KR102238860B1 - 당뇨병 및 이의 합병증의 치료를 위한 dpp-4 억제제 - Google Patents

Abstract

본 발명은 혈관성형술 또는 스텐팅과 함께 특정 DPP-4 억제제의 사용, 및/또는 혈관성형술 또는 스텐팅으로부터 재협착증의 치료 및/또는 예방을 위한 이의 용도에 관한 것이다.

Description

당뇨병 및 이의 합병증의 치료를 위한 DPP-4 억제제{DPP-4 INHIBITORS FOR TREATING DIABETES AND ITS COMPLICATIONS}

본 발명은 혈관성형술 및/또는 스텐팅을 필요로 하거나, 이를 지시받거나 이를 경험한 환자에서 사용하기 위한, 임의로 하나 이상의 다른 활성제와 병용된 특정 DPP-4 억제제(바람직하게는 리나글립틴)에 관한 것이다.

본 발명은 추가로, 예를 들면, (말초 또는 관상동맥) 혈관성형술(예를 들면, 스텐트, 스텐트 이식, 우회 수술 또는 풍선 카테터에 의해 수행됨)에 따른 또는 이와 관련된 협착증, (대)혈관 협착 또는 재협착, 혈관재형성 또는 재협착의 치료 및/또는 예방(및/또는 협착증, 혈관 협착, 재협착 또는 폐색, 혈관재형성 또는 재협착증, 혈전, 신생내막 과형성 및/또는 주요 유해 심장 사건(MACE, 예를 들면, 사망, 심근경색증 또는 재협착증으로 인한 반복적 중재시술(intervention))의 치료, 예방, 이의 위험 감소, 이의 진전 서행, 이의 개시/발생/재발 지연 및/또는 이로부터의 보호)에 사용하기 위한, 하나 이상의 다른 치료제 및/또는 치료 요소, 예를 들면, 혈관성형술, 또는 베어-메탈(bare-metal) 스텐트 또는 약물-용출 스텐트(예를 들면, 세포 증식 차단을 위해 약물을 방출하는 이러한 스텐트)를 포함하는 스텐트(예를 들면, 말초 또는 관상동맥 스텐트)와 임의로 병용된 특정 DPP-4 억제제(바람직하게는 리나글립틴), 이러한 치료 성분을 포함하는 약제학적 조성물 또는 병용물 및 이의 특정 치료적 용도에 관한 것이다.

폐쇄 혈관 질환의 후속 상태인, 죽상동맥경화증, 및 치료 조치의 실패, 예를 들면, 혈관성형술후 재협착증은 몇몇 서로관계된 과정을 수반한다.

내피 기능이상 및 염증 이외에, 평활근 세포(SMC)의 증식은 특히 진성 당뇨병에서 관련된 폐쇄 혈관 합병증을 치료하는데 사용된 중재시술 시도의 실패 또는 합병증, 및 죽상동맥경화증의 발병기전에 중추 역할을 하는 것으로 여겨진다.

혈관성형술 후 일어날 수 있는 문제는 치료된 혈관 부위 내에서 너무 많은 조직 성장(예를 들면, 혈관성형술에 사용된 스텐트 내에 또는 주위에 조직 성장)이다(예를 들면, 신생내막 형성, SMC 증식, 신생내막 과형성). 이것은, 흔히 6개월 내에, 다시 혈관을 협착시키거나 차단시킬 수 있다. 이러한 합병증은 재협착증으로 알려져 있다.

인크레틴 기반 요법은 2형 당뇨병에 유망한 치료로 부상하고 있다. 최근에, 인크레틴에 대한 관심이 집중되었으며, 그 이유는 이의 글루코스 저하 역할에 더하여 이의 조직-보호 효과 때문이다.

진성 당뇨병을 갖는 환자는 비-당뇨병 환자와 비교하여 심혈과 사건의 위험이 더 높으며, 심지어 중재시술이 약물-용출 스텐트에 의해 수행되는 경우에도, 또한 빈번히 재협착증에 잇따른 관상동맥 혈관성형술에 실패한다.

인크레틴-관련된 항당뇨병 약물이 심혈관계를 개선시킬 수 있는지를 조사하였다. 글루카곤-유사 펩타이드 (GLP)-1 수용체 작용제인 엑센딘-4의 혈관-보호 효과가 입증되었다. 혈관 SMC1에서 5' 아데노신 모노포스페이트-활성화된 단백질 키나제 활성화를 통해 혈관 손상 후 내막 비대의 감소가 이전에 보고되었다.

그러나, 디펩티딜 펩티다제(DPP)-4 억제가 신생내막 형성 및 SMC 증식을 직접적으로 약화시킬 수 있는지를 조사한 데이타는 없다.

본 발명은 혈관성형술 및/또는 스텐팅과 함께 사용하기 위한, 임의로 하나 이상의 다른 활성제와 병용된 특정 DPP-4 억제제(바람직하게는 리나글립틴)에 관한 것이다.

본 발명은 혈관성형술 또는 스텐팅에서 재협착증을 예방하는데 사용하기 위한, 임의로 하나 이상의 다른 활성제와 병용된 특정 DPP-4 억제제(바람직하게는 리나글립틴)에 관한 것이다.

본 발명은 추가로 혈관성형술 또는 스텐팅과 함께 특정 DPP-4 억제제의 의학적 용도, 및/또는 혈관성형술 또는 스텐팅으로부터 재협착증을 치료하고/하거나 예방하기 위한 이의 용도에 관한 것이다.

본 발명은, 예를 들면, (말초 또는 관상동맥) 혈관성형술(예를 들면, 스텐트, 스텐트 이식, 우회 수술 또는 풍선 카테터 삽입에 의해 수행됨)에 따른 또는 이와 관련된, 협착증, (대)혈관 협착 또는 재협착, 혈관재형성 또는 재협착의 치료, 예방 및/또는 이의 위험 감소 (및/또는 협착증, 혈관 협착, 재협착 또는 폐색, 혈관재형성 또는 재협착증, 혈전, 신생내막 과형성 및/또는 주요 유해 심장 사건(MACE, 예를 들면, 사망, 심근경색증 또는 재협착증으로 인한 반복적 중재시술)의 치료, 예방, 이의 위험 감소, 이의 진전 서행, 이의 개시/발생/재발 지연 및/또는 이로부터의 보호)에 사용하기 위한, 임의로 하나 이상의 다른 활성제와 병용된 특정 DPP-4 억제제(바람직하게는 리나글립틴)에 관한 것이다.

본 발명은 혈관성형술 및/또는 스텐팅으로부터 합병증(예를 들면, 재협착증, 혈전, 신생내막 과형성 및/또는 MACE)의 치료, 예방 및/또는 이의 위험 감소를 위한, 임의로 하나 이상의 다른 활성제와 병용된 특정 DPP-4 억제제(바람직하게는 리나글립틴)를 고려한다.

본 발명은 추가로 스텐트내 재협착증(ISR) 및/또는 혈관성형술후 재협착증(PARS)의 치료, 예방 및/또는 이의 위험 감소를 위한, 임의로 하나 이상의 다른 활성제와 병용된 특정 DPP-4 억제제(바람직하게는 리나글립틴)를 고려한다.

추가로, 본 발명은, 예를 들면, 스텐팅으로부터 합병증(예를 들면, 재협착증, 혈전, 신생내막 과형성 및/또는 MACE)의 치료, 예방 및/또는 이의 위험 감소에 사용될 수 있는, 약제학적 조성물, 키트, 의료 제품 또는 장치(예를 들면, 약물-용출 스텐트, 예를 들면, DPP-4 억제제를 함유하는 약물-방출 필름 코트를 포함하는 스텐트)를 제조하는데 사용하기 위한, 임의로 스텐트와 병용된 DPP-4 억제제, 특히 리나글립틴에 관한 것이다.

추가로, 본 발명은, 예를 들면, 스텐팅으로부터 합병증(예를 들면, 재협착증, 혈전, 신생내막 과형성 및/또는 MACE)의 치료, 예방 및/또는 이의 위험 감소를 위한, DPP-4 억제제, 특히 리나글립틴, 및 임의로 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체를 함유하는 (예를 들면, 혈관 손상 부위에서 이식 또는 장착을 위한) 약물-용출 스텐트(예를 들면, 방출용 DPP-4 억제제를 함유하는 약물-방출 필름 코트를 포함하는 스텐트)에 관한 것이다.

추가로, 본 발명은 혈관성형술 및/또는 스텐팅과 관련된 또는 이에 따른 합병증(예를 들면, 재협착증, 혈전, 신생내막 과형성 및/또는 MACE)의 치료, 예방 및/또는 이의 위험 감소 방법에 관한 것이며, 상기 방법은 유효량의 DPP-4 억제제, 특히 리나글립틴을 임의로 하나 이상의 다른 치료제 및/또는 치료 요소, 예를 들면, 스텐트와 병용하여 이를 필요로 하는 환자에게 투여 또는 적용함을 포함한다.

추가로, 본 발명은 스텐팅과 관련되거나 이에 따를 수 있는 합병증(예를 들면, 재협착증, 혈전, 신생내막 과형성 및/또는 MACE)의 치료, 예방 및/또는 이의 위험 감소 방법에 관한 것이며, 상기 방법은 유효량의 DPP-4 억제제, 특히 리나글립틴과 임의의 하나 이상의 다른 활성제를 이를 필요로 하는(스텐팅된 환자일 수 있는) 환자에게 투여함을 포함한다.

추가로, 본 발명은 스텐팅과 관련된 또는 이에 따른 합병증(예를 들면, 재협착증, 혈전, 신생내막 과형성 및/또는 MACE)의 치료, 예방 및/또는 이의 위험 감소 방법에 관한 것이며, 상기 방법은 이를 필요로 하는 환자에게 스텐트를 적용하고 유효량의 DPP-4 억제제, 특히 리나글립틴과 임의의 하나 이상의 다른 치료제를 투여함을 포함한다.

추가로, 본 발명은 스텐팅과 관련된 또는 이에 따른 합병증(예를 들면, 재협착증, 혈전, 신생내막 과형성 및/또는 MACE)의 치료, 예방 및/또는 이의 위험 감소 방법에 관한 것이며, 상기 방법은 유효량의 DPP-4 억제제, 특히 리나글립틴과 임의의 하나 이상의 다른 치료제를 함유하는 스텐트를 이를 필요로 하는 환자에게 투여 또는 적용함을 포함한다.

추가로, 예를 들면, 본 발명은 스텐팅과 관련된 또는 이에 따른 합병증(예를 들면, 재협착증, 혈전, 신생내막 과형성 및/또는 MACE)의 치료, 예방 및/또는 이의 위험 감소에 사용하기 위한, DPP-4 억제제, 특히 리나글립틴, 및 스텐트, 및 임의로 하나 이상의 다른 치료제의 병용에 관한 것이다.

본 발명의 다른 측면은 상기 및 하기 언급(실시예 및 청구범위 포함)으로부터 숙련가에게 분명하다.

도 1a, 1b: 대조군에 비해 리나글립틴은 비-당뇨병 마우스에서 체중 또는 혈당을 변화시키지 않는다.
도 2: 대조군에 비해 리나글립틴은 비-당뇨병 마우스에서 혈청 활성 GLP-1 농도(ELISA)를 증가시킨다.
도 3a, 3b, 3c: 대조군에 비해 리나글립틴은 비-당뇨병 마우스에서 혈관 손상 후 대퇴동맥에서의 신생내막 형성(조직 분석)을 약화시킨다(가이드 와이어 및 탄력섬유 염색(elastic staining); 내막 영역, 중막(media) 영역, 내막/중막 비)
도 4: 리나글립틴은 시험관내 FBS-유도된 혈관 평활근(SMC) 증식을 감소시킨다(BrdU 검정).

본 발명의 범위 내에서, 각각 본원에 기재된, 하나 이상의 다른 활성제 또는 치료 요소(예를 들면, 스텐트)와 임의로 병용된 특정 DPP-4 억제제, 바람직하게는 리나글립틴은, 이들을 본 발명의 목적에 적합하게 하는 특성을 갖는 것으로 밝혀졌다.

예를 들면, 디펩티딜 펩티다제(DPP)-4 억제제 리나글립틴은 신생내막 형성 및 SMC 증식을 약화시키는 것으로 밝혀졌으며, 이에 따라 신생내막 과형성 및 재협착증의 치료 및/또는 예방에 유용하다.

DPP-4는 T-세포 활성화 및 면역조절에 역할을 하는 T-세포 항원(antigene)인 CD26와 유사하다. 추가로, 선택적 DPP-4 억제제인 리나글립틴은 추가로 특정 항산화 및/또는 항염증 특징에 의해 본 발명의 목적에 적격이다.

한 양태에서, 본원에 기재된 환자는 당뇨병 환자(특히 사람), 예를 들면, 당뇨병(예를 들면, 1형 또는 2형 당뇨병 또는 LADA, 특히 2형 당뇨병)을 갖는 당뇨병 환자(특히 사람)이다.

또 다른 양태에서, 본원에 기재된 환자는 비-당뇨병 환자(특히 사람), 예를 들면, 당뇨병(예를 들면, 1형 또는 2형 당뇨병 또는 LADA, 특히 2형 당뇨병)이 없는 비-당뇨병 환자(특히 사람)이다.

추가의 양태에서, 본원에 기재된 환자는, 예를 들면, 스텐트, 스텐트 이식, 우회 수술 또는 풍선 카테터에 의해 수행되는 혈관성형술(예를 들면, 말초 또는 관상동맥 혈관성형술)을 필요로 하거나 이를 지시받거나 이를 (이전에) 경험한 (당뇨병 또는 비-당뇨병) 환자(특히 사람 환자)이다.

따라서, 본 발명은 혈관성형술 또는 스텐팅과 함께 사용하기 위한 특정 DPP-4 억제제(특히 리나글립틴)를 제공한다.

본 발명은 추가로 혈관성형술 또는 스텐팅에서 재협착증을 예방하는데 사용하기 위한 특정 DPP-4 억제제(특히 리나글립틴)를 제공한다.

본 발명은 추가로

(말초 또는 관상동맥) 혈관성형술(예를 들면, 스텐트, 스텐트 이식, 우회 수술 또는 풍선 카테터에 의해 수행됨)을 필요로 하거나 이를 지시받거나 이를 (이전에) 경험한 환자(특히 사람 환자); 및/또는

예를 들면, (말초 또는 관상동맥) 혈관성형술(예를 들면, 스텐트, 스텐트 이식, 우회 수술 또는 풍선 카테터에 의해 수행됨)에 따른 또는 이와 관련된 재협착증의 위험을 갖거나 이러한 위험이 있는 환자(특히 사람 환자); 및/또는

예를 들면, (말초 또는 관상동맥) 혈관성형술(예를 들면, 스텐트, 스텐트 이식, 우회 수술 또는 풍선 카테터에 의해 수행됨)에 따른 또는 이와 관련된 협착증, 혈관 협착, 재협착 또는 폐색, 혈관재형성 또는 재협착증, 혈전, 신생내막 과형성 및/또는 주요 유해 심장 사건(MACE), 예를 들면, 사망, 심근경색증 또는 재협착증으로 인한 반복적 중재시술)을 갖거나 이러한 위험이 있는 환자(특히 사람 환자)

를 치료하기 위한, 임의로 하나 이상의 다른 활성제와 병용된 특정 DPP-4 억제제(특히 리나글립틴)에 관한 것이다.

본 발명은 추가로, 예를 들면, 치료법 또는 예방법에서 동시, 순차적 또는 독립적인 의학적 사용을 위해, 각각 본원에 기재된 바와 같은, 특정 DPP-4 억제제(특히 리나글립틴)를 임의로 하나 이상의 다른 치료제 또는 치료 요소(예를 들면, 혈관성형술 또는 스텐트)와 병용하여 또는 선택적으로 포함하거나 이로 본질적으로 이루어진 약제학적 조성물 또는 병용물에 관한 것이다.

본 발명은 추가로, 예를 들면, 치료법 또는 예방법에서 동시, 순차적 또는 독립적인 의학적 사용을 위해, 각각 본원에 기재된 바와 같은, (관상동맥 또는 말초) 혈관성형술(예를 들면, 스텐트, 스텐트 이식, 우회 수술 또는 풍선 카테터에 의해 수행됨) 및 특정 DPP-4 억제제(특히 리나글립틴), 및 임의로 하나 이상의 다른 활성제를 포함하거나 이로 본질적으로 이루어진 의학적 병용물에 관한 것이다.

본 발명은 추가로 이를 필요로 하는 환자(특히 사람 환자)에서 협착증, 혈관 협착, 재협착 또는 폐색, 혈관재형성 또는 재협착증, 혈전, 신생내막 과형성 및/또는 주요 유해 심장 사건(MACE, 예를 들면, 사망, 심근경색증 또는 재협착증으로 인한 반복적 중재시술)의 치료, 예방, 이의 위험 감소, 이의 진전 서행, 이의 개시/발생/재발의 지연 및/또는 이로부터의 보호를 위한 방법에 관한 것이며, 상기 방법은 상기 환자에게, 각각 본원에 기재된 바와 같은, 유효량의 특정 DPP-4 억제제(특히 리나글립틴)을, 임의로 하나 이상의 다른 치료제 또는 치료 요소(예를 들면, 혈관성형술, 예를 들면, 스텐팅)와 병용하여 투여하거나 적용함을 포함한다.

본 발명은 추가로 혈관성형술(예를 들면, 스텐트, 스텐트 이식, 우회 수술 또는 풍선 카테터에 의해 수행됨)이 필요한 환자를 치료하는 방법에 관한 것이며, 상기 방법은 상기 환자에게 유효량의 특정 DPP-4 억제제(특히 리나글립틴), 및 임의로 하나 이상의 다른 치료제를 투여하거나 적용하는 것과 함께 혈관성형술을 적용함을 포함한다.

본 발명은 추가로 혈관성형술(예를 들면, 스텐트, 스텐트 이식, 우회 수술 또는 풍선 카테터에 의해 수행됨)과 관련되거나 이에 따른 합병증(예를 들면, 재협착증, 혈전, 신생내막 과형성 및/또는 MACE)의 치료, 예방 및/또는 이의 위험 감소 방법에 관한 것이며, 상기 방법은 환자에게 유효량의 특정 DPP-4 억제제(특히 리나글립틴)를, 임의로 하나 이상의 다른 치료제 또는 치료 요소와 병용하여 투여하거나 적용함을 포함한다.

본 발명은 추가로 환자에게 혈관성형술(예를 들면, 스텐트, 스텐트 이식, 우회 수술 또는 풍선 카테터에 의해 수행됨)을 적용하는 방법에 관한 것이며, 상기 방법은 상기 환자에게 혈관성형술을 적용하고, 유효량의 특정 DPP-4 억제제(특히 리나글립틴) 및 임의로 하나 이상의 다른 치료제를 투여하거나 적용함을 포함한다.

본 발명 내에서, 본 발명에 따르는 병용물 또는 병용 사용은 치료 성분의 동시, 순차적 또는 독립적 투여를 예상할 수 있음이 이해되어야 한다.

이러한 맥락에서, 본 발명의 의미 내의 "병용물" 또는 "병용된"은 고정된 및 비-고정된 (예를 들면, 유리) 형태(키트 또는 다른 투여, 적용 또는 투여형 포함) 및 사용, 예를 들면, 성분들의 동시, 순차적 또는 독립적 사용을 제한 없이 포함할 수 있다.

본 발명의 병용 투여 또는 적용은 치료 성분들을 함께 투여하거나 적용하여, 예를 들면, 치료 성분들을 하나의 단일 또는 2개의 독립적 제형들 또는 형태들로 동시에 투여하거나 적용하여 일어날 수 있다. 대안적으로, 투여 또는 적용은 치료 성분들을 순차적으로, 예를 들면, 2개의 개별 제형들 또는 형태들로 연속적으로 투여하거나 적용하여 일어날 수 있다.

본 발명의 병용 요법을 위해, 치료 성분은 독립적으로 투여 또는 적용되거나(이는 치료 성분들이 독립적으로 제형화됨을 암시함), 또는 함께 제형화될 수 있다(이는 치료 성분들이 동일한 제제 또는 동일한 형태로 제형화됨을 암시함). 따라서, 본 발명의 병용물 중 한 요소의 투여는 상기 병용물의 다른 요소의 투여 전, 투여와 동시에 또는 투여 이후일 수 있다.

본 발명의 의미 내의 DPP-4 억제제는 상기 및 하기 언급된 DPP-4 억제제 중 어느 것, 바람직하게는 경구 활성 DPP-4 억제제를 제한 없이 포함한다. 추가의 양태에서, 본 발명의 의미 내의 DPP-4 억제제는 바람직하게는 경구 및/또는 피하 및/또는 국소 활성 DPP-4 억제제를 포함한다.

제1 양태(양태 A)에서, 본 발명의 맥락 내의 DPP-4 억제제는 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III 또는 화학식 IV, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 중 임의의 DPP-4 억제제이다.

화학식 I

화학식 II

화학식 III

화학식 IV

상기 화학식 I 내지 IV에서, R1은 ([1,5]나프티리딘-2-일)메틸, (퀴나졸린-2-일)메틸, (퀴녹살린-6-일)메틸, (4-메틸-퀴나졸린-2-일)메틸, 2-시아노-벤질, (3-시아노-퀴놀린-2-일)메틸, (3-시아노-피리딘-2-일)메틸, (4-메틸-피리미딘-2-일)메틸 또는 (4,6-디메틸-피리미딘-2-일)메틸을 나타내고 R2는 3-(R)-아미노-피페리딘-1-일, (2-아미노-2-메틸-프로필)-메틸아미노 또는 (2-(S)-아미노-프로필)-메틸아미노를 나타낸다.

제1 양태(양태 A)와 관련하여, 바람직한 DPP-4 억제제는 하기 화합물들 및 이들의 약제학적으로 허용되는 염들 중 어느 것 또는 모두이다:

ㆍ1-[(4-메틸-퀴나졸린-2-일)메틸]-3-메틸-7-(2-부틴-1-일)-8-(3-(R)-아미노-피페리딘-1-일)-크산틴(WO 2004/018468, 실시예 2(142)에 필적함):

ㆍ1-[([1,5]나프티리딘-2-일)메틸]-3-메틸-7-(2-부틴-1-일)-8-((R)-3-아미노-피페리딘-1-일)-크산틴(WO 2004/018468, 실시예 2(252)에 필적함):

ㆍ1-[(퀴나졸린-2-일)메틸]-3-메틸-7-(2-부틴-1-일)-8-((R)-3-아미노-피페리딘-1-일)-크산틴(WO 2004/018468, 실시예 2(80)에 필적함):

ㆍ2-((R)-3-아미노-피페리딘-1-일)-3-(부트-2-이닐)-5-(4-메틸-퀴나졸린-2-일메틸)-3,5-디하이드로-이미다조[4,5-d]피리다진-4-온(WO 2004/050658, 실시예 136에 필적함):

ㆍ1-[(4-메틸-퀴나졸린-2-일)메틸]-3-메틸-7-(2-부틴-1-일)-8-[(2-아미노-2-메틸-프로필)-메틸아미노]-크산틴(WO 2006/029769, 실시예 2(1)에 필적함):

ㆍ1-[(3-시아노-퀴놀린-2-일)메틸]-3-메틸-7-(2-부틴-1-일)-8-((R)-3-아미노-피페리딘-1-일)-크산틴(WO 2005/085246, 실시예 1(30)에 필적함):

ㆍ1-(2-시아노-벤질)-3-메틸-7-(2-부틴-1-일)-8-((R)-3-아미노-피페리딘-1-일)-크산틴(WO 2005/085246, 실시예 1(39)에 필적함):

ㆍ1-[(4-메틸-퀴나졸린-2-일)메틸]-3-메틸-7-(2-부틴-1-일)-8-[(S)-(2-아미노-프로필)-메틸아미노]-크산틴(WO 2006/029769, 실시예 2(4)에 필적함):

ㆍ1-[(3-시아노-피리딘-2-일)메틸]-3-메틸-7-(2-부틴-1-일)-8-((R)-3-아미노-피페리딘-1-일)-크산틴(WO 2005/085246, 실시예 1(52)에 필적함):

ㆍ1-[(4-메틸-피리미딘-2-일)메틸]-3-메틸-7-(2-부틴-1-일)-8-((R)-3-아미노-피페리딘-1-일)-크산틴(WO 2005/085246, 실시예 1(81)에 필적함):

ㆍ1-[(4,6-디메틸-피리미딘-2-일)메틸]-3-메틸-7-(2-부틴-1-일)-8-((R)-3-아미노-피페리딘-1-일)-크산틴(WO 2005/085246, 실시예 1(82)에 필적함):

ㆍ1-[(퀴녹살린-6-일)메틸]-3-메틸-7-(2-부틴-1-일)-8-((R)-3-아미노-피페리딘-1-일)-크산틴(WO 2005/085246, 실시예 1(83)에 필적함):

이들 DPP-4 억제제는, 이것이 뛰어난 효능 및 오래 지속되는 효과를 유리한 약리학적 특성, 수용체 선택성 및 유리한 부작용 프로파일과 결부시키고 다른 약제학적 활성 물질과 병용될 때 예기치 않은 치료 이점 또는 개선을 초래하기 때문에, 구조적으로 유사한 DPP-4 억제제와 구별된다. 이의 제조는 언급된 공보에 개시된다.

제2 양태(양태 B)에서, 본 발명의 맥락 내의 DPP-4 억제제는 하기로 이루어진 그룹으로부터 선택된 DPP-4 억제제이다:

시타글립틴, 빌다글립틴, 삭사글립틴, 알로글립틴, 게미글립틴, 오마리글립틴, 에보글립틴,

(2S)-1-{[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에틸아미노]-아세틸}-피롤리딘-2-카보니트릴,

(2S)-1-{[1,1,-디메틸-3-(4-피리딘-3-일-이미다졸-1-일)-프로필아미노]-아세틸}-피롤리딘-2-카보니트릴,

(S)-1-((2S,3S,11bS)-2-아미노-9,10-디메톡시-1,3,4,6,7,11b-헥사하이드로-2H-피리도[2,1-a]이소퀴놀린-3-일)-4-플루오로메틸-피롤리딘-2-온,

(3,3-디플루오로피롤리딘-1-일)-((2S,4S)-4-(4-(피리미딘-2-일)피페라진-1-일)피롤리딘-2-일)메탄온,

(1((3S,4S)-4-아미노-1-(4-(3,3-디플루오로피롤리딘-1-일)-1,3,5-트리아진-2-일)피롤리딘-3-일)-5,5-디플루오로피페리딘-2-온,

(2S,4S)-1-{2-[(3S,1R)-3-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일메틸)사이클로펜틸아미노]-아세틸}-4-플루오로피롤리딘-2-카보니트릴,

(R)-2-[6-(3-아미노-피페리딘-1-일)-3-메틸-2,4-디옥소-3,4-디하이드로-2H-피리미딘-1-일메틸]-4-플루오로-벤조니트릴,

5-{(S)-2-[2-((S)-2-시아노-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에틸아미노]-프로필}-5-(1H-테트라졸-5-일)-10,11-디하이드로-5H-디벤조[a,d]사이클로헵텐-2,8-디카복실산 비스-디메틸아미드,

3-{(2S,4S)-4-[4-(3-메틸-1-페닐-1H-피라졸-5-일)피페라진-1-일]피롤리딘-2-일카보닐}티아졸리딘,

[(2R)-1-{[(3R)-피롤리딘-3-일아미노]아세틸}피롤리딘-2-일]보론산,

(2S,4S)-1-[2-[(4-에톡시카보닐바이사이클로[2.2.2]옥트-1-일)아미노]아세틸]-4-플루오로피롤리딘-2-카보니트릴,

2-({6-[(3R)-3-아미노-3-메틸피페리딘-1-일]-1,3-디메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일}메틸)-4-플루오로벤조니트릴,

6-[(3R)-3-아미노-피페리딘-1-일]-5-(2-클로로-5-플루오로-벤질)-1,3-디메틸-1,5-디하이드로-피롤로[3,2-d]피리미딘-2,4-디온, 및

(S)-2-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-카복실산 {2-[(2-시아노피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸아미노]-2-메틸프로필}아미드,

또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.

본 발명의 양태 A의 상기 언급된 DPP-4 억제제들 중에서 더 바람직한 DPP-4 억제제는 1-[(4-메틸-퀴나졸린-2-일)메틸]-3-메틸-7-(2-부틴-1-일)-8-(3-(R)-아미노-피페리딘-1-일)-크산틴, 특히 이의 유리 염기(이는 또한 리나글립틴 또는 BI 1356으로 공지됨)이다.

바람직하게는 본 발명의 DPP-4 억제제는 리나글립틴, 시타글립틴, 빌다글립틴, 알로글립틴, 삭사글립틴, 테넬리글립틴, 아나글립틴, 게미글립틴 및 두토글립틴, 또는 본원에 언급된 DPP-4 억제제 중 하나의 약제학적으로 허용되는 염, 또는 이의 프로드럭으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.

본 발명 내에서 강조되는 특히 바람직한 DPP-4 억제제는 리나글립틴이다. 본원에 이용된 용어 "리나글립틴"은, 수화물 및 용매화물, 및 이의 결정형을 포함하는, 리나글립틴 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 나타내며, 바람직하게는 리나글립틴은 1-[(4-메틸-퀴나졸린-2-일)메틸]-3-메틸-7-(2-부틴-1-일)-8-(3-(R)-아미노-피페리딘-1-일)-크산틴을 나타낸다. 결정형은 WO 2007/128721에 기재된다. 리나글립틴의 제조 방법은 예를 들면 특허 공보 WO 2004/018468 및 WO 2006/048427에 기재된다. 리나글립틴은, 이것이 뛰어난 효능 및 오래 지속되는 효과를 유리한 약리학적 특성, 수용체 선택성 및 유리한 부작용 프로파일과 결부시키거나 치료시 예기치 않은 치료 이점 또는 개선을 초래하기 때문에, 구조적으로 유사한 DPP-4 억제제와 구별된다.

양태 A에 대해, 본 발명의 양태 A에 따르는 DPP-4 억제제의 합성 방법은 숙련가에게 공지되어 있다. 유리하게, 본 발명의 양태 A에 따르는 DPP-4 억제제는 문헌에 기재된 합성 방법을 사용하여 제조될 수 있다. 따라서, 예를 들면, 화학식 I의 퓨린 유도체는 WO 2002/068420, WO 2004/018468, WO 2005/085246, WO 2006/029769 또는 WO 2006/048427에 기재된 바와 같이 수득될 수 있으며, 상기 공보의 개시내용은 본원에 포함되어 있다. 화학식 II의 퓨린 유도체는, 예를 들면, WO 2004/050658 또는 WO 2005/110999에 기재된 바와 같이 수득될 수 있으며, 상기 공보의 개시내용은 본원에 포함되어 있다. 화학식 III 및 IV의 퓨린 유도체는, 예를 들면, WO 2006/068163, WO 2007/071738 또는 WO 2008/017670에 기재된 바와 같이 수득될 수 있으며, 상기 공보의 개시내용은 본원에 포함되어 있다. 상기 구체적으로 언급된 DPP-4 억제제의 제조법은 이와 관련되어 언급된 공보에 개시된다. 특정 DPP-4 억제제의 다형태 결정 변형체 및 제형은 각각 WO 2007/128721 및 WO 2007/128724에 개시되며, 상기 공보의 개시내용은 이의 전문이 본원에 포함되어 있다. 특정 DPP-4 억제제의 메트포르민 또는 다른 병용 파트너와의 제형은 WO 2009/121945에 기재되며, 상기 공보의 개시내용은 이의 전문이 본원에 포함되어 있다.

양태 B에 관해, 양태 B의 DPP-4 억제제의 합성 방법은 과학 문헌 및/또는 공개된 특허 문서, 특히 본원에 인용된 것들에 기재되어 있다.

양태에서, 본 발명에 따르는 DPP-4 억제제는 바람직하게는 경구로 투여된다.

추가의 양태에서, 본 발명에 따르는 DPP-4 억제제는 혈관성형술과 함께 사용된다.

추가의 양태에서, 본 발명에 따르는 DPP-4 억제제는 혈관성형술, 예를 들면, 스텐트 이식, 우회로 수술 또는 풍선 카테터 삽입 시술과 함께 사용되며, 여기서 상기 DPP-4 억제제는 바람직하게는 경구로 투여된다.

추가의 양태에서, 본 발명에 따르는 DPP-4 억제제는 혈관성형술 또는 스텐팅 시술과 함께 환자에게 (바람직하게는 경구로) 투여된다.

또 다른 양태에서, 본 발명에 따르는 DPP-4 억제제는 스텐트와 함께, 예를 들면, DPP-4 억제제를 함유하는 약물-코팅된 또는 약물-방출 스텐트로서, 예를 들면, 혈관에서 국소 방출을 위한 DPP-4 억제제로 코팅된 이식가능한 스텐트로서 적용된다.

DPP-4 억제제의 적합한 용량 및 투여형은 당업자에 의해 결정될 수 있으며 본원에 또는 관련 참고문헌에 기재된 것들을 포함할 수 있다.

온혈 척추동물, 특히 사람에서의 약제학적 적용을 위해, 본 발명의 화합물은 1일 1 내지 4회 각 경우에 체중 1kg당 0.001 내지 100mg, 바람직하게는 0.01 내지 15mg 또는 0.1 내지 15mg의 투여량으로 통상적으로 사용된다. 이를 위해, 임의로 다른 활성 물질과 병용된 화합물은 하나 이상의 불활성 통상적인 담체 및/또는 희석제, 예를 들면, 옥수수 전분, 락토스, 글루코스, 미세결정성 셀룰로스, 스테아르산마그네슘, 폴리비닐피롤리돈, 시트르산, 타르타르산, 물, 물/에탄올, 물/글리세롤, 물/소르비톨, 물/폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 세틸스테아릴 알코올, 카복시메틸셀룰로스 또는 지방 물질, 예를 들면, 경질 지방 또는 이들의 적합한 혼합물과 함께 통상적인 갈레닉 제제, 예를 들면, 단순한 또는 코팅된 정제, 캡술, 산제, 현탁액 또는 좌제 내에 혼입될 수 있다.

따라서 본원에 정의된 DPP-4 억제제를 포함하는 본 발명에 따르는 약제학적 조성물은 당해 분야에 기재되고 원하는 투여 경로에 적절한 약제학적으로 허용되는 제형화 부형제를 사용하여 숙련가에 의해 제조된다. 이러한 부형제의 예는 희석제, 결합제, 담체, 충전제, 윤활제, 유동 촉진제, 결정 지연제, 붕해제, 가용화제, 착색제, pH 조절제, 계면활성제 및 유화제를 제한 없이 포함한다.

본 발명의 DPP-4 억제제의 경구 제형 또는 투여형은 공지된 기술에 따라 제조될 수 있다.

본 발명의 양태 A에 따르는 DPP-4 억제제의 약제학적 조성물 또는 투여형(예를 들면, 경구 정제)은 통상적으로 부형제(활성 성분 이외에), 예를 들면: 하나 이상의 희석제, 결합제, 붕해제 및 윤활제, 바람직하게는 각각 하기 본원에 개시된 부형제를 함유할 수 있다. 양태에서, 붕해제는 임의적일 수 있다.

양태 A에 따르는 화합물에 적합한 희석제의 예는 셀룰로스 분말, 인산수소칼슘, 에리트리톨, 저치환된 하이드록시프로필 셀룰로스, 만니톨, 예비젤라틴화된 전분 또는 자일리톨을 포함한다.

양태 A에 따르는 화합물에 적합한 윤활제의 예는 활석, 폴리에틸렌글리콜, 베헨산칼슘, 스테아르산칼슘, 수소화된 캐스터유 또는 스테아르산마그네슘을 포함한다.

양태 A에 따르는 화합물에 적합한 결합제의 예는 코포비돈(비닐피롤리돈의 다른 비닐유도체와의 공중합물(copolymerisate)), 하이드록시프로필 메틸셀룰로스(HPMC), 하이드록시프로필셀룰로스(HPC), 폴리비닐피롤리돈(포비돈), 예비젤라틴화된 전분 또는 저치환된 하이드록시프로필셀룰로스(L-HPC)를 포함한다.

양태 A에 따르는 화합물에 적합한 붕해제의 예는 옥수수 전분 또는 크로스포비돈을 포함한다.

본 발명의 양태 A에 따르는 DPP-4 억제제의 (경구) 제제 또는 투여형을 제조하는 적합한 방법은

활성 물질을 적합한 정제화 부형제와 함께 분말 혼합물로 직접 정제화;

적합한 부형제와의 과립화 및 이후 적합한 부형제와의 혼합 및 이후 정제화 뿐만 아니라 필름 코팅; 또는

분말 혼합물 또는 과립의 캡슐 내로의 패킹이다.

적합한 과립화 방법은

집중적 혼합기에서 습식 과립화 후 유동층 건조;

원-포트(one-pot) 과립화;

유동층 과립화; 또는

적합한 부형제와 건식 과립화(예를 들면, 롤러 압축에 의해) 및 이후 정제화 또는 캡슐 내로 패킹이다.

본 발명의 양태 A에 따르는 DPP-4 억제제의 경구 사용(예를 들면, 정제 코어)을 위한 예시적인 조성물은 제1 희석제 만니톨, 추가로 결합제 특성을 갖는 제2 희석제로서 예비젤라틴화된 전분, 결합제 코포비돈, 붕해제 옥수수 전분 및 윤활제로서 스테아르산마그네슘을 포함하며; 여기서 코포비돈 및/또는 옥수수 전분은 임의적일 수 있다.

본 발명의 양태 A에 따르는 DPP-4 억제제의 정제는 필름 코팅될 수 있으며, 바람직하게는 필름 코트는 하이드록시프로필메틸셀룰로스(HPMC), 폴리에틸렌 글리콜(PEG), 활석, 이산화티타늄 및 산화철(예를 들면, 적색 및/또는 황색)을 포함한다.

본 발명의 DPP-4 억제제의 투여형, 제형 및 투여에 대한 상세한 내용에 대해서는, 과학 문헌 및/또는 공개된 특허 문서, 특히 본원에 인용된 것들을 참조한다.

제1 양태(양태 A)에 대해, 본원의 양태 A에서 언급된 DPP-4 억제제의 통상적으로 요구되는 투여량은 1일 1 내지 4회 각 경우에 정맥내로 투여될 때 0.1mg 내지 10mg, 바람직하게는 0.25mg 내지 5mg이고, 경구로 투여될 때 0.5mg 내지 100mg, 바람직하게는 2.5mg 내지 50mg 또는 0.5mg 내지 10mg, 더 바람직하게는 2.5mg 내지 10mg 또는 1mg 내지 5mg이다. 따라서, 예를 들면, 1-[(4-메틸-퀴나졸린-2-일)메틸]-3-메틸-7-(2-부틴-1-일)-8-(3-(R)-아미노-피페리딘-1-일)-크산틴의 투여량은 경구로 투여될 때 1일 환자당 0.5mg 내지 10mg, 바람직하게는 2.5mg 내지 10mg 또는 1mg 내지 5mg이다.

양태 A에서 본원에 언급된 DPP-4 억제제를 포함하는 약제학적 조성물로 제조된 투여형은 활성 성분을 0.1 내지 100mg의 투여 범위로 함유한다. 따라서, 예를 들면, 1-[(4-메틸-퀴나졸린-2-일)메틸]-3-메틸-7-(2-부틴-1-일)-8-(3-(R)-아미노-피페리딘-1-일)-크산틴의 특정 경구 투여 강도는 0.5mg, 1mg, 2.5mg, 5mg 및 10mg이다.

본 발명의 DPP-4 억제제의 특정 양태는 낮은 용량 수준, 예를 들면, 1일 환자당 경구 용량 수준 < 100mg 또는 < 70mg, 바람직하게는 < 50mg, 더 바람직하게는 < 30mg 또는 < 20mg, 더욱 더 바람직하게는 1mg 내지 10mg, 특히 1mg 내지 5mg(더 특히 5mg)(필요한 경우, 1 내지 4개의 단일 용량, 특히 1 또는 2개의 단일 용량(이는 동일한 크기일 수 있음)으로 분할됨, 우선적으로, 음식을 수반하거나 수반하지 않고 경구로 1일 1회 또는 1일 2회(더 우선적으로 1일 1회), 유리하게는, 하루 중 임의의 시간에 투여됨)에서 치료적으로 유효한, 경구로 투여되는 DPP-4 억제제를 나타낸다. 따라서, 예를 들면, 1일 경구 양 5mg BI 1356은 음식을 수반하거나 수반하지 않고 하루 중 임의의 시간에 1일 1회 투여 요법(즉, 1일 1회 5mg BI 1356)으로 또는 1일 2회 투여 요법(즉, 1일 2회 2.5mg BI 1356)으로 제공될 수 있다.

본 발명에 따르는 병용물 또는 조성물에서 활성 성분의 투여량은 가변적일 수 있지만, 활성 성분의 양은 적합한 투여형을 수득하도록 하는 양일 것이다. 따라서, 선택된 투여량 및 선택된 투여형은 원하는 치료 효과, 투여 경로 및 치료 지속기간에 좌우될 것이다. 병용물의 투여 범위는 단일 제제에 대한 최대 허용 용량으로부터 더 낮은 용량일 수 있다.

혈관성형술 및/또는 스텐트(약물-용출 스텐트 및 스텐트의 약물-코팅 기술 포함)에 대한 추가의 상세한 내용에 대해서는, 과학 문헌 및/또는 공개된 특허 문서를 참조한다.

본 발명은 추가로, 예를 들면, (말초 또는 관상동맥) 혈관성형술(예를 들면, 스텐트, 스텐트 이식, 우회 수술 또는 풍선 카테터에 의해 수행됨)에 따른 또는 이와 관련된 협착증, 혈관 협착, 재협착 또는 폐색, 혈관재형성 또는 재협착증, 혈전, 신생내막 과형성 및/또는 주요 유해 심장 사건(MACE), 예를 들면, 사망, 심근경색증 또는 재협착증으로 인한 반복적 중재시술)를 갖거나 이러한 위험이 있는 환자(특히 사람 환자)에서 대사 질환, 특히 당뇨병, 특히 2형 진성 당뇨병 및/또는 이와 관련된 병태(예를 들면, 당뇨병 합병증)의 치료 및/또는 예방에 사용하기 위한 본원에 정의된 특정 DPP-4 억제제(바람직하게는 임의로 하나 이상의 다른 활성제와 병용된 리나글립틴)를 제공한다.

본 발명은 추가로, 예를 들면, (말초 또는 관상동맥) 혈관성형술(예를 들면, 스텐트, 스텐트 이식, 우회 수술 또는 풍선 카테터에 의해 수행됨)에 따른 또는 이와 관련된 재협착증을 갖거나 이와 같은 위험이 있는 환자(특히 사람 환자)에서 대사 질환, 특히 당뇨병, 특히 2형 진성 당뇨병 및/또는 이와 관련된 병태(예를 들면, 당뇨병 합병증)의 치료 및/또는 예방에 사용하기 위한 본원에 정의된 특정 DPP-4 억제제(바람직하게는 임의로 하나 이상의 다른 활성제와 병용된 리나글립틴)를 제공한다.

본 발명은 추가로 혈관성형술(예를 들면, 스텐트, 스텐트 이식, 우회 수술 또는 풍선 카테터에 의해 수행됨)이 필요하거나 이를 (이전에) 경험한 환자(특히 사람 환자)에서 대사 질환, 특히 당뇨병, 특히 2형 진성 당뇨병, 및/또는 이와 관련된 병태(예를 들면, 당뇨병 합병증)의 치료 및/또는 예방에 사용하기 위한 본원에 정의된 특정 DPP-4 억제제(바람직하게는 임의로 하나 이상의 다른 활성제와 병용된 리나글립틴)를 제공한다.

본 발명의 치료법을 잘 받아들이는 대사 장애 또는 질환의 예는 1형 당뇨병, 2형 당뇨병, 내당능장애(IGT), 공복 혈당 장애(IFG), 고혈당, 식후 고혈당, 흡수후 고혈당, 성인의 잠재성 자가면역 당뇨병(LADA), 과체중, 비만, 이상지질혈증, 고지질혈증, 고콜레스테롤혈증, 고중성지질혈증, 고NEFA-혈증(hyperNEFA-emia), 공복 또는 식후 고지질혈증, 예를 들면, 식후 지질혈증(예를 들면, 식후 고중성지질혈증), 고혈압, 죽상동맥경화증, 내피 기능이상, 골다공증, 만성 전신 염증, 비알코올성 지방간 질환(NAFLD), 망막병증, 신경병증, 신장병증, 다낭성 난소 증후군 및/또는 대사 증후군을 제한 없이 포함할 수 있다.

본 발명은 추가로

이를 필요로 하는 환자(예를 들면, 본원에 기재된 환자, 예를 들면, 당뇨병을 갖는 환자)

특히

(말초 또는 관상동맥) 혈관성형술(예를 들면, 스텐트, 스텐트 이식, 우회 수술 또는 풍선 카테터에 의해 수행됨)을 필요로 하거나, 이의 사용을 지시받거나 (이전에) 경험한 환자(특히 사람 환자); 및/또는

예를 들면, (말초 또는 관상동맥) 혈관성형술(예를 들면, 스텐트, 스텐트 이식, 우회 수술 또는 풍선 카테터에 의해 수행됨)에 따른 또는 이와 관련된 재협착증을 갖거나 이러한 위험이 있는 환자(특히 사람 환자); 및/또는

예를 들면, (말초 또는 관상동맥) 혈관성형술(예를 들면, 스텐트, 스텐트 이식, 우회 수술 또는 풍선 카테터에 의해 수행됨)에 따른 또는 이와 관련된, 협착증, 혈관 협착, 재협착 또는 폐색, 혈관재형성 또는 재협착증, 혈전, 신생내막 과형성 및/또는 주요 유해 심장 사건(MACE), 예를 들면, 사망, 심근경색증 또는 재협착증으로 인한 반복적 중재시술)의 위험을 갖거나 이러한 위험이 있는 환자(특히 사람 환자)에서

하기 방법 중 적어도 하나에 사용하기 위한 특정 DPP-4 억제제(바람직하게는 임의로 하나 이상의 다른 활성제와 병용된 리나글립틴)에 관한 것이다:

- 대사 장애 또는 질환, 예를 들면, 1형 진성 당뇨병, 2형 진성 당뇨병, 내당능장애(IGT), 공복 혈당 장애(IFG), 고혈당, 식후 고혈당, 흡수후 고혈당, 성인의 잠재성 자가면역 당뇨병(LADA), 과체중, 비만, 이상지질혈증, 고지질혈증, 고콜레스테롤혈증, 고중성지질혈증, 고NEFA-혈증, 식후 지질혈증(예를 들면, 식후 고중성지질혈증), 고혈압, 죽상동맥경화증, 내피 기능이상, 골다공증, 만성 전신 염증, 비알코올성 지방간 질환(NAFLD), 망막병증, 신경병증, 신장병증, 다낭성 난소 증후군 및/또는 대사 증후군의 예방, 이의 진전 서행, 이의 개시 지연 또는 이의 치료;

- 혈당 조절의 개선 및/또는 유지, 및/또는 공복 혈장 당, 식후 혈장 당, 흡수후 혈장 당 및/또는 당화 헤모글로빈 HbA1c의 감소, 또는 치료에도 불구하고 HbA1c가 상승하거나 인슐린 요법이 필요한 혈당 조절의 악화 또는 저하의 예방, 이의 위험 감소, 이의 진전 서행, 이의 개시 지연 또는 이의 치료;

- 당뇨병 전단계, 내당능장애(IGT), 공복 혈당 장애(IFG), 인슐린 저항성 및/또는 대사 증후군으로부터 2형 진성 당뇨병으로의 진전의 예방, 서행, 이의 개시 지연 또는 이의 역전;

- 진성 당뇨병의 합병증, 예를 들면, 미세혈관 및 대혈관 질환, 예를 들면, 신장병증, 미세알부민뇨 또는 거대알부민뇨, 단백뇨, 망막병증, 백내장, 신경병증, 학습 또는 기억력 장애, 신경변성 또는 인지 장애, 심혈관 또는 뇌혈관 질환, 조직 허혈, 당뇨 발 또는 궤양, 죽상동맥경화증, 고혈압, 내피 기능이상, 심근경색증, 급성 관상동맥 증후군, 불안정 협심증, 안정 협심증, 말초 동맥 폐쇄성 질환, 심근병증, 심부전, 심장 박동 장애, 혈관 재협착 및/또는 뇌졸중의 예방, 이의 위험 감소, 이의 진전 서행, 이의 개시 지연 또는 이의 치료;

- 체중 및/또는 체지방 및/또는 간지방 및/또는 근세포내 지방의 감소, 또는 체중 및/또는 체지방 및/또는 간지방 및/또는 근세포내 지방의 증가 예방, 또는 체중 및/또는 체지방 및/또는 간지방 및/또는 근세포내 지방의 감소 촉진;

- 췌장 베타 세포 변성 및/또는 췌장 베타 세포의 기능성 저하의 예방, 서행, 이의 개시 지연 또는 이의 치료, 및/또는 췌장 베타 세포의 기능성의 개선, 보존 및/또는 회복, 및/또는 췌장 인슐린 분비 기능성의 자극 및/또는 회복 또는 보호;

- 간 지방증, 비-알코올성 지방간염(NASH) 및/또는 간 섬유증을 포함하는 비알코올성 지방간 질환(NAFLD)의 예방, 서행, 이의 개시 지연 또는 이의 치료(예를 들면, 간 지방증, (간) 염증 및/또는 간 지방의 비정상적인 축적의 예방, 이의 진전 서행, 이의 개시 지연, 이의 약화, 치료 또는 역전);

- 통상적인 항당뇨병 단일요법 또는 병용 요법에 실패한 2형 당뇨병의 예방, 이의 진전 서행, 이의 개시 지연 또는 이의 치료;

- 적절한 치료 효과를 위해 필요한 통상적인 항당뇨병 약물의 용량 감소 달성;

- 통상적인 항당뇨병 약물과 관련된 유해 효과(예를 들면, 인슐린 또는 설포닐우레아 약물과 관련된 체중 증가 또는 저혈당)에 대한 위험 감소; 및/또는

- 인슐린 감수성의 유지 및/또는 개선, 및/또는 고인슐린혈증 및/또는 인슐린 저항성의 치료 또는 예방.

상이한 대사 장애 또는 기능 장애가 흔히 동시에 일어나기 때문에, 다수의 상이한 활성 요소를 서로 병용하는 것이 꽤 자주 지시된다. 따라서, 진단된 기능 장애에 따라서, DPP-4 억제제가 각각의 장애에 통상적인 하나 이상의 활성 물질, 예를 들면, 다른 항당뇨병 물질 중에서 선택된 하나 이상의 활성 물질, 특히 혈중 혈당 수준 또는 지질 수준을 낮추거나, 혈중 HDL 수준을 상승시키거나, 혈압을 낮추거나 죽상동맥경화증 또는 비만의 치료에 지시되는 활성 물질과 병용되는 경우 개선된 치료 결과를 얻을 수 있다.

상기 언급된 DPP-4 억제제(단일요법에서의 이의 사용은 제외)는 또한 다른 활성 물질과 함께 사용될 수 있으며, 이에 의해 개선된 치료 결과를 얻을 수 있다. 이러한 병용 치료는 물질들의 유리 병용물로서 또는 고정된 병용물의 형태, 예를 들면, 정제 또는 캡슐로 제공될 수 있다. 이를 위해 필요한 병용 파트너의 약제학적 제형은 약제학적 조성물로서 상업적으로 구입되거나 통상적인 방법을 사용하여 숙련가에 의해 제형화될 수 있다. 약제학적 조성물로서 상업적으로 구입될 수 있는 활성 물질은 선행 기술, 예를 들면, 매년 발행되는 약물 목록, 제약 산업 연합회의 "Rote Liste ®"에서 또는 "의사 처방 지침서(Physicians' Desk Reference)"로서 공지된 매년 업데이트되는 처방 약물에 대한 제조자 정보의 편찬물에서의 다수의 위치에 기재되어 있다.

항당뇨병 병용 파트너의 예는 메트포르민; 설포닐우레아, 예를 들면, 글리벤클라미드, 톨부타미드, 글리메피리드, 글리피지드, 글리퀴돈, 글리보르누리드 및 글리클라지드; 나테글리니드; 레파글리니드; 미티글리니드; 티아졸리딘디온, 예를 들면, 로시글리타존 및 피오글리타존; PPAR 감마 조절제, 예를 들면, 메타글리다제; PPAR-감마 작용제, 예를 들면, 리보글리타존, 미토글리타존, INT-131 및 발라글리타존; PPAR-감마 길항제; PPAR-감마/알파 조절제, 예를 들면, 테사글리타자르, 무라글리타자르, 알레글리타자르, 인데글리타자르 및 KRP297; PPAR-감마/알파/델타 조절제, 예를 들면, 로베글리타존; AMPK-활성제, 예를 들면, AICAR; 아세틸-CoA 카복실라제(ACC1 및 ACC2) 억제제; 디아실글리세롤-아세틸트랜스퍼라제(DGAT) 억제제; 췌장 베타 세포 GCRP 작용제, 예를 들면, GPR119 작용제(SMT3-수용체-작용제); 11β-HSD-억제제; FGF19 작용제 또는 유사체; 알파-글루코시다제 차단제, 예를 들면, 아카르보스, 보글리보스 및 미글리톨; 알파2-길항제; 인슐린 및 인슐린 유사체, 예를 들면, 사람 인슐린, 인슐린 리스프로, 인슐린 글루실린, r-DNA-인슐린아스파르트, NPH 인슐린, 인슐린 데테미르, 인슐린 데글루덱, 인슐린 트레고필, 인슐린 아연 현탁액 및 인슐린 글라르긴; 위 억제 펩타이드(GIP); 아밀린 및 아밀린 유사체(예를 들면, 프람린티드 또는 다발린티드); GLP-1 및 GLP-1 유사체, 예를 들면, 엑센딘-4, 예를 들면, 엑세나티드, 엑세나티드 LAR, 리라글루티드, 타스포글루티드, 릭시세나티드(AVE-0010), LY-2428757(GLP-1의 페길화된 버젼), 둘라글루티드(LY-2189265), 세마글루티드 또는 알비글루티드; SGLT2-억제제, 예를 들면, 다파글리플로진, 세르글리플로진(KGT-1251), 아티글리플로진, 카나글리플로진, 이프라글리플로진, 루세오글리플로진 또는 토포글리플로진; 단백질 티로신-포스파타제의 억제제(예를 들면, 트로두스퀘민); 글루코스-6-포스파타제의 억제제; 프럭토스-1,6-비스포스파타제 조절제; 글리코겐 포스포릴라제 조절제; 글루카곤 수용체 길항제; 포스포에놀피루베이트카복시키나제(PEPCK) 억제제; 피루베이트 데하이드로게나제키나제(PDK) 억제제; 티로신-키나제(50mg 내지 600mg), 예를 들면, PDGF-수용체-키나제(참조: EP-A-564409, WO　98/35958, US 5093330, WO　2004/005281 및 WO　2006/041976) 또는 세린/트레오닌 키나제의 억제제; 글루코키나제/글루코키나제 활성제를 포함하는 조절 단백질 조절제; 글리코겐 신타제 키나제 억제제; SH2-도메인-함유 이노시톨 5-포스파타제 2형(SHIP2)의 억제제; IKK 억제제, 예를 들면, 고용량 살리실레이트; JNK1 억제제; 단백질 키나제 C-세타 억제제; 베타 3 작용제, 예를 들면, 리토베그론, YM 178, 솔라베그론, 탈리베그론, N-5984, GRC-1087, 라파베그론, FMP825; 알도세레덕타제 억제제, 예를 들면, AS 3201, 제나레스타트, 피다레스타트, 에팔레스타트, 라니레스타트, NZ-314, CP-744809 및 CT-112; SGLT-1 또는 SGLT-2 억제제; KV 1.3 채널 억제제; GPR40 조절제, 예를 들면, [(3S)-6-({2',6'-디메틸-4'-[3-(메틸설포닐)프로폭시]바이페닐-3-일}메톡시)-2,3-디하이드로-1-벤조푸란-3-일]아세트산; SCD-1 억제제; CCR-2 길항제; 도파민 수용체 작용제(브로모크립틴 메실레이트[사이클로셋]); 4-(3-(2,6-디메틸벤질옥시)페닐)-4-옥소부탄산; 시르투인 자극제; 및 기타 DPP IV 억제제이다.

메트포르민은 통상적으로 약 100mg 내지 500mg 또는 200mg 내지 850mg(1일 1 내지 3회), 또는 1일 1회 또는 2회 약 300mg 내지 1000mg의 다양한 투여 요법을 사용하여 1일 약 500mg 내지 2000mg 최대 2500mg의 가변 양으로 제공되거나 지연 방출 메트포르민의 경우 1일 1회 또는 2회 약 100mg 내지 1000mg 또는 바람직하게는 500mg 내지 1000mg 또는 1일 1회 약 500mg 내지 2000mg의 양으로 제공된다. 특정 투여 강도는 250, 500, 625, 750, 850 및 1000mg의 메트포르민 하이드로클로라이드일 수 있다.

피오글리타존의 투여량은 통상적으로 1일 1회 약 1 내지 10mg, 15mg, 30mg 또는 45mg이다.

로시글리타존은 통상적으로 1일 1회(또는 2회 분할) 4 내지 8mg의 용량으로 제공된다(통상적인 투여 강도는 2, 4 및 8mg이다).

글리벤클라미드(글리부리드)는 통상적으로 1일 1회(또는 2회 분할) 2.5-5 내지 20mg의 용량으로 제공되거나(통상적인 투여 강도는 1.25, 2.5 및 5mg이다), 미분된 글리벤클라미드의 경우 1일 1회(또는 2회 분할) 0.75-3 내지 12mg의 용량으로 제공된다(통상적인 투여 강도는 1.5, 3, 4.5 및 6mg이다).

글리피지드는 통상적으로 1일 1회(또는 40mg 이하로 2회 분할) 2.5 내지 10-20mg의 용량으로 제공되거나(통상적인 투여 강도는 5 및 10mg이다), 연장 방출 글리벤클라미드의 경우, 1일 1회 5 내지 10mg(최대 20mg)의 용량으로 제공된다(통상적인 투여 강도는 2.5, 5 및 10mg이다).

글리메피리드는 통상적으로 1일 1회 1-2 내지 4mg(최대 8mg)의 용량으로 제공된다(통상적인 투여 강도는 1, 2 및 4mg이다).

글리벤클라미드/메트포르민의 이중 병용물은 통상적으로 1일 1회 1.25/250으로부터 1일 2회 10/1000mg까지의 용량으로 제공된다(통상적인 투여 강도는 1.25/250, 2.5/500 및 5/500mg이다).

글리피지드/메트포르민의 이중 병용물은 통상적으로 1일 2회 2.5/250 내지 10/1000mg의 용량으로 제공된다(통상적인 투여 강도는 2.5/250, 2.5/500 및 5/500mg이다).

글리메피리드/메트포르민의 이중 병용물은 통상적으로 1일 2회 1/250 내지 4/1000mg의 용량으로 제공된다.

로시글리타존/글리메피리드의 이중 병용물은 통상적으로 1일 1회 또는 2회 4/1로부터 1일 2회 4/2mg까지의 용량으로 제공된다(통상적인 투여 강도는 4/1, 4/2, 4/4, 8/2 및 8/4mg이다).

피오글리타존/글리메피리드의 이중 병용물은 통상적으로 1일 1회 30/2 내지 30/4mg의 용량으로 제공된다(통상적인 투여 강도는 30/4 및 45/4mg이다).

로시글리타존/메트포르민의 이중 병용물은 통상적으로 1일 2회 1/500 내지 4/1000mg의 용량으로 제공된다(통상적인 투여 강도는 1/500, 2/500, 4/500, 2/1000 및 4/1000mg이다).

피오글리타존/메트포르민의 이중 병용물은 통상적으로 1일 1회 또는 2회 15/500으로부터 1일 3회 15/850mg까지의 용량으로 제공된다(통상적인 투여 강도는 15/500 및 15/850mg이다).

비-설포닐우레아 인슐린 분비촉진 나테글리니드는 통상적으로 식사와 함께 60 내지 120mg(최대 360mg/일, 통상적인 투여 강도는 60 및 120mg이다)의 용량으로 제공되며; 레파글리니드는 통상적으로 식사와 함께 0.5 내지 4mg(최대 16mg/일, 통상적인 투여 강도는 0.5, 1 및 2mg이다)의 용량으로 제공된다. 레파글리니드/메트포르민의 이중 병용물은 1/500 및 2/850mg의 투여 강도로 이용가능하다.

아카르보스는 식사와 함께 25 내지 100mg의 용량으로 제공된다. 미글리톨은 통상적으로 식사와 함께 25 내지 100mg의 용량으로 제공된다.

혈중 지질 수준을 낮추는 병용 파트너의 예는 HMG-CoA-리덕타제 억제제, 예를 들면, 심바스타틴, 아토르바스타틴, 로바스타틴, 플루바스타틴, 프라바스타틴, 피타바스타틴 및 로수바스타틴; 피브레이트, 예를 들면, 베자피브레이트, 페노피브레이트, 클로피브레이트, 겜피브로질, 에토피브레이트 및 에토필린클로피브레이트; 니코틴산 및 이의 유도체, 예를 들면, 아시피목스; PPAR-알파 작용제; PPAR-델타 작용제, 예를 들면, {4-[(R)-2-에톡시-3-(4-트리플루오로메틸-페녹시)-프로필설파닐]-2-메틸-페녹시}-아세트산; 아실-조효소 A의 억제제:콜레스테롤아실트랜스퍼라제(ACAT; EC 2.3.1.26), 예를 들면, 아바시미브; 콜레스테롤 재흡수 억제제, 예를 들면, 에제티미브; 담즙산에 결합하는 물질, 예를 들면, 콜레스티라민, 콜레스티폴 및 콜레세벨람; 담즙산 수송 억제제; HDL 조절 활성 물질, 예를 들면, D4F, 역 D4F, LXR 조절 활성 물질 및 FXR 조절 활성 물질; CETP 억제제, 예를 들면, 토르세트라핍, JTT-705(달세트라핍) 또는 WO 2007/005572로부터의 화합물 12(아나세트라핍); LDL 수용체 조절제; MTP 억제제(예를 들면, 로미타피드); 및 ApoB100 안티센스 RNA이다.

아토르바스타틴의 투여량은 통상적으로 1일 1회 1mg 내지 40mg 또는 10mg 내지 80mg이다.

혈압을 저하시키는 병용 파트너의 예는 베타-차단제, 예를 들면, 아테놀롤, 비소프롤롤, 셀리프롤롤, 메토프롤롤 및 카르베딜롤; 이뇨제, 예를 들면, 하이드로클로로티아지드, 클로르탈리돈, 지파미드, 푸로세미드, 피레타니드, 토라세미드, 스피로노락톤, 에플레레논, 아밀로리드 및 트리암테렌; 칼슘 채널 차단제, 예를 들면, 암로디핀, 니페디핀, 니트렌디핀, 니솔디핀, 니카르디핀, 펠로디핀, 라시디핀, 레르카니피딘, 마니디핀, 이스라디핀, 닐바디핀, 베라파밀, 갈로파밀 및 딜티아젬; ACE 억제제, 예를 들면, 라미프릴, 리시노프릴, 실라자프릴, 퀴나프릴, 캅토프릴, 에날라프릴, 베나제프릴, 페린도프릴, 포시노프릴 및 트란돌라프릴; 뿐만 아니라 안지오텐신 II 수용체 차단제(ARB), 예를 들면, 텔미사르탄, 칸데사르탄, 발사르탄, 로사르탄, 이르베사르탄, 올메사르탄, 아질사르탄 및 에프로사르탄이다.

텔미사르탄의 투여량은 통상적으로 1일 20mg 내지 320mg 또는 40mg 내지 160mg이다.

혈중 HDL 수준을 증가시키는 병용 파트너의 예는 콜레스테릴 에스테르 전달 단백질(CETP) 억제제; 내피 리파제 억제제; ABC1 조절제; LXR알파 길항제; LXR베타 작용제; PPAR-델타 작용제; LXR알파/베타 조절제, 및 아포지단백 A-I의 발현 및/또는 혈장 농도를 증가시키는 물질이다.

비만 치료를 위한 병용 파트너의 예는 시부트라민; 테트라하이드로립스타틴(오를리스타트); 알리자임(세틸리스타트); 덱스펜플루라민; 악소킨; 카나비노이드 수용체 1 길항제, 예를 들면, CB1 길항제 리모노반트; MCH-1 수용체 길항제; MC4 수용체 작용제; NPY5 및 NPY2 길항제(예를 들면, 벨네페릿); 베타3-AR 작용제, 예를 들면, SB-418790 및 AD-9677; 5HT2c 수용체 작용제, 예를 들면, APD 356(로르카세린); 마이오스타틴 억제제; Acrp30 및 아디포넥틴; 스테로일 CoA 데사투라제(SCD1) 억제제; 지방산 신타제(FAS) 억제제; CCK 수용체 작용제; 그렐린 수용체 조절제; Pyy 3-36; 오렉신 수용체 길항제; 및 테소펜신; 뿐만 아니라 이중 병용물 부프로피온/날트렉손, 부프로피온/조니사미드, 토피라메이트/펜테르민 및 프람린티드/메트렐렙틴이다.

죽상동맥경화증의 치료를 위한 병용 파트너의 예는 포스포리파제 A2 억제제; 티로신-키나제 억제제(50mg 내지 600mg), 예를 들면, PDGF-수용체-키나제(참조: EP-A-564409, WO　98/35958, US 5093330, WO　2004/005281 및 WO　2006/041976); oxLDL 항체 및 oxLDL 백신; 아포A-1 밀라노; ASA; 및 VCAM-1 억제제이다.

추가로, 본 발명의 특정 DPP-4 억제제는, GLP-1과 다를 수 있는, DPP-4의 기질(특히, DPP-4의 항염증 기질)과 함께 사용될 수 있으며, 본 발명에 따르는 목적을 위해, 이러한 DPP-4 기질은, 예를 들면 - 제한 없이, 하기 중 하나 이상을 포함한다:

인크레틴:

글루카곤-유사 펩타이드(GLP)-1

글루코스-의존성 인슐린자극 펩타이드(GIP)

신경활성:

물질 P

신경펩타이드 Y(NPY)

펩타이드 YY

에너지 항상성:

GLP-2

프로락틴

뇌하수체 아데닐레이트 사이클라제 활성화 펩타이드(PACAP)

기타 호르몬:

PACAP 27

사람 융모성 성선자극호르몬 알파쇄

성장 호르몬 방출 인자(GHRF)

황체형성호르몬 알파쇄

인슐린-유사 성장 인자(IGF-1)

CCL8/에오탁신

CCL22/대식세포-유도된 케모카인

CXCL9/인터페론-감마-유도된 모노카인

케모카인:

CXCL10/인터페론-감마-유도된 단백질-10

CXCL11/인터페론-유도성 T 세포 화학유인물질

CCL3L1/대식세포 염증 단백질 1알파 동형

LD78베타

CXCL12/간질-유도된 인자 1 알파 및 베타

기타:

엔케팔린, 가스트린-방출 펩타이드, 바소스타틴-1,

펩타이드 히스티틴 메티오닌, 갑상샘자극호르몬 알파.

추가로 또는 덧붙여, 본 발명의 특정 DPP-4 억제제는, 예를 들면, 이뇨제, ACE 억제제 및/또는 ARB로부터 선택되는 신장병증 치료에 지시되는 하나 이상의 활성 물질과 병용하여 사용될 수 있다.

추가로 또는 덧붙여, 본 발명의 특정 DPP-4 억제제는 심혈관 질환 또는 사건(예를 들면, 주요 심혈관 사건)의 치료 또는 예방에 지시되는 하나 이상의 활성 물질과 병용하여 사용될 수 있다.

더욱이, 임의로 덧붙여, 본 발명의 특정 DPP-4 억제제는 하나 이상의 항혈소판제, 예를 들면, (저용량) 아스피린(아세틸살리실산), 선택적 COX-2 또는 비선택적 COX-1/COX-2 억제제, 또는 ADP 수용체 억제제, 예를 들면, 티에노피리딘(예를 들면, 클로피도그렐 또는 프라수그렐), 엘리노그렐 또는 티카그렐로르, 또는 트롬빈 수용체 길항제, 예를 들면, 보라팍사르와 병용하여 사용될 수 있다.

더욱이, 임의로 덧붙여, 본 발명의 특정 DPP-4 억제제는 하나 이상의 항응고제, 예를 들면, 헤파린, 쿠마린(예를 들면, 와파린 또는 펜프로쿠몬), 직접적인 트롬빈 억제제(예를 들면, 다비가트란), 인자 Xa의 오당류 억제제(예를 들면, 폰다파리눅스) 또는 직접적인 인자 Xa 억제제(예를 들면, 리바록사반 또는 아픽사반 또는 에독사반 또는 오타믹사반)와 병용하여 사용될 수 있다.

더욱이, 임의로 덧붙여, 본 발명의 특정 DPP-4 억제제는 심부전의 치료를 위한 하나 이상의 제제와 병용하여 사용될 수 있다.

본원에 인용된 모든 특허 출원은 본원에 이의 전문이 참조로서 포함된다.

본 발명은 본원에 기재된 구체적인 양태들에 의해 범위가 제한되지 않아야 한다. 본원에 기재된 것들 이외에 본 발명의 다양한 변형은 본 개시내용으로부터 당업자에게 분명할 수 있다. 이러한 변형은 본 발명의 범위 내에 속한 것으로 의도된다.

본 발명의 추가의 양태, 특징 및 이점은 하기 실시예로부터 분명할 수 있다. 하기 실시예는, 본 발명의 원리를 이를 제한하지 않고 예시로서 설명하기 위해 제공된다.

실시예

리나글립틴은 혈관 손상 후 혈관 평활근 세포 증식 및 신생내막 형성을 약화시킨다

동물:

6주령 수컷 C57BL/6 마우스를 구입하고 바닥 위에 목재 칩 매트가 깔린 폴리카보네이트 케이지 내에 수용하고; 물은 자유롭게 접근가능했다. C57BL/6 마우스를 2 그룹: 대조군(n=14) 및 리나글립틴-처리된 그룹(n=14)으로 나누었다. 7주령에, 대조군 마우스에게는 표준 사료(22.6% 단백질, 53.8% 탄수화물, 5.6% 지방, 6.6% 미네랄 및 비타민 혼합물, 및 3.3% 섬유질; 총: 356 kcal/100g)를 비히클과 함께 공급하였고; 리나글립틴-처리된 마우스에게는 표준 사료를 리나글립틴(0.083g/kg 사료, 이는 3mg/kg/일의 경구 용량에 상응하는 50 내지 150nM의 평균 혈장 수준을 초래함)과 함께 공급했다. 동물 사육실을 실험 기간 전체에 걸쳐 55 ± 5%의 상대 습도로 일정한 온도(22±1℃)에서 12-시간 광/암 사이클에서 유지했다. 내피 박피 손상은 8주령에 대퇴동맥에서 유도된 후 12주령에 신생내막 형성으로 평가되었다.

가이드와이어(guidewire)-유도된 내피 박피 손상:

마우스 대퇴동맥 내피 박피 손상은, 이전에 기재된 바와 같이, 8주령의 대조군 및 리나글립틴 그룹에서의 C57BL/6 마우스에서 유도되었다. 간단히, 혈관내 손상은 좌측 대퇴동맥 내에 0.25mm 실버스피드(SilverSpeed)-10 친수성 가이드 와이어(마이크로 테라퓨틱스 인코포레이티드(Micro Therapeutics Inc.), 캘리포니아주 어바인 소재)의 4회 삽입에 의해 유도되었다. 손상 없는 모의 수술을 반대쪽 우측에서 수행했다. 마우스는 손상 4주 후 안락사시키고 조직 분석을 위해 대퇴동맥을 단리했다.

조직 제조 및 형태계측:

희생 후, 마우스의 좌심실에 캐뉼러를 통해 포스페이트-완충된 염수를 사용하여 5분 동안 관류시킨 후 100 cm H2O의 압력에서 30분 동안 4% 파라포름알데히드를 사용하여 관류시켰다. 대퇴동맥을 파라핀에 포매(embeding)하고 추가 분석을 위해 5μm 절편으로 절단했다. 와이어 삽입을 위한 절개 부위로부터 1.5mm 인접 영역의 연속 절편은 내부 탄력층을 가시화하기 위해 엘라스티카 판 기손(Elastica van Gieson) 염색 키트(4033-4037, 무토 퓨어 케미칼스 코포레이션(Muto Pure Chemicals Co.), 일본 도쿄 소재)로 염색하여 평가했다.

세포 배양:

랫트 대동맥 혈관 SMC(VSMC) 및 마우스 대동맥 VSMC는 0.1% 소태아 혈청(FBS)을 함유하는 둘베코 변형된 이글 배지 중에서 적어도 24시간 동안 혈청-결핍되고, 지시된 농도 BrdU 검정에서 리나글립틴의 12시간 전처리의 유무하에 24시간 동안 10% FBS에 의한 미토겐 자극에 적용시켰다. 랫트 대동맥 SMC의 세포 증식을 평가하기 위해, 브로모데옥시우리딘(BrdU) 혼입 검정을 이전에 기재된 바와 같이 세포 증식 효소면역측정법(ELISA) 키트(1647229, 로슈 어플라이드 사이언스(Roche Applied Science), 독일 만하임 소재)를 사용하여 수행했다.

결과:

상기의 결과는 상응하는 도면(들)을 참조하여 하기 결론으로 이어진다:

리나글립틴은 비-당뇨병 마우스에서 체중 또는 혈당을 변화시키지 않는다(도 1A 및 1B).

리나글립틴은 비-당뇨병 마우스에서 혈청 활성 GLP-1 농도(ELISA)를 증가시킨다(도 2).

리나글립틴은 비-당뇨병 마우스에서 혈관 손상 후 신생내막 형성을 약화시킨다(가이드 와이어 및 탄력섬유 염색)(도 3A, 3B 및 3C).

리나글립틴은 시험관내 혈청-유도된 혈관 평활근(SMC) 증식을 감소시킨다(BrdU 검정)(도 4).

Claims (15)

1. DPP-4 억제제를 포함하는, 혈관성형술 및/또는 스텐팅(stenting)을 필요로 하거나, 이를 지시받거나 이를 경험한 환자에서, 혈관성형술 및/또는 스텐팅과 관련되거나 또는 그 후의 합병증을 치료, 예방 및/또는 이의 위험을 감소시키는데 사용하기 위한 약제학적 조성물로서, 상기 DPP-4 억제제가 1-[(4-메틸-퀴나졸린-2-일)메틸]-3-메틸-7-(2-부틴-1-일)-8-(3-(R)-아미노-피페리딘-1-일)-크산틴인, 약제학적 조성물.
2. DPP-4 억제제를 포함하는, 혈관성형술 및/또는 스텐팅과 관련되거나 또는 그 후의 합병증을 치료, 예방 및/또는 이의 위험을 감소시키는데 사용하기 위한 약제학적 조성물로서, 상기 DPP-4 억제제가 1-[(4-메틸-퀴나졸린-2-일)메틸]-3-메틸-7-(2-부틴-1-일)-8-(3-(R)-아미노-피페리딘-1-일)-크산틴이고, 상기 DPP-4 억제제가 혈관성형술 및/또는 스텐팅과 함께 사용되는, 약제학적 조성물.
3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 혈관성형술 및/또는 스텐팅과 관련되거나 또는 그 후의 합병증으로서, 재협착증, 혈전, 신생내막 과형성 및/또는 주요 유해 심장 사건(MACE)으로부터 선택되는 합병증을 치료, 예방 및/또는 이의 위험을 감소시키기 위한, 약제학적 조성물.
4. 제1항 또는 제2항에 있어서, 혈관성형술 또는 스텐팅으로부터 또는 혈관성형술 또는 스텐팅시 재협착증을 치료, 예방 및/또는 이의 위험을 감소시키기 위한, 약제학적 조성물.
5. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 혈관성형술이 말초 또는 관상동맥 혈관성형술인, 약제학적 조성물.
6. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 혈관성형술이 스텐트 이식, 우회 수술 또는 풍선 카테터술(balloon cathetering)로 수행되는, 약제학적 조성물.
7. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 혈관성형술이 스텐트 이식으로 수행되는, 약제학적 조성물.
8. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 DPP-4 억제제가 혈관성형술 또는 스텐팅과 병용되어, 동시에(simultaneously), 공동으로(concurrently), 개별적으로(separately), 순차적으로(sequentially) 또는 후속적으로(subsequently) 사용되는, 약제학적 조성물.
9. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 DPP-4 억제제가 스텐트와 고정 병용 또는 유리 병용(free combination)되어 사용되는, 약제학적 조성물.
10. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 DPP-4 억제제가 경구로 투여되는, 약제학적 조성물.
11. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 DPP-4 억제제가, 상기 DPP-4 억제제의 방출을 위한 약물-용출 스텐트의 형태로 적용되는, 약제학적 조성물.
12. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 환자가 당뇨병 환자인, 약제학적 조성물.
13. 제1항 또는 제2항에 있어서, 추가로 당뇨병을 치료하기 위한, 약제학적 조성물.
14. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 환자가 비-당뇨병 환자인, 약제학적 조성물.
15. 삭제

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