KR20070099527A

KR20070099527A - 유기 화합물의 조합물

Info

Publication number: KR20070099527A
Application number: KR1020077007859A
Authority: KR
Inventors: 브라이언 부르케이; 토마스 에드워드 휴스
Original assignee: 노파르티스 아게
Priority date: 2004-10-08
Filing date: 2005-10-06
Publication date: 2007-10-09
Also published as: AU2005294320A1; JP2008515905A; MX2007004021A; US20080070922A1; CA2580266A1; EP1802308A1; RU2007116869A; CN101035536A; WO2006041976A1; BRPI0516446A

Abstract

본 발명은 각각 i) DPP IV 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 ii) 1종 이상의 PDGF 수용체 티로신 키나제 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 조합물, 예컨대 복합 제제 또는 제약 조성물에 관한 것이다. 본 발명은 또한 인슐린 내성, 당대사 장애, 내당능 장애 (IGT) 증상, 공복 혈장 혈당 이상 증상, 당뇨병, 특히 제1형 또는 제2형 진성 당뇨병, 비만증, 당뇨병성 망막증, 시력 감퇴, 백내장, 당뇨병성 신증, 사구체 경화증, 당뇨병성 신경병증, 발기 부전, 월경전 증후군, 관상동맥 심장병, 고혈압, 협심증, 심근경색증, 뇌졸중, 혈관 재협착, 피부 이상 및 결합 조직 이상, 족부 궤양 및 궤양성 대장염, 내피세포 손상 및 혈관 순응도 저하, 및 당뇨병 (예를 들면, 제1형 또는 제2형 당뇨병) 또는 IGT와 관련있는 혈관 이상, 심혈관 질병이환 또는 사망으로부터 선택되는 질환 또는 증상의 예방, 진행의 지연 또는 치료에 있어서 상기 조합물의 용도에 관한 것이다.

DPP IV 억제제, PDGF 수용체 티로신 키나제 억제제, 당뇨병, 베타 세포, 인슐린

Description

유기 화합물의 조합물 {COMBINATION OF ORGANIC COMPOUNDS}

본 발명은 각각 DPP-IV 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 1종 이상의 PDGF 수용체 티로신 키나제 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 조합물, 예컨대 복합 제제 또는 제약 조성물에 관한 것이다.

본 발명에 이르러, 하기 기재된 것들과 같은 1종 이상의 PDGF 수용체 티로신 키나제 억제제 및 보조제로서 하기 기재된 것들과 같은 DPP-IV 억제제를 포함하는 조합물이 유익한 효과를 가지며 PDGF 수용체 티로신 키나제 억제에 의해 저해될 수 있는 질환 또는 증상 및 DPP-IV 억제에 의해 치료될 수 있는 증상/장애의 치료에 유용하다는 것이 밝혀졌다.

따라서, 제1 측면으로, 본 발명은 각각 활성 성분으로서

i) DPP IV 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및

ii) 1종 이상의 PDGF 수용체 티로신 키나제 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염

을 포함하는 조합물, 예컨대 복합 제제 또는 제약 조성물에 관한 것이다.

바람직하게는, 조합물은 제약 조성물 또는 복합 제약 제제이다.

상기 제약 조성물에서, 조합 구성원 (i) 및 (ii)는 하나의 조합된 단위 투여 형태로 또는 2가지의 별개의 단위 투여 형태로 함께, 순차적으로 또는 개별적으로 투여될 수 있다. 단위 투여 형태는 또한 고정 복합제일 수도 있다.

용어 "1종 이상의 치료제"는 DPP IV 억제제 이외에 본 발명에 따라 명시된 활성 성분을 1가지 이상, 예를 들면 2가지, 나아가 3가지 조합할 수 있다는 것을 의미한다.

본원에서 사용되는 용어 "DPP-IV"는 CD26으로도 알려져 있는 디펩티딜 펩티다아제 IV를 의미하는 것으로 이해된다. DPP-IV (후-프롤린/알라닌 절단 아미노-디펩티다아제 군에 속하는 세린 프로테아제)는 2번 위치에 프롤린 또는 알라닌을 갖는 단백질로부터 2개의 N-말단 아미노산을 특이적으로 제거한다. DPP-IV는, 그의 기질이 인슐린자극 호르몬 글루카곤 유사 펩티드-1 (GLP-1) 및 위 억제성 펩티드 (GIP)를 포함하기 때문에 포도당 대사의 조절에 사용될 수 있다. GLP-1 및 GIP는 온전한 형태일 때만 활성이고, 2개의 N-말단 아미노산이 제거되면 불활성화된다.

DPP-IV의 합성 억제제의 생체내 투여는 GLP-1 및 GIP의 N-말단 분해를 억제하여, 이들 호르몬의 보다 높은 혈장 농도 및 인슐린 분비의 증가를 초래하고, 그에 따라 내당능을 개선한다.

용어 "DPP-IV 억제제"는 DPP-IV 및 기능적으로 관련있는 효소의 효소 활성의 억제, 예컨대 1 내지 100％ 억제를 나타내고, 특히 GLP-1, GIP, 펩티드 히스티딘 메티오닌, P물질, 뉴로펩티드 Y, 및 2번 아미노 말단 위치에 알라닌 또는 프롤린 잔기를 전형적으로 함유하는 다른 분자를 포함하나, 이들로 한정되지는 않는 기질 분자의 작용을 유지하는 분자를 나타내는 것으로 이해된다. DPP-IV 억제제로의 치료는 펩티드 기질 활성의 지속 기간을 연장하고 기재된 발명과 관련있는 소정 범위의 생물학적 활성을 유도하는 온전한 미분해 형태의 수준을 증가시킨다.

상기 목적을 위해, 화합물을 정제된 CD26/DPP-IV의 효소 활성을 억제하는 능력에 대해 시험한다. 간략하게 말하면, CD26/DPP-IV의 활성을 합성 기질 Gly-Pro-p-니트로아닐리드 (Gly-Pro-pNA)를 절단하는 능력에 의해 시험관내 측정한다. DPP-IV에 의한 Gly-Pro-pNA의 절단으로 생성물 p-니트로아닐리드 (pNA)가 방출되고, 그의 출현율은 효소 활성에 정비례한다. 특정 효소 억제제에 의한 효소 활성의 억제는 pNA의 생성을 늦춘다. 억제제와 효소 사이의 상호작용이 강력할수록 pNA의 생성 속도가 더 느려진다. 따라서, pNA 축적 속도의 억제 정도가 효소 억제 강도의 직접적인 척도이다. pNA의 축적은 분광광도법으로 측정된다. 각 화합물의 억제 상수 (Ki)는 일정량의 효소를 여러가지 상이한 농도의 억제제 및 기질과 함께 인큐베이션함으로써 결정된다.

본원에서 "DPP-IV 억제제"는 또한 그의 활성 대사산물 및 프로드러그, 예컨대 DPP-IV 억제제의 활성 대사산물 및 프로드러그를 포함하는 것으로 이해된다. 활성 "대사산물"은 DPP-IV 억제제가 대사될 때 생성되는 DPP-IV 억제제의 활성 유도체이다. "프로드러그"는 DPP-IV 억제제로 대사되거나 DPP-IV 억제제와 동일한 대사산물(들)로 대사되는 화합물이다.

DPP-IV 억제제는 당업계에 공지되어 있다. 예를 들면, DPP-IV 억제제는 WO 98/19998, DE 19616 486 A1, WO 00/34241, WO 95/15309, WO 01/72290, WO 01/52825, WO 9310127, WO 9925719, WO 9938501, WO 9946272, WO 9967278 및 WO 9967279에 각각 개괄적으로 및 구체적으로 개시되어 있다. 바람직한 DPP-IV 억제제는 하기 특허 출원에 개시되어 있다: WO 02053548, 특히 화합물 1001 내지 1293 및 실시예 1 내지 124, WO 02067918, 특히 화합물 1000 내지 1278 및 2001 내지 2159, WO 02066627, 특히 기재된 실시예, WO 02/068420, 특히 실시예 I 내지 LXIII에 구체적으로 열거된 모든 화합물 및 기재된 상응하는 유사체 (IC50이 기록되어 있는 표에 기재된 2(28), 2(88), 2(119), 2(136)이 보다 바람직한 화합물임), WO 02083128, 특히 실시예 1 내지 13, US 2003096846, 특히 구체적으로 기재된 화합물, WO 2004/037181, 특히 실시예 1 내지 33, WO 0168603, 특히 실시예 1 내지 109의 화합물, EP 1258480, 특히 실시예 1 내지 60의 화합물, WO 0181337, 특히 실시예 1 내지 118, WO 02083109, 특히 실시예 1A 내지 1D, WO 030003250, 특히 실시예 1 내지 166의 화합물, 가장 바람직하게는 실시예 1 내지 8의 화합물, WO 03035067, 특히 실시예에 기재된 화합물, WO 03/035057, 특히 실시예에 기재된 화합물, US 2003216450, 특히 실시예 1 내지 450, WO 99/46272, 특히 청구항 12, 14, 15 및 17의 화합물, WO 0197808, 특히 청구항 2의 화합물, WO 03002553, 특히 실시예 1 내지 33의 화합물, WO 01/34594, 특히 실시예 1 내지 4에 기재된 화합물, WO 02051836, 특히 실시예 1 내지 712, EP 1245568, 특히 실시예 1 내지 7, EP 1258476, 특히 실시예 1 내지 32, US 2003087950, 특히 기재된 실시예, WO 02/076450, 특히 실시예 1 내지 128, WO 03000180, 특히 실시예 1 내지 162, WO 03000181, 특히 실시예 1 내지 66, WO 03004498, 특히 실시예 1 내지 33, WO 0302942, 특히 실시예 1 내지 68, US 6482844, 특히 기재된 실시예, WO 0155105, 특히 실시예 1 및 2에 열거된 화합물, WO 0202560, 특히 실시예 1 내지 166, WO 03004496, 특히 실시예 1 내지 103, WO 03/024965, 특히 실시예 1 내지 54, WO 0303727, 특히 실시예 1 내지 209, WO 0368757, 특히 실시예 1 내지 88, WO 03074500, 특히 실시예 1 내지 72, 실시예 4.1 내지 4.23, 실시예 5.1 내지 5.10, 실시예 6.1 내지 6.30, 실시예 7.1 내지 7.23, 실시예 8.1 내지 8.10, 실시예 9.1 내지 9.30, WO 02038541, 특히 실시예 1 내지 53, WO 02062764, 특히 실시예 1 내지 293, 바람직하게는 실시예 95의 화합물 (2-{{3-(아미노메틸)-4-부톡시-2-네오펜틸-1-옥소-1,2-디히드로-6-이소퀴놀리닐}옥시}아세트아미드 히드로클로라이드), WO 02308090, 특히 실시예 1-1 내지 1-109, 실시예 2-1 내지 2-9, 실시예 3, 실시예 4-1 내지 4-19, 실시예 5-1 내지 5-39, 실시예 6-1 내지 6-4, 실시예 7-1 내지 7-10, 실시예 8-1 내지 8-8, 제90면의 실시예 7-1 내지 7-7, 제91면 내지 제95면의 실시예 8-1 내지 8-59, 실시예 9-1 내지 9-33, 실시예 10-1 내지 10-20, US 2003225102, 특히 화합물 1 내지 115, 실시예 1 내지 121의 화합물, 바람직하게는 화합물 a) 내지 z), aa) 내지 az), ba) 내지 bz), ca) 내지 cz) 및 da) 내지 dk), WO 0214271, 특히 실시예 1 내지 320 및 US 2003096857 및 WO 2004/052850, 특히 실시예 1 내지 42와 같이 구체적으로 기재된 화합물 및 청구항 1의 화합물, DE 102 56 264 A1, 특히 실시예 1 내지 181과 같이 기재된 화합물 및 청구항 5의 화합물, WO 04/076433, 특히 표 A에 열거된 것들과 같이 구체적으로 기재된 화합물, 바람직하게는 표 B에 열거된 화합물, 바람직하게는 화합물 I 내지 XXXXVII, 또는 청구항 6 내지 49의 화합물, WO 04/071454, 특히 구체적으로 기재된 화합물, 예를 들면 화합물 1 내지 53 또는 표 Ia 내지 If의 화합물, 또는 청구항 2 내지 55의 화합물, WO 02/068420, 특히 구체적으로 기재된 화합물, 예컨대 화합물 I 내지 LXIII 또는 실시예 I 및 유사체 1 내지 140 또는 실시예 2 및 유사체 1 내지 174 또는 실시예 3 및 유사체 1, 또는 실시예 4 내지 5, 또는 실시예 6 및 유사체 1 내지 5, 또는 실시예 7 및 유사체 1 내지 3, 또는 실시예 8 및 유사체 1, 또는 실시예 9, 또는 실시예 10 및 유사체 1 내지 531, 보다 바람직하게는 청구항 13의 화합물, WO 03/000250, 특히 화합물 1 내지 166과 같이 구체적으로 기재된 화합물, 바람직하게는 실시예 1 내지 9의 화합물, WO 03/024942, 특히 구체적으로 기재된 화합물, 예컨대 화합물 1 내지 59, 표 1의 화합물 (1 내지 68), 청구항 6, 7, 8, 9의 화합물, WO 03/024965, 특히 화합물 1 내지 54와 같이 구체적으로 기재된 화합물, WO 03/002593, 특히 구체적으로 기재된 화합물, 예컨대 화합물 표 1 또는 청구항 2 내지 15의 화합물, WO 03/037327, 특히 실시예 1 내지 209와 같이 구체적으로 기재된 화합물, WO 0230890, WO 02/38541, 특히 실시예 1 내지 53의 화합물과 같이 구체적으로 기재된 화합물, WO 03/002531, 특히 구체적으로 기재된 화합물, 바람직하게는 제9면 내지 제13면에 열거된 화합물, 가장 바람직하게는 실시예 1 내지 46의 화합물, 보다 더욱 바람직하게는 실시예 9의 화합물, 미국 특허 제6,395,767호, 바람직하게는 실시예 1 내지 109의 화합물, 가장 바람직하게는 실시예 60의 화합물, 2001년 2월 16일자로 출원된 미국 출원 제09/788,173호 (대리인 정리번호 LA50), 특히 기재된 실시예, WO 99/38501, 특히 기재된 실시예, W0 99/46272, 특히 기재된 실시예 및 DE 19616 486 A1, 특히 val-pyr, val-티아졸리디드, 이소류실-티아졸리디드, 이소류실-피롤리디드, 및 이소류실-티아졸리디드 및 이소류실-피롤리디드의 푸마르 염.

더욱 바람직한 DPP-IV 억제제에는 미국 특허 제6124305호, 미국 특허 제6107317호, 국제 특허 출원 공개번호 WO 9515309호 및 WO 9818763호에 개시된 특정 예가 포함된다.

특히 청구항의 화합물 및 실시예의 최종 생성물 각각의 경우에, 이들 문헌의 최종 생성물, 제약 제제 및 청구항의 내용은 본원에 참조로 포함된다.

공개 특허 출원 WO 9819998에는 N-(N'-치환된 글리실)-2-시아노피롤리딘, 특히 1-[2-[5-시아노피리딘-2-일]아미노]-에틸아미노]아세틸-2-시아노-(S)-피롤리딘 (NVP-DPP728)이 개시되어 있다.

공개 특허 출원 WO 0034241 및 공개 특허 US 6110949호에는 각각 N-치환된 아다만틸-아미노-아세틸-2-시아노 피롤리딘 및 W (치환된 글리실)-4-시아노피롤리딘이 개시되어 있다. 해당 DPP-IV 억제제는 특히 청구항 1 내지 4에 인용된 것들이다. 특히 이들 출원에는 화합물 1-[[(3-히드록시-1-아다만틸)아미노]아세틸]-2-시아노-(S)-피롤리딘 (LAF237 또는 빌다글립틴(Vildagliptin)이라고도 함)이 개시되어 있다.

공개 특허 출원 WO 9515309에는 DPP-IV 억제제로서 아미노산 2-시아노피롤리딘 아미드가 개시되어 있다. 공개 특허 출원 WO 9529691에는 알파-아미노알킬포스폰산의 디에스테르의 펩티딜 유도체, 특히 프롤린 또는 관련 구조체를 갖는 유도체가 개시되어 있다. 해당 DPP-IV 억제제는 특히 표 1 내지 8에 인용된 것들이다. WO 01/72290에서, 해당 DPP-IV 억제제는 특히 실시예 1 및 청구항 1, 4 및 6에 인용된 것들이다.

WO 01/52825에는 특히 (S)-1-{2-[(5-시아노피리딘-2-일)아미노]에틸-아미노아세틸)-2-시아노-피롤리딘 또는 (S)-1-[(3-히드록시-1-아다만틸)아미노]아세틸-2-시아노-피롤리딘이 개시되어 있다.

공개 특허 출원 WO 9310127에는 DPP-IV 억제제로서 유용한 프롤린 보론산 에스테르가 개시되어 있다. 해당 DPP-IV 억제제는 특히 실시예 1 내지 19에 인용된 것들이다.

공개 특허 출원 WO 9925719에는 술포스틴 (스트렙토미세스(Streptomyces) 미생물을 배양함으로써 제조된 DPP-IV 억제제)이 개시되어 있다.

공개 특허 출원 WO 9938501에는 N-치환된, 4 내지 8원의 헤테로시클릭 고리가 개시되어 있다. 해당 DPP-IV 억제제는 특히 청구항 15 내지 20에 인용된 것들이다.

공개 특허 출원 WO 9946272에는 DPP-IV 억제제로서 인 화합물이 개시되어 있다. 해당 DPP-IV 억제제는 특히 청구항 1 내지 23에 인용된 것들이다.

공개 특허 출원 WO 9967278 및 WO 9967279에는 DPP-IV 프로드러그 및 A-B-C 형태의 억제제가 개시되어 있고, 여기서 C는 안정하거나 불안정한 DPP-IV 억제제이다.

다른 바람직한 DPP-IV 억제제는 특허 출원 WO 03/057200의 제14면 내지 제27면에 개시된 화학식 I, II 또는 III의 화합물이다. 가장 바람직한 DPP-IV 억제제는 특히 제28면 및 제29면에 기재된 화합물이다.

본원에 참조로 포함된, 상기 언급된 특허에 개시된 임의의 물질은 본 발명을 실시하는 데 사용될 DPP-IV 억제제로서 잠재적으로 유용한 것으로 간주된다.

추가의 바람직한 실시양태에서, DPP-IV 억제제는 N-펩티딜-O-아로일 히드록실아민 또는 그의 제약상 허용되는 염이다. 아로일은 예를 들면, 나프틸카르보닐, 또는 벤조일 (예를 들어, 저급 알콕시, 저급 알킬, 할로겐, 또는 바람직하게는 니트로에 의해 일- 또는 이-치환되거나 비치환됨)이다. 펩티딜 잔기는 바람직하게는 2개의 α-아미노산, 예를 들면 글리신, 알라닌, 류신, 페닐알라닌, 리신 또는 프롤린을 포함하고, 이들 중에서 히드록실아민 질소 원자에 직접 부착되는 것은 프롤린이 바람직하다.

바람직하게는, N-펩티딜-O-아로일 히드록실아민은 하기 화학식 VII의 화합물또는 그의 제약상 허용되는 염이다.

식 중,

j는 0, 1 또는 2이고,

R_ε1은 천연 아미노산의 측쇄를 나타내고,

R_ε2는 저급 알콕시, 저급 알킬, 할로겐 또는 니트로를 나타낸다.

본 발명의 매우 바람직한 실시양태에서, N-펩티딜-O-아로일 히드록실아민은 하기 화학식 VIIa의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.

N-펩티딜-O-아로일 히드록실아민, 예를 들면 화학식 VII 또는 VIIa의 N-펩티딜-O-아로일 히드록실아민, 및 그의 제조 방법은 문헌 [H. U. Demuth et al. J. Enzyme Inhibition 1988, Vol. 2]의 제129면 내지 142면, 특히 제130면 내지 제132면에 개시되어 있다.

바람직한 DPP-IV 억제제는 N-치환된 아다만틸-아미노-아세틸-2-시아노 피롤리딘, N-(치환된 글리실)-4-시아노 피롤리딘, N-(N'-치환된 글리실)-2-시아노피롤리딘, N-아미노아실 티아졸리딘, N-아미노아실 피롤리딘, L-알로-이소류실 티아졸리딘, L-트레오-이소류실 피롤리딘, 및 L-알로-이소류실 피롤리딘, 1-[2-[(5-시아노피리딘-2-일)아미노]에틸아미노]아세틸-2-시아노-(S)-피롤리딘 및 그의 제약학적 염이다.

바람직한 DPP-IV 억제제는 문헌 [Mona Patel and col. Expert Opinion Investig Drugs. 2003 Apr. 12(4): 623-33]의 제5단락에 기재된 것들, 특히 P32/98, K-364, FE-999011, BDPX, NVP-DDP-728 등이 있고, 상기 문헌, 특히 기재된 DPP-IV 억제제는 본원에 참조로 포함된다.

또다른 바람직한 억제제는 WO 2001068603에 기재된 화합물 BMS-477118 또는 미국 특허 제6,395,767호 (실시예 60의 화합물) ((1S,3S,5S)-2-[(2S)-2-아미노-2-(3-히드록시트리시클로[3.3.1.1^3,7]데크-1-일)-1-옥소에틸]-2-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-카르보니트릴이라고도 함), 특허 출원 WO 2004/052850의 제2면에 화학식 M으로 표시된 벤조에이트 (1:1), 및 상응하는 유리 염기, 특허 출원 WO 2004/052850의 제3면에 화학식 M으로 표시된 (1S,3S,5S)-2-[(2S)-2-아미노-2-(3-히드록시-트리시클로[3.3.1.1^3,7]데크-1-일)-1-옥소에틸]-2-아자비시클로-[3.1.0]헥산-3-카르보니트릴 (M') 및 그의 일수화물 (M")이다. 화합물 BMS-477118은 또한 삭사글립틴(Saxagliptin)이라고도 한다.

또다른 바람직한 억제제는 WO 03/002531에 기재된 화합물 GSK23A (실시예 9) ((2S,4S)-1-((2R)-2-아미노-3-[(4-메톡시벤질)술포닐]-3-메틸부타노일)-4-플루오로피롤리딘-2-카르보니트릴 히드로클로라이드라고도 함)이다.

FE-999011이 특허 출원 WO 95/15309의 제14면에 화합물 번호 18로 기재되어 있다.

3-[(2S,3S)-2-아미노-3-메틸-1-옥소펜틸]티아졸리딘으로도 알려져 있는, P32/98 또는 P3298 (CAS 번호: 251572-86-8)은 하기 도시된 바와 같이 3-[(2S,3S)-2-아미노-3-메틸-1-옥소펜틸]티아졸리딘과 (2E)-2-부텐디오에이트의 (2:1) 혼합물 로서 사용될 수 있고, WO 99/61431, 또한 프로바이오드럭(Probiodrug)의 문헌 [Diabetes 1998, 47, 1253-1258]에도 개시되어 있으며, 상기 회사에 의해 화합물 P93/01로서 기재되었다.

본 발명의 다른 매우 바람직한 DPP-IV 억제제가 국제 특허 출원 WO 02/076450 (특히 실시예 1 내지 128) 및 문헌 [Wallace T. Ashton, Bioorganic ＆ Medicinal Chemistry Letters 14 (2004) 859-863] (특히 화합물 1 및 표 1 및 2에 열거된 화합물)에 개시되어 있다. 바람직한 화합물은 화학식

의 화합물 21e (표 1)이다.

다른 바람직한 DPP-IV 억제제는 특허 출원 WO 2004/037169에 기재된 것들, 특히 실시예 1 내지 48에 기재된 것들 및 WO 02/062764, 특히 실시예 1 내지 293에 기재된 것들, 더욱 바람직하게는 제7면에 기재된 화합물 3-(아미노메틸)-2-이소부틸-1-옥소-4-페닐-1,2-디히드로-6-이소퀴놀린카르복스아미드 및 2-{[3-(아미노메틸)-2-이소부틸-4-페닐-1-옥소-1,2-디히드로-6-이소퀴놀릴]옥시}아세트아미드이며, 또한 특허 출원 WO 2004/024184, 특히 비교예 1 내지 4에 기재된 것들이다.

다른 바람직한 DPP-IV 억제제는 특허 출원 WO 03/004498, 특히 실시예 1 내 지 33에 기재된 것들이고, 가장 바람직하게는 실시예 7에 기재된 화학식

(MK-0431)의 화합물이며, 이는 MK-0431 또는 시타글립틴(Sitagliptin)이라고도 한다.

바람직한 DPP-IV 억제제는 또한 특허 출원 WO 2004/037181, 특히 실시예 1 내지 33에 기재된 것들이고, 가장 바람직하게는 청구항 3 내지 5에 기재된 화합물이다.

바람직한 DPP-IV 억제제는 N-치환된 아다만틸-아미노-아세틸-2-시아노 피롤리딘, N-(치환된 글리실)-4-시아노 피롤리딘, N-(N'-치환된 글리실)-2-시아노피롤리딘, N-아미노아실 티아졸리딘, N-아미노아실 피롤리딘, L-알로-이소류실 티아졸리딘, L-트레오-이소류실 피롤리딘, 및 L-알로-이소류실 피롤리딘, 1-[2-[(5-시아노피리딘-2-일)아미노]에틸아미노]아세틸-2-시아노-(S)-피롤리딘, MK 431 및 그의 제약학적 염이다.

가장 바람직한 DPP-IV 억제제는 [S]-1-[2-(5-시아노-2-피리디닐아미노)에틸아미노]아세틸-2-피롤리딘 카르보니트릴 모노히드로클로라이드, (S)-1-[(3-히드록시-1-아다만틸)아미노]아세틸-2-시아노-피롤리딘 및 L-트레오-이소류실 티아졸리딘 (프로바이오드럭에 따른 화합물 코드: 상기 기재된 P32/98), MK-0431, 3-(아미노메틸)-2-이소부틸-1-옥소-4-페닐-1,2-디히드로-6-이소퀴놀린카르복스아미드 및 2-{[3-(아미노메틸)-2-이소부틸-4-페닐-1-옥소-1,2-디히드로-6-이소퀴놀릴]옥시}아세 트아미드 및 임의로는 그의 제약학적 염으로부터 선택된다.

화학식

의 1-{2-[(5-시아노피리딘-2-일)아미노]에틸아미노}아세틸-2(S)-시아노-피롤리딘 디히드로클로라이드 (DPP728) ([S]-1-[2-(5-시아노-2-피리디닐아미노)에틸아미노]아세틸-2-피롤리딘 카르보니트릴 모노히드로클로라이드라고도 함), 특히 그의 디히드로클로라이드 및 모노히드로클로라이드, 및 화학식

의 1-[(3-히드록시-1-아다만틸)아미노]아세틸-2-시아노-(S) ((S)-1-[(3-히드록시-1-아다만틸)아미노]아세틸-2-시아노-피롤리딘, LAF237 또는 빌다글립틴이라고도 함) 및 L-트레오-이소류실 티아졸리딘 (프로바이오드럭에 따른 화합물 코드: 상기 기재된 P32/98), MK-0431, GSK23A, 삭사글립틴, 3-(아미노메틸)-2-이소부틸-1-옥소-4-페닐-1,2-디히드로-6-이소퀴놀린카르복스아미드 및 2-{[3-(아미노메틸)-2-이소부틸-4-페닐-1-옥소-1,2-디히드로-6-이소퀴놀릴]옥시}아세트아미드 및 임의로는 그의 제약학적 염이 특히 바람직하다.

DPP728 및 빌다글립틴은 각각 WO 98/19998의 실시예 3 및 WO 00/34241의 실시예 1에 구체적으로 기재되어 있다. DPP-IV 억제제 P32/98 (상기 참조)은 문헌 [Diabetes 1998, 47, 1253-1258]에 구체적으로 기재되어 있다. DPP728 및 LAF237은 WO 98/19998의 제20면 또는 WO 00/34241 또는 국제 특허 출원 EP2005/000400 (출원 번호)에 기재된 바와 같이 제형화될 수 있다.

경구로 작용하는 DPP-IV 억제제가 특히 바람직하다.

본원에 참조로 포함된, 상기 언급된 특허 또는 과학 간행물에 개시된 임의의 물질은 본 발명을 실시하는 데 사용될 DPP-IV 억제제로서 잠재적으로 유용한 것으로 간주된다.

특히 청구항의 화합물 및 실시예의 최종 생성물 각각의 경우에, 이들 문헌의 최종 생성물, 제약 제제 및 청구항에 관한 내용은 본원에 참조로 포함된다.

본 발명에 따라 단독으로 사용될 DPP-IV 억제제는 담체와 함께 사용될 수 있다.

경구로 작용하는 DPP-IV 억제제가 특히 바람직하다.

용어 "1종 이상"은 레닌 억제제 이외에 본 발명에 따라 명시된 활성 성분을 1가지 이상, 예를 들면 2가지, 나아가 3가지 조합할 수 있다는 것을 의미한다.

본 발명에 따라 사용되는 티로신 키나제 억제제 PDGF-R-은 바람직하게는 하기 화합물을 포함하는 군으로부터 선택된다: 4-(4-메틸피페라진-1-일메틸)-N-[4-메틸-3-(4-피리딘-3-일)피리미딘-2-일아미노)페닐]-벤즈아미드, 4-메틸-N-[3-(4-메틸-이미다졸-1-일)-5-트리플루오로메틸-페닐]-3-(4-피리딘-3-일-피리미딘-2-일아미노)-벤즈아미드, PDGF-수용체 이소형태의 억제제, 본원에 참조로 포함되는 문헌 [Mahboobi S et al., J. Med. Chem. 2002, 45:1002-1018]에 기재된 화합물; PDGF 수용체 키나제 차단제 AG1295 (CAS 번호 71897-07-9); 본원에 참조로 포함되는 문 헌 [Kovalenko M et al., Cancer Res. 1994 54:6106-6114] 및 문헌 [Ludewig D et al., Cell Tissue Res. 2000, 299:97-103]에 기재된 AG1295/96; CT52923 (4-(6,7-디메톡시-4-퀴나졸리닐)-N-(3,4-메틸렌디옥시벤질)-1-피페라진티오카르복스아미드); RP-1776; GFB-111; 피롤로[3,4-c]-베타-카르볼린-디온, SU 102 (수젠(SUGEN)에 의해 개발); AG1296 (CAS 번호 146535-11-7); 아방티 파르마(Aventis Pharma)에 의해 개발된 RPR101511A; 지모제네틱스(ZymoGenetics)에 의해 개발된 Zvegf3 및 CDP 860; 화이자 (Pfizer)의 CP 673451 및 PD 170262; KI 6783 (CAS 번호 190726-45-5) (일본 소재의 기린 브루어리(Kirin Brewery)에 의해 개발된 PDGF-R 억제제); 일본 소재의 교와 하꼬 (Kyowa Hakko) 및 미국 소재의 밀레니엄 파마수티컬즈 (Millenium Pharmaceuticals)에 의해 개발된 KN 1022; 화이자에 의해 개발된 AG 13736; 키론 코포레이션(Chiron Corporation)에 의해 개발된 CHIR 258; 밀레니엄 파마수티컬즈의 MLN 518 및 수젠-화이자의 SU 11248, 레플루노미드(Leflunomide); 또는 그의 제약상 허용되는 염.

CT52923은 문헌 [Matsuno K, et al., "Synthesis and structure activity relationships of PDGF receptor phosphorylation inhibitor-1" 18th Symposium on Medicinal Chemistry; 1998 Nov 25-27; Kyoto, Japan, the Pharmaceutical Society of Japan, Division of Medicinal Chemistry, Tokyo, Japan: Abstract 2-P-05]에 기재되어 있다.

시클릭 펩티드인 RP-1776은 스트렙토미세스 종 KY 11784의 배양액으로부터 단리되었다. 이는 예를 들면, 문헌 [Toki S, Agatsuma T, et al., J. Antibiot. (Tokyo) 2001 May; 54(5):405-14]에 기재되어 있다.

GFB-111은 예를 들어, 문헌 [Blaskovich MA et al., Nat. Biotechnol. 2000 Oct; 18(10): 1065-70] 및 문헌 [Delarue F. et al., 91^st Annual meeting of the American Association for Cancer research, 41:458, 2000]에 기재되어 있다.

피롤로[3,4-c]-베타-카르볼린-디온은 예를 들면, 문헌 [Teller S, Eur. J. Med. Chem. 2000 Apr; 35(4):413-27]에 기재되어 있다.

CDP 860은 인간 항-혈소판 유래된 성장 인자 베타 수용체 항체로부터의 페길화된 항체 단편이다.

PD 170262 또는 2-[4-(2-디에틸아미노에톡시)페닐아미노]-8-메틸-6-(3-티에닐)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온은 상기 혈소판 유래된 성장 인자 티로신 키나제에 대해 선택성을 갖는, 티로신 키나제의 강력한 억제제이다. 2-아미노-8H-피리도[2,3-d]피리미딘류의 합성 및 티로신 키나제 억제 활성은 예를 들면, 문헌 [Klutchko S. et al., 213^th American Chemical Society National meeting: abst. MEDI 201(poster), 1997, USA]에 기재되어 있다.

KI 6783 또는 4-(3,4-디메톡시페녹시)-6,7-디메톡시퀴놀린은 예를 들면, 문헌 [Kubo K. et al, Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters 7:2935-2940, 1997] 및 [Yagi M. et al., Exp. Cell Research 234:285-92, 1997]에 기재되어 있다.

PDGFR 인산화를 억제하는 KN1022 또는 6,7-디메톡시-4-[4-(4-니트로페닐)아 미노카르보닐피페라진-1-일]-퀴나졸린은 예를 들면, 문헌 [217^th American Chemical Society National meeting abstr. MEDI 061, Part1, 1999, Japan]에 기재되어 있다.

AG 013736 또는 N-메틸-2-[3-[2-(2-피리딜)비닐]-1H-인다졸-6-일술파닐]-벤즈아미드는 예를 들면, 문헌 [Heller et al., Pharmacological activities of AG 013736, a small molecule inhibitor of VEGF/PDGFR tyrosine kinases, 93^rd Annual meeting of the American association for cancer research 43:1082, 2002, USA]에 기재되어 있다.

CHIR 258은 예를 들면, PDGFR 족의 수용체 티로신 키나제에 대한 광범위한 억제 활성을 나타내는, 경구로 작용하는 아미노-벤즈이미다졸 퀴놀린 성장 인자 키나제 억제제이다. CHIR 258은 예를 들면, 문헌 [Steigerwalt R et al. and Lee SH et al., 94^th Annual Meeting of the American Association for Cancer Research 753(plus poster) abstr. 3783 and 934 (plus poster) abstr. R4702, respectively, 2003, USA]에 기재되어 있다.

SU11248 또는 5-[3-플루오로-2-옥소-1,2-디히드로인돌-(3Z)-일리덴메틸]-2,4-디메틸-1H-피롤-3-카르복실산(2-디에틸아미노에틸)아민은 예를 들어 PDGFR에 대해 선택성을 갖는 다중 표적화된 키나제 억제제이다. SU11248은 예를 들면, 문헌 [Xin L. et al., 93^rd Annual Meeting of the American Association for Cancer Research 43:1081 (plus poster), 2002, USA]에 개시되어 있다.

MLN 518은 결합 검정법에서 예를 들어 PDGF R 인산화를 억제하는 4-[4-(N-파라-이소-프로폭시페닐카르바모일)-1-피페라지닐]-6-메톡시-7-(피페리디노프로필옥시)-퀴나졸린의 화학식을 갖는 퀴나졸린의 피페라지닐 유도체이며, 예를 들면, 문헌 [Stone RM et al., Blood 102:65-66, 2003, Kelly LM et al., Cancer Cell 1: 421-23, 2002]에 기재되어 있다.

레플루노미드 (SU 101) 또는 4-이속사졸카르복스아미드, 5-메틸-N-[4-(트리플루오로메틸)페닐]은 티로신 키나제 억제제이다.

바람직한 PDGF 수용체 티로신 키나제 억제제는 본원에 참조로 포함되는, 특허 출원 EP 0 564 409 A1 및 WO 99/03854에 기재된 하기 화학식 II의 N-페닐-2-피리미딘-아민 유도체이다.

상기 모든 화합물 중에서도 CGP 57148B {N-{5-[4-(4-메틸-피페라지노-메틸)-벤조일아미도]-2-메틸페닐}-4-(3-피리딜)-2-피리미딘-아민}인 화학식 II의 화합물이 특히 바람직하다. CGP 57148B (이하, "이마티니브(Imatinib)" [국제 일반명]라고 함) 및 그의 용도, 특히 항종양제로서의 용도는 유럽 특허 출원 EP-A-0 564 409 호 (1993년 10월 6일에 공개) 및 수많은 다른 국가에서의 대응 출원 및 특허 (예를 들어, 미국 특허 제5,521,184호 및 일본 특허 제2706682호)에서 실시예 21에 기재되어 있다. 2000년 5월 10일에 공개된 유럽 특허 출원 제998 473호에 기재된 β-결정형의 4-(4-메틸피페라진-1-일메틸)-N-[4-메틸-3-(4-피리딘-3-일)피리미딘-2-일아미노)페닐]-벤즈아미드 메탄술포네이트 또한 바람직하다.

용어 "4-(4-메틸피페라진-1-일메틸)-N-[4-메틸-3-(4-피리딘-3-일)피리미딘-2-일아미노)페닐]-벤즈아미드"는 유럽 특허 출원 제998 473호에 기재된 모든 결정형, 특히 β-결정형을 포함한다.

매우 바람직하게는, 화학식 II의 N-페닐-2-피리미딘-아민 유도체는 그의 모노메실레이트 염의 형태로 사용된다.

화학식 II의 화합물은 특허 출원 EP 0 564 409 A1 및 WO 99/03854에 개괄적으로 및 구체적으로 개시되어 있으며, 특히 청구항의 화합물 및 실시예의 최종 생성물에 있어서, 최종 생성물, 제약 제제 및 청구항의 내용은 본원에 참조로 포함된다. 또한, 상기 문헌에 기재된 상응하는 입체이성질체 뿐만 아니라, 상응하는 다형체, 예를 들면 결정형 변형체도 포함된다.

EP 0 564 409 A1에서 화합물 II는 암, 혈전증, 건선, 섬유증, 피부 경화증 및 아테롬성 동맥경화증의 치료에 유용한 것으로 기재되어 있다.

단리 또는 정제를 목적으로 하는 경우 뿐만 아니라, 중간체로서 추가로 사용되는 화합물의 경우에, 제약상 허용되지 않는 염의 사용이 가능하다. 그러나, 제약상 허용되는 무독성 염만이 치료에 사용될 수 있기 때문에, 이러한 염이 바람직 하다.

더욱 적합한 PDGF 수용체 티로신 키나제 억제제는 WO 98/35958 (특히, 실시예 62의 화합물) 및 US 5,093,330 (특히, 청구항의 화합물 및 실시예의 최종 생성물)에 기재되어 있으며, 이러한 내용은 본원에 참조로 포함된다.

다른 바람직한 화합물은 특허 출원 WO 04/005281호에 기재되어 있으며, 특히 실시예의 화합물, 가장 바람직하게는 화학식

의 실시예 92의 화합물 (4-메틸-N-[3-(4-메틸-이미다졸-1-일)-5-트리플루오로메틸-페닐]-3-(4-피리딘-3-일-피리미딘-2-일아미노)-벤즈아미드로도 알려져 있음)이다.

바람직한 PDGF 수용체 티로신 키나제 억제제는 4-(4-메틸피페라진-1-일메틸)-N-[4-메틸-3-(4-피리딘-3-일)피리미딘-2-일아미노)페닐]-벤즈아미드 (이마티니브), 4-(4-메틸피페라진-1-일메틸)-N-[4-메틸-3-(4-피리딘-3-일)피리미딘-2-일아미노)페닐]-벤즈아미드 메탄술포네이트, 4-메틸-N-[3-(4-메틸-이미다졸-1-일)-5-트리플루오로메틸-페닐]-3-(4-피리딘-3-일-피리미딘-2-일아미노)-벤즈아미드, CT52923 (4-(6,7-디메톡시-4-퀴나졸리닐)-N-(3,4-메틸렌디옥시벤질)-1-피페라진티오카르복스아미드), RP-1776, GFB-111, 피롤로[3,4-c]-베타-카르볼린-디온, SU102 (수젠에 의해 개발), AG1296 (CAS 번호 146535-11-7), AG1296 (CAS 번호 71897-07-9) 및 RPR101511A, 또는 이들 각각의 제약상 허용되는 염으로부터 선택된다.

경우에 따라, 예를 들어 히드로클로로티아지드와 같이 화합물이 그 자체로 제약상 허용되는 염으로 존재하지 않는 경우에도, 이들 화합물은 그들의 제약상 허용되는 염을 포함한다.

상응하는 활성 성분 또는 그의 제약상 허용되는 염은 또한 결정화를 위해 사용되는 용매화물, 예컨대 수화물 또는 다른 용매를 포함하는 용매화물의 형태로 사용될 수 있다.

가장 바람직한 PDGF 수용체 티로신 키나제 억제제는 N-{5-[4-(4-메틸-피페라지노-메틸)-벤조일아미도]-2-메틸페닐}-4-(3-피리딜)-2-피리미딘-아민 (이마티니브) 및 4-메틸-N-[3-(4-메틸-이미다졸-1-일)-5-트리플루오로메틸-페닐]-3-(4-피리딘-3-일-피리미딘-2-일아미노)-벤즈아미드, 또는 이들 각각의 제약상 허용되는 염, 예컨대 모노히드로클로라이드이다.

각각 DPP-IV 억제제, 바람직하게는 LAF237 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 제2 활성 물질로서 4-(4-메틸피페라진-1-일메틸)-N-[4-메틸-3-(4-피리딘-3-일)피리미딘-2-일아미노)페닐]-벤즈아미드 (이마티니브), 4-(4-메틸피페라진-1-일메틸)-N-[4-메틸-3-(4-피리딘-3-일)피리미딘-2-일아미노)페닐]-벤즈아미드 메탄술포네이트, CT52923 (4-(6,7-디메톡시-4-퀴나졸리닐)-N-(3,4-메틸렌디옥시벤질)-1-피페라진티오카르복스아미드), 4-메틸-N-[3-(4-메틸-이미다졸-1-일)-5-트리플루오로메틸-페닐]-3-(4-피리딘-3-일-피리미딘-2-일아미노)-벤즈아미드, RP-1776, GFB-111, 피롤로[3,4-c]-베타-카르볼린-디온, SU102 (수젠에 의해 개발), AG1296 (CAS 번호 146535-11-7), AG1296 (CAS 번호 71897-07-9) 및 RPR101511A, 또는 이들 각각 의 제약상 허용되는 염으로부터 선택되는 활성 물질을 포함하는 조합물, 예컨대 복합 제제 또는 제약 조성물이 바람직하다.

조합될 화합물은 제약상 허용되는 염으로서 존재할 수 있다. 이들 화합물이 예를 들어 하나 이상의 염기성 중심을 갖는다면, 이들은 산 부가염을 형성할 수 있다. 경우에 따라 추가로 존재하는 염기성 중심을 갖는 상응하는 산 부가염 또한 형성될 수 있다. 산성 기 (예를 들어, COOH)를 갖는 화합물 또한 염기와 염을 형성할 수 있다.

이들 시판 제품 모두가 본 발명에 따른 조합 치료요법을 위해 사용될 수 있다.

일반명 또는 상표명으로 확인되는 활성 물질의 구조는 표준 개론서 "머크 인덱스(The Merck Index)"의 현행본으로부터 또는 예를 들어 국제 특허 (예를 들어, IMS 세계 공보)의 데이타베이스로부터 얻을 수 있다. 이들의 해당 내용은 본원에 참조로 포함된다. 당업자라면 활성 물질을 충분히 확인할 수 있고, 이들 문헌을 기초로 하여 제조할 수 있고 시험관내 및 생체내 둘다의 표준 시험 모델에서 제약적 특징 및 특성을 시험할 수 있다.

DPP IV 억제제 또는 그의 염과 1종 이상의 PDGF 수용체 티로신 키나제 억제제의 조합 투여에 의해 유익한 효과, 특히 상승된 치료 효과가 나타나고, 또한 조 합 치료에 의해 나타나는 또다른 이점 및 본원에 기재된 조합물에 사용되는 제약학적으로 활성인 화합물 중 하나만을 적용하는 단일 치료요법과 비교하여 더욱 놀라운 유익한 효과가 나타난다는 실험 결과는 매우 놀라운 사실이다.

DPP-IV 억제제와 1종 이상의 PDGF 수용체 티로신 키나제 억제제의 조합물이 하기 명시된 질환의 더욱 효과적인 예방 또는 바람직하게는 그러한 질환의 치료를 초래한다는 것은 확립된 시험 모델 및 특히 본원에 기재된 시험 모델에 의해 확인될 수 있다. 특히, 본 발명의 조합물이 하기 명시된 질환의 더욱 효과적인 예방 또는 바람직하게는 그러한 질환의 치료를 초래한다는 것은 확립된 시험 모델 및 특히 본원에 기재된 시험 모델에 의해 확인될 수 있다.

본원에 기재된 다수 조합물의 경우 동시에 복용한다면, 이는 더욱 개선된 유익한 효과, 특히 상승된 치료 효과 뿐만 아니라, 공동 치료로부터 기인한 또다른 이점, 예컨대 놀라운 효능의 지속성, 광범위한 치료적 처치 및 췌장 베타-세포, 제I형 또는 제II형 당뇨병과 같은 당뇨병, IGT, 비만증 및 당뇨병 또는 IGT와 관련있는 혈관 이상, 심혈관계 질병이환 또는 사망에 대한 놀라운 유익한 효과를 초래한다.

용어 "약효증대"는 각각 상응하는 약리 활성 또는 치료 효과의 증가를 의미한다. 본 발명에 따라 또다른 성분의 공동-투여에 의한 본 발명에 따른 조합물 중 한 성분의 약효증대는 한 성분 단독으로 달성되는 것보다 더 큰 효과가 달성된다는 것을 의미한다.

용어 "상승작용"은 약물들을 함께 복용했을 때 각각의 약물을 단독으로 복용 했을 때의 효과를 합한 것보다 더 큰 전체 효과를 제공한다는 것을 의미한다.

게다가, 인간 환자, 특히 중장년층의 경우에는 시차를 두고, 즉 보다 복잡한 치료 계획에 따르는 것보다 동시에 정제 2개를 예를 들면, 식사 전에 복용할 것을 기억하기가 더욱 편리하고 용이하다. 보다 바람직하게는, 활성 성분 둘다 본원에 기재된 모든 사례에 있어서 고정 복합제로서, 즉 단일 정제로서 투여된다. 단일 정제를 복용하는 것이 동시에 정제 2개를 복용하는 것보다 관리하기가 훨씬 더 용이하다. 또한, 보다 작은 수고스러움으로 포장을 실시할 수 있다.

당업자라면 상기 및 하기에 나타낸 치료적 징후 및 유익한 효과를 증명하기 위해 적절한 표준 동물 시험 모델을 충분히 선택할 수 있다.

본 발명에 따라 사용되는 활성 물질의 조합물을 투여함으로써 나타나는 약리 활성은 예를 들면, 당업계에 공지된 상응하는 약리학적 모델을 이용함으로써 입증될 수 있다.

본 발명에 따른 조합물의 인슐린 분비 증대 특성은 예를 들어, 문헌 [T. Ikenoue et al. Biol. Pharm. Bull. 29(4), 354-359 (1997)]에 기재된 방법론에 따라 측정될 수 있다.

이들 문헌의 해당 내용은 본원에 참조로 포함된다.

따라서, 본 발명에 따른 조합물은 DPP IV 억제 및/또는 PDGF 티로신 키나제 수용체 억제에 의해 저해될 수 있는 질환 및 장애의 예를 들면, 예방, 진행의 지연 또는 치료에 사용될 수 있다.

따라서, 추가의 측면으로, 본 발명은 DPP IV 억제 및/또는 PDGF 티로신 키나 제 수용체 억제에 의해 저해될 수 있는 질환 및 장애의 예방, 진행의 지연 또는 치료용 의약의 제조에 있어서,

i) DPP IV 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및

을 포함하는 조합물의 용도에 관한 것이다.

본 발명은 또한 공동으로 효과적인 양의 DPP IV 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염과 PDGF 수용체 티로신 키나제 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염과 상호작용하는 물질로부터 선택된 1종 이상의 치료제의 조합물, 및 1종 이상의 추가의 제약상 허용되는 담체를, DPP IV 억제 및/또는 PDGF 티로신 키나제 수용체 억제에 의해 저해될 수 있는 질환 및 장애의 예방, 진행의 지연 또는 치료가 필요한 사람을 비롯한 온혈 동물에 투여하는 것을 포함하는, DPP IV 억제 및/또는 PDGF 티로신 키나제 수용체 억제에 의해 저해될 수 있는 질환 및 장애의 예방, 진행의 지연 또는 치료 방법에 관한 것이다.

본 발명은 또한 DPP IV 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염과 1종 이상의 PDGF 수용체 티로신 키나제 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염의 조합물, 및 1종 이상의 추가의 제약상 허용되는 담체를 포함하는, DPP IV 억제 및/또는 PDGF 티로신 키나제 수용체 억제에 의해 저해될 수 있는 질환 및 장애로부터 선택되는 질환 또는 증상의 예방, 진행의 지연 또는 치료용 제약 조성물에 관한 것이다.

상기 기재된 방법 또는 용도에 있어서, 상기 질환 또는 증상은 인슐린 내성, 당대사 장애, 내당능 장애 (IGT) 증상, 공복 혈장 혈당 이상 증상, 당뇨병, 특히 제1형 또는 제2형 진성 당뇨병, 비만증, 당뇨병성 망막증, 시력 감퇴, 백내장, 당뇨병성 신증, 사구체 경화증, 당뇨병성 신경병증, 발기 부전, 월경전 증후군, 관상동맥 심장병, 고혈압, 협심증, 심근경색증, 뇌졸중, 혈관 재협착, 피부 이상 및 결합 조직 이상, 족부 궤양 및 궤양성 대장염, 내피세포 손상 및 혈관 순응도 저하, 및 당뇨병 (예를 들면, 제1형 또는 제2형 당뇨병) 또는 IGT와 관련있는 혈관 이상, 심혈관 질병이환 또는 사망으로부터 선택된다.

가장 바람직하게는, 상기 질환 또는 증상은 비만증, 당뇨병 (제1형 또는 제2형 당뇨병), IGT 및 당뇨병 (예를 들면, 제1형 또는 제2형 당뇨병) 또는 IGT와 관련있는 혈관 이상, 심혈관 질병이환 또는 사망으로부터 선택된다.

기재된 용도 또는 방법에 바람직한 조합물이 본원에 기재되어 있다.

본원에서 정의된 "DPP-IV 억제제에 의해 저해될 수 있는 질환 또는 증상"에는 인슐린 내성, 당대사 장애, 내당능 장애 증상, 공복 혈장 혈당 이상 증상, 당뇨병, 특히 제2형 진성 당뇨병, 비만증, 당뇨병성 망막증, 시력 감퇴, 백내장, 당뇨병성 신증, 사구체 경화증, 당뇨병성 신경병증, 발기 부전, 월경전 증후군, 관상동맥 심장병, 고혈압, 협심증, 심근경색증, 뇌졸중, 혈관 재협착, 피부 이상 및 결합 조직 이상, 족부 궤양 및 궤양성 대장염, 내피세포 손상 및 혈관 순응도 저하가 포함되나, 이들로 한정되지는 않는다. 상기 정의에는 또한 당뇨병 또는 IGT와 관련있는 질환 및 증상에 대한 유익한 효과 (예를 들면, 보다 적은 체중 증가 또는 보다 적은 혈관 이상 및 심혈관 질병이환 또는 사망)가 포함된다.

본원에서 정의된 당뇨병과 관련있는 "혈관 이상"에는 아테롬성 동맥경화증, 혈전증, 뇌혈관 질환, 예컨대 뇌졸중, 허혈, 뇌졸중 관련 사망 및 뇌졸중 관련 치매, 말초 동맥 질환, 예컨대 사지 허혈, 파행증 또는 간헐성 파행증, 절단술, 미세혈관 질환 및 신경병증, 신증 및 망막증과 같은 후유증, 대혈관 질환, 예컨대 심근경색증, 기타 관상동맥 질환, 심장 비대증이 포함되나, 이들로 한정되지는 않는다.

바람직하게는, "DPP-IV 억제제에 의해 저해될 수 있는 질환 또는 증상"은 당대사 장애, 내당능 장애 (IGT) 증상, 공복 혈장 혈당 이상 증상, 당뇨병, 특히 제1형 또는 제2형 당뇨병, 비만증, 당뇨병성 망막증, 당뇨병성 신증, 당뇨병성 신경병증, 족부 궤양 및 당뇨병 또는 IGT와 관련있는 혈관 이상, 심혈관 질병이환 또는 사망으로부터 선택된다.

"PDGF 수용체 티로신 키나제 억제제에 의해 저해될 수 있는 질환 또는 증상"은 바람직하게는 악성 또는 비-악성 증식성 질환, 예컨대 만성 골수성 백혈병, 필라델피아 염색체 양성 급성 백혈병 및 급성 골수성 백혈병 (혈관신생의 억제), 종양 (예컨대 백혈병, 신경교종, 육종, 전립선, 결장, 유방, 폐 또는 난소 종양), 아테롬성 동맥경화증, 혈전증 (일반적으로는 혈관의 평활근 세포의 이상), 피부 경화증, 건선, 재협착, 섬유증, 간 섬유증 또는 폐렴, 천식, 폐색성 세기관지염과 같은 이식술에 의해 유도되는 장애의 예방, 포피로모나스 긴기발리스(Porphyromonas gingivalis)와 같은 특정 박테리아에 의한 세포 침입의 예방, 다중내약성 또는 과호산구 증후군, 위장관 기질적 종양 (GIST), 자가면역 질환, 보다 특히 다발성 경화증, 궤양성 대장염, 크론병, 류마티스성 관절염 및 다발성 관절염으로 이루어진 군으로부터 선택된 자가면역 질환, 피부 경화증, 홍반성 낭창, 피부근염, 수포창, 다발성 근염, 혈관염, 및 이식편대숙주병, 염증성 질환, 보다 특히 류마티스성 관절염, 결막염, 류마티스성 척추염, 골관절염, 통풍성 관절염 및 기타 관절염 증상과 같은 비만 세포와 관련있는 염증성 질환, 당뇨병성 신증, 또한 사구체신염, 만성 신우신염 또는 IgA 신증, 심혈관 질환 또는 손상, 바람직하게는 심장 비대증, 심근경색증 이후의 심장 개형, 폐울혈증 및 확장성 또는 비대성 심근증에서의 심장 섬유증으로부터 선택된 심혈관 질환 또는 손상, 심근증, 예컨대 확장성 심근증 또는 비대성 심근증 또는 당뇨병성 심근증, 좌심실 또는 우심실 비대증, 당뇨병성 근변증, 울혈성 심부전증에서의 뇌졸중 예방, 동맥 및/또는 대혈관에서의 비대성 내측 비후증, 장간막 맥관계 비대증 또는 아테롬성 동맥경화증, 신장 질환 또는 손상, 예컨대 신문맥 절제 이후의 신장 과여과, 만성 신장 질환에서의 단백뇨, 고혈압으로 인한 신동맥병증, 신경화증, 고혈압성 신경화증 또는 혈관간세포 비대증으로부터 선택된 신장 질환 또는 손상으로부터 선택된다. 이들 용도 모두는 본 출원인의 PDGF 수용체 티로신 키나제 억제제 "이마티니브"에 대한 다수의 특허 출원에 이미 개시되어 있다.

"PDGF 수용체 티로신 키나제 억제제에 의해 저해될 수 있는 질환 또는 증상"은 바람직하게는 당뇨병성 근변증, 당뇨병성 심근증, 당뇨병성 신증, 자가면역 질환, 아테롬성 동맥경화증, 심혈관 질환 또는 손상으로부터 선택된다.

본원에 사용되는 용어 "치유적"은 진행되고 있는 질환, 장애 또는 증상을 치료하는 효능을 의미한다.

용어 "예방적"은 치료할 질환, 장애 또는 증상의 발병 또는 재발의 방지를 의미한다.

본원에서 사용되는 용어 "진행의 지연"은 치료할 질환의 전-단계 또는 초기에 있는 환자에게 조합물을 투여하는 것을 의미하고, 상기 환자는 예를 들면 상응하는 질환의 예비 증상이 진단되거나, 또는 예를 들면 의료 치료 중의 증상이 나타나거나 우발적으로 초래되는 증상이 나타나 그러한 상황하에서 상응하는 질환이 악화될 환자이다.

본원에서 사용되는 용어 "복합 제약 제제"는 활성 성분, 예를 들면, 이마티니브 및 DPP-IV 억제제, 바람직하게는 LAF237이 둘다 별개의 형태로 동시에, 공동으로 또는 특별한 시간 제한 없이 순차적으로 환자에게 투여되고, 이러한 투여가 체내에 치료 유효량의 두 화합물을, 바람직하게는 동시에 제공한다는 것을 의미한다. 예를 들면, 비-고정 복합제는 그 목적이 체내에서 활성 성분 둘다를 함께 사용하여 환자를 치료하는 것인, 활성 성분을 각각 하나씩 함유하는 2개의 캡슐제이다.

본원에서, 용어 "치료"는 질환에 걸릴 위험이 있거나 질환 또는 장애가 의심되는 환자 및 질환을 앓고 있는 환자의 치료를 비롯하여, 예방적 치료 또는 방어적 치료 뿐만 아니라, 치유적 치료 또는 질환을 억제하는 치료를 둘다 포함한다. 상기 용어는 또한 질환의 진행을 지연시키는 치료를 포함한다.

바람직하게는, 본 발명의 조합물에 있어서 공동으로 치료에 효과적인 양의 활성 물질을 동시에 또는 임의의 순서로 순차적으로, 예를 들면 개별적으로 (복합 제약 제제) 또는 고정 복합제로 투여될 수 있다.

특정한 환경하에서, 상이한 작용 메카니즘을 갖는 약물을 조합할 수 있다. 그러나, 상이한 작용 방식을 가지지만 유사한 분야에 작용하는 약물의 임의 조합을 고려하는 것만으로 반드시 유리한 효과를 나타내는 조합물이 제공되는 것은 아니다.

본 발명에 따른 DPP-IV 억제제 및 PDGF 수용체 티로신 키나제 억제제, 또는 이들 각각의 제약상 허용되는 형태의 조합 투여로 유익한 효과, 특히 약효증대되거나 상승된 치료 효과가 나타난다는 실험 결과는 매우 놀라운 것이다. 또한, 조합 치료로 나타나는 추가의 이점, 예컨대 놀라운 효능의 지속성, 광범위한 치료적 처치 및 당뇨병과 관련있는 질환 및 증상에 대한 놀라운 유익한 효과 (예를 들면, 보다 적은 체중 증가 또는 보다 적은 혈관 이상 및 심혈관 질병이환 또는 사망)가 달성될 수 있다.

또한, 당뇨병을 치료하는 경우에, 본 발명의 조합물은 특히 진성 당뇨병 (예를 들면, 제1형 또는 제2형 당뇨병)을 앓고 있는 대상체에서 β-세포 퇴화, β-세포 기능 상실, β-세포 기능 장애 및/또는 베타 세포의 사멸, 예컨대 베타 세포의 괴사 또는 아폽토시스를 조절, 억제 또는 감소, 또는 방지하는 데 유용하고, 또한 β-세포량을 증가시키고 β-세포를 재생 (베타-세포 성장, 분화 및 세포 생존의 자극)할 수 있다. 이러한 효과 (특히 조합물의 약효증대된 또는 상승된 치료 효과)는 문헌 [Pospisilik JA et al., Diabetes, 2003 Mar; 52(3); 741-50] 또는 특허 출원 US20030220251 및 WO0135988에 기재된 실험 프로토콜에 의해 입증될 수 있다.

따라서, 추가의 측면으로, 본 발명은 특히 진성 당뇨병 (예를 들면, 제1형 또는 제2형 당뇨병)을 앓고 있는 대상체에서 β-세포 퇴화, β-세포 기능 상실, β-세포 기능 장애 및/또는 베타 세포의 사멸, 예컨대 베타 세포의 괴사 또는 아폽토시스를 조절, 억제 또는 감소, 또는 방지하고, β-세포량을 증가시키고 β-세포를 재생하기 위한 의약의 제조에 있어서,

i) DPP IV 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및

ii) 1종 이상의 PDGF 수용체 티로신 키나제 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 조합물의 용도에 관한 것이다.

본 발명은 또한 공동으로 효과적인 양의 DPP IV 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염과 PDGF 수용체 티로신 키나제 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염과 상호작용하는 물질로부터 선택된 1종 이상의 치료제의 조합물 및 1종 이상의 추가의 제약상 허용되는 담체를, β-세포 퇴화, β-세포 기능 상실, β-세포 기능 장애 및/또는 베타 세포의 사멸, 예컨대 베타 세포의 괴사 또는 아폽토시스를 조절, 억제 또는 감소 또는 방지하고, β-세포량을 증가시키고 β-세포를 재생할 필요가 있는 사람을 비롯한 온혈 동물, 바람직하게는 진성 당뇨병 (예를 들면, 제1형 또는 제2형 당뇨병)을 앓고 있는 대상체에 투여하는 것을 포함하는, β-세포 퇴화, β-세포 기능 상실, β-세포 기능 장애 및/또는 베타 세포의 사멸, 예컨대 베타 세포의 괴사 또는 아폽토시스를 조절, 억제 또는 감소, 또는 방지하고, β-세포량을 증가시키고 β-세포를 재생하는 방법에 관한 것이다.

본 발명은 또한 DPP IV 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염과 1종 이상의 PDGF 수용체 티로신 키나제 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염의 조합물 및 1종 이상의 추가의 제약상 허용되는 담체를 포함하는, β-세포 퇴화, β-세포 기능 상실, β-세포 기능 장애 및/또는 베타 세포의 사멸, 예컨대 베타 세포의 괴사 또는 아폽토시스를 조절, 억제 또는 감소, 또는 방지하고, β-세포량을 증가시키고 β-세포를 재생하기 위한 제약 조성물에 관한 것이다.

당뇨병, 특히 제2형 진성 당뇨병과 관련있는 질환, 장애 또는 증상에는 당뇨병성 신증, 당뇨병성 망막증 및 당뇨병성 신경병증, 시력 감퇴, 관상동맥 심장병, 심근경색증, 당뇨병성 심근증, 심근 세포 사멸, 관상동맥 질환, 말초 동맥 질환, 뇌졸중, 사지 허혈, 혈관 재협착, 족부 궤양, 내피세포 손상 및/또는 아테롬성 동맥경화증이 포함되나, 이들로 한정되지는 않는다.

추가의 이점은 본 발명에 따라 조합될 개별 약물을 보다 적은 투여량으로 사용하여 복용량을 감소시킬 수 있고, 예를 들면 종종 보다 소량으로 또한 보다 낮은 빈도로 복용하거나, 부작용 발생률을 감소시키기 위해 사용될 수 있다는 것이다. 이는 치료할 환자의 소망 및 요구에 따른 것이다.

본 발명에 따라 사용되는, DPP-IV 억제제 또는 PDGF 수용체 티로신 키나제 억제제의 감소된 투여량을 고려해볼 때, 조합물의 상당한 안전성 프로파일로 조합물이 일차치료법(first line therapy)에 적당해진다.

본원의 상기 및 하기에 기재된 본 발명에 따른 제약 조성물은 별개로 사용하거나 또는 고정 복합제로서 임의 순서로 순차적으로 또는 동시에 사용될 수 있다.

상기 기재된 방법 또는 용도에 있어서, DPP-IV 억제제 및 PDGF 수용체 티로 신 키나제 억제제는 고정 복합제 또는 복합 제제 또는 구성요소의 키트와 같은 본 발명의 조합물 형태로 투여된다.

본원에 기재된 조합물, 방법 또는 용도에 있어서, DPP-IV 억제제는 (S)-1-[(3-히드록시-1-아다만틸)아미노]아세틸-2-시아노-피롤리딘이고, PDGF 수용체 티로신 키나제 억제제는 바람직하게는 4-(4-메틸피페라진-1-일메틸)-N-[4-메틸-3-(4-피리딘-3-일)피리미딘-2-일아미노)페닐]-벤즈아미드 (이마티니브), 4-(4-메틸피페라진-1-일메틸)-N-[4-메틸-3-(4-피리딘-3-일)피리미딘-2-일아미노)페닐]-벤즈아미드 메탄술포네이트, 4-메틸-N-[3-(4-메틸-이미다졸-1-일)-5-트리플루오로메틸-페닐]-3-(4-피리딘-3-일-피리미딘-2-일아미노)-벤즈아미드, CT52923 (4-(6,7-디메톡시-4-퀴나졸리닐)-N-(3,4-메틸렌디옥시벤질)-1-피페라진티오카르복스아미드), RP-1776, GFB-111, 피롤로[3,4-c]-베타-카르볼린-디온, SU102 (수젠에 의해 개발), AG1296 (CAS 번호 146535-11-7), AG1296 (CAS 번호 71897-07-9) 및 RPR101511A 또는 이들 각각의 제약상 허용되는 염으로 이루어진 군으로부터 선택된다.

상기 기재된 조합물, 방법 또는 용도에 있어서, DPP-IV 억제제는 (S)-1-{2-[5-시아노피리딘-2-일)아미노]에틸-아미노아세틸)-2-시아노-피롤리딘이고 PDGF 수용체 티로신 키나제 억제제는 4-(4-메틸피페라진-1-일메틸)-N-[4-메틸-3-(4-피리딘-3-일)피리미딘-2-일아미노)페닐]-벤즈아미드 또는 이들 각각의 제약상 허용되는 염, 특히 4-(4-메틸피페라진-1-일메틸)-N-[4-메틸-3-(4-피리딘-3-일)피리미딘-2-일아미노)페닐]-벤즈아미드 메탄술포네이트이다.

본 발명에 따라서, DPP-IV 억제제 및 PDGF 수용체 티로신 키나제 억제제가 함께 투여될 경우에, 이러한 투여는 시간차를 두고 순차적으로 또는 동시에 일어나고, 동시 투여법이 일반적으로 바람직하다. 순차적으로 투여하는 경우에는, DPP-IV 억제제 및 PDGF 수용체 티로신 키나제 억제제는 임의 순서로 투여될 수 있다. 일반적으로 이러한 투여는 경구로 투여되는 것이 바람직하다. 경구 동시 투여가 특히 바람직하다. 그러나, 치료할 대상체가 삼킬 수 없거나, 경구 흡수가 저하되거나 바람직하지 않을 경우에는, 비경구 또는 경피 투여가 적합할 것이다. DPP-IV 억제제 및 PDGF 수용체 티로신 키나제 억제제가 순차적으로 투여될 경우, 각각의 투여는 동일한 방법으로 또는 서로 상이한 방법으로 투여될 수 있다.

본 발명의 추가 측면은

(a) 제1 단위 투여 형태로 소정량의 DPP IV 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염,

(b) 제2 단위 투여 형태 등으로 소정량의 1종 이상의 PDGF 수용체 티로신 키나제 억제제 또는 적합할 경우 각각의 제약상 허용되는 염, 및

(c) 상기 제1 및 제2 단위 형태 등을 함유하는 용기

를 포함하는, 본 발명에 따른 질환 또는 증상을 예방하고, 진행을 지연시키고 치료하기 위한 키트이다.

그의 변형으로, 본 발명은 또한 예를 들면, 본 발명에 따라 조합될 성분들을 성분들의 각각의 양으로 독립적으로 또는 상이한 고정 복합제를 사용하여, 즉 동시에 또는 상이한 시점에 투여할 수 있다는 점에서 "구성요소들의 키트(kit-of-parts)"에 관한 것이다. 따라서, 구성요소들의 키트 일부는 예를 들면, 동시에 또 는 시차를 두고, 즉 구성요소들의 키트의 어느 일부에 대하여 상이한 시점에 그리고 동일하거나 상이한 시간 간격으로 투여될 수 있다. 바람직하게는 시간 간격은 구성요소들의 조합된 사용으로 치료되는 질환 또는 증상에 미치는 영향이 성분 중 어느 하나만을 사용함으로써 얻어지는 효과보다 크도록 선택된다.

따라서 본 발명은 또한

(a) 제1 단위 투여 형태로 소정량의 DPP-IV 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염,

(b) 성분 (a) 내지 (b)의 2가지 또는 3가지 또는 그 이상의 별개의 단위 형태로 소정량의 1종 이상의 PDGF 수용체 티로신 키나제 억제제 또는 적합할 경우 각각의 제약상 허용되는 염을 포함하는, 특히 본 발명에 따른 질환 또는 증상을 예방하고, 진행을 지연시키고 치료하기 위한 구성요소들의 키트에 관한 것이다.

본 발명은 또한 본 발명에 따른 조합물을 동시에, 개별적으로 또는 순차적으로 사용하는 것에 대한 지침서와 함께 포함하는 시판용 포장재에 관한 것이다.

바람직한 실시양태에서, (시판용) 물품은 활성 성분으로서 본 발명에 따른 조합물 (성분 (a) 또는 (b)의 2가지 또는 3가지 또는 그 이상의 별개의 단위 형태로)을 본원에서 언급된 질환의 진행을 지연시키고 치료하는 데 있어서 동시에, 개별적으로 또는 순차적으로 사용하거나 또는 이들을 조합하여 사용하는 것에 대한 지침서와 함께 포함하는 시판용 포장재이다.

본원에서 언급된 모든 바람직한 실시양태가 본 발명의 조합물, 조성물, 용도, 치료 방법, "구성요소들의 키트" 및 시판용 포장재에 적용된다.

약리학적으로 활성인 화합물을 단독으로 또는 일반적인 제약학적 보조 물질과 함께 포함하는 이들 제약 제제는 항온동물에 장관, 예컨대 경구 투여되고, 또한 직장 또는 비경구 투여된다. 예를 들어, 제약 제제는 활성 화합물 약 0.1％ 내지 90％, 바람직하게는 약 1％ 내지 약 80％로 이루어진다. 장관 또는 비경구 투여와, 또한 안내 투여를 위한 제약 제제는 예를 들면, 코팅된 정제, 정제, 캡슐제 또는 좌약과 같은 단위 투여 형태 및 앰플이다. 이들은 그 자체가 공지된 방법, 예를 들면 통상적인 혼합, 과립화, 코팅, 가용화 또는 동결건조 공정을 사용하여 제조된다. 따라서, 경구로 사용하기 위한 제약 제제는 활성 화합물(들)을 고형 부형제와 조합하고, 경우에 따라 수득된 혼합물을 과립화하고, 요구되거나 필요할 경우에는 적합한 보조 물질을 첨가한 후에 혼합물 또는 과립을 정제 또는 코팅된 정제 코어로 가공함으로써 수득될 수 있다.

활성 화합물의 복용량은 투여 방식, 항온동물 종, 연령 및/또는 개별 증상과 같은 다양한 요인에 좌우될 수 있다.

본 발명에 따른 제약 복합제의 활성 성분의 바람직한 복용량은 치료 유효량, 특히 시판되는 양이다.

일반적으로, 경구 투여의 경우에는, 예를 들어 체중이 대략 75 kg인 환자의 대략적인 1일 투여량이 약 1 mg 내지 약 360 mg인 것으로 추정된다.

제약 제제는 소정량의 LAF237, 예를 들면 50 mg 또는 100 mg 또는 150 mg을 공동으로 효과적인 추가의 성분(들)과 함께 포함하는 적합한 단위 투여 형태, 예를 들면 캡슐제 또는 정제로 공급될 것이다.

상기 기재된 본 발명에 따른 제약 조성물은 개별적으로 또는 고정 복합제로서 임의 순서로 순차적으로 또는 동시에 사용될 수 있다.

따라서 추가의 실시양태에 따라서, DPP-IV 억제제는 바람직하게는 제약상 허용되는 담체, 비히클 또는 희석제를 포함하는 고정 제약 조성물의 형태로 PDFG 수용체 티로신 키나제 억제제와 상호작용하는 물질(들)과 함께 투여된다. 따라서, 본 발명의 DPP-IV 억제제는 임의의 통상적인 경구, 비경구 또는 경피 투여 형태로 고정 복합제로서 PDGF 수용체 티로신 키나제 억제제와 함께 투여될 수 있다.

예를 들어, 체중이 대략 70 kg인 온혈 동물, 예를 들면 인간에게 투여될 DPP-IV 억제제의 투여량, 특히 DPP-IV 효소의 억제에 효과적인 투여량은 예를 들면 동일한 크기일 수 있는, 바람직하게는 1 내지 4회의 단일 투여량으로 분배하여, 1인당 1일 대략 3 mg 내지 대략 3 g, 바람직하게는 대략 10 mg 내지 대략 1 g, 예를 들면 대략 20 mg 내지 200 mg이다. 통상적으로, 아동에게는 성인 투여량의 약 절반을 투여한다. 각 개체에게 필요한 투여량은 예를 들면 활성 성분의 혈청 농도를 측정함으로써 모니터링될 수 있고, 최적의 수준으로 조절될 수 있다. 단일 투여량은 예를 들면 성인 환자 1인당 10, 40 또는 100 mg을 포함한다.

(S)-1-[(3-히드록시-1-아다만틸)아미노]아세틸-2-시아노-피롤리딘 또는 4-메틸-N-[3-(4-메틸-이미다졸-1-일)-5-트리플루오로메틸-페닐]-3-(4-피리딘-3-일-피리미딘-2-일아미노)-벤즈아미드의 투여량은 바람직하게는 1일 10 내지 150 mg, 가장 바람직하게는 1일 25 내지 100 mg 또는 25 내지 50 mg 또는 1일 50 내지 150 mg이다. 1일 경구 투여량의 바람직한 예는 25, 30, 35, 45, 50, 55, 60, 80, 100 또는 150 mg이다. 바람직한 단위 투여 형태는 빌다글립틴 25, 50, 100 또는 150 mg을 포함한다. 활성 성분은 1일 3회 이하, 바람직하게는 1일 1회 또는 2회 적용될 수 있다.

본원에서 언급된 바람직한 PDGF 수용체 티로신 키나제 억제제는 본원 및 선행기술에 이미 기재된 바와 같이, 치료 유효량, 예를 들면 약 2 내지 약 600 mg을 포함하는 적합한 단위 투여 형태, 예를 들면 캡슐제 또는 정제로 공급될 것이다. 활성 성분은 1일 3회 이하, 바람직하게는 1일 1회 또는 2회 적용될 수 있다. 동일한 바람직한 투여량이 고정 복합제에 대해서도 선택된다.

N-{5-[4-(4-메틸-피페라지노-메틸)-벤조일아미도]-2-메틸페닐}-4-(3-피리딜)-2-피리미딘-아민 모노메실레이트는 바람직하게는 약 2.5 내지 850 mg/일, 더욱 바람직하게는 5 내지 600 mg/일, 가장 바람직하게는 20 내지 300 mg/일의 투여량으로 인간에게 투여된다. 본원에서 달리 언급하지 않는 한, 화합물은 바람직하게는 1일 1회 내지 4회 투여된다. 이마티니브 (N-{5-[4-(4-메틸-피페라지노-메틸)-벤조일아미도]-2-메틸페닐}-4-(3-피리딜)-2-피리미딘-아민) 또는 그의 모노메실레이트 염을 전달하는 데 사용되는 바람직한 갈레닉 제제는 당업계, 예를 들면 특허 출원 WO 03/090720에 공지되어 있다. 바람직하게는 이마티니브는 50, 10, 200, 300 또는 400 mg 단위 투여 형태로 투여된다.

본 발명에 따른 조합물, 용도 또는 방법에 있어서, 4-(4-메틸피페라진-1-일 메틸)-N-[4-메틸-3-(4-피리딘-3-일)피리미딘-2-일아미노)페닐]-벤즈아미드, 4-(4-메틸피페라진-1-일메틸)-N-[4-메틸-3-(4-피리딘-3-일)피리미딘-2-일아미노)페닐]-벤즈아미드 메탄술포네이트, 4-메틸-N-[3-(4-메틸-이미다졸-1-일)-5-트리플루오로메틸-페닐]-3-(4-피리딘-3-일-피리미딘-2-일아미노)-벤즈아미드 또는 이들 각각의 제약상 허용되는 염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 PDGF 수용체 티로신 키나제 억제제 50, 100, 200, 300 또는 400 mg이 (S)-1-[(3-히드록시-1-아다만틸)아미노]아세틸-2-시아노-피롤리딘 또는 그의 제약상 허용되는 염 50, 100 또는 150 mg과 함께 환자에게 투여되거나 매일 환자에게 투여된다.

상응하는 투여량을 예를 들면, 오전에, 정오에 또는 저녁에 복용할 수 있다.

바람직하게는, 자유 조합의 경우에는, 승인받았거나 시판되고 있는 출시 제품을 위한 투여량이 바람직하다.

낮은 투여량의 조합물이 특히 바람직하다.

본 발명을 보다 자세히 예시하기 위해 하기 실시예가 제공되지만, 제한하지는 않는다.

실험 파트:

상기 인용된 특성들은 유리하게는 포유동물, 예를 들면 마우스, 래트, 개, 원숭이 또는 적출된 장기, 조직 및 그의 제조물을 사용하여 시험관내 및 생체내 시험으로 입증된다. 상기 화합물은 용액 형태, 예를 들면 바람직하게는 수용액 형태로 시험관내 적용될 수 있고, 장내, 비경구, 유리하게는 정맥내로 예를 들면 현탁 액 또는 수용액 형태로 생체내 적용될 수 있다. 시험관내 투여량은 약 10^-5 내지 10^-10 몰농도일 수 있다. 생체내 치료 유효량은 약 1 내지 500 mg/kg, 바람직하게는 약 5 내지 100 mg/kg으로 투여 경로에 따라 다를 수 있다.

혈당 조절에 대한 마우스의 생체내 시험

상기 언급된 장점을 하기 실험으로 확인할 수 있었다. ICR-CDI 마우스 (수컷, 생후 5주령, 체중 약 20 g)를 18시간 동안 금식시킨 후에, 시험 대상체로 사용하였다. 본 발명에 따른 조합물 (예를 들면, LAF237 + 이마티니브 (글리벡(Glivec); 등록상표)) 및 단독의 활성 성분을 0.5％ CMC-0.14 M 염화나트륨 완충액 (pH 7.4)에 현탁시켰다. 이렇게 수득된 용액을 일정 부피량으로 시험 대상체에 경구 투여하였다. 예정된 시간 후에, 대조군에 대한 혈당의 감소 비율을 측정하였다.

생체내 포도당 및 인슐린 저하 활성은 하기와 같이 평가될 수 있다:

생후 11주령의 수컷 C57BL ob/ob 마우스 성체 (미국 메인주 바 하버 소재의 잭슨 랩(Jackson Lab))를 예약된 주기의 조명방 (오전 6시부터 오후 6시까지 조명)에 우리마다 6마리씩 넣고 퓨리나(Purina) 설치류 사료 및 물을 자유급이하였다. 첫째날에, 꼬리 혈액 샘플을 오전 8시에 채취하고, 혈장 포도당 수준을 측정하였다. 동물을 무작위로 대조군 및 화합물/조합물 군으로 배정하였다. 상기 군들의 혈장 포도당 수준의 평균을 매칭하였다. 이어서, 비히클 (0.2％ 트윈(Tween)-80을 함유하는 0.5％ 카르복시메틸-셀룰로스) 또는 비히클 중의 화합물/조합물 (30 mg/kg)을 동물에 경구 투여하였다. 총 3일 동안 매일 마우스에 투여하였다. 4일째에, 기초 혈액 샘플을 채취하였다. 혈장 샘플을 YSI2700 듀얼 채널 생화학 분석기(YSI2700 Dual Channel Biochemistry Analyzer; 미국 오하이오주 엘로우 스프링스에 소재하는 엘로우 스프링스 인스트루먼트 컴파니 (Yellow Springs Instrument Co.))를 사용하여 포도당 농도를 분석하고 ELISA 검정법을 사용하여 인슐린 농도를 분석하였다.

베타-세포 효과

수컷 ZDF(Zucker Diabetic Fatty) fa/fa 래트는 제2형 당뇨병의 모델이다. 상기 래트는 인슐린 내성이지만 출생 후에 정상혈당이고 생후 약 7주 내지 10주부터 당뇨병이 발병한다. 상기 동물은 당뇨병 발병 전 및 당뇨병의 초기 동안에는 고인슐린성이지만, 그 후에는 포도당 자극에 의한 인슐린 분비를 유지할 수 없어 최종적으로 거의 완전히 인슐린 결핍이 된다.

상기 언급된 장점을 제한적이지 않은 하기 실험으로 확인할 수 있었다. LAF237 및 이마티니브를 포함하는 조합물 (이하, 조합물 "A"라고 함)을 사용하는 치료요법의 효과를, 동물에게서 내당능 장애가 발생했을 때부터 제2형 당뇨병이 명백하게 나타날 때까지 정상적으로 진행되는 기간 동안 연구하였다. 3 군의 수컷 ZDF 래트 (미국 인디애나주 인디애나폴리스 소재의 제네틱 모델즈 인크(Genetic Models Inc.)) (1군마다 n=6)에 비히클과 함께 (A군) LAF237 단독, (B군) 이마티니브 단독, (C군) 조합물 "A"를 2일에 한번 피하 투여하여 연구하였다. 동물은 투여가 개시되었을 때 7주 및 8주령이었다. 그러나, 이들은 ZDF 동물보다 상당히 낮은 포도당이 공급된 비-당뇨병성 스프라그-다울리(Sprague-Dawley) 래트 군와 비교하였을 때 상승하였다 (6.4 ± 0.6 대 5.8 ± 0.8, 평균 ± SD, p < 0.02). 이는 연구를 시작했을 때 ZDF 동물의 상대적인 내당능 장애 상태를 입증해준다.

브로모데옥시우리딘(BrDU)을 신규 합성된 DNA에 도입하여 복제하고 있는 세포를 표지하였다. 래트를 죽이기 6시간 전에 BrDU 100 mg/kg을 복강내 주사하였다. 죽인 후에 췌장을 4％ PFA에 고정시키고, 탈수하고, 파라핀에 담그고, 베타-세포 증식 속도를 측정하기 위해 3 내지 4 mm 절편을 BrDU 및 인슐린에 대하여 이중 염색하였다.

인슐린을 기니 피그 항-인슐린, 퍼옥시다제-커플링된 토끼 항-기니 피그 Ig로 염색하고, AEC로 현상하여 적색으로 염색하였다. BrDU를 모노클로날 마우스 항-BrDU, 비오틴처리된 염소 항-마우스 Ig, 아비딘 퍼옥시다제로 염색하고 DAB 및 CuSO4로 현상하여 진갈색으로 염색하였다. 인슐린 염색된 세포질을 갖는 세포의 BrDU 염색된 핵을 절편당 1500개 초과의 세포에서 검사하였다. 절편의 검사는 관찰자에게 알리지 않은 절편의 기원을 사용하여 실시하였다.

조합물 "A"를 처치한 래트는 세포 증식 자극의 결과로서 BrDU를 도입한 베타-세포 분획의 투여량 의존성 증가를 보일 수 있다.

소도 베타-세포 및 비-베타-세포의 상대량을 측정하기 위해서는 이웃 구역을 인슐린 및 글루카곤-소마토스타틴-췌장 폴리펩티드의 조합물에 대해 염색해야 한다. 베타-세포를 상기 기재한 바와 같이 인슐린에 대해 염색하였다. 비-베타-세포를 모노클로날 마우스 항-글루카곤+토끼 항-소마토스타틴+토끼 항-췌장 폴리펩티 드의 혼합물로 염색하고, 비오틴처리된 돼지 항-복합 Ig, 아비딘 퍼옥시다제에 의해 검출하며, DAB 및 CuSO4로 현상하여 진갈색으로 염색하였다. 베타-세포 및 비-베타-세포 분획의 부피를 점 계수 부피 측정 기술로 추정하였다.

전체 췌장의 베타-세포 분획이 A군 또는 B군의 처치 래트보다 6주 동안 조합물 "A"를 투여한 래트가 상당히 높다는 것을 확인하기 위해, 상이한 군을 함께 비교하여야 한다. 조합물 "A"로 처치한 후에 베타-세포의 부피는 증식이 관찰되지 않는 투여량 (30 ng/g)에서 증가한다는 것을 확인할 수 있었다. 이는 아폽토시스의 억제가 투여된 조합물 "A"에 의해 촉진된다는 것을 지지한다.

게다가, 조합물 "A"에 의한 베타-세포 아폽토시스의 특이적 억제는 베타 세포에서 유리 지방산 (FFA), 포도당, 술포닐우레아 또는 사이토킨 유도되는 아폽토시스의 억제를 측정함으로써 시험관내 확인될 수 있다.

FFA에 의해 유도되는 베타-세포 아폽토시스의 방지에 대한 조합물 "A"의 효과를 특징규명하기 위한 시험관내 검정법: 간략하게 말하면, 췌장 섬도 세포, 예를 들면 래트, 마우스 및 인간의 췌장 섬도 세포를 단리하고 예를 들어, 문헌 [Diabetologia 19, 439, 1980]; 문헌 [Transplantation, 68, 597, 1999]; 문헌 [J. Mol. Med., 77, 93, 1999], 문헌 [Diabetes 48, 1230, 1999], 문헌 [J. Bio. Chem. 274, 18686, 1999]; 문헌 [Proc. Natl. Acad. Sci. 95, 2498, 1999]; 문헌 [J. Bio. Chem, 273, 33501, 1998]; 문헌 [Diabetologia 42, 55, 1999]에 기재된 바와 같이 0.1 내지 10 mM 장쇄 FFA (2:1 올리에이트/팔미테이트; 시그마(Sigma))를 함유하거나 함유하지 않고 조합물 "A"와 함께 배양할 수 있다. 아폽토시스 베타 세 포의 특징을 하기 기재된 바와 같이 분석할 수 있다.

포도당 또는 술포닐우레아에 의해 유도되는 베타-세포 아폽토시스의 방지에 대한 조합물 "A"의 효과를 특징규명하기 위한 시험관내 검정법: 간략하게 말하면 아폽토시스를 유도하기 위해, 섬도 세포를 단리하고 문헌 [J. Bio. Chem, 273, 33501, 1998]에 기재된 바와 같이 배양하고, 문헌 [J. Bio. Chem, 273, 33501, 1998]에 기재된 바와 같이 0 내지 30 mM 포도당 중에서 인큐베이션할 수 있다. 포도당 유도되는 아폽토시스를 방지하기 위해, 섬도 세포를 조합물 "A"와 함께 인큐베이션할 수 있다.

사이토킨에 의해 유도되는 베타-세포 아폽토시스의 방지에 대한 조합물 "A"의 효과를 특징규명하기 위한 시험관내 검정법: 간략하게 말하면, 인간 및 래트 섬도 세포를 단리하고 예를 들면, 문헌 [Diabetologia 42, 55, 1999]에 기재된 바와 같이 배양할 수 있다. 래트 및 인간 베타 세포의 사이토킨 유도되는 아폽토시스는 문헌 [Diabetologia 42, 55, 1999]에 기재된 바와 같이 일어날 수 있다. 사이토킨 유도되는 아폽토시스를 방지하기 위해 섬도 세포를 조합물 "A"와 함께 인큐베이션할 수 있다. 아폽토시스 베타 세포의 특징은 문헌 [Diabetologia 42, 55, 1999] 및 하기에 기재된 바와 같이 분석할 수 있다.

아폽토시스 및 그의 억제는 하기 방법으로 검출될 수 있다: 아폽토시스를 동반한 DNA 분해로부터 생성된 유리 3'OH 스트랜드 파편을 말단 데옥시뉴클레오티딜 트랜스퍼라제-매개된 dUTP-X3' 닉 말단-표지 (TUNEL) 기술 (문헌 [J Cell Biol 199: 493, 1992])에 의해 또는 하기 키트, 예를 들면 생체내 세포 사멸 검출 키트 (In Situ Cell Death Detection kit; 독일 만하임 소재의 베링거 만하임(Boehringer Mannheim) 또는 ApoTag (미국 메릴랜드주 게티스버그 소재의 온코어(Oncor))를 사용하여 검출할 수 있다. TUNEL 기술을 사용하여 염색한 아폽토시스를 위한 췌장 절편 또는 섬도 세포 배양물의 제조는 문헌 [Diabetologia 42: 566, 1999] 및 문헌 [Diabetes 48: 738, 1999]에 기재되어 있다. 별법의 실험 프로토콜이 또한 DPP4 억제제에 촛점을 맞추고 있는 미국 특허 제6890905호, 또는 WO 2004037277 및 WO 0101130 A1에 기재되어 있다.

본 발명이 그의 특별히 바람직한 형태를 참조로 매우 상세히 기술되었지만, 본원에 포함된 바람직한 형태의 취지 및 범주로부터 이탈함이 없이 다른 형태가 가능하다. 본원에서 인용된 모든 참조문헌 및 특허 (미국 특허 및 기타 특허)는 그 전문이 본원에 상술된 것처럼 전문이 본원에 참조로 포함된다.

Claims

i) DPP IV 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및

ii) 1종 이상의 PDGF 수용체 티로신 키나제 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염

을 포함하는 조합물.
제1항에 있어서, 1종 이상의 추가의 제약상 허용되는 담체를 포함하는 조합물.
제1항 또는 제2항에 있어서, 복합 제제 또는 고정 복합제 형태인 조합물.
DPP IV 억제 및/또는 PDGF 티로신 키나제 수용체 억제에 의해 저해될 수 있는 질환 및 장애의 예방, 진행의 지연 또는 치료용 의약의 제조에 있어서,

i) DPP IV 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및

ii) 1종 이상의 PDGF 수용체 티로신 키나제 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염

을 포함하는 조합물의 용도.
공동으로 효과적인 양의 DPP IV 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염과 1종 이상의 PDGF 수용체 티로신 키나제 억제제의 조합물 및 1종 이상의 추가의 제약상 허용되는 담체를, DPP IV 억제 및/또는 PDGF 티로신 키나제 수용체 억제에 의해 저해될 수 있는 질환 및 장애의 예방, 진행의 지연 또는 치료가 필요한 사람을 비롯한 온혈 동물에 투여하는 것을 포함하는, DPP IV 억제 및/또는 PDGF 티로신 키나제 수용체 억제에 의해 저해될 수 있는 질환 및 장애의 예방, 진행의 지연 또는 치료 방법.
제5항 또는 제6항에 있어서, 질환 또는 증상이 인슐린 내성, 당대사 장애, 내당능 장애 (IGT) 증상, 공복 혈장 혈당 이상 증상, 당뇨병, 특히 제1형 또는 제2형 진성 당뇨병, 비만증, 당뇨병성 망막증, 시력 감퇴, 백내장, 당뇨병성 신증, 사구체 경화증, 당뇨병성 신경병증, 발기 부전, 월경전 증후군, 관상동맥 심장병, 고혈압, 협심증, 심근경색증, 뇌졸중, 혈관 재협착, 피부 이상 및 결합 조직 이상, 족부 궤양 및 궤양성 대장염, 내피세포 손상 및 혈관 순응도 저하, 및 당뇨병 또는 IGT와 관련있는 혈관 이상, 심혈관 질병이환 또는 사망으로부터 선택되는 것인 방법 또는 용도.
β-세포 퇴화, β-세포 기능 상실, β-세포 기능 장애 및/또는 베타 세포의 사멸, 예컨대 베타 세포의 괴사 또는 아폽토시스를 조절, 억제 또는 감소, 또는 방지하고, β-세포량을 증가시키고 β-세포를 재생하기 위한 의약의 제조에 있어서,

i) DPP IV 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및

ii) 1종 이상의 PDGF 수용체 티로신 키나제 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염

을 포함하는 조합물의 용도.
공동으로 효과적인 양의 DPP IV 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염과 PDGF 수용체 티로신 키나제 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염과 상호작용하는 물질로부터 선택된 1종 이상의 치료제의 조합물 및 1종 이상의 추가의 제약상 허용되는 담체를, β-세포 퇴화, β-세포 기능 상실, β-세포 기능 장애 및/또는 베타 세포의 사멸, 예컨대 베타 세포의 괴사 또는 아폽토시스를 조절, 억제 또는 감소, 또는 방지하고, β-세포량을 증가시키고 β-세포를 재생할 필요가 있는 사람을 비롯한 온혈 동물, 바람직하게는 당뇨병을 앓고 있는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, β-세포 퇴화, β-세포 기능 상실, β-세포 기능 장애 및/또는 베타 세포의 사멸, 예컨대 베타 세포의 괴사 또는 아폽토시스를 조절, 억제 또는 감소, 또는 방지하고, β-세포량을 증가시키고 β-세포를 재생하는 방법.
제7항 또는 제8항에 있어서, 치료할 환자가 당뇨병을 앓고 있는 대상체인 용도 또는 방법.
제7항 또는 제8항에 있어서, 치료할 활자가 제1형 당뇨병 또는 제2형 당뇨병을 앓고 있는 대상체인 용도 또는 방법.
제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, DPP-IV 억제제가 (S)-1-{2-[5-시아노피리딘-2-일)아미노]에틸-아미노아세틸)-2-시아노-피롤리딘, 빌다글립틴(Vildagliptin), MK-0431 (시타글립틴; Sitagliptin), GSK23A, 삭사글립틴(Saxagliptin), 3-(아미노메틸)-2-이소부틸-1-옥소-4-페닐-1,2-디히드로-6-이소퀴놀린카르복스아미드 및 2-{[3-(아미노메틸)-2-이소부틸-4-페닐-1-옥소-1,2-디히드로-6-이소퀴놀릴]옥시}아세트아미드 또는 이들 각각의 제약상 허용되는 염으로부터 선택되는 것인 조합물, 방법 또는 용도.
제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, DPP-IV 억제제가 (S)-1-{2-[5-시아노피리딘-2-일)아미노]에틸-아미노아세틸)-2-시아노-피롤리딘 또는 (S)-1-[(3-히드록시-1-아다만틸)아미노]아세틸-2-시아노-피롤리딘 또는 이들 각각의 제약상 허용되는 염인 조합물, 방법 또는 용도.
제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, PDGF 수용체 티로신 키나제 억제제가 바람직하게는 4-(4-메틸피페라진-1-일메틸)-N-[4-메틸-3-(4-피리딘-3-일)피리미딘-2-일아미노)페닐]-벤즈아미드 (이마티니브), 4-(4-메틸피페라진-1-일메틸)-N-[4-메틸-3-(4-피리딘-3-일)피리미딘-2-일아미노)페닐]-벤즈아미드 메탄술포네이트, 4-메틸-N-[3-(4-메틸-이미다졸-1-일)-5-트리플루오로메틸-페닐]-3-(4-피리딘-3-일-피리미딘-2-일아미노)-벤즈아미드, CT52923, (4-(6,7-디메톡시-4-퀴나졸리닐 )-N-(3,4-메틸렌디옥시벤질)-1-피페라진티오카르복스아미드), RP-1776, GFB-111, 피롤로[3,4-c]-베타-카르볼린-디온, SU102, AG1296, AG1296 및 RPR101511A 또는 이들 각각의 제약상 허용되는 염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 조합물, 방법 또는 용도.
제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, PDGF 수용체 티로신 키나제 억제제가 바람직하게는 4-(4-메틸피페라진-1-일메틸)-N-[4-메틸-3-(4-피리딘-3-일)피리미딘-2-일아미노)페닐]-벤즈아미드 (이마티니브), 4-(4-메틸피페라진-1-일메틸)-N-[4-메틸-3-(4-피리딘-3-일)피리미딘-2-일아미노)페닐]-벤즈아미드 메탄술포네이트, 4-메틸-N-[3-(4-메틸-이미다졸-1-일)-5-트리플루오로메틸-페닐]-3-(4-피리딘-3-일-피리미딘-2-일아미노)-벤즈아미드 또는 이들 각각의 제약상 허용되는 염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 조합물, 방법 또는 용도.
제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, DPP-IV 억제제가 (S)-1-[(3-히드록시-1-아다만틸)아미노]아세틸-2-시아노-피롤리딘 또는 그의 제약상 허용되는 염이고, PDGF 수용체 티로신 키나제 억제제가 4-(4-메틸피페라진-1-일메틸)-N-[4-메틸-3-(4-피리딘-3-일)피리미딘-2-일아미노)페닐]-벤즈아미드 (이마티니브), 4-(4-메틸피페라진-1-일메틸)-N-[4-메틸-3-(4-피리딘-3-일)피리미딘-2-일아미노)페닐]-벤즈아미드 메탄술포네이트, 4-메틸-N-[3-(4-메틸-이미다졸-1-일)-5-트리플루오로메틸-페닐]-3-(4-피리딘-3-일-피리미딘-2-일아미노)-벤즈아미드 또는 이들 각 각의 제약상 허용되는 염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 조합물, 방법 또는 용도.
제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 4-(4-메틸피페라진-1-일메틸)-N-[4-메틸-3-(4-피리딘-3-일)피리미딘-2-일아미노)페닐]-벤즈아미드, 4-(4-메틸피페라진-1-일메틸)-N-[4-메틸-3-(4-피리딘-3-일)피리미딘-2-일아미노)페닐]-벤즈아미드 메탄술포네이트, 4-메틸-N-[3-(4-메틸-이미다졸-1-일)-5-트리플루오로메틸-페닐]-3-(4-피리딘-3-일-피리미딘-2-일아미노)-벤즈아미드 또는 이들 각각의 제약상 허용되는 염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 PDGF 수용체 티로신 키나제 억제제 50 내지 600 mg 및 (S)-1-[(3-히드록시-1-아다만틸)아미노]아세틸-2-시아노-피롤리딘 또는 그의 제약상 허용되는 염 25 내지 150 mg을 매일 환자에게 투여하는 방법 또는 용도.
제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 4-(4-메틸피페라진-1-일메틸)-N-[4-메틸-3-(4-피리딘-3-일)피리미딘-2-일아미노)페닐]-벤즈아미드, 4-(4-메틸피페라진-1-일메틸)-N-[4-메틸-3-(4-피리딘-3-일)피리미딘-2-일아미노)페닐]-벤즈아미드 메탄술포네이트, 4-메틸-N-[3-(4-메틸-이미다졸-1-일)-5-트리플루오로메틸-페닐]-3-(4-피리딘-3-일-피리미딘-2-일아미노)-벤즈아미드 또는 이들 각각의 제약상 허용되는 염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 PDGF 수용체 티로신 키나제 억제제 50 내지 600 mg 및 (S)-1-[(3-히드록시-1-아다만틸)아미노]아세틸-2-시아노-피롤리 딘 또는 그의 제약상 허용되는 염 25 내지 150 mg을 매일 환자에게 투여하는 조합물.
제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 4-(4-메틸피페라진-1-일메틸)-N-[4-메틸-3-(4-피리딘-3-일)피리미딘-2-일아미노)페닐]-벤즈아미드, 4-(4-메틸피페라진-1-일메틸)-N-[4-메틸-3-(4-피리딘-3-일)피리미딘-2-일아미노)페닐]-벤즈아미드 메탄술포네이트, 4-메틸-N-[3-(4-메틸-이미다졸-1-일)-5-트리플루오로메틸-페닐]-3-(4-피리딘-3-일-피리미딘-2-일아미노)-벤즈아미드 또는 이들 각각의 제약상 허용되는 염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 PDGF 수용체 티로신 키나제 억제제 50, 100, 200, 300 또는 400 mg 및 (S)-1-[(3-히드록시-1-아다만틸)아미노]아세틸-2-시아노-피롤리딘 또는 그의 제약상 허용되는 염 50, 100 또는 150 mg을 매일 환자에게 투여하는 조합물.
제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 4-(4-메틸피페라진-1-일메틸)-N-[4-메틸-3-(4-피리딘-3-일)피리미딘-2-일아미노)페닐]-벤즈아미드, 4-(4-메틸피페라진-1-일메틸)-N-[4-메틸-3-(4-피리딘-3-일)피리미딘-2-일아미노)페닐]-벤즈아미드 메탄술포네이트, 4-메틸-N-[3-(4-메틸-이미다졸-1-일)-5-트리플루오로메틸-페닐]-3-(4-피리딘-3-일-피리미딘-2-일아미노)-벤즈아미드 또는 이들 각각의 제약상 허용되는 염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 PDGF 수용체 티로신 키나제 억제제 50, 100, 200, 300 또는 400 mg을 (S)-1-[(3-히드록시-1-아다만틸)아미노]아세틸- 2-시아노-피롤리딘 또는 그의 제약상 허용되는 염 50, 100 또는 150 mg과 함께 환자에게 투여하는 조합물, 용도 또는 방법.
제15항, 제17항, 제18항 및 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 복합 제제 또는 고정 복합제 형태인 조합물.