ＸＲＰＤ、ＴＧＡおよびいくつかの場合には^１Ｈ−ＮＭＲで分析した。

イソプロピルアルコールおよびアセトン中、６０℃での塩形成反応によって、〜１８０℃以上で分解する高い結晶度の無水固体を製造した。マレイン酸はＮ−ヒドロキシ−３−［４−［［［２−（２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］アミノ］メチル］フェニル］−２Ｅ−２−プロペンアミドとの１：１塩を製造したジカルボン酸のみであった。その^１Ｈ−ＮＭＲスペクトルは、２つのオレフィンプロトンに対応する６．０１ｐｐｍでの共鳴および１つの非プロトン化カルボン酸に起因する１０．７９ｐｐｍでの共鳴を示す。マレイン酸は、軽度の加熱条件で減少する高い水分含量を有する塩を形成した。同様に、エタノール中（ＲＴから４℃）の塩形成反応によって水和物を製造した（形態Ｈ_Ａ）。

実施例５
ヘミリンゴ酸塩の形成
Ｎ−ヒドロキシ−３−［４−［［［２−（２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］アミノ］メチル］フェニル］−２Ｅ−２−プロペンアミド遊離塩基１水和物約４０−５０ｍｇを表５に列記したとおり、溶媒１ｍＬに懸濁した。化学量論量のリンゴ酸を懸濁液に加えた。混合物を６０℃または周囲温度で攪拌した（透明溶液が形成されたとき、攪拌を４℃で続けた）。固体を濾過によって回収し、ＸＲＰＤ、ＴＧＡおよびいくつかの場合には^１Ｈ−ＮＭＲで分析した。

エタノールおよび水、エタノールおよびイソプロピルアルコール中の塩形成反応によって、同じ結晶および無水ヘミリンゴ酸塩を製造した。エタノールおよび水（１：０．０５）とエタノール間のＬＯＤの差は、２つのサンプルのアモルファス物質の量の差を反映し得る。アセトン中の塩形成反応によって、〜９５℃以上で継続的に重量が減少する異なるヘミリンゴ酸塩を得た。この塩はアセトン溶媒和物（形態Ｓ_Ａ）である。溶媒減少および分解は密集した熱事象である。

実施例６
メシル酸塩の形成
Ｎ−ヒドロキシ−３−［４−［［［２−（２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］アミノ］メチル］フェニル］−２Ｅ−２−プロペンアミド遊離塩基１水和物約４０−５０ｍｇを表６に列記したとおり、溶媒１ｍＬに懸濁した。化学量論量のメタンスルホン酸を懸濁液に加えた。混合物を６０℃または周囲温度で攪拌した（透明溶液が形成されたとき、攪拌を４℃で続けた）。固体を濾過によって回収し、ＸＲＰＤ、ＴＧＡおよびいくつかの場合には^１Ｈ−ＮＭＲで分析した。

酢酸エチル中の塩形成反応によって、室温で攪拌して黄色塩を得た。塩（形態Ａ）は結晶であり、２段階重量減少を示し、ＮＭＲによって、溶媒を全く含まないがメタンスルホン酸塩（メシル酸塩）分子を１個以上有することが見出される。アセトン中の塩形成反応によって、６０℃で加熱した後、白色粉末を単離した。これは優れた結晶化度を有するが、１種以上の多形の混合物（形態ＡおよびＢ）であり得る。ＮＭＲによって、これは溶媒を全く含まないが、メタンスルホン酸塩分子を１個以上有することが見出される。反応を周囲温度で開始し、次に得られた黄色粉末懸濁液を５０℃に加熱する酢酸エチル中の他の塩形成反応によって、図４に示す新規形態Ｂを単離した。

実施例７
リン酸塩の形成
Ｎ−ヒドロキシ−３−［４−［［［２−（２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］アミノ］メチル］フェニル］−２Ｅ−２−プロペンアミド遊離塩基１水和物約４０−５０ｍｇを表７に列記したとおり、溶媒１ｍＬに懸濁した。化学量論量のリン酸を懸濁液に加えた。混合物を６０℃または周囲温度で攪拌した（透明溶液が形成されたとき、攪拌を４℃で続けた）。固体を濾過によって回収し、ＸＲＰＤ、ＴＧＡおよびいくつかの場合には^１Ｈ−ＮＭＲで分析した。

エタノールおよびイソプロピルアルコール中の塩形成反応によって、エタノールおよびイソプロピルアルコールのヘミ溶媒和物（それぞれ形態Ｓ_ＡおよびＳ_Ｂ）を得た。エタノールおよび水中で、大きなＬＯＤにもかかわらず微量のエタノールのみがＮＭＲで検出された。物質は吸湿性または緩やかな加熱および真空条件で水が減少する（ＴＧＡで測定した水の減少は〜６０℃で１０℃／分で完了する）水和物（形態Ｈ_Ａ）である。アセトンおよび酢酸エチル中の塩形成反応によって、同じ結晶および無水リン酸塩（形態Ａ）を得た。化学量はほぼ１：１である。塩は高い分解温度を示す。

実施例８
プロピオン酸塩の形成
Ｎ−ヒドロキシ−３−［４−［［［２−（２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］アミノ］メチル］フェニル］−２Ｅ−２−プロペンアミド遊離塩基１水和物約４０−５０ｍｇを表８に列記したとおり、溶媒１ｍＬに懸濁した。化学量論量のプロピオン酸を懸濁液に加えた。混合物を６０℃または周囲温度で攪拌した（透明溶液が形成されたとき、攪拌を４℃で続けた）。固体を濾過によって回収し、ＸＲＰＤ、ＴＧＡおよびいくつかの場合には^１Ｈ−ＮＭＲで分析した。

エタノール中の塩形成反応によって、未反応遊離塩基を得た（ほぼ形態Ｈ_Ｂ）。イソプロピルアルコールによってプロピオン酸塩のＩＰＡ溶媒和物を製造した（形態Ｓ_Ａ）。ＮＭＲに基づき、ＩＰＡ含量は〜０．５である。塩は１５％の重量減少を示し、これはＩＰＡと未同定成分の減少に対応する。アセトンおよび酢酸エチル中の塩形成反応によって、同じ結晶および非溶媒和塩（形態Ａ）を製造した。〜１００℃で開始する６．３−７％の重量減少は、水、プロピオン酸または分解生成物のためである。重量減少が終了すると（〜１４０°Ｃ）、塩が分解される。ＮＭＲのために物質をＤＭＳＯに溶解させると、遊離プロピオン酸および微量のみのプロピオン酸塩が検出されたことに注意すべきである。

実施例９
硫酸塩の形成
Ｎ−ヒドロキシ−３−［４−［［［２−（２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］アミノ］メチル］フェニル］−２Ｅ−２−プロペンアミド遊離塩基１水和物約４０−５０ｍｇを表９に列記したとおり、溶媒１ｍＬに懸濁した。化学量論量の硫酸を懸濁液に加えた。混合物を６０℃または周囲温度で攪拌した（透明溶液が形成されたとき、攪拌を４℃で続けた）。固体を濾過によって回収し、ＸＲＰＤ、ＴＧＡおよびいくつかの場合には^１Ｈ−ＮＭＲで分析した。

イソプロピルアルコール中の塩形成反応によって、白色結晶塩を単離した。これを、式単位あたりＩＰＡ１．５ｍｏｌを含むイソプロパノール溶媒和物（形態Ｓ_Ａ）と同定した。ＤＭＳＯ中で、ＩＰＡ０．５ｍｏｌをプロトン化する。酢酸エチル中の塩形成反応によって、黄色吸湿性粉末（形態Ａ）を単離した。濾過中、サンプルは明白に水分を吸収し、そしてその低い結晶化度がこの効果に寄与している。

実施例１０
ヘミコハク酸塩の形成
Ｎ−ヒドロキシ−３−［４−［［［２−（２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］アミノ］メチル］フェニル］−２Ｅ−２−プロペンアミド遊離塩基１水和物約４０−５０ｍｇを表１０に列記したとおり、溶媒１ｍＬに懸濁した。化学量論量のコハク酸を懸濁液に加えた。混合物を６０℃または周囲温度で攪拌した（透明溶液が形成されたとき、攪拌を４℃で続けた）。固体を濾過によって回収し、ＸＲＰＤ、ＴＧＡおよびいくつかの場合には^１Ｈ−ＮＭＲで分析した。

４種の明白に異なるヘミコハク酸塩を単離した：１水和物（形態Ａ）（周囲ではエタノール）、イソプロパノールのヘミ溶媒和物（形態Ｓ_Ａ）（イソプロピルアルコール）および２種の非溶媒和形態ＡおよびＢ。形態Ａは高い結晶化度、２００℃まで最小の重量減少および高い分解温度を示す。さらに、これはエタノールおよびエタノールと水中、６０℃で示した通り、再生産可能なように合成することができた。

実施例１１
ヘミＬ−酒石酸塩の形成
Ｎ−ヒドロキシ−３−［４−［［［２−（２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］アミノ］メチル］フェニル］−２Ｅ−２−プロペンアミド遊離塩基１水和物約４０−５０ｍｇを表１１に列記したとおり、溶媒１ｍＬに懸濁した。化学量論量の酒石酸を懸濁液に加えた。混合物を６０℃または周囲温度で攪拌した（透明溶液が形成されたとき、攪拌を４℃で続けた）。固体を濾過によって回収し、ＸＲＰＤ、ＴＧＡおよびいくつかの場合には^１Ｈ−ＮＭＲで分析した。

遊離塩基と酒石酸の塩形成反応は、高温への加熱を必要とした。２００℃以上で分解する、高度に結晶化した無水塩を、ヘミ酒石酸塩として単離し、形態Ａとラベルした。形態Ｂをイソプロピルアルコールおよび水中、６０℃で単離すると、Ａと構造は極めて類似するが、ＸＲＰＤパターンに顕著な差が見られた。

実施例１２
Ｌ−酒石酸塩の形成
遊離塩基１水和物（Ｎ−ヒドロキシ−３−［４−［［［２−（２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］アミノ］メチル］フェニル］−２Ｅ−２−プロペンアミド）３．６７ｇ（１０ｍｍｏｌ）および無水エタノール５０ｍＬをマグネチックスターラーおよび添加漏斗を備えた２５０ｍＬ３首フラスコに加えた。混合物を６０℃に加熱し、熱懸濁液に無水エタノール１５ｍＬに溶解させたＬ−酒石酸０．８３ｇ（５．５ｍｍｏｌ、１０％過剰）を滴下した。初めに、適切な攪拌を妨げる大きな黄色凝集体が形成されたが、時間の経過と共にこれらは自由に流動し、攪拌可能な黄色粉末に変換された。攪拌を６０℃で２時間続けた。混合物を室温に冷却させ、氷浴に約３０分間置いた。黄色粉末を濾過によって回収し、冷無水エタノール（１０ｍＬ）で１回洗浄した。これを真空下で一晩乾燥させて、Ｎ−ヒドロキシ−３−［４−［［［２−（２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］アミノ］メチル］フェニル］−２Ｅ−２−プロペンアミドのＬ−酒石酸塩（ヘミ酒石酸塩）４．１ｇを得た（９６．６％）。

実施例１３
メシル酸塩の形成
遊離塩基１水和物（Ｎ−ヒドロキシ−３−［４−［［［２−（２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］アミノ］メチル］フェニル］−２Ｅ−２−プロペンアミド）３．６７ｇ（１０ｍｍｏｌ）および酢酸エチル７５ｍＬをメカニカルスターラーおよび添加漏斗を備えた２５０ｍＬ３首フラスコに加えた。懸濁液に酢酸エチル２０ｍＬに溶解させたメタンスルホン酸０．６５ｇ（１０ｍｍｏｌ）を滴下して、自由に流動する黄色粉末の、攪拌可能な懸濁液を得た。混合物を５０℃に温め、一晩保ち、その間黄色粉末が白色固体に変換された。懸濁液を室温に冷却させ、白色固体を濾過によって回収した。冷酢酸エチル（１５ｍＬ）で１回洗浄し、真空下で一晩乾燥させて、Ｎ−ヒドロキシ−３−［４−［［［２−（２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］アミノ］メチル］フェニル］−２Ｅ−２−プロペンアミドのメシル酸塩４．３８ｇを得た（９８．３％）。

最初に形成された黄色粉末は、等モル量以上のメタンスルホン酸を含むメシル酸塩の形態であることに注意する。結果として、この固体は極めて吸湿性である。４０℃または５０℃に緩やかに加熱すると、２−４時間以内に、黄色粉末が等モル量のメタンスルホン酸を含む白色結晶固体に変換される。この塩は非吸湿性である。メタンスルホン酸の添加は周囲温度で行い、温度をその後に上昇させることも報告する。高温で添加することによって、塩が速やかに軟ゴム状物質として沈殿することが観察された。

実施例１４
マレイン酸塩の形成
遊離塩基１水和物（Ｎ−ヒドロキシ−３−［４−［［［２−（２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］アミノ］メチル］フェニル］−２Ｅ−２−プロペンアミド）３．６７ｇ（１０ｍｍｏｌ）およびアセトン７５ｍＬをメカニカルスターラーおよび添加漏斗を備えた２５０ｍＬ３首フラスコに加えた。混合物を４５℃に加熱し、熱懸濁液にアセトン２５ｍＬに溶解させたマレイン酸１．１６ｇ（１０ｍｍｏｌ）を滴下した。添加はゆっくりであったが、塩が攪拌を妨げる軟ゴム状固体として沈殿した。攪拌を４５℃で一晩続け、その間に固体が自由に流動する白色粉末に変換された。混合物を室温に冷却させ、氷浴に約３０分間置いた。白色固体を濾過によって回収し、冷アセトン（１５ｍＬ）で１回洗浄し、真空下で一晩乾燥させて、Ｎ−ヒドロキシ−３−［４−［［［２−（２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］アミノ］メチル］フェニル］−２Ｅ−２−プロペンアミドのマレイン酸塩４．２１ｇを得た（９０．５％）。

合成により好ましい溶媒は２−プロパノールであることに注意する。しかし、最適化中に、所望の形態に加えて低分解温度を有する他の多形が２−プロパノールから、黄色粉末として単離できた。

実施例１５
無水ＤＬ−乳酸塩の形成
ＤＬ−乳酸（４．０ｇ、８５％水溶液、純粋なＤＬ−乳酸３．４ｇに対応）を水（２７．２ｇ）で希釈し、溶液を９０℃（内部温度）に１５時間加熱する。溶液を室温に冷却させ、下記塩形成工程に乳酸溶液として用いる。

Ｎ−ヒドロキシ−３−［４−［［［２−（２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］アミノ］メチル］フェニル］−２Ｅ−２−プロペンアミドの遊離塩基形態Ｈ_Ａ（１０．０ｇ）をメカニカルスターラーを備えた４首反応フラスコに加える。脱塩水（１１０．５ｇ）を加え、懸濁液を６５℃（内部温度）に３０分以内加熱する。ＤＬ−乳酸溶液をこの懸濁液に３０分間、６５℃で加える。乳酸塩溶液の添加中、懸濁液が溶液に変換された。添加漏斗を脱イオン水（９．１ｇ）で濯ぎ、溶液を６５℃でさらに３０分間攪拌する。溶液を４５℃（内部温度）に冷却させ、種晶（Ｎ−ヒドロキシ−３−［４−［［［２−（２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］アミノ］メチル］フェニル］−２Ｅ−２−プロペンアミドＤＬ−乳酸塩１水和物１０ｍｇ）をこの温度で加える。懸濁液を３３℃に冷却させ、さらに２０時間、この温度で攪拌する。懸濁液を６５℃に再加熱し、１時間この温度で攪拌し、１時間以内に３３℃に冷却する。さらに３時間、３３℃で攪拌した後、生成物を濾過によって単離し、濾過ケーキを脱イオン水（２×２０ｇ）で洗浄する。湿潤濾過ケーキを真空下で５０℃で乾燥させて、無水Ｎ−ヒドロキシ−３−［４−［［［２−（２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］アミノ］メチル］フェニル］−２Ｅ−２−プロペンアミドＤＬ−乳酸塩を結晶生成物として得る。生成物はＨＰＬＣおよび^１Ｈ−ＮＭＲで１水和物塩（形態Ｈ_Ａ）と同一であるが、^１Ｈ−ＮＭＲスペクトルの水シグナルの積分が異なる。ＸＲＰＤは非水和形態の存在を示した。

上記方法に従って行った塩形成実験に加えて、４５℃に冷却し、種晶添加および結晶化させる前に生成物溶液を６５℃で濾過した。全ての場合で、形態Ａ（非水和形態）が生成物として得られた。

実施例１６
無水ＤＬ−乳酸塩の形成
ＤＬ−乳酸（２．０ｇ、８５％水溶液、純粋なＤＬ−乳酸１．７ｇに対応）を水（１３．６ｇ）で希釈し、溶液を９０℃（内部温度）に１５時間加熱する。溶液を室温に冷却させ、下記塩形成工程に乳酸溶液として用いる。

Ｎ−ヒドロキシ−３−［４−［［［２−（２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］アミノ］メチル］フェニル］−２Ｅ−２−プロペンアミドの遊離塩基形態Ｈ_Ａ（５．０ｇ）をメカニカルスターラーを備えた４首反応フラスコに加える。脱塩水（５４．８５ｇ）を加え、懸濁液を４８℃（内部温度）に３０分以内加熱する。ＤＬ−乳酸溶液をこの懸濁液に３０分間、４８℃で加える。種晶（Ｎ−ヒドロキシ−３−［４−［［［２−（２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］アミノ］メチル］フェニル］−２Ｅ−２−プロペンアミドＤＬ−乳酸塩、非水和形態Ａ５ｍｇの水０．２５ｇ懸濁液）を加え、４８℃でさらに２時間攪拌を続ける。温度を６５℃（内部温度）に３０分以内に上昇させ、懸濁液をさらに２．５時間この温度で攪拌する。温度を４８℃に、２時間以内に冷却させ、攪拌をこの温度でさらに２２時間続ける。生成物を濾過によって単離し、濾過ケーキを脱イオン水（２×１０ｇ）で洗浄する。湿潤濾過ケーキを真空下で５０℃で乾燥させて、無水Ｎ−ヒドロキシ−３−［４−［［［２−（２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］アミノ］メチル］フェニル］−２Ｅ−２−プロペンアミドＤＬ−乳酸塩（形態Ａ）を結晶生成物として得る。融解と分解は共に１８３．３℃で起こる。

実施例１７
ＤＬ−乳酸塩１水和物のＤＬ−乳酸塩非水和物
ＤＬ−乳酸（０．５９ｇ、８５％水溶液、純粋なＤＬ−乳酸０．５ｇに対応）を水（４．１ｇ）で希釈し、溶液を９０℃（内部温度）に１５時間加熱する。溶液を室温に冷却させ、下記塩形成工程に乳酸溶液として用いる。

Ｎ−ヒドロキシ−３−［４−［［［２−（２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］アミノ］メチル］フェニル］−２Ｅ−２−プロペンアミドのＤＬ−乳酸塩１水和物形態Ｈ_Ａ（１０．０ｇ）を４首反応フラスコに加える。水（１１０．９ｇ）を加え、乳酸溶液を加える。添加漏斗の乳酸を水（１５．６５ｇ）で濯ぐ。懸濁液を８２℃（内部温度）に加熱して溶液を得る。溶液を１５分間８２℃で攪拌し、他の反応フラスコに熱濾過して透明溶液を得る。温度を５０℃に冷却し、種晶（１０ｍｇのＮ−ヒドロキシ−３−［４−［［［２−（２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］アミノ］メチル］フェニル］−２Ｅ−２−プロペンアミドＤＬ−乳酸塩非水和形態の０．５ｇ水懸濁液として）を加える。温度を３３℃に冷却させ、攪拌をさらに１９時間、この温度で続ける。形成された懸濁液を再び６５℃（内部温度）に４５分以内に加熱し、６５℃で１時間攪拌し、３３℃に１時間以内に冷却させる。３３℃でさらに３時間攪拌した後、生成物を濾過によって単離し、湿潤濾過ケーキを水（５０ｇ）で洗浄する。生成物を真空下で５０℃で乾燥させて、結晶の無水Ｎ−ヒドロキシ−３−［４−［［［２−（２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］アミノ］メチル］フェニル］−２Ｅ−２−プロペンアミドＤＬ−乳酸塩（形態Ａ）を得る。

実施例１８
無水ＤＬ−乳酸塩の形成
ＤＬ−乳酸（８．０ｇ、８５％水溶液、純粋なＤＬ−乳酸６．８ｇに対応）を水（５４．４ｇ）で希釈し、溶液を９０℃（内部温度）に１５時間加熱する。溶液を室温に冷却させ、下記塩形成工程に乳酸溶液として用いる。

Ｎ−ヒドロキシ−３−［４−［［［２−（２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］アミノ］メチル］フェニル］−２Ｅ−２−プロペンアミド遊離塩基形態Ｈ_Ａ（２０ｇ）を１Ｌガラス反応器に加え、エタノール／水（１：１ｗ／ｗ混合物２０９．４ｇ）を加える。明黄色懸濁液を６０℃（内部温度）に３０分以内に加熱し、乳酸溶液を３０分間この温度で加える。添加漏斗を水（１０ｇ）で濯ぐ。溶液を３８℃に２時間以内に冷却し、種晶（２０ｍｇのＮ−ヒドロキシ−３−［４−［［［２−（２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］アミノ］メチル］フェニル］−２Ｅ−２−プロペンアミドＤＬ−乳酸塩非水和物形態）を３８℃で加える。３８℃でさらに２時間攪拌した後、混合物を２５℃に、６時間以内に冷却させる。２５℃から１０℃に５時間以内、１０℃から５℃に４時間以内、そして５℃から２℃に１時間以内、冷却を続ける。懸濁液をさらに２時間２℃で攪拌し、生成物を濾過によって単離する。湿潤濾過ケーキを水（２×３０ｇ）で洗浄し、生成物を真空下で４５℃で乾燥させて結晶の無水Ｎ−ヒドロキシ−３−［４−［［［２−（２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］アミノ］メチル］フェニル］−２Ｅ−２−プロペンアミドＤＬ−乳酸塩（形態Ａ）を得る。

実施例１９
ＤＬ−乳酸塩１水和物
遊離塩基形態Ｈ_Ａ（Ｎ−ヒドロキシ−３−［４−［［［２−（２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］アミノ］メチル］フェニル］−２Ｅ−２−プロペンアミド）３．６７ｇ（１０ｍｍｏｌ）およびアセトン７５ｍＬをマグネチックスターラーおよび添加漏斗を備えた２５０ｍＬ３首フラスコに加えた。懸濁液に、攪拌下、アセトン２０ｍＬに溶解させた水中１Ｍ乳酸（１０ｍｍｏｌ）１０ｍＬを滴下して、透明溶液を得た。周囲温度で攪拌を続け、白色固体が約１時間後に沈殿する。混合物を氷浴で冷却させ、さらに１時間攪拌する。白色固体を濾過によって回収し、冷アセトン（１５ｍＬ）で１回洗浄した。これを真空下で乾燥させて、Ｎ−ヒドロキシ−３−［４−［［［２−（２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］アミノ］メチル］フェニル］−２Ｅ−２−プロペンアミドのＤＬ−乳酸塩１水和物３．９４ｇを得た（８６．２％）。

実施例２０
１水和物ＤＬ−乳酸塩の形成
Ｎ−ヒドロキシ−３−［４−［［［２−（２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］アミノ］メチル］フェニル］−２Ｅ−２−プロペンアミド遊離形態Ｈ_Ａ約４０−５０ｍｇを表１２に列記したとおり、溶媒１ｍＬに懸濁した。化学量論量の乳酸を懸濁液に加えた。混合物を周囲温度で攪拌し、透明溶液が形成されたときは、攪拌を４℃で続けた。固体を濾過によって回収し、ＸＲＰＤ、ＴＧＡおよび^１Ｈ−ＮＭＲで分析した。

イソプロピルアルコールおよびアセトン中、４℃での塩形性反応によって、化学量論（１：１）ＤＬ−乳酸塩１水和物を製造した。塩は結晶であり、７７℃以上で脱水和物化し始め、１５０℃以上で分解する。

実施例２１
無水Ｌ−（＋）−乳酸塩の形成
Ｎ−ヒドロキシ−３−［４−［［［２−（２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］アミノ］メチル］フェニル］−２Ｅ−２−プロペンアミド遊離塩基（２０．０ｇ）を実施例１９に記載の方法に従ってＬ−（＋）−乳酸（６．８ｇ）で処理して、結晶のＮ−ヒドロキシ−３−［４−［［［２−（２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］アミノ］メチル］フェニル］−２Ｅ−２−プロペンアミドＬ−（＋）−乳酸塩非水和形態を得た。融解および分解は共に１８４．７℃で起こる。ＸＲＰＤパターンは図１３Ｄに示すとおりである（２θ＝9.9, 11.4, 13.8, 18.1, 18.5, 19.7, 20.2, 21.6, 25.2, 29.9）。

実施例２２
無水Ｄ−（−）−乳酸塩の形成
Ｎ−ヒドロキシ−３−［４−［［［２−（２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］アミノ］メチル］フェニル］−２Ｅ−２−プロペンアミド遊離塩基（２０．０ｇ）を実施例１９に記載の方法に従ってＬ−（−）−乳酸（６．８ｇ）で処理して、結晶のＮ−ヒドロキシ−３−［４−［［［２−（２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］アミノ］メチル］フェニル］−２Ｅ−２−プロペンアミドＬ−（＋）−乳酸塩非水和形態を得た。融解および分解は共に１８４．１℃で起こる。ＸＲＰＤパターンは図１３Ｅに示すとおりである（２θ＝9.9, 11.4, 13.8, 18.1, 18.5, 19.7, 20.2, 21.6, 25.2）。

吸着−脱着等温線をＶＴＩ湿度計によって記録した。（Ｎ−ヒドロキシ−３−［４−［［［２−（２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］アミノ］メチル］フェニル］−２Ｅ−２−プロペンアミドの塩を最初に乾燥工程（２５℃、２％未満ｒ．ｈ．、２時間）次に、各ＲＨ％工程で３時間保持しながら吸着−脱着−吸着シーケンスに付した。遊離塩基は数時間２％未満のｒ．ｈ．を保ったので、乾燥工程後完全に脱水されていた。全ての場合で、２つの吸収サイクルは極めて類似していたため、最初の吸着サイクルのデータのみを表に示す。

本発明はその具体的な態様についての言及と共に以上に記載されているが、多くの変化、修飾および変形が本明細書に開示の本発明の概念から離れることなく可能である。したがって、全てのかかる変化、修飾および変形は、添付の特許請求の範囲の精神および範囲内であると理解される。本明細書において言及した全ての特許出願、特許および他の文献は、それらの全体について、参照により本明細書の一部とする。

Claims

Ｎ−ヒドロキシ−３−［４−［［［２−（２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］アミノ］メチル］フェニル］−２Ｅ−２−プロペンアミドの乳酸塩の実質的に純粋な無水結晶(形態Ａ)であり：
9.9, 11.4, 13.8, 15.7, 18.2, 19.7, 20.3, 21.5, 25.3, 27.4 および 30.0（２θ度）から選択される少なくとも２個の極大値を有する粉末Ｘ線回折パターンを有するＤＬ−乳酸塩；
9.9, 11.4, 13.8, 18.1, 18.5, 19.7, 20.2, 21.6, 25.2 および 29.9（２θ度）から選択される少なくとも２個の極大値を有する粉末Ｘ線回折パターンを有するＬ−乳酸塩；および
9.9, 11.4, 13.8, 18.1, 18.5, 19.7, 20.2, 21.6 および 25.2（２θ度）から選択される少なくとも２個の極大値を有する粉末Ｘ線回折パターンを有するＤ−乳酸塩
から選択される、実質的に純粋な無水結晶。
9.9, 11.4, 13.8, 15.7, 18.2, 19.7, 20.3, 21.5, 25.3, 27.4 および 30.0（２θ度）から選択される少なくとも２個の極大値を有する粉末Ｘ線回折パターンにより特徴づけられるＤＬ−乳酸塩である、請求項１に記載の実質的に純粋な無水結晶。
9.9, 11.4, 13.8, 18.1, 18.5, 19.7, 20.2, 21.6, 25.2 および 29.9（２θ度）から選択される少なくとも２個の極大値を有する粉末Ｘ線回折パターンにより特徴づけられるＬ−乳酸塩である、請求項１に記載の実質的に純粋な無水結晶。
9.9, 11.4, 13.8, 18.1, 18.5, 19.7, 20.2, 21.6 および 25.2（２θ度）から選択される少なくとも２個の極大値を有する粉末Ｘ線回折パターンにより特徴づけられるＤ−乳酸塩である、請求項１に記載の実質的に純粋な無水結晶。