RU2494738C2 - Применение ингибиторов пкс при трансплантации - Google Patents
Применение ингибиторов пкс при трансплантации Download PDFInfo
- Publication number
- RU2494738C2 RU2494738C2 RU2009125619/15A RU2009125619A RU2494738C2 RU 2494738 C2 RU2494738 C2 RU 2494738C2 RU 2009125619/15 A RU2009125619/15 A RU 2009125619/15A RU 2009125619 A RU2009125619 A RU 2009125619A RU 2494738 C2 RU2494738 C2 RU 2494738C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- alkyl
- formula
- compound
- compounds
- transplantation
- Prior art date
Links
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 title claims abstract description 19
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 title abstract description 18
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 27
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 20
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 claims abstract description 10
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 claims abstract description 10
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 claims abstract description 10
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 60
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 18
- 210000004153 islets of langerhan Anatomy 0.000 claims description 17
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 17
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 5
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 claims 1
- 102000003923 Protein Kinase C Human genes 0.000 abstract description 17
- 108090000315 Protein Kinase C Proteins 0.000 abstract description 17
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 12
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 7
- 125000004546 quinazolin-4-yl group Chemical group N1=CN=C(C2=CC=CC=C12)* 0.000 abstract description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 abstract 1
- -1 4- piperidyl Chemical group 0.000 description 26
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 13
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 10
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 9
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 8
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 8
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 7
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 7
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 7
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 6
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 6
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 6
- 125000000587 piperidin-1-yl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 6
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 5
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 5
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 5
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 5
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 5
- 206010022489 Insulin Resistance Diseases 0.000 description 4
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 4
- 210000003494 hepatocyte Anatomy 0.000 description 4
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 4
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 4
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 4
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 4
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000000668 Chronic Pancreatitis Diseases 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 3
- 206010033649 Pancreatitis chronic Diseases 0.000 description 3
- 206010067584 Type 1 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 3
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 3
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 3
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 3
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000004194 piperazin-1-yl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 3
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- NHBKXEKEPDILRR-UHFFFAOYSA-N 2,3-bis(butanoylsulfanyl)propyl butanoate Chemical compound CCCC(=O)OCC(SC(=O)CCC)CSC(=O)CCC NHBKXEKEPDILRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CBIAKDAYHRWZCU-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-4-[(6,7-dimethoxyquinazolin-4-yl)amino]phenol Chemical compound C=12C=C(OC)C(OC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=C(O)C(Br)=C1 CBIAKDAYHRWZCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NKOHRVBBQISBSB-UHFFFAOYSA-N 5-[(4-hydroxyphenyl)methyl]-1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1CC1C(=O)NC(=O)S1 NKOHRVBBQISBSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 2
- 239000004072 C09CA03 - Valsartan Substances 0.000 description 2
- 102100039498 Cytotoxic T-lymphocyte protein 4 Human genes 0.000 description 2
- 101000889276 Homo sapiens Cytotoxic T-lymphocyte protein 4 Proteins 0.000 description 2
- 101000851370 Homo sapiens Tumor necrosis factor receptor superfamily member 9 Proteins 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100025390 Integrin beta-2 Human genes 0.000 description 2
- PEEHTFAAVSWFBL-UHFFFAOYSA-N Maleimide Chemical compound O=C1NC(=O)C=C1 PEEHTFAAVSWFBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- 206010033645 Pancreatitis Diseases 0.000 description 2
- 206010052779 Transplant rejections Diseases 0.000 description 2
- 102100036856 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 9 Human genes 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 2
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 2
- 125000002632 imidazolidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000002519 immonomodulatory effect Effects 0.000 description 2
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 description 2
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 2
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 2
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 2
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 2
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005936 piperidyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 2
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 2
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 2
- 238000009097 single-agent therapy Methods 0.000 description 2
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 2
- YYSFXUWWPNHNAZ-PKJQJFMNSA-N umirolimus Chemical compound C1[C@@H](OC)[C@H](OCCOCC)CC[C@H]1C[C@@H](C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@](O)(O2)[C@H](C)CC[C@H]2C[C@H](OC)/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1 YYSFXUWWPNHNAZ-PKJQJFMNSA-N 0.000 description 2
- BLWKWOVOFWHFLD-FQEVSTJZSA-N (2s)-2-(2-benzoylanilino)-3-(4-hydroxyphenyl)propanoic acid Chemical class C([C@@H](C(=O)O)NC=1C(=CC=CC=1)C(=O)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=C(O)C=C1 BLWKWOVOFWHFLD-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 1
- ZOBPZXTWZATXDG-UHFFFAOYSA-N 1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical compound O=C1CSC(=O)N1 ZOBPZXTWZATXDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MHWQTRZCUGAGNG-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-3-[4-(1-piperidin-4-ylindol-3-yl)-1H-pyrrol-3-yl]indole Chemical compound CN1C=C(C2=CC=CC=C12)C1=CNC=C1C1=CN(C2=CC=CC=C12)C1CCNCC1 MHWQTRZCUGAGNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YVCXQRVVNQMZEI-UHFFFAOYSA-N 2,6-dibromo-4-[(6,7-dimethoxy-4-quinazolinyl)amino]phenol Chemical compound C=12C=C(OC)C(OC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC(Br)=C(O)C(Br)=C1 YVCXQRVVNQMZEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TUCIOBMMDDOEMM-UHFFFAOYSA-N 2-cyano-3-(3,4-dihydroxyphenyl)-N-(phenylmethyl)-2-propenamide Chemical compound C1=C(O)C(O)=CC=C1C=C(C#N)C(=O)NCC1=CC=CC=C1 TUCIOBMMDDOEMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- AXRCEOKUDYDWLF-UHFFFAOYSA-N 3-(1-methyl-3-indolyl)-4-[1-[1-(2-pyridinylmethyl)-4-piperidinyl]-3-indolyl]pyrrole-2,5-dione Chemical compound C12=CC=CC=C2N(C)C=C1C(C(NC1=O)=O)=C1C(C1=CC=CC=C11)=CN1C(CC1)CCN1CC1=CC=CC=N1 AXRCEOKUDYDWLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KLSCBNKMNKJFBO-UHFFFAOYSA-N 3-[3-(4,7-diazaspiro[2.5]octan-7-yl)isoquinolin-1-yl]-4-(7-methyl-1h-indol-3-yl)pyrrole-2,5-dione Chemical compound C=1NC=2C(C)=CC=CC=2C=1C(C(NC1=O)=O)=C1C(C1=CC=CC=C1C=1)=NC=1N(C1)CCNC21CC2 KLSCBNKMNKJFBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HOZUXBLMYUPGPZ-UHFFFAOYSA-N 4-[(6,7-dimethoxyquinazolin-4-yl)amino]phenol Chemical compound C=12C=C(OC)C(OC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=C(O)C=C1 HOZUXBLMYUPGPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QBQLYIISSRXYKL-UHFFFAOYSA-N 4-[[4-[2-(5-methyl-2-phenyl-1,3-oxazol-4-yl)ethoxy]phenyl]methyl]-1,2-oxazolidine-3,5-dione Chemical compound CC=1OC(C=2C=CC=CC=2)=NC=1CCOC(C=C1)=CC=C1CC1C(=O)NOC1=O QBQLYIISSRXYKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004195 4-methylpiperazin-1-yl group Chemical group [H]C([H])([H])N1C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 1
- 102100027207 CD27 antigen Human genes 0.000 description 1
- 101150013553 CD40 gene Proteins 0.000 description 1
- 108010021064 CTLA-4 Antigen Proteins 0.000 description 1
- 102000008203 CTLA-4 Antigen Human genes 0.000 description 1
- 102000029816 Collagenase Human genes 0.000 description 1
- 108060005980 Collagenase Proteins 0.000 description 1
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930105110 Cyclosporin A Natural products 0.000 description 1
- PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N Cyclosporin A Chemical compound CC[C@@H]1NC(=O)[C@H]([C@H](O)[C@H](C)C\C=C\C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C1=O PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N 0.000 description 1
- 108010036949 Cyclosporine Proteins 0.000 description 1
- 108010036941 Cyclosporins Proteins 0.000 description 1
- 102000036530 EDG receptors Human genes 0.000 description 1
- 108091007263 EDG receptors Proteins 0.000 description 1
- HKVAMNSJSFKALM-GKUWKFKPSA-N Everolimus Chemical compound C1C[C@@H](OCCO)[C@H](OC)C[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@](O)(O2)[C@H](C)CC[C@H]2C[C@H](OC)/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1 HKVAMNSJSFKALM-GKUWKFKPSA-N 0.000 description 1
- 206010018429 Glucose tolerance impaired Diseases 0.000 description 1
- 101000914511 Homo sapiens CD27 antigen Proteins 0.000 description 1
- 101000935040 Homo sapiens Integrin beta-2 Proteins 0.000 description 1
- 101001057504 Homo sapiens Interferon-stimulated gene 20 kDa protein Proteins 0.000 description 1
- 101001055144 Homo sapiens Interleukin-2 receptor subunit alpha Proteins 0.000 description 1
- 101001063392 Homo sapiens Lymphocyte function-associated antigen 3 Proteins 0.000 description 1
- 101000738771 Homo sapiens Receptor-type tyrosine-protein phosphatase C Proteins 0.000 description 1
- 101000914496 Homo sapiens T-cell antigen CD7 Proteins 0.000 description 1
- 101000934996 Homo sapiens Tyrosine-protein kinase JAK3 Proteins 0.000 description 1
- 108010001127 Insulin Receptor Proteins 0.000 description 1
- 102100036721 Insulin receptor Human genes 0.000 description 1
- 108010008212 Integrin alpha4beta1 Proteins 0.000 description 1
- 102100026878 Interleukin-2 receptor subunit alpha Human genes 0.000 description 1
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- 108010064548 Lymphocyte Function-Associated Antigen-1 Proteins 0.000 description 1
- 102100030984 Lymphocyte function-associated antigen 3 Human genes 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 102000003728 Peroxisome Proliferator-Activated Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090000029 Peroxisome Proliferator-Activated Receptors Proteins 0.000 description 1
- 102100038824 Peroxisome proliferator-activated receptor delta Human genes 0.000 description 1
- OGBPBDMDXNFPCS-UHFFFAOYSA-N Prodigiosin-25C Natural products C1=CC(CCCCCCCCCCC)=NC1=CC1=C(OC)C=C(C=2NC=CC=2)N1 OGBPBDMDXNFPCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100037422 Receptor-type tyrosine-protein phosphatase C Human genes 0.000 description 1
- ZSJLQEPLLKMAKR-UHFFFAOYSA-N Streptozotocin Natural products O=NN(C)C(=O)NC1C(O)OC(CO)C(O)C1O ZSJLQEPLLKMAKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100027208 T-cell antigen CD7 Human genes 0.000 description 1
- CBPNZQVSJQDFBE-FUXHJELOSA-N Temsirolimus Chemical compound C1C[C@@H](OC(=O)C(C)(CO)CO)[C@H](OC)C[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@](O)(O2)[C@H](C)CC[C@H]2C[C@H](OC)/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1 CBPNZQVSJQDFBE-FUXHJELOSA-N 0.000 description 1
- 229940123464 Thiazolidinedione Drugs 0.000 description 1
- 101710165473 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 4 Proteins 0.000 description 1
- 102100022153 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 4 Human genes 0.000 description 1
- 102100040245 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 5 Human genes 0.000 description 1
- 102100025387 Tyrosine-protein kinase JAK3 Human genes 0.000 description 1
- 210000000683 abdominal cavity Anatomy 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000735 allogeneic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011316 allogeneic transplantation Methods 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 229940127003 anti-diabetic drug Drugs 0.000 description 1
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 239000003472 antidiabetic agent Substances 0.000 description 1
- 125000006615 aromatic heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 229960001265 ciclosporin Drugs 0.000 description 1
- 238000011260 co-administration Methods 0.000 description 1
- 229960002424 collagenase Drugs 0.000 description 1
- 238000011284 combination treatment Methods 0.000 description 1
- JNGZXGGOCLZBFB-IVCQMTBJSA-N compound E Chemical compound N([C@@H](C)C(=O)N[C@@H]1C(N(C)C2=CC=CC=C2C(C=2C=CC=CC=2)=N1)=O)C(=O)CC1=CC(F)=CC(F)=C1 JNGZXGGOCLZBFB-IVCQMTBJSA-N 0.000 description 1
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 description 1
- 229960001334 corticosteroids Drugs 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 229930182912 cyclosporin Natural products 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- RWTNPBWLLIMQHL-UHFFFAOYSA-N fexofenadine Chemical compound C1=CC(C(C)(C(O)=O)C)=CC=C1C(O)CCCN1CCC(C(O)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CC1 RWTNPBWLLIMQHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000556 fingolimod Drugs 0.000 description 1
- KKGQTZUTZRNORY-UHFFFAOYSA-N fingolimod Chemical compound CCCCCCCCC1=CC=C(CCC(N)(CO)CO)C=C1 KKGQTZUTZRNORY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 210000005260 human cell Anatomy 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 230000002218 hypoglycaemic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001506 immunosuppresive effect Effects 0.000 description 1
- 229960003444 immunosuppressant agent Drugs 0.000 description 1
- 230000001861 immunosuppressant effect Effects 0.000 description 1
- 229940124589 immunosuppressive drug Drugs 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000005462 in vivo assay Methods 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004254 isoquinolin-1-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C2=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C2C(*)=N1 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 229940043355 kinase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 229960000681 leflunomide Drugs 0.000 description 1
- VHOGYURTWQBHIL-UHFFFAOYSA-N leflunomide Chemical compound O1N=CC(C(=O)NC=2C=CC(=CC=2)C(F)(F)F)=C1C VHOGYURTWQBHIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 238000002690 local anesthesia Methods 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 229940124302 mTOR inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000003628 mammalian target of rapamycin inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 description 1
- HPNSFSBZBAHARI-UHFFFAOYSA-N micophenolic acid Natural products OC1=C(CC=C(C)CCC(O)=O)C(OC)=C(C)C2=C1C(=O)OC2 HPNSFSBZBAHARI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000010070 molecular adhesion Effects 0.000 description 1
- RTGDFNSFWBGLEC-SYZQJQIISA-N mycophenolate mofetil Chemical compound COC1=C(C)C=2COC(=O)C=2C(O)=C1C\C=C(/C)CCC(=O)OCCN1CCOCC1 RTGDFNSFWBGLEC-SYZQJQIISA-N 0.000 description 1
- 229960004866 mycophenolate mofetil Drugs 0.000 description 1
- 229960000951 mycophenolic acid Drugs 0.000 description 1
- HPNSFSBZBAHARI-RUDMXATFSA-N mycophenolic acid Chemical compound OC1=C(C\C=C(/C)CCC(O)=O)C(OC)=C(C)C2=C1C(=O)OC2 HPNSFSBZBAHARI-RUDMXATFSA-N 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 108091008765 peroxisome proliferator-activated receptors β/δ Proteins 0.000 description 1
- 239000003757 phosphotransferase inhibitor Substances 0.000 description 1
- KASDHRXLYQOAKZ-XDSKOBMDSA-N pimecrolimus Chemical compound C/C([C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@]2(O)O[C@@H]([C@H](C[C@H]2C)OC)[C@@H](OC)C[C@@H](C)C/C(C)=C/[C@H](C(C[C@H](O)[C@H]1C)=O)CC)=C\[C@@H]1CC[C@H](Cl)[C@H](OC)C1 KASDHRXLYQOAKZ-XDSKOBMDSA-N 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N protoneodioscin Natural products O(C[C@@H](CC[C@]1(O)[C@H](C)[C@@H]2[C@]3(C)[C@H]([C@H]4[C@@H]([C@]5(C)C(=CC4)C[C@@H](O[C@@H]4[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@H](CO)O4)CC5)CC3)C[C@@H]2O1)C)[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 125000000246 pyrimidin-2-yl group Chemical group [H]C1=NC(*)=NC([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000004527 pyrimidin-4-yl group Chemical group N1=CN=C(C=C1)* 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- ZAHRKKWIAAJSAO-UHFFFAOYSA-N rapamycin Natural products COCC(O)C(=C/C(C)C(=O)CC(OC(=O)C1CCCCN1C(=O)C(=O)C2(O)OC(CC(OC)C(=CC=CC=CC(C)CC(C)C(=O)C)C)CCC2C)C(C)CC3CCC(O)C(C3)OC)C ZAHRKKWIAAJSAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000018 receptor agonist Substances 0.000 description 1
- 229940044601 receptor agonist Drugs 0.000 description 1
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 239000002412 selectin antagonist Substances 0.000 description 1
- 229960002930 sirolimus Drugs 0.000 description 1
- QFJCIRLUMZQUOT-HPLJOQBZSA-N sirolimus Chemical compound C1C[C@@H](O)[C@H](OC)C[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@](O)(O2)[C@H](C)CC[C@H]2C[C@H](OC)/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1 QFJCIRLUMZQUOT-HPLJOQBZSA-N 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- ZSJLQEPLLKMAKR-GKHCUFPYSA-N streptozocin Chemical compound O=NN(C)C(=O)N[C@H]1[C@@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O ZSJLQEPLLKMAKR-GKHCUFPYSA-N 0.000 description 1
- 229960001052 streptozocin Drugs 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 238000011477 surgical intervention Methods 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 1
- 229960000235 temsirolimus Drugs 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 229960001350 tofacitinib Drugs 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- TUCIOBMMDDOEMM-RIYZIHGNSA-N tyrphostin B42 Chemical compound C1=C(O)C(O)=CC=C1\C=C(/C#N)C(=O)NCC1=CC=CC=C1 TUCIOBMMDDOEMM-RIYZIHGNSA-N 0.000 description 1
- 210000003606 umbilical vein Anatomy 0.000 description 1
- HIYSWASSDOXZLC-HKOYGPOVSA-N undecylprodigiosin Chemical compound N1C(CCCCCCCCCCC)=CC=C1\C=C\1C(OC)=CC(C=2NC=CC=2)=N/1 HIYSWASSDOXZLC-HKOYGPOVSA-N 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- 230000035899 viability Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
- A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
- A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
- A61K31/4468—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine having a nitrogen directly attached in position 4, e.g. clebopride, fentanyl
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/517—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinazoline, perimidine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Immunology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
Abstract
Настоящая группа изобретений относится к медицине, а именно к терапии и эндокринологии, и касается применения ингибитора протеинкиназы С (ПКС) для профилактики или лечения отторжения инсулин-продуцирующих клеток после трансплантации. Для этого вводят эффективное количество 3-(1.Н.-индол-3-ил)-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)хиназолин-4-ил]пиррол-2,5-диона или его фармацевтически приемлемой соли. 2 н. и 2 з.п. ф-лы.
Description
Настоящее изобретение относится к применению ингибитора протеинкиназы С (ИКС) при лечении или профилактике отторжения инсулин-продуцирующих клеток или тканей, такого как отторжение островковых клеток после трансплантации, прежде всего, после трансплантации островковых клеток поджелудочной железы, или для профилактики или замедления отторжения инсулин-продуцирующих тканей, таких как трансдифференцированные гепатоциты, например, для лечения диабета.
Трансплантация всей поджелудочной железы является серьезным хирургическим вмешательством, обычно требующим анестезию, длительное пребывание в стационаре, и связано с риском при проведении хирургической операции и анестезии. Трансплантация островковых клеток является менее инвазивной процедурой, требующей только местной анестезии. Островковые клетки выделяют из поджелудочной железы донора и затем вводят тонкой иглой через пупочную вену реципиента в брюшную полость или в печень через трубку, вставленную в вену. После трансплантации новые островковые клетки продуцируют и выделяют инсулин.
Несмотря на множество вариантов лечения или профилактики указанных отторжений трансплантата, все еще существует необходимость расширения спектра доступных иммунодепрессантных лекарственных средств, обеспечивающих долгосрочную эффективность трансплантированных островковых клеток, т.е. предназначенных для лечения, профилактики или замедления отторжения островковых клеток после трансплантации.
В настоящем изобретении предлагается применение ингибитора ПКС, прежде всего, производного индолилмалеинимида, для профилактики, лечения или замедления отторжения островковых клеток после трансплантации, прежде всего, в случае диабета или хронического панкреатита, где производным индолилмалеинимида является соединение формулы (I)
где
Ra обозначает Н, С1-С4алкил или С1-С4алкил, замещенный группами ОН, NH2, NHC1-С4алкилом или N(диС1-С4алкилом)2, и
R обозначает радикал формулы (а) или (b)
где
R1 и R11 каждый обозначает остаток гетероциклила, NR4R5, где R4 и R5 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют остаток гетероциклила,
R2, R3, R12 и R13 каждый независимо обозначает Н, галоген, С1-С4алкил, CF3, ОН, SH, NH2, С1-С4алкоксигруппу, С1-С4алкилтиогруппу, NH(С1-С4)алкил, N(диС1-С4алкил)2 или CN, и цикл А необязательно замещен,
или фармацевтически приемлемая соль указанного соединения.
В формуле (I) любой алкил или остаток алкила, например, в составе алкоксигруппы, является линейным или разветвленным. Галоген обозначает F, Cl, Br или I, предпочтительно F или Cl. Любой арил обозначает фенил или нафтил, предпочтительно фенил.
Остаток гетероциклила в качестве R1 или R11, или образованный группой NR4R5, содержит от трех до восьми, предпочтительно от пяти до восьми атомов в насыщенном, ненасыщенном или ароматическом гетероцикле, содержащем 1 или 2 гетероатома, предпочтительно выбранных из N, О и S, и необязательно замещенном.
Пригодные примеры гетероциклического остатка в качестве R1, R11, или образованного группой NR4R5, включают, например, пиридил, например, 3- или 4-пиридил, пиперидил, например, пиперидин-1-ил, 3- или 4-пиперидил, гомопиперидил, пиперазинил, например, 1-пиперазинил, гомопиперазинил, морфолин-4-ил, имидазолил, имидазолидинил, пирролил или пирролидинил, необязательно замещенный, например, моно- или полизамещенный. Если остаток гетероциклила содержит заместители, то указанные заместители присоединены к одному или более атомам углерода в цикле и/или к атому азота, если он присутствует. Примеры заместителей атома углерода в цикле включают, например, С1-С4алкил, например, СН3, С3-С6циклоалкил, например, циклопропил, который, в свою очередь, необязательно замещен С1-С4алкилом, группу 
, где р равно 1, 2 или 3, предпочтительно 1, CF3, галоген, ОН, NH2, -CH2-NH2, -СН2-ОН, пиперидин-1-ил, или пирролидинил. Примеры заместителя атома азота в цикле включают, например, C1-С6алкил, ацил, например, R'x-CO, где R'x обозначает Н, С1-С6алкил или фенил, необязательно замещенный С1-С4алкилом, С1-С4алкоксигруппой или аминогруппой, например, формил, С3-С6циклоалкил, С3-С6циклоалкил(С1-С4)алкил, фенил, фенил(С1-С4)алкил, например, бензил, остаток гетероциклила, например, как описано выше, например, ароматический гетероциклический остаток, содержащий 1 или 2 атомов азота, или остаток формулы (а)
где R21 обозначает С1-С4алкилен или С2-C4алкилен, прерванный О, a Y' обозначает ОН, NH2, (C1-С4алкил) или М(С1-С4алкил)2.
В формуле (I) С2.-С4алкилен, прерванный О, обозначает, например, -СН2-СН2-О-СН2-СН2-.
В формуле (I), если заместитель атома азота в цикле обозначает гетероциклический остаток, он является 5- или 6-членным насыщенным, ненасыщенным или ароматическим гетероциклом, содержащим 1 или 2 гетероатомов, предпочтительно выбранных из N, О и S. Примеры включают, например, 3- или 4-пиридил, пиперидил, например, пиперидин-1-ил, 3- или 4-пиперидил, гомопиперидил, пиперазинил, гомопиперазинил, пиримидинил, морфолин-4-ил, имидазолил, имидазолидинил, пирролил или пирролидинил.
В формуле (I), если Ra обозначает замещенный С1-С4алкил, заместитель предпочтительно расположен у концевого атома углерода.
Если цикл А замещен, то он содержит один или более заместителей, предпочтительно один заместитель, причем заместитель(и) выбирают из группы, включающей, например, галоген, ОН, С1-С4алкоксигруппу, например, ОСН3, С1-С4алкил, например, СН3, NO2, CF3, NH2, NH(С1-С4)алкил, N(диС1-С4алкил)2 и CN. Например, цикл А обозначает остаток формулы
где
Rd обозначает Н, С1-С4алкил или галоген, и
Re обозначает ОН, NO2, NH2, NH(С1-С4)алкил, или N(диС1-С4алкил)2.
Предпочтительно Rd расположен в положении 1, a Re предпочтительно расположен в положении 3.
Если в составе Rc группа СН2 заменена на CRxRy, то СН2 предпочтительно содержит Y.
Примеры гетероциклического остатка в качестве R1, R11, или образованного группой NR4R5, включают, например, остаток формулы (γ)
где
цикл D обозначает 5-, 6- или 7-членный насыщенный, ненасыщенный или ароматический цикл,
Xb обозначает -N-, -С= или -СН-,
Хс обозначает -N=, -NRf, -CRf'= или -CHRf'-, где Rf обозначает заместитель атома азота в цикле, как указано выше, a Rf' обозначает заместитель для атома углерода в цикле, как указано выше,
связь между C1 и С2 является насыщенной или ненасыщенной связью,
C1 и С2 каждый независимо обозначает атом углерода, который необязательно содержит один или два заместителя, выбранные из указанных выше заместителей атома углерода в цикле, и
линия между С3 и Xb, а также между С1 и Xb, соответственно обозначает число атомов углерода, которое требуется для образования 5-, 6- или 7-членного цикла D.
Предпочтительный остаток формулы (γ) обозначает остаток, где цикл D образует 1,4-пиперазинил, необязательно С- и/или N-замещенный, как указано выше.
Типичные примеры остатка формулы (γ) включают, например, 3- или 4-пиридил, пиперидин-1-ил, 1-N-(С1-С4алкил)- или -(ω-гидрокси(С1-С4)алкил)-3-пиперидил, морфолин-4-ил, имидазолил, пирролидинил, 1-пиперазинил, 2-(С1-С4)алкил или -С3-С6циклоалкил-1-пиперазинил, 3-(С1-С4)алкил или -С3-С6циклоалкил-1-пиперазинил, 2,2- или 3,5- или 2,5- или 2,6-ди(С1-С4алкил)-1-пиперазинил, 3,4,5-три(С1-С4алкил)-1-пиперазинил, 4-N-(С1-С4алкил)- или
-(ω-гидрокси(С1-С4)алкил)- или -(ω-диметиламино(С1-С4)алкил)-1-пиперазинил, 4-N-пиридин-4-ил-1-пиперазинил, 4-N-фенил- или -С3-С6циклоалкил-1-пиперазинил, 4-N-(С1-С4)алкил)- или -(ω-гидрокси(С1-С4)алкил)-3-(С1-С4)алкил- или -3,3-ди(С1-С4алкил)-1-пиперазинил, 4-N-(1-(С1-С4)алкил(С3-С6)циклоалкил)-1-пиперазинил, 4-N-формил-1-пиперазинил, 4-N-пиримидин-2-ил-1-пиперазинил, 4,7-диазаспиро[2.5]окт-7-ил или 4-N-(C1-С4)алкил-1-гомопиперазинил.
Соединения формулы (I) существуют в свободной форме или в форме соли, например, кислотно-аддитивных солей органических или неорганических кислот, например, соляной кислоты, уксусной кислоты, если R1 или R11 и/или R2, R3, R12 или R13 содержат необязательно замещенную аминогруппу или остаток гетероциклила, которые могут образовывать кислотно-аддитивные соли.
Следует понимать, что соединения формулы (I) могут существовать в форме оптических изомеров, рацематов или диастереоизомеров. Например, атом углерода в цикле, содержащий заместитель в остатке гетероцикла в составе R1, R11 или образованного группой NR4R5, является асимметрическим и характеризуется D- или L-конфигурацией. Следует понимать, что настоящее изобретение включает все энантиомеры и их смеси. Аналогичные рассуждения применимы в отношении исходных соединений, содержащих асимметрические атомы углерода, как указано выше.
В соединениях формулы (I) следующие значения заместителей являются предпочтительными в отдельности или в любой подкомбинации:
1. Ra обозначает Н или СН3,
2. Rb обозначает Н,
3. цикл А является незамещенным или содержит в качестве заместителя метил в положении 7,
4. предпочтительный остаток гетероциклила, образованный группой NR4R5, обозначает, например, пиперазин-1-ил, необязательно N-замещенный, например, С1-С4алкилом, □-гидрокси(С1-С4)алкилом, □-диметиламино(С1-С4)алкилом, С5-С6циклоалкилом, С1-С4алкил(С5-С6)циклоалкилом, ароматический гетероциклический остаток, содержащий 1 или 2 атома азота, например, пиридил или пиримидин-2-ил или 4,7-диазаспиро[2.5]окт-7-ил, или остаток формулы (β), как определено выше, и/или необязательно С-замещенный, например, группой СН3, например, в положениях 2, и/или 3 и/или 5 и/или 6 и/или 2,2 или 3,3, или группой 
, например, в положении 2 или 3, пиперидин-1-ил, необязательно С-замещенный, например, в положении 4 группой NH2, -CH2-NH2 или пиперидин-1-илом, или в положении 3, например, группой ОН или NH2, или пирролидинил, необязательно С-замещенный в положении 3 группой ОН или NH2,
5. R1 и R11 каждый независимо обозначает 1-N-метилпиперидин-4-ил, 4-метилпиперазин-1-ил, 4-метил-1-гомопиперазинил,
4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-ил, или -Х'-С1, 2 или 3-алкилен-NR7R8, где X' обозначает простую связь, О или NH,
6. R1 обозначает пиперазин-1-ил, необязательно замещенный, например, 1-N-метилпиперидин-4-илом, a R11 обозначает 4,7-диазаспиро[2.5]окт-7-ил,
7. в составе остатка формулы (a) R2 и R3 каждый обозначает Н, или один из R2 и R3 обозначает Н, а другой обозначает F, Cl, СН3, ОСН3 или CF3,
8. в составе остатка формулы (a) R1 и R2 каждый обозначает Н, или один из R1 и R2 обозначает Н, а другой обозначает F, О, СН3, ОСН3 или CF3, предпочтительно R2 обозначает Н, a R1 расположен в положении 5, 6, 7 или 8, предпочтительно в положении 6,
9. в составе остатка формулы (b) R12 и R13 каждый обозначает Н, или один из R12 и R13 обозначает Н, а другой обозначает F, Cl, СН3, ОСН3 или CF3, предпочтительно R13 обозначает Н, a R12 расположен в положении 7,
10. в составе остатка формулы (b), R12 и R13 каждый обозначает Н, R11 обозначает 4,7-диазаспиро[2.5]окт-7-ил, или пиперазин-1-ил, замещенный в положении 3 метилом или этилом и необязательно замещенный в положении 4 метилом.
Соединения формулы (I) являются известными соединениями, и их получают по известной методике, например, как описано в патентах US 6645970, ЕР 1490355 А1, которые включены в настоящее описание в качестве ссылок.
Указанные соединения получают известным способом или по аналогичным методикам, описанным в указанных ссылках.
Предпочтительные соединения формулы (I) включают 3-(1.Н.-индол-3-ил)-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)хиназолин-4-ил]пиррол-2,5-дион (в данном контексте соединение А), 3-(1.Н.-индол-3-ил)-4-[2-(пиперазин-1-ил)хиназолин-4-ил]пиррол-2,5-дион (в данном контексте соединение В), 3-[3-(4,7-диазаспиро[2.5]окт-7-ил)изохинолин-1-ил]-4-(7-метил-1Н-индол-3-ил)пиррол-2,5-дион (соединение С), в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли, например, ацетат 3-(1.Н.-индол-3-ил)-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)хиназолин-4-ил]пиррол-2,5-диона или ацетат 3-[3-(4,7-диазаспиро[2.5]окт-7-ил)изохинолин-1-ил]-4-(7-метил-1Н-индол-3-ил)пиррол-2,5-диона.
Другие ингибиторы ПКС, используемые в настоящем изобретении, включают соединения формулы (Па)
где
R1a обозначает
где s' равно 0, и R'12 обозначает водород или С1-С4алкил, или s' равно 1, и R'12 обозначает пиридил, предпочтительно 2-пиридил, и
R'1a обозначает водород или С1-С4алкил,
или фармацевтически приемлемую соль указанных соединений. Соединения формулы (IIa) могут существовать в форме гидрата или сольвата.
Еще более предпочтительны 3-(1-метил-1Н-индол-3-ил)-4-[1-{(1-пиридин-2-илметил)пиперидин-4-ил}-1Н-индол-3-ил]пиррол-2,5-дион (соединение D), или 3-(1-метил-1Н-индол-3-ил)-4-[1-(пиперидин-4-ил)-1Н-индол-3-ил]пиррол-2,5-дисн (соединение Е), или фармацевтически приемлемая соль, гидрат или сольват указанных соединений.
Соединения формулы (IIa) получают известным способом, например, как описано в патенте US 5545636.
Предлагается также серия следующих специфических или альтернативных вариантов осуществления настоящего изобретения.
1. Способ лечения, профилактики или замедления отторжения инсулин-продуцирующих клеток или тканей, такого как отторжение островковых клеток после трансплантации, или профилактики или замедления отторжения инсулин-продуцирующих тканей, таких как трансдифференцированные гепатоциты, прежде всего, в случае субъекта с диагнозом диабет, например, диабет типа 1, или с диагнозом панкреатит, например, хронический панкреатит, причем указанный способ заключается в том, что субъекту, нуждающемуся в указанном лечении, вводят терапевтически эффективное количество ингибитора ПКС, например, соединения формулы (I) или соединения формулы (IIa), предпочтительно соединения А, В, С, D или Е, или фармацевтически приемлемой соли указанных соединений.
2. Способ лечения, профилактики или замедления развития диабета, например, диабета типа 1, или панкреатита, например, хронического панкреатита, причем указанный способ заключается в том, что субъекту, нуждающемуся в указанном лечении, вводят терапевтически эффективное количество ингибитора ПКС, например, соединения формулы (I) или соединения формулы (IIa), предпочтительно соединения А, В, С, D или Е, или фармацевтически приемлемой соли указанных соединений.
Использованный в данном контексте термин «трансплантация островковых клеток» относится к аутотрансплантации и аллотрансплантации островковых клеток. Инсулин-продуцирующие ткани включают, например, трансдифференцированные гепатоциты. Указанные трансдифференцированные гепатоциты, полученные с использованием способов активации генов и/или переноса генов, можно использовать для аутотрансплантации, аллотрансплантации, или их можно получать in situ в печени.
В другом объекте настоящего изобретения предлагаются следующие варианты.
3. Ингибитор ПКС, например, соединение формулы (I) или (IIa), предпочтительно соединение А, В, С, D или Е, или фармацевтически приемлемая соль указанных соединений, для применения в способе по п.1 и/или по п.2.
4. Ингибитор ПКС, например, соединение формулы (I) или (IIa), предпочтительно соединение А, В, С, D или Е, или фармацевтически приемлемая соль указанных соединений, для применения при получении фармацевтической композиции, предназначенной для применения в способе по п.1 и/или по п.2.
5. Фармацевтическая композиция, предназначенная для применения в способе по п.1 и/или по п.2, включающая ингибитор ПКС, например, соединение формулы (I) или (IIa), предпочтительно соединение А, В, С, D или Е, или фармацевтически приемлемую соль указанных соединений, в смеси с одним или более фармацевтически приемлемых разбавителей или носителей.
Соединения формулы (I) можно вводить в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли, например, как указано выше. Указанные соли получают стандартным способом, и они проявляют активность того же порядка, что и соединения в свободной форме.
Соединения формулы (IIa) можно вводить в свободной форме или в форме гидрата, сольвата или соли, например, в форме фармацевтически приемлемой соли. Указанные гидраты, сольваты и соли получают стандартным способом, и они проявляют активность того же порядка, что и соединения в свободной форме.
Пригодность ингибитора ПКС, например, для профилактики или лечения отторжения после трансплантации островковых клеток, как указано в данном контексте, можно оценивать с использованием моделей животных, а также при проведении клинических испытаний, например, в соответствии с описанными ниже способами.
А. Аффинность связывания ингибиторов ПКС с индивидуальной киназой ПКС человека определяют методом анализа аллогенной реакции смешанной культуры лимфоцитов (реакция СКЛ). Анализ реакции СКЛ проводят известными способами, например, с использованием мышей с трансплантированными клетками человека, например, как описано в патенте ЕР 1337527 А1, содержание которого в отношении реакции СКЛ включено в настоящее описание в качестве ссылки.
Б. Анализ in vivo
Эффективность трансплантации островковых клеток определяют, например, как описано в статье Nanji и др., American Journal of Transplantation, 4, cc.526-536 (2004), содержание которой включено в настоящее описание в качестве ссылки.
Трансплантация островковых клеток мышам
Для анализа использовали штамм взрослых самцов мышей линии C57BI/6 (H-2b), BALB/c (H.2d) и CBA/JCr (H-2k).
У мышей линии C57BI/6 (Н-2b) вызывали сахарный химический диабет однократной внутривенной инъекцией стрептозотоцина (200 мг/кг). Островковые клетки доноров линии BALB/c, полностью несовпадающие с главным комплексом несовместимости (МНС), выделяли при обработке коллагеназой (1 мг/мл) с последующей очисткой в градиенте фикола. Приблизительно 500 островков трансплантировали под левую почечную капсулу мышей-реципиентов с диагнозом диабет. Функцию аллотрансплантата контролировали серийными измерениями содержания глюкозы в крови. Эффективность приживления трансплантата определяли по коррекции уровня глюкозы в сыворотке крови до <8 ммоль/л на третий день после трансплантации, а отторжение трансплантата регистрировали по повышению уровня глюкозы в сыворотке крови до >15 ммоль/л в течение 2 последовательных дней.
У животных, которым вводили соединение формулы I перорально в суточной дозе от 1 до 30 мг/кг, наблюдается повышение жизнеспособности островкового трансплантата.
Пригодные клинические испытания включают, например, рандомизированные клинические испытания двойным слепым методом с контролем плацебо с участием пациентов с диагнозом диабет. Благоприятное действие на диабет оценивали напрямую по результатам стандартных клинических испытаний. Указанные испытания пригодны также для сравнения эффективности лечения в режиме монотерапии с использованием соединений формулы (I) или (IIa) в качестве активного ингредиента или комбинации указанных соединений со вторым лекарственным средством.
Например, группе 50 мышей с привитыми островковыми трансплантатами с диагнозом диабет типа 1 вводили исследуемое соединение, например, соединение формулы (I) или (IIa), или фармацевтически приемлемую соль указанных соединений, например, соединение А, В, С, D или Е, в суточной дозе, например, 50, 200 или 400 мг, или плацебо, которое вводили перорально два раза в сут. В случае исследуемых соединений наблюдали благоприятное действие.
Согласно настоящему изобретению соединения формулы (I) и (Па) можно вводить любым стандартным способом, прежде всего, энтерально, например, перорально, например, в форме таблеток или капсул, или парентерально, например, в форме растворов или суспензий для инъекций, местным способом, например, в форме лосьонов, гелей, мазей или кремов, или в назальной форме, или в форме суппозиториев. Фармацевтические композиции, включающие соединение формулы (I) и (IIa) в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли, в комбинации, по крайней мере, с одним фармацевтически приемлемым носителем или разбавителем, получают стандартным способом при смешивании с фармацевтически приемлемым носителем или разбавителем. Стандартные лекарственные формы для перорального введения содержат, например, от приблизительно 0,1 мг до приблизительно 500 мг активного соединения.
Предпочтительно соединение вводят местным способом, например, наносят на кожу. Еще более предпочтительной формой введения местным способом является введение в глаза.
Суточные дозировки, требующиеся для осуществления на практике способа по настоящему изобретению, изменяются в зависимости, например, от используемого соединения, субъекта, нуждающегося в лечении, способа введения, степени тяжести состояния, подлежащего лечению. Указанная суточная дозировка при пероральном введении крупному млекопитающему, например, человеку, составляет величину в диапазоне от приблизительно 0,5 мг до приблизительно 2000 мг активного ингредиента, например, соединения А, В или С, которую вводят стандартным способом, например, в разделенных дозах вплоть до четырех раз в сут, или в форме с замедленным высвобождением.
Требуемая дозировка изменяется в зависимости от способа введения, конкретного состояния, подлежащего лечению, и требуемого действия; Установлено, что, в основном, удовлетворительные результаты систематически получают при суточных дозировках от приблизительно 0,1 до приблизительно 100 мг/кг массы тела. Указанная суточная дозировка для крупного млекопитающего, например, человека, составляет величину в диапазоне от приблизительно 0,5 мг до приблизительно 2000 мг, которую вводят стандартным способом, например, в разделенных дозах вплоть до четырех раз в сут или в форме с замедленным высвобождением.
Ингибиторы ПКС, например, соединения формулы (I) или (IIa), вводят в виде единственного активного ингредиента или в смеси с другими лекарственными средствами в ходе иммуномодулирующих курсов лечения или с другими противовоспалительными агентами, например, для лечения или профилактики острого или хронического отторжения алло- или ксенотрансплантата или воспалительных или аутоиммунных нарушений, или в смеси с другими антидиабетическими лекарственными средствами.
Например, ингибиторы ПКС, например, соединения формулы (I) или (IIa), можно использовать в комбинации с циклоспоринами, или аскомицинами или с их иммунодепрессантными аналогами или производными, например, с циклоспорином A, ISA Т×247, FK-506, АВТ-281, ASM 981, с ингибитором mTOR, например, с рапамицином, 40-О-(2-гидроксиэтил)рапамицином, CCI779, АВТ578, или с рапалогом, например, АР23573, АР23464, АР23675, АР23841, TAFA-93, с биолимусом 7 или биолимусом 9 и т.п., с кортикостероидами, циклофосфамидом, азатиопреном, метотрексатом, с агонистом рецептора EDG, ускоряющим хоминг лимфоцитов, например, с FTY 720 или с его аналогом, с лефлуномидом или с его аналогами, с мизорибином, с микофеноловой кислотой или с ее солью, например, натриевой солью, с микофенолятом мофетила, 15-дезоксиспергуалином или с его аналогами, с ингибитором киназы JAK3, например, с N-бензил-3,4-дигидроксибензилиденцианоацетамидом, □-циано-(3,4-дигидрокси)-N-бензилциннамамидом (Tyrphostin AG 490), продигиозином 25-С(PNU156804), [4-(4'-гидроксифенид)амино-6,7-диметоксихинозолином] (WHI-P131), [4-(3'-бром-4'-гидроксифенил)амино-6,7-диметоксихиназолином] (WHI-P154), [4-(3',5'-дибром-4'-гидроксилфенил)амино-6,7-диметоксихиназолином] (WHI-P97), KRX-211, 3-{(3R,4R)-4-метил-3-[метил-(7Н-пирроло[2,3-(1]пиримидин-4-ил)амин6]пйперидин-1-ил}-3-оксопропионитрилом, в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли, например, в форме моноцитрата (названного также СР-690550), или с соединением, описанным в заявке WO 04/052359 или в заявке WO 05/066156, с иммунодепрессантными моноклональными антителами, например, моноклональными антителами против рецепторов лейкоцитов, например, МНС, CD2, CD3, CD4, CD11a/CD18, CD7, CD25, CD27, В7, CD40, CD45, CD58, CD137, ICOS, CD150 (SLAM), OX40, 4-1BB или их лигандов, например, CD154, или с другими иммуномодулирующими соединениями, например, с рекомбинантной связывающей молекулой, содержащей, по крайней мере, часть внутриклеточного домена CTLA4 или его мутированной формы, например, по крайней мере, внутриклеточную часть CTLA4 или его мутированной формы, присоединенную к последовательности, не относящейся к белку CTLA4, например, CTLA4Ig (например, названной АТСС 68629) или ее мутированной форме, например, LEA29Y, или с другими ингибиторами молекулярной адгезии, например, с моноклональными антителами или с нйзкомолекулярными ингибиторами, включая антагонисты LFA-1, антагонисты селектина и антагонисты VLA-4.
Например, указанные соединения можно использовать в комбинации с соединением PPAR-δ, например, с соответствующим гипогликемическим производным тиазолидиндиона, например, глитазоном, с агонистами PPAR□ не-глитазонового типа, прежде всего, с аналогами N-(2-бензоилфенил)-L-тирозина, например, GI-262570 и JTT501, с агентами, повышающими чувствительность к инсулину, или с антагонистами рецептора ATI, например, с продуктом Diovan®, Co-Diovan® или с фармацевтически приемлемой солью указанных соединений.
Структура активных агентов, идентифицированная по общим или торговым названиям, приведена в действующем издании стандартного справочника «ТЪе Merck Index» и в справочнике Physician's Desk Reference, а также в базах данных, например, в базе международных патентов Patents International (например, IMS World Publications) или в базе Current Drugs. Соответствующее содержание указанных источников информации включено в настоящее описание в качестве ссылок. Специалист в данной области может идентифицировать активные агенты на основе указанных ссылок, а также получить и испытывать их фармацевтические свойства с использованием стандартных экспериментальных моделей in vitro и in vivo.
Агенты, повышающие чувствительность к инсулину, восстанавливают поврежденную функцию рецептора инсулина для снижения резистентности к инсулину и, следовательно, повышения чувствительности к инсулину.
При введении ингибиторов ПКС в комбинации с другими лекарственными средствами, дозировки совместно вводимого соединения изменяются в зависимости от типа совместно применяемого лекарственного средства, специфичности применяемого лекарственного средства, состояния, подлежащего лечению и т.п. Использованные в данном контексте термины «совместное введение» или «комбинированное введение» или т.п.означают введение выбранных терапевтических агентов одному пациенту и включают курсы лечения, при которых агенты необязательно вводят одинаковым способом или в одно и тоже время.
В связи с выше сказанным, в следующем объекте настоящего изобретения предлагается:
6. способ, как определено выше, который заключается в том, что совместно вводят, например, одновременно или последовательно, терапевтически эффективное количество ингибитора ПКС, например, соединения формулы (I) или (IIa), предпочтительно соединения А, В, С, D или Е, или фармацевтически приемлемой соли указанных соединений, и второго лекарственного средства, например, как указано выше.
При введении фармацевтической комбинации по настоящему изобретению наблюдается благоприятное действие, прежде всего, синергетическое действие. Например, комбинированное лечение обеспечивает неожиданное пролонгирование эффективности, снижение побочных действий, более низкие дозы индивидуальных лекарственных средств или повышение качества жизни по сравнению с монотерапией. Кроме того, преимущество заключается в возможности применения более низких доз активных ингредиентов в составе комбинации по настоящему изобретению, например, в большинстве случаев дозировки не только снижены, но и вводятся менее часто, или применение более низких доз используется для снижения уровня побочных действий. Указанное соответствует требованиям пациентов, проходящих курс лечения.
Комбинации по настоящему изобретению, как описано в данном контексте, можно использовать для одновременного или последовательного введения в любом порядке, например, для раздельного введения или в составе фиксированной комбинации.
Комбинации по настоящему изобретению включают «набор компонентов», в котором агенты а и b вводят независимо или в составе различных фиксированных комбинаций с различными количествами компонентов в различные моменты времени. Компоненты в составе «набора компонентов» в большинстве случаев можно вводить одновременно или поочередно, т.е. в различные моменты времени и через одинаковые или различные интервалы времени для любого компонента в составе «набора компонентов». Предпочтительно, интервалы времени выбирают таким образом, чтобы действие на заболевание или состояние, подлежащее лечению, при комбинированном применении компонентов превышало действие, которое наблюдается при применении только одного из компонентов.
Эффективная доза каждого из компонентов комбинации, применяемого в комбинации по настоящему изобретению, изменяется в зависимости от конкретного используемого соединения или фармацевтической композиции, способа введения, состояния, подлежащего лечению, степени тяжести состояния, подлежащего лечению. В связи с этим, курсы лечения комбинацией по настоящему изобретению выбирают в соответствии с различными факторами, включая способ введения. Лечащий врач, клиницист или ветеринар, практикующий в данной области медицины, может определить и назначить эффективное количество отдельных активных ингредиентов, требующееся для снижения интенсивности симптомов, лечения или замедления развития состояния. Максимально точные концентрации активных ингредиентов в диапазоне, обеспечивающем эффективность без токсичности, можно определить по данным кинетических исследований уровней активных ингредиентов в участке-мишени.
Claims (4)
1. Применение 3-(1.Н.-индол-3-ил)-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)хиназолин-4-ил]пиррол-2,5-диона или его фармацевтически приемлемой соли для получения лекарственного средства, предназначенного для профилактики или лечения отторжения инсулин-продуцирующих островковых клеток после трансплантации.
2. Применение по п.1 ацетата 3-(1.Н.-индол-3-ил)-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)хиназолин-4-ил]пиррол-2,5-диона.
3. Способ лечения, профилактики или замедления отторжения инсулин-продуцирующих островковых клеток после трансплантации, который заключается в том, что субъекту, нуждающемуся в указанном лечении, вводят эффективное количество соединения по любому из пп.1 или 2, включая введение эффективного количества указанного соединения или его фармацевтически приемлемой соли.
4. Способ по п.3, где соединение представляет собой 3-(1.Н.-индол-3-ил)-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)хиназолин-4-ил]пиррол-2,5-дион и его фармацевтически приемлемую соль.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US86899106P | 2006-12-07 | 2006-12-07 | |
| US60/868,991 | 2006-12-07 | ||
| PCT/US2007/086463 WO2008073770A1 (en) | 2006-12-07 | 2007-12-05 | Use of pkc inhibitors in transplantation |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2009125619A RU2009125619A (ru) | 2011-01-20 |
| RU2494738C2 true RU2494738C2 (ru) | 2013-10-10 |
Family
ID=39078453
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2009125619/15A RU2494738C2 (ru) | 2006-12-07 | 2007-12-05 | Применение ингибиторов пкс при трансплантации |
Country Status (10)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20100075997A1 (ru) |
| EP (1) | EP2091535A1 (ru) |
| JP (1) | JP2010512335A (ru) |
| KR (1) | KR20090087499A (ru) |
| CN (1) | CN101583358A (ru) |
| AU (1) | AU2007333313A1 (ru) |
| CA (1) | CA2671040A1 (ru) |
| MX (1) | MX2009005945A (ru) |
| RU (1) | RU2494738C2 (ru) |
| WO (1) | WO2008073770A1 (ru) |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2002038561A1 (en) * | 2000-11-07 | 2002-05-16 | Novartis Ag | Indolylmaleimide derivatives as protein kinase c inhibitors |
| RU2185441C2 (ru) * | 1994-11-23 | 2002-07-20 | Айкос Корпорейшн | Способ идентификации ингибитора якорной функции белка и способ определения присутствия в клетке кальцинейринсвязывающего и пка связывающего якорного белка |
| WO2005068455A1 (en) * | 2004-01-19 | 2005-07-28 | Novartis Ag | Indolylmaleimde derivatives as pkc inhibitors |
| WO2005097108A1 (en) * | 2004-04-08 | 2005-10-20 | Novartis Ag | Protein kinase c inhibitors for the treatment of autoimmune diseases and of transplant rejection |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6645970B2 (en) * | 2000-11-07 | 2003-11-11 | Novartis Ag | Indolylmaleimide derivatives |
| TW200918046A (en) * | 2002-04-03 | 2009-05-01 | Novartis Ag | Indolylmaleimide derivatives |
| GB0504203D0 (en) * | 2005-03-01 | 2005-04-06 | Novartis Ag | Organic compounds |
| GB0605691D0 (en) * | 2006-03-21 | 2006-05-03 | Novartis Ag | Organic Compounds |
-
2007
- 2007-12-05 MX MX2009005945A patent/MX2009005945A/es not_active Application Discontinuation
- 2007-12-05 EP EP07854949A patent/EP2091535A1/en not_active Withdrawn
- 2007-12-05 CA CA002671040A patent/CA2671040A1/en not_active Abandoned
- 2007-12-05 AU AU2007333313A patent/AU2007333313A1/en not_active Abandoned
- 2007-12-05 CN CNA2007800447047A patent/CN101583358A/zh active Pending
- 2007-12-05 RU RU2009125619/15A patent/RU2494738C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2007-12-05 KR KR1020097014063A patent/KR20090087499A/ko not_active Application Discontinuation
- 2007-12-05 JP JP2009540441A patent/JP2010512335A/ja active Pending
- 2007-12-05 US US12/517,207 patent/US20100075997A1/en not_active Abandoned
- 2007-12-05 WO PCT/US2007/086463 patent/WO2008073770A1/en active Application Filing
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2185441C2 (ru) * | 1994-11-23 | 2002-07-20 | Айкос Корпорейшн | Способ идентификации ингибитора якорной функции белка и способ определения присутствия в клетке кальцинейринсвязывающего и пка связывающего якорного белка |
| WO2002038561A1 (en) * | 2000-11-07 | 2002-05-16 | Novartis Ag | Indolylmaleimide derivatives as protein kinase c inhibitors |
| WO2005068455A1 (en) * | 2004-01-19 | 2005-07-28 | Novartis Ag | Indolylmaleimde derivatives as pkc inhibitors |
| WO2005097108A1 (en) * | 2004-04-08 | 2005-10-20 | Novartis Ag | Protein kinase c inhibitors for the treatment of autoimmune diseases and of transplant rejection |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP2091535A1 (en) | 2009-08-26 |
| WO2008073770A1 (en) | 2008-06-19 |
| JP2010512335A (ja) | 2010-04-22 |
| CA2671040A1 (en) | 2008-06-19 |
| RU2009125619A (ru) | 2011-01-20 |
| MX2009005945A (es) | 2009-06-17 |
| KR20090087499A (ko) | 2009-08-17 |
| CN101583358A (zh) | 2009-11-18 |
| US20100075997A1 (en) | 2010-03-25 |
| AU2007333313A1 (en) | 2008-06-19 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR100886521B1 (ko) | 인돌릴말레이미드 유도체 | |
| AU2006313491B2 (en) | Compositions and methods for treating thrombocytopenia | |
| JP7241747B2 (ja) | 血液学的障害を治療するための化合物および組成物 | |
| US20040152745A1 (en) | Dipeptidyl peptidase IV inhibitors and methods of making and using dipeptidyl peptidase IV inhibitors | |
| KR20070099527A (ko) | 유기 화합물의 조합물 | |
| RU2373201C2 (ru) | Индолилмалеимидные производные | |
| CA2644207A1 (en) | Pharmaceutical combination composition comprising at least one pkc inhibitor and at least one jak3 kinase inhibitor for treating autoimmune disorders | |
| TW202146021A (zh) | 包含達拉菲尼、erk抑制劑和shp2抑制劑之三重藥物組合 | |
| MX2011000511A (es) | Uso de derivados de pirimidil-amino-benzamida para el tratamiento de fibrosis. | |
| JP2005281235A (ja) | 慢性拒絶反応抑制剤 | |
| KR20060130619A (ko) | 유기 화합물의 조합물 | |
| RU2494738C2 (ru) | Применение ингибиторов пкс при трансплантации | |
| EP3833354B1 (en) | Tissue transglutaminase modulators for medicinal use | |
| CA2238043A1 (en) | Synergistic immunosuppressant composition containing a 2,2'-bi-1h-pyrrole compound | |
| US20030166673A1 (en) | Medicines for the prevention and treatment of neurodegenerative diseases | |
| JPWO2006051623A1 (ja) | トロンビン受容体アンタゴニストを有効成分とするくも膜下出血に伴う血管攣縮の治療剤 | |
| AU2011247881A1 (en) | Use of PKC inhibitors in transplantation | |
| US20240197816A1 (en) | Composition and method for prolong survival of transplant and recipient | |
| RU2413511C2 (ru) | Ингибиторы протеинкиназы с, предназначенные для лечения аутоиммунных заболеваний и отторжения трансплантата | |
| JP2007063205A (ja) | 神経因性疼痛治療剤 | |
| RU2009110257A (ru) | Применение ингибиторов ркс, прежде всего производных индолилмалеимида для лечения глазных заболеваний | |
| CA2229074A1 (en) | Nitric oxide synthase (nos) inhibitors | |
| KR20070022241A (ko) | 자가 면역 질환 및 이식 거부반응의 치료를 위한 단백질키나제 ｃ 억제제 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20131206 |