EA017984B1 - Кристаллические безводные формы лактата n-гидрокси-3-[4-[[[2-(2-метил-1h-индол-3-ил)этил]амино]метил]фенил]-2e-2-акриламида - Google Patents

Кристаллические безводные формы лактата n-гидрокси-3-[4-[[[2-(2-метил-1h-индол-3-ил)этил]амино]метил]фенил]-2e-2-акриламида Download PDF

Info

Publication number
EA017984B1
EA017984B1 EA200802383A EA200802383A EA017984B1 EA 017984 B1 EA017984 B1 EA 017984B1 EA 200802383 A EA200802383 A EA 200802383A EA 200802383 A EA200802383 A EA 200802383A EA 017984 B1 EA017984 B1 EA 017984B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
methyl
lactate
hydroxy
phenyl
ethyl
Prior art date
Application number
EA200802383A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200802383A1 (ru
Inventor
Мурат Ацемоглы
Джоджиндер С. Байва
Пьотр Карпински
Димитрис Папоутсакис
Джоел Слейд
Франк Штовассер
Original Assignee
Новартис Аг
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=38832679&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=EA017984(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Новартис Аг filed Critical Новартис Аг
Publication of EA200802383A1 publication Critical patent/EA200802383A1/ru
Publication of EA017984B1 publication Critical patent/EA017984B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/20—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/14—Radicals substituted by nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical
    • C07D209/16—Tryptamines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/14—Radicals substituted by nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/18—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D209/20—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals substituted additionally by nitrogen atoms, e.g. tryptophane

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Epidemiology (AREA)

Abstract

Настоящее изобретение относится к кристаллическим безводным формам лактата N-гидрокси-3-[4-[[[2-(2-метил-1Н-индол-3-ил)этил]амино]метил]фенил]-2Е-2-пропенамида.

Description

Настоящее изобретение относится к кристаллическим безводным формам лактата Ы-гидрокси-3-[4[[[2-(2-метил-1Н-индол-3-ил)этил]амино]метил]фенил]-2Е-2-акриламида.
Уровень техники
Полиморфизм означает существование более одной кристаллической структуры соединения. Эта способность химического соединения кристаллизоваться более чем в одной кристаллической модификации может оказывать значительное влияние на срок годности, растворимость, характеристики при составлении композиций и характеристики переработки лекарственного средства. Кроме того, полиморфизм молекулы лекарственного средства может влиять на действие лекарственного средства. Разные полиморфные формы могут обладать разными скоростями поступления в организм, что приводит к большей или меньшей биологической активности, чем необходимо. В предельных случаях нежелательная полиморфная форма даже может быть токсичной. Образование неизвестной полиморфной формы во время приготовления может приводить к нежелательным последствиям.
Исследование и регулирование полиморфизма обеспечивает определенные преимущества при выведении новых лекарственных средств на рынок. Во-первых и в первую очередь, прогнозирование существования возможных полиморфных форм лекарственного средства можно использовать для сведения к минимуму возможности загрязнения лекарственного средства другими полиморфными формами во время изготовления или хранения. В некоторых случаях невозможность удаления примесей может привести к угрожающим для жизни последствиям. Кристаллизация непредусмотренной полиморфной формы во время изготовления может привести к тому, что потребуются недели или даже месяцы простоя технологической линии, пока исследователи обнаружат и устранят причину образования новой кристаллической формы или проведут дополнительный цикл исследований, чтобы получить разрешение для применения новой формы.
Во-вторых, установление того, какие кристаллические структуры возможны, в ряде случаев позволяет исследователям добиться максимальных желательных характеристик соединения, таких как растворимость, характеристики при составлении композиций, характеристики переработки и срок годности. Изучение этих факторов на ранней стадии разработки нового лекарственного средства может привести к более активному, более стабильному или более дешевому в производстве лекарственному средству.
Соединение И-гидрокси-3-[4-[[[2-(2-метил-1Н-индол-3-ил)этил]амино]метил]фенил]-2Е-2акриламида (альтернативно, Ы-гидрокси-3-(4-({[2-(2-метил-1Н-индол-3-ил)этиламино]метил}фенил)акриламид) имеет формулу (I)
которая описана в документе \¥О 02/22577. Этому соединению приписаны ценные фармакологические характеристики; в частности, его можно использовать, например, в качестве ингибитора гистондезацетилазы, который используется для лечения заболеваний, реагирующих на ингибирование активности гистондезацетилазы. Информация о возможных полиморфных формах Ы-гидрокси-3-[4-[[[2-(2-метил-1Ниндол-3-ил)этил]амино]метил]фенил]-2Е-2-акриламида применима для разработки подходящей дозированной формы, поскольку невозможность использования одной полиморфной формы при клинических исследованиях и исследованиях стабильности может привести к тому, что использованные или исследованные дозированные формы окажутся разными при переходе от одной партии к другой. После выбора полиморфной формы важно, чтобы ее можно было получать воспроизводимым образом и чтобы в разработанной дозированной форме она в течение длительного времени оставалась неизмененной. Также желательно разработать способ получения Ы-гидрокси-3-[4-[[[2-(2-метил-1Н-индол-3ил)этил]амино]метил]фенил]-2Е-2-акриламида высокой чистоты, поскольку наличие примесей может привести к нежелательным токсикологическим эффектам.
В документе \¥О 02/22577 отсутствует информация о всех возможных кристаллических модификациях Ы-гидрокси-3-[4-[[[2-(2-метил-1Н-индол-3-ил)этил]амино]метил]фенил]-2Е-2-акриламида. Согласно изобретению неожиданно было установлено, что разные кристаллические модификации (новые полиморфные формы Ы-гидрокси-3-[4-[[[2-(2-метил-1Н-индол-3-ил)этил]амино]метил]фенил]-2Е-2акриламида), охарактеризованные ниже, можно получить с использованием специально подобранных условий осуществления способа, например путем выбора системы растворителей, длительности кристаллизации и т.п.
- 1 017984
Краткое изложение сущности изобретения
Настоящее изобретение относится к кристаллической безводной форме (форма А) лактата Νгидрокси-3-[4-[[[2-(2-метил-1Н-индол-3-ил)этил]амино]метил]фенил]-2Е-2-пропенамида, где кристаллическая безводная форма выбрана из:
ЭЬ-лактата, характеризующегося порошковой рентгенограммой, содержащей по меньшей мере два максимума, выбранных из 9,9, 11,4, 13,8, 15,7, 18,2, 19,7, 20,3, 21,5, 25,3, 27,4 и 30,0 (градусов 2θ);
Ь-лактата, характеризующегося порошковой рентгенограммой, содержащей по меньшей мере два максимума, выбранных из 9,9, 11,4, 13,8, 18,1, 18,5, 19,7, 20,2, 21,6, 25,2 и 29,9 (градусов 2θ);
Ό-лактата, характеризующегося порошковой рентгенограммой, содержащей по меньшей мере два максимума, выбранных из группы, включающей 9,9, 11,4, 13,8, 18,1, 18,5, 19,7, 20,2, 21,6 и 25,2 (градусов 2θ).
Указанная кристаллическая безводная форма (форма А) лактата №гидрокси-3-[4-[[[2-(2-метил-1Ниндол-3-ил)этил]амино]метил]фенил]-2Е-2-пропенамида может входить в состав фармацевтической композиции, также включающей по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель, разбавитель, растворитель или инертный наполнитель.
Указанная кристаллическая безводная форма (форма А) лактата №гидрокси-3-[4-[[[2-(2-метил-1Ниндол-3-ил)этил]амино]метил]фенил]-2Е-2-пропенамида может быть использована для лечения заболевания, которое реагирует на ингибирование активности гистондезацетилазы, которое включает стадию введения субъекту, нуждающемуся в таком лечении, терапевтически эффективного количества в основном чистой кристаллической безводной формы А лактата №гидрокси-3-[4-[[[2-(2-метил-1Н-индол-3ил)этил]амино]-метил]фенил]-2Е-2-пропенамида, предлагаемой в настоящем изобретении.
Краткое описание чертежей
На фиг. 1 приведена порошковая рентгенограмма формы А ЭЬ-лактата №гидрокси-3-[4-[[[2-(2метил-1Н-индол-3-ил)этил]амино]метил]фенил]-2Е-2-акриламида, предлагаемого в настоящем изобретении.
На фиг. 2 и 3 приведены порошковые рентгенограммы безводных Ь-лактата и Ό-лактата соответственно №гидрокси-3-[4-[[[2-(2-метил-1Н-индол-3-ил)этил]амино]метил]фенил]-2Е-2-пропенамида, предлагаемого в настоящем изобретении.
Подробное описание изобретения
Свободное основание №гидрокси-3-[4-[[[2-(2-метил-1Н-индол-3-ил)этил]амино]метил]фенил]-2Е2-акриламида можно получить в новых полиморфных формах А, В, С, НА и Нв. Эти кристаллические модификации (или полиморфные формы) различаются по порошковым рентгенограммам, физикохимическим и фармакокинетическим характеристикам и термодинамической стабильности. Настоящее изобретение относится к кристаллической безводной форме А лактата №гидрокси-3-[4-[[[2-(2-метил-1Ниндол-3-ил)этил]амино]метил]фенил]-2Е-2-пропенамида, которая является очень стабильной, причем даже в отсутствие воды, а также имеет превосходный профиль растворения. Эти свойства безводного монолактата указанного соединения обеспечивают изобретательное решение целого комплекса проблем, касающихся стабильности лекарственного вещества, постоянства его состава и характеристик доставки.
При использовании в настоящем изобретении термины выделенный и/или в основном чистый означают, что более 50% кристаллического №гидрокси-3-[4-[[[2-(2-метил-1Н-индол-3ил)этил]амино]метил]фенил]-2Е-2-акриламида или его соли находится в одной из форм, описанных в настоящем изобретении, и предпочтительно если содержится не менее 70%, более предпочтительно не менее 80% и наиболее предпочтительно не менее 90% одной из кристаллических форм, описанных в настоящем изобретении.
Форма А ЭЬ-лактата (безводный ЭЬ-лактат) плавится и разлагается примерно при 183-186°С и является немного гигроскопичной и имеет потери при сушке (ЬОЭ). равные 0,2%, до 120°С. В воде и в большинстве органических растворителей форма А стабильнее других форм ЭЬ-лактата. При большинстве условий форма А не превращается в какую-либо другую форму, однако после установления равновесия при рН 1 и 2 образуется хлорид и при 0 и 10°С и в смеси ацетон/вода форма А обнаруживается вместе с формой НА. Ее порошковая рентгенограмма содержит не менее двух, более предпочтительно не менее четырех и наиболее предпочтительно все максимумы, выбранные из расположенных при 9,9, 11,4, 13,8, 15,7, 18,2, 19,7, 20,3, 21,5, 25,3, 27,4 и 30,0 (градусов 2θ). Особенно предпочтительный вариант осуществления относится к в основном чистой полиморфной форме А ЭЬ-лактата №гидрокси-3-[4-[[[2-(2метил-1Н-индол-3-ил)этил]амино]метил]фенил]-2Е-2-акриламида, представленной на фиг. 1.
Особенно предпочтительный вариант осуществления относится к в основном чистой полиморфной безводной форме Ь-(+)-лактата №гидрокси-3-[4-[[[2-(2-метил-1Н-индол-3-ил)этил]амино]метил]фенил]2Е-2-акриламида. Порошковая рентгенограмма Ь-(+)-лактата №гидрокси-3-[4-[[[2-(2-метил-1Н-индол-3ил)этил]амино]метил]фенил]-2Е-2-акриламида приведена на фиг. 2. Эта порошковая рентгенограмма содержит не менее двух, более предпочтительно не менее четырех и наиболее предпочтительно все максимумы, выбранные из расположенных при 9,9, 11,4, 13,8, 18,1, 18,5, 19,7, 20,2, 21,6, 25,2 и 29,9 (градусов 2θ). И плавление, и разложение безводной формы Ь-(+)-лактата №гидрокси-3-[4-[[[2-(2-метил-1Н
- 2 017984 индол-3-ил)этил]амино]метил]фенил]-2Е-2-акриламида происходят примерно при 184,7°С.
Другой особенно предпочтительный вариант осуществления относится в основном к чистой полиморфной безводной форме Э-(-)-лактата Ы-гидрокси-3-[4-[[[2-(2-метил-1Н-индол-3ил)этил]амино]метил]фенил]-2Е-2-акриламида. Порошковая рентгенограмма Э-(-)-лактата Ν-гидрокси-З[4-[[[2-(2-метил-1Н-индол-3-ил)этил]амино]метил]фенил]-2Е-2-акриламида приведена на фиг. 3. Эта порошковая рентгенограмма содержит не менее двух, более предпочтительно не менее четырех и наиболее предпочтительно все максимумы, выбранные из расположенных при 9,9, 11,4, 13,8, 18,1, 18,5, 19,7, 20,2, 21,6, и 25,2 (градусов 2θ). И плавление, и разложение безводной формы Э-(-)-лактата №гидрокси-3-[4[[[2-(2-метил-1Н-индол-3-ил)этил]амино]метил]фенил]-2Е-2-акриламида происходят примерно при 184,1°С.
Различные методики можно использовать для получения полиморфных форм каждой указанной выше соли №гидрокси-3-[4-[[[2-(2-метил-1Н-индол-3-ил)этил]амино]метил]фенил]-2Е-2-акриламида. Такими методиками являются представленные выше и представленные в приведенных ниже примерах.
Также предполагается фармацевтическая композиция, включающая:
(a) терапевтически эффективное количество в основном чистой кристаллической безводной формы А лактата №гидрокси-3-[4-[[[2-(2-метил-1Н-индол-3-ил)этил]амино]метил]фенил]-2Е-2-акриламида, предлагаемой в одном из предыдущих вариантов осуществления настоящего изобретения и (b) по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель, разбавитель, растворитель или инертный наполнитель.
Предпочтительно, если более 50%, более предпочтительно не менее 70%, еще более предпочтительно не менее 80% и наиболее предпочтительно не менее 90% кристаллической формы, содержащейся в композиции, представляет собой одну из форм, предлагаемых в настоящем изобретении.
Терапевтически эффективное количество означает количество полиморфной формы, предлагаемой в настоящем изобретении, которое при введении нуждающемуся в нем субъекту достаточно для лечения патологических состояний, протекание которых облегчается путем ингибирования активности гистондезацетилазы. Количество конкретного соединения, предлагаемого в настоящем изобретении, которое будет терапевтически эффективным, меняется в зависимости от таких факторов, как патологическое состояние и его тяжесть, индивидуальность нуждающегося в нем субъекта и т.п., и это количество без труда могут определить специалисты с общей подготовкой в данной области техники.
По меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель, разбавитель, растворитель или инертный наполнитель может без труда определить специалист с общей подготовкой в данной области техники, и оно будет зависеть от выбранного пути введения. Иллюстративные примеры подходящих путей введения включают пероральное, назальное, парентеральное, местное, чрескожное и ректальное. Фармацевтические композиции могут находиться в любой фармацевтической форме, которую специалист в данной области техники считает подходящей. Подходящие фармацевтические формы включают твердые, полужидкие, жидкие и лиофилизированные препараты, такие как таблетки, порошки, капсулы, суппозитории, суспензии, липосомы и аэрозоли.
Также предполагается способ лечения заболевания, которое реагирует на ингибирование активности гистондезацетилазы, включающий стадию введения субъекту, нуждающемуся в таком лечении, терапевтически эффективного количества в основном чистой кристаллической безводной формы А лактата №гидрокси-3-[4-[[[2-(2-метил-1Н-индол-3-ил)этил]амино]метил]фенил]-2Е-2-акриламида, предлагаемой в одном из предыдущих вариантов осуществления настоящего изобретения. Предпочтительно, если более 50%, более предпочтительно не менее 70%, еще более предпочтительно не менее 80% и наиболее предпочтительно не менее 90% вводимой кристаллической формы представляет собой одну из форм, предлагаемых в настоящем изобретении. Как отмечено выше, иллюстративные примеры путей введения включают пероральное, назальное, парентеральное, местное, чрескожное и ректальное. Введение кристаллической формы можно выполнять путем введения фармацевтической композиции или путем введения других эффективных средств.
Ниже с помощью примеров будут описаны предпочтительные варианты осуществления настоящего изобретения. Следует понимать, что эти примеры приведены только для иллюстрации настоящего изобретения и их не следует рассматривать в качестве каким-либо образом ограничивающих объем настоящего изобретения.
В приведенных ниже примерах при указании степени кристалличности превосходная указывает на материал, обладающий основными пиками на порошковой рентгенограмме (ΧΚΡΌ), которые являются узкими и обладают интенсивностями, превышающими примерно 70 импульсов; хорошая указывает на материал, обладающий основными пиками на ΧΚΡΌ, которые являются узкими и обладают интенсивностями в диапазоне 30-70 импульсов; и плохая указывает на материал, обладающий основными пиками на ΧΚΡΌ, которые являются широкими и обладают интенсивностями менее 30 импульсов. Кроме того, ΌΟΌ означает потерю массы, определенную при температуре между температурой окружающей среды и температурой разложения. Последняя примерно означает точку начала роста на зависимости первой производной от температуры на термогравиметрической кривой. Это не является точным началом разложения, поскольку потеря массы для разных солей происходит с разной скоростью. Поэтому реальная
- 3 017984 температура разложения может быть ниже указанной. Образование соли, стехиометрический состав и наличие или отсутствие растворителей подтверждается с помощью химических сдвигов 'Н-ЯМР (ядерный магнитный резонанс) для соответствующих солеобразующих реагентов и растворителей, использованных в реакции (в таблицах приведен только один характеристический химический сдвиг для солеобразующих реагентов или растворителей). По данным ЯМР невозможно определить содержание воды, поскольку пики воды являются широкими. Степень протонирования свободного основания оценивают по изменению химического сдвига бензильных (НЬ2) протонов. Кроме того, соли, предлагаемые в настоящем изобретении, осаждаются в виде сыпучих порошков (СПП), клейких аморфных веществ (КАВ) (которые обладают смолообразной консистенцией и склонны к агломерации с образованием единой сферической массы или прилипают к стенкам емкости, в которой проводят реакцию) или аморфных гелей (АГ). Кроме того, указывает, что измерения не проводились.
Пример 1.
Получение безводного ЭБ-лактата.
ЭБ-молочную кислоту (4,0 г, 85% раствор в воде, что соответствует 3,4 г чистой ЭБ-молочной кислоты) разбавляли водой (27,2 г) и раствор нагревали при 90°С (внутренняя температура) в течение 15 ч. Раствор охлаждали до комнатной температуры и использовали в качестве раствора молочной кислоты на следующей стадии получения соли.
Свободное основание N-гидрокси-3 -[4-[[[2-(2-метил-1Н-индол-3 -ил)этил]амино]метил] фенил] -2Е2-акриламида формы НА (10,0 г) помещали в четырехгорлую колбу для проведения реакции с механической мешалкой. Прибавляли деминерализованную воду (110,5 г) и суспензию нагревали при 65°С (внутренняя температура) в течение 30 мин. К этой суспензии в течение 30 мин при 65°С прибавляли раствор ЭБ-молочной кислоты. Во время прибавления раствора лактата суспензия превращалась в раствор. Капельную воронку промывали деминерализованной водой (9,1 г) и раствор перемешивали при 65°С еще в течение 30 мин. Раствор охлаждали до 45°С (внутренняя температура) и при этой температуре прибавляли затравочные кристаллы (10 мг моногидрата ЭБ-лактата №гидрокси-3-[4-[[[2-(2-метил-1Н-индол-3ил)этил]амино]метил]фенил]-2Е-2-акриламида). Суспензию охлаждали до 33°С и перемешивали при этой температуре в течение еще 20 ч. Суспензию еще раз нагревали до 65°С, перемешивали в течение 1 ч при этой температуре и охлаждали до 33°С в течение 1 ч. После дополнительного перемешивания при 33°С в течение 3 ч продукт отделяли фильтрованием и отфильтрованный осадок промывали деминерализованной водой (2x20 г). Влажный отфильтрованный осадок сушили в вакууме при 50°С и получали безводный ЭБ-лактат №гидрокси-3-[4-[[[2-(2-метил-1Н-индол-3-ил)этил]амино]метил]фенил]-2Е-2акриламида в виде кристаллического продукта. По данным ВЭЖХ и 1Н-ЯМР продукт соответствовал моногидрату соли (форма НА), однако в спектрах 1Н-ЯМР наблюдались широкие сигналы воды. ΧΚΡΌ указывала на присутствие безводной формы.
Дополнительные эксперименты по получению соли проводили по методике, описанной выше, раствор продукта фильтровали при 65°С, а затем охлаждали до 45°С, вносили затравку и кристаллизовали. Во всех случаях в качестве продукта получали форму А (безводная форма).
Пример 2.
Получение безводного ЭБ-лактата.
ЭБ-молочную кислоту (2,0 г, 85% раствор в воде, что соответствует 1,7 г чистой ЭБ-молочной кислоты) разбавляли водой (13,6 г) и раствор нагревали при 90°С (внутренняя температура) в течение 15 ч. Раствор охлаждали до комнатной температуры и использовали в качестве раствора молочной кислоты на последующей стадии получения соли.
Свободное основание №гидрокси-3-[4-[[[2-(2-метил-1Н-индол-3-ил)этил]амино]метил]фенил]-2Е2-акриламида формы Нд (5,0 г) помещали в четырехгорлую реакционную колбу с магнитной мешалкой. Прибавляли деминерализованную воду (54,85 г) и суспензия нагревали до 48°С (внутренняя температура) в течение 30 мин. К этой суспензии в течение 30 мин при 48°С прибавляли раствор ЭБ-молочной кислоты. Прибавляли затравочные кристаллы (в виде суспензии 5 мг ЭБ-лактата №гидрокси-3-[4-[[[2-(2метил-1Н-индол-3-ил)этил]амино]метил]фенил]-2Е-2-акриламида, безводная форма А, в 0,25 г воды) и перемешивание продолжали в течение еще 2 ч при 48°С. Температуру повышали до 65°С (внутренняя температура) в течение 30 мин и суспензию перемешивали в течение еще 2,5 ч при этой температуре. Затем температуру понижали до 48°С в течение 2 ч и продолжали перемешивание при этой температуре в течение еще 22 ч. Продукт отделяли фильтрованием и отфильтрованный осадок промывали деминерализованной водой (2x10 г).
Влажный отфильтрованный осадок сушили в вакууме при 50°С и получали безводный ЭБ-лактат №гидрокси-3-[4-[[[2-(2-метил-1Н-индол-3-ил)этил]амино]метил]фенил]-2Е-2-акриламида (форма А) в виде кристаллического продукта. Плавление и разложение происходили одновременно при 183,3°С.
Пример 3.
Превращение моногидрата ЭБ-лактата в безводный ЭБ-лактат.
ЭБ-молочную кислоту (0,59 г, 85% раствор в воде, что соответствует 0,5 г чистой ЭБ-молочной кислоты) разбавляли водой (4,1 г) и раствор нагревали при 90°С (внутренняя температура) в течение 15 ч.
- 4 017984
Раствор охлаждали до комнатной температуры и использовали в качестве раствора молочной кислоты на последующей стадии получения соли.
г моногидрата ОЬ-лактата Ы-гидрокси-3-[4-[[[2-(2-метил-1Н-индол-3-ил)этил]амино]метил]фенил]-2Е-2-акриламида формы Нд помещали в четырехгорлую реакционную колбу. Прибавляли воду (110,9 г), затем прибавляли раствор молочной кислоты. Капельную воронку, через которую прибавляли молочную кислоту, промывали водой (15,65 г). Суспензию нагревали до 82°С (внутренняя температура) и получали раствор. Раствор перемешивали в течение 15 мин при 82°С и в горячем виде фильтровали в другую колбу для проведения реакции и получали прозрачный раствор. Температуру понижали до 50°С и прибавляли затравочные кристаллы (в виде суспензии 10 мг ОЬ-лактата Ы-гидрокси-3-[4-[[[2-(2-метил1Н-индол-3-ил)этил]амино]метил]фенил]-2Е-2-акриламида, безводная форма, в 0,5 г воды). Температуру понижали до 33°С и перемешивание продолжали в течение еще 19 ч при этой температуре. Полученную суспензию повторно нагревали при 65°С (внутренняя температура) в течение 45 мин, перемешивали при 65°С в течение 1 ч и охлаждали до 33°С в течение 1 ч. После перемешивания при 33°С в течение еще 3 ч продукт отделяли фильтрованием и влажный отфильтрованный осадок промывали водой (50 г). Продукт сушили в вакууме при 50°С и получали кристаллический безводный ОЬ-лактат Ы-гидрокси-3-[4-[[[2-(2метил-1Н-индол-3-ил)этил]амино]метил]фенил]-2Е-2-акриламида (форма А).
Пример 4.
Получение безводного ΌΕ-лактата.
ΌΌ-молочную кислоту (8,0 г, 85% раствор в воде, что соответствует 6,8 г чистой ΌΌ-молочной кислоты) разбавляли водой (54,4 г) и раствор нагревали при 90°С (внутренняя температура) в течение 15 ч. Раствор охлаждали до комнатной температуры и использовали в качестве раствора молочной кислоты на последующей стадии получения соли.
Свободное основание Ы-гидрокси-3-[4-[[[2-(2-метил-1Н-индол-3-ил)этил]амино]метил]фенил]-2Е2-акриламида формы Нд (20 г) помещали в стеклянный реактор объемом 1 л и прибавляли смесь этанол/вода (209,4 г смеси 1:1 мас./мас). Светло-желтую суспензию нагревали при 60°С (внутренняя температура) в течение 30 мин и в течение 30 мин при этой температуре прибавляли раствор молочной кислоты. Капельную воронку промывали водой (10 г). Раствор охлаждали до 38°С в течение 2 ч и при 38°С прибавляли затравочные кристаллы (20 мг ΌΕ-лактата Ы-гидрокси-3-[4-[[[2-(2-метил-1Н-индол-3ил)этил]амино]метил]фенил]-2Е-2-акриламида, безводная форма). После перемешивания при 38°С в течение еще 2 ч смесь охлаждали до 25°С в течение 6 ч. Охлаждение продолжали от 25 до 10°С в течение 5 ч, от 10 до 5°С в течение 4 ч и от 5 до 2°С в течение 1 ч. Суспензию перемешивали в течение еще 2 ч при 2°С и продукт отделяли фильтрованием. Влажный отфильтрованный осадок промывали водой (2x30 г) и продукт сушили в вакууме при 45°С и получали кристаллический безводный ΌΕ-лактат Νгидрокси-3-[4-[[[2-(2-метил-1Н-индол-3-ил)этил]амино]метил]фенил]-2Е-2-акриламида (форма А).
Пример 5.
Получение моногидрата ОЬ-лактата.
3,67 г (10 ммоль) свободного основания (№гидрокси-3-[4-[[[2-(2-метил-1Н-индол-3ил)этил]амино]метил]фенил]-2Е-2-акриламида) формы Нд и 75 мл ацетона помещали в трехгорлую колбу объемом 250 мл с магнитной мешалкой и капельной воронкой. К суспензии при перемешивании по каплям прибавляли 10 мл 1 М молочной кислоты в воде (10 ммоль) в 20 мл ацетона и получали прозрачный раствор. Перемешивание продолжали при температуре окружающей среды и примерно через 1 ч белое твердое вещество выпадало в осадок. Смесь охлаждали в бане со льдом и перемешивали в течение еще 1 ч. Белое твердое вещество собирали фильтрованием и один раз промывали холодным ацетоном (15 мл). Затем вещество сушили в вакууме и получали 3,94 г моногидрата ОЬ-лактата №гидрокси-3-[4[[[2-(2-метил-1Н-индол-3-ил)этил]амино]метил]фенил]-2Е-2-акриламида (86,2%).
Пример 6.
Получение безводного Ь-(+)-лактата.
Свободное основание №гидрокси-3-[4-[[[2-(2-метил-1Н-индол-3-ил)этил]амино]метил]фенил]-2Е2-акриламида (20,0 г) обрабатывали Ь-(+)-молочной кислотой (6,8 г) по методике, описанной в примере 5, и получали кристаллический Ь-(+)-лактат №гидрокси-3-[4-[[[2-(2-метил-1Н-индол-3ил)этил]амино]метил]фенил]-2Е-2-акриламида, безводную форму. Плавление и разложение происходили одновременно при 184,7°С. ХРРО приведена на фиг. 2 (2θ=9,9, 11,4, 13,8, 18,1, 18,5, 19,7, 20,2, 21,6, 25,2, 29,9).
Пример 7.
Получение безводного О-(-)-лактата.
Свободное основание №гидрокси-3-[4-[[[2-(2-метил-1Н-индол-3-ил)этил]амино]метил]фенил]-2Е2-акриламида (20,0 г) обрабатывали О-(-)-молочной кислотой (6,8 г) по методике, описанной в примере 5, и получали кристаллический О-(-)-лактат №гидрокси-3-[4-[[[2-(2-метил-1Н-индол-3ил)этил]амино]метил]фенил]-2Е-2-акриламида, безводную форму. Плавление и разложение происходили одновременно при 184,1°С. ХРРО приведена на фиг. 3 (2θ=9,9, 11,4, 13,8, 18,1, 18,5, 19,7, 20,2, 21,6, 25,2).
- 5 017984
Хотя настоящее изобретение описано выше с помощью предпочтительных вариантов осуществления, понятно, что без отклонения от основных положений, раскрытых в настоящем изобретении, в него можно внести многочисленные изменения и модификации. В соответствии с этим предполагается, что все такие изменения и модификации входят в сущность и в широком смысле в объем прилагаемой формулы изобретения. Все заявки на патенты, патенты и другие публикации, цитированные в настоящем изобретении, во всей своей полноте включены в настоящее изобретение в качестве ссылки.

Claims (4)

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
1. Кристаллическая безводная форма (форма А) лактата И-гидрокси-3-[4-[[[2-(2-метил-1Н-индол-3ил)этил]амино]метил]фенил]-2Е-2-пропенамида, где кристаллическая безводная форма выбрана из
ИЬ-лактата, характеризующегося порошковой рентгенограммой, содержащей по меньшей мере два максимума, выбранных из 9,9, 11,4, 13,8, 15,7, 18,2, 19,7, 20,3, 21,5, 25,3, 27,4 и 30,0 (градусов 2θ);
Ь-лактата, характеризующегося порошковой рентгенограммой, содержащей по меньшей мере два максимума, выбранных из 9,9, 11,4, 13,8, 18,1, 18,5, 19,7, 20,2, 21,6, 25,2 и 29,9 (градусов 2θ);
Ό-лактата, характеризующегося порошковой рентгенограммой, содержащей по меньшей мере два максимума, выбранных из группы, включающей 9,9, 11,4, 13,8, 18,1, 18,5, 19,7, 20,2, 21,6 и 25,2 (градусов 2θ).
2. Кристаллическая безводная форма ИЬ-лактата по п.1, где в основном чистая кристаллическая форма характеризуется порошковой рентгенограммой, содержащей по меньшей мере два максимума, выбранных из 9,9, 11,4, 13,8, 15,7, 18,2, 19,7, 20,3, 21,5, 25,3, 27,4 и 30,0 (градусов 2θ).
3. Кристаллическая безводная форма Ь-лактата по п.1, где в основном чистая кристаллическая форма характеризуется порошковой рентгенограммой, содержащей по меньшей мере два максимума, выбранных из 9,9, 11,4, 13,8, 18,1, 18,5, 19,7, 20,2, 21,6, 25,2 и 29,9 (градусов 2θ).
4. Кристаллическая безводная форма Ό-лактата по п.1, где в основном чистая кристаллическая форма характеризуется порошковой рентгенограммой, содержащей по меньшей мере два максимума, выбранных из 9,9, 11,4, 13,8, 18,1, 18,5, 19,7, 20,2, 21,6 и 25,2 (градусов 2θ).
EA200802383A 2006-06-12 2007-06-07 Кристаллические безводные формы лактата n-гидрокси-3-[4-[[[2-(2-метил-1h-индол-3-ил)этил]амино]метил]фенил]-2e-2-акриламида EA017984B1 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US80451706P 2006-06-12 2006-06-12
US88322407P 2007-01-03 2007-01-03
PCT/US2007/070561 WO2007146716A2 (en) 2006-06-12 2007-06-07 Polymorphs of n-hydroxy-3-[4-[[[2-(2-methyl-1h-indol-3-yl)ethyl]amino]methyl]phenyl]-2e-2-propenamide

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200802383A1 EA200802383A1 (ru) 2010-02-26
EA017984B1 true EA017984B1 (ru) 2013-04-30

Family

ID=38832679

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200802383A EA017984B1 (ru) 2006-06-12 2007-06-07 Кристаллические безводные формы лактата n-гидрокси-3-[4-[[[2-(2-метил-1h-индол-3-ил)этил]амино]метил]фенил]-2e-2-акриламида

Country Status (29)

Country Link
US (1) US7989494B2 (ru)
EP (2) EP2409967A1 (ru)
JP (3) JP2009540006A (ru)
KR (4) KR20160032264A (ru)
CN (1) CN102584673B (ru)
AR (1) AR061297A1 (ru)
AU (1) AU2007257881B2 (ru)
BR (1) BRPI0712993A2 (ru)
CA (1) CA2650263A1 (ru)
CL (1) CL2007001689A1 (ru)
CR (1) CR10440A (ru)
EA (1) EA017984B1 (ru)
EC (1) ECSP088976A (ru)
GE (1) GEP20115175B (ru)
GT (1) GT200800280A (ru)
IL (1) IL195015A (ru)
MA (1) MA30511B1 (ru)
ME (1) ME00529B (ru)
MX (1) MX2008015900A (ru)
MY (1) MY149337A (ru)
NI (1) NI200800306A (ru)
NO (1) NO20090135L (ru)
PE (1) PE20080852A1 (ru)
PH (1) PH12012501725A1 (ru)
SM (1) SMP200900001B (ru)
TN (1) TNSN08495A1 (ru)
TW (2) TWI515179B (ru)
UY (1) UY30406A1 (ru)
WO (1) WO2007146716A2 (ru)

Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PL2032531T3 (pl) * 2006-06-12 2016-07-29 Novartis Ag Sole N-hydroksy-3-[4-[[[2-(2-metylo-1H-indol-3-ilo)etylo]amino]metylo]fenylo]-2E-2-propenoamidu
KR20090098920A (ko) * 2007-01-10 2009-09-17 노파르티스 아게 데아세틸라제 억제제의 제제
WO2017032281A1 (zh) * 2015-08-21 2017-03-02 苏州晶云药物科技有限公司 帕比司他乳酸盐的新晶型
CN106866491B (zh) * 2015-12-10 2021-12-10 江苏豪森药业集团有限公司 帕比司他乳酸盐晶型ⅰ及其制备方法和用途
CN106866492B (zh) * 2015-12-10 2021-11-26 江苏豪森药业集团有限公司 帕比司他乳酸盐晶型ii及其制备方法和用途
WO2018092151A1 (en) * 2016-11-21 2018-05-24 Msn Laboratories Private Limited, R&D Center Process for the preparation of 2-(e)-n-hydroxy-3-[4-[[[2-(2-methyl-1h-indol-3-yl) ethyl]amino]methyl]phenyl]-2-propenamide 2-hydroxypropanoic acid (1:1) and its polymorphs thereof
WO2018163114A1 (en) * 2017-03-10 2018-09-13 Shilpa Medicare Limited Amorphous panobinostat and its lactate salt
US10537585B2 (en) 2017-12-18 2020-01-21 Dexcel Pharma Technologies Ltd. Compositions comprising dexamethasone
WO2021033729A1 (ja) * 2019-08-20 2021-02-25 小野薬品工業株式会社 Ｓ１ｐ５受容体作動活性を有する化合物の塩および結晶形
GB201913124D0 (en) 2019-09-11 2019-10-23 Seald As Compositions and methods for treatment of cholangiocarcinoma
GB201913122D0 (en) 2019-09-11 2019-10-23 Seald As Compositions and methods for treatment of cholangiocarcinoma
GB201913121D0 (en) 2019-09-11 2019-10-23 Seald As Compositions and methods for treatment of cholangiocarcinoma

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2002022577A2 (en) * 2000-09-01 2002-03-21 Novartis Ag Hydroxamate derivatives useful as deacetylase inhibitors

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BR0213932A (pt) 2001-11-06 2004-08-31 Novartis Ag Combinação do inibidor da ciclooxigenase-2/inibidor da desacetilase histona
AU2002361022A1 (en) 2001-12-07 2003-06-17 Novartis Ag Use of alpha-tubulin acetylation levels as a biomarker for protein deacetylase inhibitors
WO2004103358A2 (en) 2003-05-21 2004-12-02 Novartis Ag Combination of histone deacetylase inhibitors with chemotherapeutic agents
JP2007501775A (ja) 2003-08-07 2007-02-01 ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト 免疫抑制剤としてのヒストンデアセチラーゼ阻害剤
US20080085902A1 (en) 2003-09-23 2008-04-10 Guido Bold Combination Of A Vegf Receptor Inhibitor Or With A Chemotherapeutic Agent
PL2032531T3 (pl) 2006-06-12 2016-07-29 Novartis Ag Sole N-hydroksy-3-[4-[[[2-(2-metylo-1H-indol-3-ilo)etylo]amino]metylo]fenylo]-2E-2-propenoamidu

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2002022577A2 (en) * 2000-09-01 2002-03-21 Novartis Ag Hydroxamate derivatives useful as deacetylase inhibitors

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
REMISZEWSKI S.W. ET AL.: "N-Hydroxy-3-phenyl-2-propenamides as novel inhibitors of human histone deacetylase with in vivo antitumor activity: Discovery of (2E)-N-hydroxy-3-[4-[[(2-hydroxyethyl)[2-(1H-indol-3-yl)ethyl]amino]methyl]phenyl]-2-propenamide (NVP-LAQ824)" JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY, US AMERICAN CHEMICAL SOCIETY. WASHINGTON, vol. 46, 1 January 2003 (2003-01-01), pages 4609-4624, XP002414496, ISSN: 0022-2623, compound 13G *

Also Published As

Publication number Publication date
MY149337A (en) 2013-08-30
US7989494B2 (en) 2011-08-02
ECSP088976A (es) 2009-01-30
BRPI0712993A2 (pt) 2012-04-17
JP2015164968A (ja) 2015-09-17
PH12012501725A1 (en) 2015-07-06
AR061297A1 (es) 2008-08-20
MX2008015900A (es) 2009-03-06
IL195015A (en) 2014-03-31
CN102584673B (zh) 2014-08-06
US20090192210A1 (en) 2009-07-30
AU2007257881B2 (en) 2011-06-16
CR10440A (es) 2011-08-22
ME00529B (me) 2011-10-10
CL2007001689A1 (es) 2008-05-16
GEP20115175B (en) 2011-03-10
MA30511B1 (fr) 2009-06-01
TWI453196B (zh) 2014-09-21
EP2409967A1 (en) 2012-01-25
WO2007146716A2 (en) 2007-12-21
TWI515179B (zh) 2016-01-01
TW200815344A (en) 2008-04-01
CA2650263A1 (en) 2007-12-21
UY30406A1 (es) 2008-01-31
TNSN08495A1 (en) 2010-04-14
JP2009540006A (ja) 2009-11-19
SMP200900001B (it) 2010-03-01
CN102584673A (zh) 2012-07-18
NI200800306A (es) 2012-02-01
IL195015A0 (en) 2009-08-03
KR20160032264A (ko) 2016-03-23
AU2007257881A1 (en) 2007-12-21
EP2086930A2 (en) 2009-08-12
NO20090135L (no) 2009-03-12
EA200802383A1 (ru) 2010-02-26
TW201441190A (zh) 2014-11-01
KR20150082690A (ko) 2015-07-15
PE20080852A1 (es) 2008-08-19
JP2013139476A (ja) 2013-07-18
GT200800280A (es) 2015-11-24
KR20140142335A (ko) 2014-12-11
SMAP200900001A (it) 2009-01-14
KR20090015968A (ko) 2009-02-12
WO2007146716A3 (en) 2009-07-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA017984B1 (ru) Кристаллические безводные формы лактата n-гидрокси-3-[4-[[[2-(2-метил-1h-индол-3-ил)этил]амино]метил]фенил]-2e-2-акриламида
US8415363B2 (en) Crystalline forms of 4-methyl-N-[3-(4-methyl-imidazol-1-yl)-5-trifluoromethyl-phenyl]-3-(4-pyridin-3-yl-pyrimidin-2-ylamino)-benzamide
ES2818902T3 (es) Novedosa forma cristalina de la sal 1-(5-(2,4-difluorofenil)-1-((3-fluorofenil)sulfonil)-4-metoxi-1H-pirrol-3-il)-N-metilmetanamina
KR20010088795A (ko) ＥｔＯ2Ｃ-ＣＨ2-(Ｒ)Ｃｇｌ-Ａｚｅ-Ｐａｂ-ＯＨ의 결정질형태
PT2545048E (pt) Sais de raltegravir e as formas cristalinas dos mesmos
EA015212B1 (ru) Соли n-гидрокси-3-[4-[[[2-(2-метил-1н-индол-3-ил)этил]амино]метил]фенил]-2е-2-пропенамида
JP2024028460A (ja) 化合物の結晶形態及び化合物の結晶形態を生成する方法
JP2019531321A (ja) エラバサイクリンの結晶形
JP5213961B2 (ja) アミノ酸誘導体
US20030166653A1 (en) Novel form of (r)-n-[5-methyl-8-(4-methylpiperazin-1-yl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-naphthyl]-4-morpholinobenzamide
JPS64396B2 (ru)
JP5210405B2 (ja) アミノ酸誘導体を含有する医薬及び該誘導体の製造方法
CN101641328B (zh) N-羟基-3-[4-[[[2-(2-甲基-1h-吲哚-3-基)乙基]氨基]甲基]苯基]-2e-2-丙烯酰胺的多晶型物
KR100937738B1 (ko) 퀴놀린 카복실산 아마이드 유도체 또는 이의 약학적으로허용가능한 염, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로함유하는 항균 조성물
CS229887B1 (cs) Způsob výroby biologicky aktivní formy etyl-N-[5-(6-purinylthio)valeryl]- glycinátu
JPWO2003050097A1 (ja) ベンジルチアゾリジン−２，４−ジオン誘導体のナトリウム塩及びその水和物

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ MD

ND4A Extension of term of a eurasian patent
ND4A Extension of term of a eurasian patent
PC4A Registration of transfer of a eurasian patent by assignment
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): BY KZ KG TJ TM RU