JP2007501775A - 免疫抑制剤としてのヒストンデアセチラーゼ阻害剤 - Google Patents
免疫抑制剤としてのヒストンデアセチラーゼ阻害剤 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2007501775A JP2007501775A JP2006522330A JP2006522330A JP2007501775A JP 2007501775 A JP2007501775 A JP 2007501775A JP 2006522330 A JP2006522330 A JP 2006522330A JP 2006522330 A JP2006522330 A JP 2006522330A JP 2007501775 A JP2007501775 A JP 2007501775A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- aryl
- alkyl
- pharmaceutically acceptable
- heteroaryl
- heterocycloalkyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
- A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
- A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
- A61K31/405—Indole-alkanecarboxylic acids; Derivatives thereof, e.g. tryptophan, indomethacin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/436—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a six-membered ring having oxygen as a ring hetero atom, e.g. rapamycin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/4738—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/4745—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems condensed with ring systems having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. phenantrolines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/66—Phosphorus compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- A61K38/12—Cyclic peptides, e.g. bacitracins; Polymyxins; Gramicidins S, C; Tyrocidins A, B or C
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- A61K38/12—Cyclic peptides, e.g. bacitracins; Polymyxins; Gramicidins S, C; Tyrocidins A, B or C
- A61K38/13—Cyclosporins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
Description
肝臓、腎臓、肺および心臓の臓器移植は、現在、末期の臓器疾患の処置として正式に行われている。同種移植片ならびに異種移植片移植が行われている。しかしながら、急性拒絶反応および長期の慢性拒絶反応の問題のため、臓器移植はまだ不可逆性臓器疾患の永続的な解決ではない。
クラスIは、酵母Rpd3様タンパク質(HDAC1、2、3、8および11)から成る。クラスIIは酵母HDA1様タンパク質(HDAC4、5、6、7、9および10)から成る。クラスIIIは酵母SIR2様タンパク質(SIRT1、2、3、4、5、6、7)を含む。
本発明は、HDAC阻害剤(“HDAI”)化合物の、単独または免疫抑制剤もしくは免疫調節剤のような他の治療剤と組み合わせた使用、より具体的に、自己免疫疾患もしくは炎症性疾患のような免疫障害の処置および/または予防のための、使用に関する。HDAI化合物はまた移植した材料の生存能を増進するために、および急性または慢性移植拒絶反応を遅延、予防または処置するためにも使用する。
本発明は、免疫抑制剤または免疫調節剤としてのヒストンデアセチラーゼ阻害剤化合物の使用、より具体的に、自己免疫疾患もしくは炎症性疾患のような免疫障害の処置および/または予防のための使用に関する。本発明のHDAI化合物はまた移植した材料の生存能の増進に、および臓器もしくは組織移植拒絶反応の減少または予防にも使用する。
R1はH、ハロまたは直鎖C1−C6アルキル(とりわけメチル、エチルまたはn−プロピルであり、このメチル、エチルおよびn−プロピル置換基は、非置換であるか、またはアルキル置換基として下記の置換基で置換されている)であり;
R2はH、C1−C10アルキル、(好ましくはC1−C6アルキル、例えばメチル、エチルまたは−CH2CH2−OH)、C4−C9シクロアルキル、C4−C9ヘテロシクロアルキル、C4−C9ヘテロシクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルキル(例えば、シクロプロピルメチル)、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル(例えばベンジル)、ヘテロアリールアルキル(例えばピリジルメチル)、−(CH2)nC(O)R6、−(CH2)nOC(O)R6、アミノアシル、HON−C(O)−CH=C(R1)−アリール−アルキル−および−(CH2)nR7から選択され;
R3およびR4は、同一または異なり、かつ独立してH、C1−C6アルキル、アシルまたはアシルアミノであるか、またはR3およびR4は、それらが結合している炭素と一体となって、C=O、C=SまたはC=NR8を示すか、またはR2は、それが結合している窒素と一体となり、そしてR3は、それが結合している炭素と一体となり、C4−C9ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、ポリヘテロアリール、非芳香族性ポリヘテロ環またはアリールと非アリールポリヘテロ環の混合環を形成してよく;
R5はH、C1−C6アルキル、C4−C9シクロアルキル、C4−C9ヘテロシクロアルキル、アシル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル(例えばベンジル)、ヘテロアリールアルキル(例えばピリジルメチル)、芳香族性多環、非芳香族性多環、アリールと非アリールの混合多環、ポリヘテロアリール、非芳香族性ポリヘテロ環およびアリールと非アリールの混合ポリヘテロ環から選択され;
n、n1、n2およびn3は、同一または異なり、かつ独立して0−6から選択され、n1が1−6であるとき、各炭素原子は所望によりかつ独立してR3および/またはR4で置換されていてよく;
R6はH、C1−C6アルキル、C4−C9シクロアルキル、C4−C9ヘテロシクロアルキル、シクロアルキルアルキル(例えば、シクロプロピルメチル)、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル(例えば、ベンジル、2−フェニルエテニル)、ヘテロアリールアルキル(例えば、ピリジルメチル)、OR12およびNR13R14から選択され;
R7はOR15、SR15、S(O)R16、SO2R17、NR13R14およびNR12SO2R6から選択され;
R8はH、OR15、NR13R14、C1−C6アルキル、C4−C9シクロアルキル、C4−C9ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル(例えば、ベンジル)およびヘテロアリールアルキル(例えば、ピリジルメチル)から選択され;
R9はC1−C4アルキル、例えば、CH3およびCF3、C(O)−アルキル、例えばC(O)CH3およびC(O)CF3から選択され;
R10およびR11は、同一または異なり、かつ独立してH、C1−C4アルキルおよび−C(O)−アルキルから選択され;
R12はH、C1−C6アルキル、C4−C9シクロアルキル、C4−C9ヘテロシクロアルキル、C4−C9ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、アリールと非アリールの混合多環、ヘテロアリール、アリールアルキル(例えば、ベンジル)およびヘテロアリールアルキル(例えば、ピリジルメチル)から選択され;
R13およびR14は、同一または異なり、かつ独立してH、C1−C6アルキル、C4−C9シクロアルキル、C4−C9ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル(例えば、ベンジル)、ヘテロアリールアルキル(例えば、ピリジルメチル)、アミノアシルから選択されるか、またはR13およびR14は、それらが結合している窒素と一体となってC4−C9ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、ポリヘテロアリール、非芳香族性ポリヘテロ環またはアリールと非アリールの混合ポリヘテロ環であり;
R15はH、C1−C6アルキル、C4−C9シクロアルキル、C4−C9ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキルおよび(CH2)mZR12から選択され;
R16はC1−C6アルキル、C4−C9シクロアルキル、C4−C9ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ポリヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキルおよび(CH2)mZR12から選択され;
R17はC1−C6アルキル、C4−C9シクロアルキル、C4−C9ヘテロシクロアルキル、アリール、芳香族性多環、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ポリヘテロアリールおよびNR13R14から選択され;
mは0〜6から選択される整数であり;そして
ZはO、NR13、SおよびS(O)から選択される。〕
を有するか、またはその薬学的に許容される塩である。
R1がH、ハロまたは直鎖C1−C4アルキルであり;
R2がH、C1−C6アルキル、C4−C9シクロアルキル、C4−C9ヘテロシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、−(CH2)nC(O)R6、アミノアシルおよび−(CH2)nR7から選択され;
R3およびR4が、同一または異なり、かつ独立してHおよびC1−C6アルキルから選択されるか、またはR3およびR4が、それらが結合している炭素と一体となって、C=O、C=SまたはC=NR8を示し;
R5がH、C1−C6アルキル、C4−C9シクロアルキル、C4−C9ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、芳香族性多環、非芳香族性多環、アリールと非アリールの混合多環、ポリヘテロアリール、非芳香族性ポリヘテロ環およびアリールと非アリールの混合ポリヘテロ環から選択され;
n、n1、n2およびn3が、同一または異なり、かつ独立して0−6から選択され、n1が1−6であるとき、各炭素原子は非置換であるか、または独立してR3および/またはR4で置換されており;
XおよびYが、同一または異なり、かつ独立してH、ハロ、C1−C4アルキル、CF3、NO2、C(O)R1、OR9、SR9、CNおよびNR10R11から選択され;
R6がH、C1−C6アルキル、C4−C9シクロアルキル、C4−C9ヘテロシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、OR12およびNR13R14から選択され;
R7がOR15、SR15、S(O)R16、SO2R17、NR13R14およびNR12SO2R6から選択され;
R8がH、OR15、NR13R14、C1−C6アルキル、C4−C9シクロアルキル、C4−C9ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキルおよびヘテロアリールアルキルから選択され;
R9がC1−C4アルキルおよびC(O)−アルキルから選択され;
R10およびR11が、同一または異なり、かつ独立してH、C1−C4アルキルおよび−C(O)−アルキルから選択され;
R12がH、C1−C6アルキル、C4−C9シクロアルキル、C4−C9ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキルおよびヘテロアリールアルキルから選択され;
R13およびR14が、同一または異なり、かつ独立してH、C1−C6アルキル、C4−C9シクロアルキル、C4−C9ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキルおよびアミノアシルから選択され;
R15がH、C1−C6アルキル、C4−C9シクロアルキル、C4−C9ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキルおよび(CH2)mZR12から選択され;
R16がC1−C6アルキル、C4−C9シクロアルキル、C4−C9ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキルおよび(CH2)mZR12から選択され;
R17がC1−C6アルキル、C4−C9シクロアルキル、C4−C9ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキルおよびNR13R14から選択され;
mが0から6の整数であり;そして
ZがO、NR13、S、S(O)から選択される。
n4は0−3であり、
R2はH、C1−C6アルキル、C4−C9シクロアルキル、C4−C9ヘテロシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、−(CH2)nC(O)R6、アミノアシルおよび−(CH2)nR7から選択され;
R5'はヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル(例えば、ピリジルメチル)、芳香族性多環、非芳香族性多環、アリールと非アリールの混合多環、ポリヘテロアリールまたはアリールと非アリールの混合ポリヘテロ環である。〕
のもの、またはその薬学的に許容される塩である。
n4は0−3であり、
R2はH、C1−C6アルキル、C4−C9シクロアルキル、C4−C9ヘテロシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、−(CH2)nC(O)R6、アミノアシルおよび−(CH2)nR7から選択され;
R5'はアリール、アリールアルキル、芳香族性多環、非芳香族性多環およびアリールと非アリールの混合多環;とりわけアリール、例えばp−フルオロフェニル、p−クロロフェニル、p−O−C1−C4−アルキルフェニル、例えばp−メトキシフェニルおよびp−C1−C4−アルキルフェニル;およびアリールアルキル、例えばベンジル、オルト、メタまたはパラ−フルオロベンジル、オルト、メタまたはパラ−クロロベンジル、オルト、メタまたはパラ−モノ、ジまたはトリ−O−C1−C4−アルキルベンジル、例えばオルト、メタまたはパラ−メトキシベンジル、m,p−ジエトキシベンジル、o,m,p−トリメトキシベンジル、およびオルト、メタまたはパラ−モノ、ジまたはトリ−C1−C4−アルキルフェニル、例えばp−メチル、m,m−ジエチルフェニルである。〕
のもの、またはその薬学的に許容される塩である。
R2'はH、C1−C6アルキル、C4−C6シクロアルキル、シクロアルキルアルキル(例えば、シクロプロピルメチル)、−(CH2)2−4OR21(ここで、R21はH、メチル、エチル、プロピルおよびi−プロピルである)から選択され、そして
R5”は非置換1H−インドール−3−イル、ベンゾフラン−3−イルまたはキノリン−3−イル、または置換1H−インドール−3−イル、例えば5−フルオロ−1H−インドール−3−イルまたは5−メトキシ−1H−インドール−3−イル、ベンゾフラン−3−イルまたはキノリン−3−イルである。〕
の化合物、またはその薬学的に許容される塩である。
Z1は芳香族性または非芳香族性であって、この非芳香環は飽和または不飽和であり、
Z1はO、SまたはN−R20であり、
R18はH、ハロ、C1−C6アルキル(メチル、エチル、t−ブチル)、C3−C7シクロアルキル、アリール、例えば非置換フェニルまたは、4−OCH3もしくは4−CF3で置換されているフェニル、またはヘテロアリール、例えば2−フラニル、2−チオフェニルまたは2−、3−または4−ピリジルであり;
R20はH、C1−C6アルキル、C1−C6アルキル−C3−C9シクロアルキル(例えば、シクロプロピルメチル)、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル(例えば、ベンジル)、ヘテロアリールアルキル(例えば、ピリジルメチル)、アシル(アセチル、プロピオニル、ベンゾイル)またはスルホニル(メタンスルホニル、エタンスルホニル、ベンゼンスルホニル、トルエンスルホニル)であり;
A1は独立してH、C1−C−6アルキル、−OR19、ハロ、アルキルアミノ、アミノアルキル、ハロまたはヘテロアリールアルキル(例えば、ピリジルメチル)である1個、2個または3個の置換基であり、
R19はH、C1−C6アルキル、C4−C9シクロアルキル、C4−C9ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル(例えば、ベンジル)、ヘテロアリールアルキル(例えば、ピリジルメチル)および−(CH2CH=CH(CH3)(CH2))1−3Hから選択され;
R2はH、C1−C6アルキル、C4−C9シクロアルキル、C4−C9ヘテロシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、−(CH2)nC(O)R6、アミノアシルおよび−(CH2)nR7から選択され;
vは0、1または2であり、
pは0−3であり、そして
qは1−5であり、かつrは0であるか、または
qは0であり、かつrは1−5である。〕
の化合物、またはその薬学的に許容される塩である。他の可変置換基は上記で定義の通りである。
Z1はO、SまたはN−R20であり、
R18はH、ハロ、C1−C6アルキル(メチル、エチル、t−ブチル)、C3−C7シクロアルキル、アリール、例えば、非置換フェニルまたは、4−OCH3もしくは4−CF3で置換されているフェニルまたはヘテロアリールであり、
R20はH、C1−C6アルキル、C1−C6アルキル−C3−C9シクロアルキル(例えば、シクロプロピルメチル)、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル(例えば、ベンジル)、ヘテロアリールアルキル(例えば、ピリジルメチル)、アシル(アセチル、プロピオニル、ベンゾイル)またはスルホニル(メタンスルホニル、エタンスルホニル、ベンゼンスルホニル、トルエンスルホニル)であり;
A1は独立してH、C1−C−6アルキル、−OR19またはハロである1個、2個または3個の置換基であり、
R19はH、C1−C6アルキル、C4−C9シクロアルキル、C4−C9ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル(例えば、ベンジル)およびヘテロアリールアルキル(例えば、ピリジルメチル)から選択され;
pは0−3であり、そして
qは1−5であり、かつrは0であるか、または
qは0であり、かつrは1−5である。〕
の化合物、またはその薬学的に許容される塩である。他の可変置換基は上記で定義の通りである。
本発明の薬剤は、T細胞阻害活性を示す。より特に、本発明の薬剤は、例えば下記試験法により証明されるように、例えば水溶液中のT細胞活性化および/または増殖を防止するする。2方向MLRを標準法に従い行う(J. Immunol. Methods, 1973, 2, 279およびMeo T. et al., Immunological Methods, New York, Academic Press, 1979, 227-39)。簡単に述べると、CBAおよびBALB/cマウスからの脾臓細胞(平底組織培養マイクロタイタープレート中、各系由来の細胞1.6×105/ウェル、合計3.2×105)を、10%FCS、100U/mlペニシリン、100μg/mlストレプトマイシン(Gibco BRL, Basel, Switzerland)、50μM 2−メルカプトエタノール(Fluka, Buchs, Switzerland)および連続希釈した化合物を含むRPMI培地中でインキュベートする。試験化合物あたり、7個の3倍希釈工程をデュプリケートで行う。4日間のインキュベート後、1μCi 3H−チミジンを添加する。細胞を、さらに5時間のインキュベーション時間の後に回収し、取り込まれた3H−チミジンを、標準法に従い測定する。MLRの背景値(低対照)は、BALB/c細胞単独の増殖である。低対照をすべての値から減ずる。いずれのサンプルも含まない高対照を100%増殖として取る。サンプルによる阻害パーセントを計算し、50%阻害に必要な濃度(IC50値)を決定する。このアッセイにおいて、本発明の薬剤は、1nMから10μM、好ましくは1nMから500nMの範囲のIC50値を有する。式(I)の化合物、例えばN−ヒドロキシ−3−[4−[[[2−(2−メチル−1H−インドール−3−イル)−エチル]−アミノ]メチル]フェニル]−2E−2−プロペンアミドは、9nMのIC50値を示す。
故に、他の局面において、本発明は、同時に、一緒に、別々にまたは連続して使用するための、(a)とりわけ本明細書に記載のものから、もっともとりわけ好ましいとして記載したものから選択されるヒストンデアセチラーゼ阻害剤、および(b)とりわけ本明細書に記載のものから、もっともとりわけ好ましいとして記載したものから選択される第二の薬理学的活性剤を含む(ここで、(a)および(b)は、いずれの場合も遊離形またはその薬学的に許容される塩もしくは薬学的に許容されるプロドラッグの形で存在する)、組み合わせに関する。
とりわけ本明細書に記載のものから、もっともとりわけ好ましいとして記載したものから選択されるヒストンデアセチラーゼ阻害剤、またはその薬学的に許容される塩もしくはその薬学的に許容されるプロドラッグを含む商品包装物または製品、または
とりわけ本明細書に記載のものから、もっともとりわけ好ましいとして記載したものから選択されるヒストンデアセチラーゼ阻害剤、またはその薬学的に許容される塩もしくはその薬学的に許容されるプロドラッグを、とりわけ本明細書に記載のものから、もっともとりわけ好ましいとして記載したものから選択される第二の薬理学的活性剤、またはその薬学的に許容される塩もしくはその薬学的に許容されるプロドラッグと組み合わせて使用するための指示書と共に含む、商品包装物または製品に関する。
急性拒絶反応:
Balb/c(H−2d)マウスをドナー動物として、および例えばC57BL/6J(H−2b)マウスをレシピエントとして使用する。心臓を、既知の方法でドナーから摘出し、冷食塩水(4℃)中に保存する。レシピエント動物をイソフルオランで麻酔する。腎臓下腹部大動脈および下大静脈を露出させる。血管を、筋膜から離して3−5mmの長さで切り、結紮し、すべての短い分枝を分ける。血管を最初に近位、続いて遠位で閉塞させる。動脈切開および静脈切開を行い、管腔をヘパリン処理した生理食塩水を流す。端側動脈吻合および、続いてドナーの右肺のレシピエント下大静脈への端側吻合を行う。遠位の結紮、続いて近位の結紮を除く。縫合線の漏れを確認する。次いで、移植片を逆腹部に繋ぐ。腹部を温食塩水(37℃)を流し、傷を閉じる。移植片機能を毎日腹部の触診(palpatation)によりモニターする。拒絶反応は、移植片が心拍動を止めたときと判断する。動物を、生理食塩水100μLの、またはHDAI、例えば式(I)の化合物、例えばN−ヒドロキシ−3−[4−[[[2−(2−メチル−1H−インドール−3−イル)−エチル]−アミノ]メチル]フェニル]−2E−2−プロペンアミドの乳酸緩衝液pH5.5の溶液の、下記表1の投与スケジュールに従った静脈内注射により処置する:
ラット心臓移植
使用した決闘の組み合わせは、雄Lewis(RT1ハプロタイプ)およびBN(RT1ハプロタイプ)である。動物を吸入イソフルオランを使用して麻酔する。ドナーラットを、大動脈を介した放血をしながら腹部下大静脈を介してヘパリン処理した後、胸部を開放して、心臓を急速に冷却する。大動脈を、最初の分枝に対して遠位で結紮して分け、腕頭動脈を最初の分岐点で分ける。左肺動脈を結紮して分け、右側を分けるが、開放したままにする。他のすべての血管を自由に切断し、結紮して分け、ドナー心臓を氷冷食塩水上に出す。
実施例1を、HDAI化合物としてN−ヒドロキシ−3−[4−[[(2−ヒドロキシエチル)[2−(1H−インドール−3−イル)−エチル]−アミノ]メチル]フェニル]−2E−2−プロペンアミドを使用して、そして実施例1に示したのと同じ方法に従い、繰り返し得る。
実施例1を、HDAI化合物としてスベロイルアニリドヒドロキサム酸(SAHA)を使用して、そして実施例1に示したのと同じ方法に従い、繰り返し得る。
実施例2を、HDAI化合物としてN−ヒドロキシ−3−[4−[[(2−ヒドロキシエチル)[2−(1H−インドール−3−イル)−エチル]−アミノ]メチル]フェニル]−2E−2−プロペンアミドを使用して、そして実施例2に示したのと同じ方法に従い、繰り返し得る。
実施例2を、化合物P3の代わりにスベロイルアニリドヒドロキサム酸(SAHA)を使用して、そして実施例2に示したのと同じ方法に従い、繰り返し得る。
Claims (20)
- 免疫障害、免疫応答または免疫介在応答の処置、予防または抑制のための医薬の製造のための、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤またはその薬学的に許容される塩もしくはその薬学的に許容されるプロドラッグの使用。
- 臓器、組織または細胞移植のレシピエント患者における急性または慢性移植拒絶反応の予防または処置のための医薬の製造のための、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤またはその薬学的に許容される塩もしくはその薬学的に許容されるプロドラッグの使用。
- 動物に、移植処置の前に、同時にもしくは後に、有効量のヒストンデアセチラーゼ阻害剤化合物を投与することにより、移植後の移植片生存の促進に使用するための医薬の製造のための、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤またはその薬学的に許容される塩もしくはその薬学的に許容されるプロドラッグの使用。
- 免疫障害、免疫応答または免疫介在応答の処置、予防または抑制のための、第二の薬理学的活性剤またはその薬学的に許容される塩もしくはその薬学的に許容されるプロドラッグと組み合わせて使用するための、医薬の製造のための、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤またはその薬学的に許容される塩もしくはその薬学的に許容されるプロドラッグの使用。
- 臓器、組織または細胞移植のレシピエント患者における急性または慢性移植拒絶反応の予防または処置のための、第二の薬理学的活性剤またはその薬学的に許容される塩もしくはその薬学的に許容されるプロドラッグと組み合わせて使用するための、医薬の製造のための、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤またはその薬学的に許容される塩もしくはその薬学的に許容されるプロドラッグの使用。
- 動物に、移植処置の前に、同時にもしくは後に、有効量のヒストンデアセチラーゼ阻害剤化合物を投与することにより、移植後の移植片生存の促進を促進するための、第二の薬理学的活性剤またはその薬学的に許容される塩もしくはその薬学的に許容されるプロドラッグと組み合わせて使用するための、医薬の製造のための、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤またはその薬学的に許容される塩もしくはその薬学的に許容されるプロドラッグの使用。
- 第二の薬理学的活性剤が、免疫抑制剤、免疫調節剤、ステロイド、NSAIDまたはそれらの混合物から選択される、請求項4−6のいずれかに記載の使用。
- 第二の薬理学的活性剤が、スフィンゴシン1−スフィンゴシンリン酸受容体、例えばFTY−720またはその類似体、mTOR阻害剤、例えばラパマイシン、40−O−(2−ヒドロキシエチル)−ラパマイシン;カルシニューリン阻害剤、シクロスポリン、CCI779、ABT578、ラパログまたはAP23573、AP23464、AP23675またはAP23841;TAFA93、バイオリムス−7、バイオリムス−9、免疫抑制特性を有するアスコマイシン、例えばABT−281、ASM981など;シクロホスファミド;メトトレキサート;オクトレオチド、ランレオチド、バプレオチド(vapreotide)またはSOM230などのソマトスタチン類似体;デオキシスペルグアリン化合物またはその誘導体もしくは類似体、例えば15−DSG、白血球受容体、例えば、MHC、CD2、CD3、CD4、CD7、CD8、CD11a/CD18、CD25、CD27、CD28、CD40、CD45、CD58、CD80、CD86、CD134、CD137、ICOS、CD150(SLAM)、CD152、OX40、4−1BBまたはそれらのリガンド、例えばCD154に対するモノクローナル抗体、またはそのアンタゴニスト;他の免疫調節性化合物、例えばCTLA4またはその変異体の細胞外ドメインの少なくとも一部、例えば非CTLA4タンパク質配列と結合したCTLA4またはその変異体の少なくとも一部を有する組み換え結合分子、例えばCTLA4Ig(例えばATCC68629と命名)もしくはその同族体または変異体、例えばLEA29Y;接着分子阻害剤、例えばLFA−1アンタゴニスト、ICAM−1または−3アンタゴニスト、抗−LFA−1または抗−ICAM抗体、VCAM−4アンタゴニストまたはVLA−4アンタゴニスト;または抗−ケモカイン抗体または抗−ケモカイン受容体抗体または低分子量ケモカイン受容体アンタゴニスト、例えば抗MCP−1抗体、およびそれらの混合物から選択される、請求項7記載の使用。
- ヒストンデアセチラーゼ阻害剤が、マウスまたはヒト混合リンパ球反応(MLR)において、<500nMのIC50を有する、請求項1−8のいずれかに記載の使用。
- ヒストンデアセチラーゼ阻害剤が
R1はH、ハロまたは直鎖C1−C6アルキルであり;
R2はH、C1−C10アルキル、C4−C9シクロアルキル、C4−C9ヘテロシクロアルキル、C4−C9ヘテロシクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、−(CH2)nC(O)R6、−(CH2)nOC(O)R6、アミノアシル、HON−C(O)−CH=C(R1)−アリール−アルキル−および−(CH2)nR7から選択され;
R3およびR4は、同一または異なり、かつ独立して、H、C1−C6アルキル、アシルまたはアシルアミノであるか、またはR3およびR4は、それらが結合している炭素と一体となって、C=O、C=SもしくはC=NR8を示すか、またはR2は、それが結合している窒素と一体となり、そしてR3は、それが結合している炭素と一体となり、C4−C9ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、ポリヘテロアリール、非芳香族性ポリヘテロ環またはアリールと非アリールポリヘテロ環の混合環を形成してよく;
R5はH、C1−C6アルキル、C4−C9シクロアルキル、C4−C9ヘテロシクロアルキル、アシル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、芳香族性多環、非芳香族性多環、アリールと非アリールの混合多環、ポリヘテロアリール、非芳香族性ポリヘテロ環およびアリールと非アリールの混合ポリヘテロ環から選択され;
n、n1、n2およびn3は、同一または異なり、かつ独立して0−6から選択され、n1が1−6であるとき、各炭素原子は、所望によりかつ独立してR3および/またはR4で置換されていてよく;
XおよびYは、同一または異なり、かつ独立してH、ハロ、C1−C4アルキル、NO2、C(O)R1、OR9、SR9、CNおよびNR10R11から選択され;
R6はH、C1−C6アルキル、C4−C9シクロアルキル、C4−C9ヘテロシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、OR12およびNR13R14から選択され;
R7はOR15、SR15、S(O)R16、SO2R17、NR13R14およびNR12SO2R6から選択され;
R8はH、OR15、NR13R14、C1−C6アルキル、C4−C9シクロアルキル、C4−C9ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキルおよびヘテロアリールアルキルから選択され;
R9はC1−C4アルキルおよびC(O)−アルキルから選択され;
R10およびR11は、同一または異なり、かつ独立してH、C1−C4アルキルおよび−C(O)−アルキルから選択され;
R12はH、C1−C6アルキル、C4−C9シクロアルキル、C4−C9ヘテロシクロアルキル、C4−C9ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、アリールと非アリールの混合多環、ヘテロアリール、アリールアルキルおよびヘテロアリールアルキルから選択され;
R13およびR14は、同一または異なり、かつ独立してH、C1−C6アルキル、C4−C9シクロアルキル、C4−C9ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アミノアシルから選択されるか、またはR13およびR14は、それらが結合している窒素と一体となって、C4−C9ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、ポリヘテロアリール、非芳香族性ポリヘテロ環またはアリールと非アリールの混合ポリヘテロ環であり;
R15はH、C1−C6アルキル、C4−C9シクロアルキル、C4−C9ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキルおよび(CH2)mZR12から選択され;
R16はC1−C6アルキル、C4−C9シクロアルキル、C4−C9ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ポリヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキルおよび(CH2)mZR12から選択され;
R17はC1−C6アルキル、C4−C9シクロアルキル、C4−C9ヘテロシクロアルキル、アリール、芳香族性多環、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ポリヘテロアリールおよびNR13R14から選択され;
mは0〜6から選択される整数であり;そして
ZはO、NR13、SおよびS(O)から選択される。〕
またはその薬学的に許容される塩である、請求項1−9のいずれかに記載の使用。 - 同時に、一緒に、別々にまたは連続して使用するための、(a)ヒストンデアセチラーゼ阻害剤および(b)第二の薬理学的活性剤を含む(ここで、(a)および(b)は、いずれの場合も遊離形またはその薬学的に許容される塩もしくは薬学的に許容されるプロドラッグの形で存在する)、免疫障害、免疫応答または免疫介在応答の処置、予防または抑制に、または臓器、組織または細胞移植のレシピエント患者における急性または慢性移植拒絶反応の予防または処置に使用するための、組み合わせ。
- 第二の薬理学的活性剤が、請求項7または8に記載の群から選択される、請求項11記載の組み合わせ。
- ヒストンデアセチラーゼ阻害剤が、請求項10記載の式(I)の化合物である、請求項11または12に記載の組み合わせ。
- ヒストンデアセチラーゼ阻害剤が、N−ヒドロキシ−3−[4−[[(2−ヒドロキシエチル)[2−(1H−インドール−3−イル)エチル]−アミノ]メチル]フェニル]−2E−2−プロペンアミド、N−ヒドロキシ−3−[4−[[[2−(1H−インドール−3−イル)エチル]−アミノ]メチル]フェニル]−2E−2−プロペンアミドおよびN−ヒドロキシ−3−[4−[[[2−(2−メチル−1H−インドール−3−イル)−エチル]−アミノ]メチル]フェニル]−2E−2−プロペンアミド、またはその薬学的に許容される塩もしくはその薬学的に許容されるプロドラッグからなる群から選択される、請求項13記載の組み合わせ。
- HDAI化合物および第二の薬学的活性剤が、相乗的に有効な量で存在する、請求項11から14のいずれかに記載の組み合わせ。
- 動物の免疫障害、免疫応答または免疫介在応答を処置、予防または抑制する方法であり、該動物に、有効量の式(I):
R1はH、ハロまたは直鎖C1−C6アルキルであり;
R2はH、C1−C10アルキル、C4−C9シクロアルキル、C4−C9ヘテロシクロアルキル、C4−C9ヘテロシクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、−(CH2)nC(O)R6、−(CH2)nOC(O)R6、アミノアシル、HON−C(O)−CH=C(R1)−アリール−アルキル−および−(CH2)nR7から選択され;
R3およびR4は、同一または異なり、かつ独立してH、C1−C6アルキル、アシルまたはアシルアミノから選択されるか、またはR3およびR4は、それらが結合している炭素と一体となって、C=O、C=SまたはC=NR8を示すか、またはR2は、それが結合している窒素と一体となり、そしてR3は、それが結合している炭素と一体となり、C4−C9ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、ポリヘテロアリール、非芳香族性ポリヘテロ環またはアリールと非アリールポリヘテロ環の混合環を形成してよく;
R5はH、C1−C6アルキル、C4−C9シクロアルキル、C4−C9ヘテロシクロアルキル、アシル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、芳香族性多環、非芳香族性多環、アリールと非アリールの混合多環、ポリヘテロアリール、非芳香族性ポリヘテロ環およびアリールと非アリールの混合ポリヘテロ環から選択され;
n、n1、n2およびn3は、同一または異なり、かつ独立して0−6から選択され、n1が1−6であるとき、各炭素原子は、所望によりかつ独立してR3および/またはR4で置換されていてよく;
XおよびYは、同一または異なり、かつ独立してH、ハロ、C1−C4アルキル、NO2、C(O)R1、OR9、SR9、CNおよびNR10R11から選択され;
R6はH、C1−C6アルキル、C4−C9シクロアルキル、C4−C9ヘテロシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、OR12およびNR13R14から選択され;
R7はOR15、SR15、S(O)R16、SO2R17、NR13R14およびNR12SO2R6から選択され;
R8はH、OR15、NR13R14、C1−C6アルキル、C4−C9シクロアルキル、C4−C9ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキルおよびヘテロアリールアルキルから選択され;
R9はC1−C4アルキルおよびC(O)−アルキルから選択され;
R10およびR11は、同一または異なり、かつ独立してH、C1−C4アルキルおよび−C(O)−アルキルから選択され;
R12はH、C1−C6アルキル、C4−C9シクロアルキル、C4−C9ヘテロシクロアルキル、C4−C9ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、アリールと非アリールの混合多環、ヘテロアリール、アリールアルキルおよびヘテロアリールアルキルから選択され;
R13およびR14は、同一または異なり、かつ独立してH、C1−C6アルキル、C4−C9シクロアルキル、C4−C9ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アミノアシルから選択されるか、またはR13およびR14は、それらが結合している窒素と一体となってC4−C9ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、ポリヘテロアリール、非芳香族性ポリヘテロ環またはアリールと非アリールの混合ポリヘテロ環であり;
R15はH、C1−C6アルキル、C4−C9シクロアルキル、C4−C9ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキルおよび(CH2)mZR12から選択され;
R16はC1−C6アルキル、C4−C9シクロアルキル、C4−C9ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ポリヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキルおよび(CH2)mZR12から選択され;
R17はC1−C6アルキル、C4−C9シクロアルキル、C4−C9ヘテロシクロアルキル、アリール、芳香族性多環、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ポリヘテロアリールおよびNR13R14から選択され;
mは0〜6から選択される整数であり;そして
ZはO、NR13、SおよびS(O)から選択される。〕
のヒストンデアセチラーゼ阻害剤化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法。 - 臓器または組織または細胞移植のレシピエント患者における急性または慢性移植拒絶反応を予防または処置する方法であり、該患者に治療的有効量の請求項16に記載の式(I)の化合物を投与することを含む、方法。
- さらに第二の薬理学的活性剤を含む、請求項16または17に記載の方法。
- 第二の薬理学的活性剤が免疫抑制剤、免疫調節剤、抗生物質、抗ウイルス剤、ステロイド、NSAIDまたはそれらの混合物から選択される、請求項18記載の方法。
- 移植後の移植片生存を促進する方法であり、動物に、移植処置の前に、同時にもしくは後に、有効量の、請求項15に記載の式(I)のヒストンデアセチラーゼ阻害剤化合物を投与することを含む、方法。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US49332003P | 2003-08-07 | 2003-08-07 | |
PCT/EP2004/008849 WO2005013958A1 (en) | 2003-08-07 | 2004-08-06 | Histone deacetylase inhibitors as immunosuppressants |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2007501775A true JP2007501775A (ja) | 2007-02-01 |
JP2007501775A5 JP2007501775A5 (ja) | 2007-09-20 |
Family
ID=34135227
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2006522330A Pending JP2007501775A (ja) | 2003-08-07 | 2004-08-06 | 免疫抑制剤としてのヒストンデアセチラーゼ阻害剤 |
Country Status (3)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US20060270730A1 (ja) |
JP (1) | JP2007501775A (ja) |
WO (1) | WO2005013958A1 (ja) |
Families Citing this family (38)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB0509223D0 (en) | 2005-05-05 | 2005-06-15 | Chroma Therapeutics Ltd | Enzyme inhibitors |
GB0509225D0 (en) | 2005-05-05 | 2005-06-15 | Chroma Therapeutics Ltd | Inhibitors of enzymatic activity |
GB0510204D0 (en) | 2005-05-19 | 2005-06-22 | Chroma Therapeutics Ltd | Enzyme inhibitors |
CA2615105A1 (en) | 2005-07-14 | 2007-01-25 | Takeda San Diego, Inc. | Histone deacetylase inhibitors |
EP1743654A1 (en) * | 2005-07-15 | 2007-01-17 | TopoTarget Germany AG | Use of inhibitors of histone deacetylases in combination with NSAID for the therapy of cancer and/or inflammatory diseases |
GB0603041D0 (en) | 2006-02-15 | 2006-03-29 | Angeletti P Ist Richerche Bio | Therapeutic compounds |
KR20150082690A (ko) | 2006-06-12 | 2015-07-15 | 노파르티스 아게 | N-히드록시-3-〔4-〔〔〔2-(2-메틸-1h-인돌-3-일)에틸〕아미노〕메틸〕페닐〕-2e-2-프로펜아미드의 동질이상체 |
CN101466672B (zh) * | 2006-06-12 | 2012-05-16 | 诺瓦提斯公司 | N-羟基-3-[4-[[[2-(2-甲基-1h-吲哚-3-基)乙基]氨基]甲基]苯基]-2e-2-丙烯酰胺的盐 |
JP2009540005A (ja) * | 2006-06-12 | 2009-11-19 | ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト | N−ヒドロキシ−3−[4−[[[2−(2−メチル−1h−インドール−3−イル)エチル]アミノ]メチル]フェニル]−2e−2−プロペンアミドの塩 |
GB0619753D0 (en) | 2006-10-06 | 2006-11-15 | Chroma Therapeutics Ltd | Enzyme inhibitors |
US8962825B2 (en) | 2006-10-30 | 2015-02-24 | Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited | Hydroxamates as inhibitors of histone deacetylase |
CA2669675A1 (en) * | 2006-11-10 | 2008-05-15 | Syndax Pharmaceuticals, Inc. | Combination of er.alpha.+ ligands and histone deacetylase inhibitors for the treatment of cancer |
US20100292291A1 (en) * | 2007-01-10 | 2010-11-18 | Thitiwan Buranachokpaisan | Formulations of deacetylase inhibitors |
WO2008144011A1 (en) * | 2007-05-16 | 2008-11-27 | Avalon Pharmaceuticals | Compounds and methods for treating or preventing autoimmune diseases |
CL2008002786A1 (es) * | 2007-09-20 | 2009-05-15 | Novartis Ag | Torta farmceuticamente aceptable, formada por liofilizacion, que comprende: n-hidroxi-3-[4-[[[2-(2-metil-1h-indol-3-il]-etil]-amino]-metil]-fenil]-2e-2-propenamida o una sal, un regulador de ph seleciondo de lactato o acidop lactico, fodfato o acido fosforico o una combinacion y un agente de volumen; proceso de elaboracion. |
WO2009058895A1 (en) * | 2007-10-30 | 2009-05-07 | Syndax Pharmaceuticals, Inc. | Administration of an inhibitor of hdac and an mtor inhibitor |
WO2009064421A1 (en) * | 2007-11-13 | 2009-05-22 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Histone deacetylase inhibitors as skin lightening agents |
US20090131367A1 (en) * | 2007-11-19 | 2009-05-21 | The Regents Of The University Of Colorado | Combinations of HDAC Inhibitors and Proteasome Inhibitors |
DK2225271T3 (da) * | 2007-12-03 | 2013-10-07 | Italfarmaco Spa | Nye ikke-selektive somatostatin-analoger |
PL2260020T3 (pl) | 2008-03-26 | 2015-01-30 | Novartis Ag | Hydroksamianowe inhibitory deacetylaz B |
WO2010042433A1 (en) | 2008-10-06 | 2010-04-15 | Bristol-Myers Squibb Company | Combination of cd137 antibody and ctla-4 antibody for the treatment of proliferative diseases |
GB0903480D0 (en) | 2009-02-27 | 2009-04-08 | Chroma Therapeutics Ltd | Enzyme Inhibitors |
US9827212B2 (en) | 2009-03-18 | 2017-11-28 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | Compositions and methods for treating asthma and other lung diseases |
US20110053925A1 (en) * | 2009-08-28 | 2011-03-03 | Novartis Ag | Hydroxamate-Based Inhibitors of Deacetylases |
BR112013004266A8 (pt) | 2010-08-23 | 2018-01-02 | Univ Texas | anticorpos anti-ox40 e métodos de uso dos mesmos. |
KR20150127216A (ko) | 2013-03-14 | 2015-11-16 | 제넨테크, 인크. | 암의 치료 및 암 약물 내성의 예방 방법 |
GB201409485D0 (en) | 2014-05-28 | 2014-07-09 | Euro Celtique Sa | Pharmaceutical composition |
GB201409471D0 (en) | 2014-05-28 | 2014-07-09 | Euro Celtique Sa | Pharmaceutical composition |
PE20171517A1 (es) | 2015-03-13 | 2017-10-20 | Forma Therapeutics Inc | Compuestos y composiciones de alfa-cinamida como inhibidores de hdac 8 |
US10537535B2 (en) | 2015-12-04 | 2020-01-21 | The Regents Of The University Of California | Histone deacetylase inhibitors |
US11066396B2 (en) | 2016-06-23 | 2021-07-20 | Merck Sharp & Dohme Corp. | 3-aryl- heteroaryl substituted 5-trifluoromethyl oxadiazoles as histonedeacetylase 6 (HDAC6) inhibitors |
AU2016426574B2 (en) | 2016-10-11 | 2023-07-13 | Euro-Celtique S.A. | Hodgkin lymphoma therapy |
EP3555111B1 (en) * | 2016-12-13 | 2022-01-26 | Bristol-Myers Squibb Company | Phosphine oxide alkyl amide substituted heteroaryl compounds as modulators of il-12, il-23, and/or ifn alpha responses |
GB201709405D0 (en) | 2017-06-13 | 2017-07-26 | Euro Celtique Sa | Compounds for treating ovarian cancer |
GB201709406D0 (en) | 2017-06-13 | 2017-07-26 | Euro-Cletique S A | Compounds for treating TNBC |
GB201709402D0 (en) | 2017-06-13 | 2017-07-26 | Euro Celtique Sa | Compounds for treating t-pll |
GB201709403D0 (en) | 2017-06-13 | 2017-07-26 | Euro Celtique Sa | Compounds for treating sarcoma |
WO2020163554A1 (en) * | 2019-02-06 | 2020-08-13 | Dice Alpha, Inc. | Il-17a modulators and uses thereof |
Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO1994008943A1 (en) * | 1992-10-21 | 1994-04-28 | Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. | 2-amino-1,3-propanediol compound and immunosuppressant |
WO2000008048A2 (en) * | 1998-08-04 | 2000-02-17 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Inhibitor of histone deacetylase |
WO2002022577A2 (en) * | 2000-09-01 | 2002-03-21 | Novartis Ag | Hydroxamate derivatives useful as deacetylase inhibitors |
JP2002527449A (ja) * | 1998-10-13 | 2002-08-27 | 藤沢薬品工業株式会社 | 環状テトラペプチド化合物およびその用途 |
Family Cites Families (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
AU2002318364A1 (en) * | 2001-06-14 | 2003-01-02 | Bristol-Myers Squibb Company | Novel human histone deacetylases |
-
2004
- 2004-08-06 US US10/567,515 patent/US20060270730A1/en not_active Abandoned
- 2004-08-06 JP JP2006522330A patent/JP2007501775A/ja active Pending
- 2004-08-06 WO PCT/EP2004/008849 patent/WO2005013958A1/en active Application Filing
-
2009
- 2009-05-06 US US12/436,187 patent/US20090215813A1/en not_active Abandoned
Patent Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO1994008943A1 (en) * | 1992-10-21 | 1994-04-28 | Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. | 2-amino-1,3-propanediol compound and immunosuppressant |
WO2000008048A2 (en) * | 1998-08-04 | 2000-02-17 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Inhibitor of histone deacetylase |
JP2002527449A (ja) * | 1998-10-13 | 2002-08-27 | 藤沢薬品工業株式会社 | 環状テトラペプチド化合物およびその用途 |
WO2002022577A2 (en) * | 2000-09-01 | 2002-03-21 | Novartis Ag | Hydroxamate derivatives useful as deacetylase inhibitors |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
WO2005013958A1 (en) | 2005-02-17 |
US20060270730A1 (en) | 2006-11-30 |
US20090215813A1 (en) | 2009-08-27 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP2007501775A (ja) | 免疫抑制剤としてのヒストンデアセチラーゼ阻害剤 | |
JP5876435B2 (ja) | 骨髄腫の処置のためのhdac阻害剤の使用 | |
AU2007328281B2 (en) | Combination of an HDAC inhibitor and an antimetabolite | |
JP2007501775A5 (ja) | ||
CZ20021116A3 (cs) | Synergické kombinace antagonisty receptoru NK1 a strukturálního analogu GABA | |
CA2399436A1 (en) | Method of treating or inhibiting cellular injury or cell death | |
US20100179208A1 (en) | Use of HDAC Inhibitors for the Treatment of Bone Destruction | |
US20210308138A1 (en) | Tissue transglutaminase modulators for medicinal use | |
US20100311805A1 (en) | Combination of histone deacetylase inhibitors and radiation | |
AU2008204928B2 (en) | Formulations of deacetylase inhibitors | |
RU2494738C2 (ru) | Применение ингибиторов пкс при трансплантации | |
RU2413511C2 (ru) | Ингибиторы протеинкиназы с, предназначенные для лечения аутоиммунных заболеваний и отторжения трансплантата | |
KR20100016171A (ko) | 위장관암의 치료를 위한 hdac 억제제의 용도 | |
EP2155193A1 (en) | Use of hdac inhibitors for the treatment of melanoma |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20070802 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20070802 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20100803 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20101104 |
|
A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20101111 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20101203 |
|
A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20101210 |
|
A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20110308 |