KR101386697B1 - 이매티닙 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 유효성분으로 포함하는 혈관 투과성 관련 질환의 치료 또는 예방용 조성물 - Google Patents

이매티닙 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 유효성분으로 포함하는 혈관 투과성 관련 질환의 치료 또는 예방용 조성물 Download PDF

Info

Publication number
KR101386697B1
KR101386697B1 KR1020120065193A KR20120065193A KR101386697B1 KR 101386697 B1 KR101386697 B1 KR 101386697B1 KR 1020120065193 A KR1020120065193 A KR 1020120065193A KR 20120065193 A KR20120065193 A KR 20120065193A KR 101386697 B1 KR101386697 B1 KR 101386697B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
vascular permeability
imatinib
pharmaceutically acceptable
composition
disease
Prior art date
Application number
KR1020120065193A
Other languages
English (en)
Other versions
KR20130141998A (ko
Inventor
서원희
김지연
Original Assignee
아주대학교산학협력단
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority to KR1020120065193A priority Critical patent/KR101386697B1/ko
Application filed by 아주대학교산학협력단 filed Critical 아주대학교산학협력단
Priority to MX2014015785A priority patent/MX365021B/es
Priority to CN201380032289.9A priority patent/CN104582704A/zh
Priority to RU2014151382A priority patent/RU2014151382A/ru
Priority to US14/409,441 priority patent/US9511068B2/en
Priority to RU2018128737A priority patent/RU2018128737A/ru
Priority to CA2876926A priority patent/CA2876926C/en
Priority to EP13807815.9A priority patent/EP2862573B1/en
Priority to ES13807815.9T priority patent/ES2668908T3/es
Priority to BR112014032264A priority patent/BR112014032264A8/pt
Priority to CN201710777309.5A priority patent/CN107496426A/zh
Priority to PCT/KR2013/005068 priority patent/WO2013191401A1/ko
Priority to JP2015518325A priority patent/JP6030234B2/ja
Publication of KR20130141998A publication Critical patent/KR20130141998A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR101386697B1 publication Critical patent/KR101386697B1/ko

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings

Abstract

본 발명은 종래에 만성골수성백혈병의 치료제로 사용되었던 이매티닙 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 유효성분으로 포함하는 혈관 투과성 관련 질환의 치료 또는 예방용 약학 조성물 및 상기 조성물을 이용하여 혈관 투과성 관련 질환을 치료하는 방법에 관한 것이다. 본 발명의 혈관 투과성 관련 질환의 치료 또는 예방용 약학 조성물은 종래의 만성골수성백혈병의 치료제로 사용되었던 이매티닙을 유효성분으로 포함하여, 이매티닙의 새로운 용도를 제공할 뿐만 아니라, 혈관 투과성 관련 질환을 효과적으로 치료 또는 예방할 수 있므로, 새로운 혈관 투과성 질환의 치료제 개발에 널리 활용될 수 있을 것이다.

Description

이매티닙 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 유효성분으로 포함하는 혈관 투과성 관련 질환의 치료 또는 예방용 조성물{Composition for preventing or treating vascular permeability disease comprising imatinib or pharmaceutically acceptable salts thereof as active ingredient}
본 발명은 이매티닙 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 유효성분으로 포함하는 혈관 투과성 관련 질환의 치료 또는 예방용 약학 조성물에 관한 것으로, 보다 구체적으로 본 발명은 종래에 만성골수성백혈병의 치료제로 사용되었던 이매티닙 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 유효성분으로 포함하는 혈관 투과성 관련 질환의 치료 또는 예방용 약학 조성물 및 상기 조성물을 이용하여 혈관 투과성 관련 질환을 치료하는 방법에 관한 것이다.
혈관은 인체를 구성하는 모든 세포의 생존 및 정상적 기능 유지에 필수적인 기관으로, 특히 혈관의 가장 안쪽을 구성하는 혈관내피세포는 단일층을 이루어 혈액내의 단백질, 유체 및 전해질이 주변조직으로 누수되는 것을 조절하는 세포성 장벽을 형성한다. 이러한 혈관내피세포 사이의 간극은 정상혈관에서는 매우 좁아 혈관의 투과성이 낮은 반면, 혈관에 염증세포의 침윤되거나 혹은 혈관 손상에 의해 저산소상태가 되면 각종 사이토카인 및 혈관내피세포 성장인자(vascular endothelial growth factor, VEGF)와 같은 성장인자의 분비가 현저히 증가한다. 특히, VEGF는 혈관 내피세포의 증식, 생존, 및 이동을 촉진하여 신생혈관의 생성을 촉진시키며, 동시에 혈관내피세포간의 간극을 불안정화시켜 혈관투과성을 현저히 상승시킨다. 따라서 VEGF 과발현을 통해 형성된 혈관은 주변조직으로의 체액의 누수가 증가하는 특징을 지니고 있다.
과도한 혈관 투과성의 증가는 다양한 질환의 원인이 되고 있는데, 특히 망막(retina) 또는 맥락막(choroid)에서의 과도한 혈관투과성 증가는 출혈과 황반 부종(macular edema)을 촉진하여 치명적인 시력상실의 가장 흔한 원인으로 작용한다. 이러한 발병기전을 가지는 대표적인 질환으로 당뇨 망막병증(diabetic retinopathy, DR), 당뇨 황반부종(diabetic macular edema, DME), 노인성 황반변성(age-related macular degeneration, AMD), 맥락막 혈관신생(choroidal neovascularization), 미숙아 망막증(ROP: retinopathy of prematurity) 등이 있다(Dorrell et al., Surv Ophthalmol., 52:Suppl l:S3-19, 2007; Afzal et al., Microvasc Res., 74(2-3):131-144, 2007). 황반 부종은 당뇨 환자 중에서 가벼운 당뇨 망막병증에서는 2~6%, 중등도 당뇨 망막병증에서는 20~63%, 및 심한 당뇨 망막병증에서는 70% 이상의 빈도로 발생하며, 일단 황반 부위에 부종이 발생하면 그 중 약 50% 환자에서 시력의 저하가 나타난다. 이같은 당뇨병에 의한 심각한 시력 저하 및 손실을 예방하기 위하여, 모세혈관 누출을 감소시켜서 황반부종을 치료 및 억제하는 방법이 시도되고 있는데, 혈관투과성을 증가시키는 VEGF의 활성을 억제할 경우에 혈관부종을 억제하는 효과를 나타낸다고 보고되었다. 이같은 VEGF의 활성을 억제하는 방법으로서, VEGF와 직접적으로 결합하는 항체(Bevacizumab, Ranibizumab 등)를 사용하여 VEGF 수용체의 활성화를 억제함으로써 혈관투과성을 감소시키는 방법(PKC-DRS2 Group. Ophthalmology., 113(12):2221-3061, 2006), 혈관내피세포의 밀착결합(tight juction) 분자의 세포내로의 유입(endocytosis)을 유도하는 PKC(protein kianse C)의 억제제(ruboxistaurin 등)를 사용하여 황반 부종을 억제하는 방법(PKC-DMES Study Group. Arch Ophthalmol, 125:318-324, 2007), VEGF와 VEGF 수용체의 신호전달 경로에 관여하여 망막혈관 투과성을 증가시키는 Src(soluble tyrosine kianse)와 VEGF 수용체를 동시에 억제시키는 방법(Scheppke L et al., J Clin Invest., 118:2337-2346, 2008) 등이 알려져 있다. 그러나, 현재까지 대부분의 혈관 신생 및 혈관 투과성 조절에 관한 연구가 VEGF 또는 VEGF 수용체에 한정되어 있으며, 대부분이 상기 유전자에 대한 저해제 개발에 집중되어 있어, 혈관 신생 및 혈관 투과성 조절에 관한 연구가 미흡한 상황이다.
이러한 배경하에서, 본 발명자들은 안구질환에서 혈관 투과성 관련 질환의 치료 물질을 찾기 위해 예의 노력한 결과, 종래에 만성골수성백혈병의 치료제로 사용되었던 이매티닙(imatinib) 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이 혈관투과성을 감소시킬 수 있어, 이매티닙 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 혈관 투과성 관련 질환의 치료제로서 사용할 수 있음을 확인하고 본 발명을 완성하였다.
본 발명의 하나의 목적은 이매티닙 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 유효성분으로 포함하는 혈관 투과성 관련 질환의 치료 또는 예방용 약학 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 상기 조성물을 이용하여 혈관 투과성 관련 질환을 치료하는 방법을 제공하는 것이다.
상기 목적을 달성하기 위한 하나의 실시양태로서, 본 발명은 이매티닙 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 유효성분으로 포함하는 혈관 투과성 관련 질환의 치료 또는 예방용 약학 조성물을 제공한다.
본 발명의 용어 "이매티닙(imatinib)"이란, 화학적으로 4-(4-메틸피페라진-1-일메틸)-N-[4-메틸-3-((4-피리딘-3-일)피리미딘-2-일-아미노)페닐]-벤즈아미드(4-(4-methylpiperazin-1-ylmethyl)-N-[4-methyl-3-((4-pyridin-3-yl)pyrimidin-2-yl-amino)phenyl]-benzamide)라고 표시되는 화합물을 의미한다. 상기 이매티닙은 Bcr-Abl 유전자에 의하여 발현이 유도되는 타이로신키나제의 ATP 결합부위에 결합하여 타이로신키나제의 활성을 특이적으로 억제함으로써 만성골수성백혈병을 치료하는 치료제로서 알려져 있고, 이의 약학적으로 허용되는 염의 일종인 이매티닙 메실레이트는 글리벡(GleevecTM, Novartis Pharmaceuticals, U.S.A.)이라는 상품명으로 판매되고 있다. 뿐만 아니라, 혈소판 유래 성장인자 수용체 베타(PDGF-베타), Akt(단백질 카이나제 B), 세포외 조절성 카이나제 1 및 2(ERK 1 and ERK2), c-kit 등과 같은 다른 종류의 타이로신키나제에 대하여도 억제효과를 나타내는 것으로 알려져 있다. 상기 이매티닙은 만성골수성백혈병 이외에도 류마티스 관절염(WO 03/063844), 바이러스성 간염(WO 2005/117885), 당뇨병(한국특허공개 제2008-0065786호) 등의 질환의 예방 또는 치료에 효과를 나타내는 것으로 알려져 있으나, 혈관 투과성 관련 질환에 대한 효과에 대하여는 전혀 알려지지 않았다. 본 발명자들은 종래에 만성골수성백혈병의 치료제로서 알려진 이매티닙이 혈관 투과성 관련 질환에 의하여 증가되는 혈관 투과성을 현저히 감소시킬 수 있음을 최초로 규명하였다.
본 발명의 용어 "약학적으로 허용되는 염"이란, 양이온과 음이온이 정전기적 인력에 의해 결합하고 있는 물질인 염 중에서도 약제학적으로 사용될 수 있는 형태의 염을 의미하는데, 통상적으로 금속염, 유기 염기와의 염, 무기산과의 염, 유기산과의 염, 염기성 또는 산성 아미노산과의 염 등이 될 수 있다. 예를 들어, 금속염으로는 알칼리 금속염(나트륨염, 칼륨염 등), 알칼리 토금속염(칼슘염, 마그네슘염, 바륨염 등), 알루미늄염 등이 될 수 있고; 유기 염기와의 염으로는 트리에틸아민, 피리딘, 피콜린, 2,6-루티딘, 에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민, 시클로헥실아민, 디시클로헥실아민, N,N-디벤질에틸렌디아민 등과의 염이 될 수 있으며; 무기산과의 염으로는 염산, 브롬화수소산, 질산, 황산, 인산 등과의 염이 될 수 있고; 유기산과의 염으로는 포름산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 프탈산, 푸마르산, 옥살산, 타르타르산, 말레인산, 시트르산, 숙신산, 메탄술폰산, 벤젠술폰산, p-톨루엔술폰산 등과의 염이 될 수 있으며; 염기성 아미노산과의 염으로는 아르기닌, 라이신, 오르니틴 등과의 염이 될 수 있고; 산성 아미노산과의 염으로는 아스파르트산, 글루탐산 등과의 염이 될 수 있다. 본 발명의 목적상 상기 약학적으로 허용되는 염은 혈관 투과성 관련 질환의 발병이 예상되거나 또는 상기 질환이 발병된 환자의 치료에 적합한 이매티닙의 산 부가 염 또는 염기 부가 염인 것으로 해석될 수 있으나, 특별히 이에 제한되지는 않는다.
본 발명의 용어 "혈관 투과성 관련 질환"이란, 혈관 투과성의 정상적인 조절이 붕괴되어 일어나는 질환으로, 일반적으로 혈관이 변화되어 투과성이 증가됨으로써 출혈을 일으키는 질병을 의미한다. 상기 혈관 투과성 관련 질환은 이에 제한되지는 않으나, 그 예로 당뇨 망막병증(diabetic retinopathy), 맥락막 혈관신생(choroidal neovascularization), 녹내장성 망막색소변성(glaucoma retinitis pigmentosa), 미숙아 망막증(ROP: retinopathy of prematurity), 노인성 황반 변성(age-related macular degeneration), 녹내장, 각막 이영양증(corneal dystrophy), 망막층간분리(retinoschises), 스타가르트병(Stargardt's disease), 상염색체 우성 드루젠(autosomal dominant druzen), 베스트의 황반 이영양증(Best's macular dystrophy), 낭포황반부종(cystoid macular edema), 허혈성 망막병증(ischemic retinopathy), 염증-유도 망막 퇴행성 질환(inflammation-induced retinal degenerative disease), X염색체-관련 연소기 망막층간분리(X-linked juvenile retinoschisis), 말라티아 레벤티네스(Malattia Leventinese; ML), 도인 벌집 모양 망막 이영양증(Doyne honeycomb retinal dystrophy) 및 혈관 내피 세포 관련 염증 질환일 수 있으며, 바람직하게는 안과질환인 당뇨 망막병증 또는 노인성 황반 변성일 수 있다.
본 발명의 용어 "치료"란, 치료하고자 하는 개개인 또는 세포의 천연 과정을 변경시키기 위해 임상적으로 개입하는 모든 행위를 의미하는데, 임상 병리 상태가 진행되는 동안 또는 이를 예방하기 위해 수행할 수 있다. 목적하는 치료 효과에는 질병의 발생 또는 재발을 예방하고, 증상을 완화시키며, 질병에 따른 모든 직접 또는 간접적인 병리학적 결과를 저하시키며, 전이를 예방하고, 질병 진행 속도를 감소시키며, 질병 상태를 경감 또는 일시적 완화시키며, 차도시키거나 예후를 개선시키는 것이 포함된다. 본 발명의 목적상 상기 치료는 혈관 투과성 관련 질환이 발병된 환자에게 이매티닙 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 유효성분으로 포함하는 약학 조성물을 투여하여 상기 혈관 투과성 관련 질환의 경과를 호전시키는 모든 행위를 포함하는 것으로 해석될 수 있으나, 특별히 이에 제한되지는 않는다.
본 발명의 용어 "예방"이란, 혈관 투과성 관련 질환의 발병이 예상되는 개체에게 본 발명에서 제공하는 이매티닙 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 유효성분으로 포함하는 약학 조성물을 투여하여 상기 질환의 발병을 억제 또는 지연시키는 모든 행위를 의미한다.
본 발명의 일 실시예에서는 대표적인 혈관 투과성 관련 질환인 당뇨 망막증의 발병이 유도된 동물모델에 이매티닙 메실레이트를 투여한 결과, 혈관 투과성이 현저하게 감소됨을 확인함으로써(도 1), 이매티닙 또는 그의 약학적으로 허용되는 염이 혈관 투과성 관련 질환의 치료 효과를 가짐을 확인하였다.
한편, 본 발명의 약학 조성물은 약학적 조성물의 제조에 통상적으로 사용하는 적절한 담체, 부형제 또는 희석제를 추가로 포함할 수 있다. 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 조성물은 경구 또는 비경구의 여러 가지 제형일 수 있다. 제제화할 경우에는 보통 사용하는 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 사용하여 조제될 수 있다. 경구투여를 위한 고형제제에는 정제환제, 산제, 과립제, 캡슐제 등이 포함될 수 있으며, 이러한 고형제제는 하나 이상의 화합물에 적어도 하나 이상의 부형제, 예를 들면, 전분, 탄산칼슘, 수크로오스(sucrose) 또는 락토오스(lactose), 젤라틴 등을 섞어 조제될 수 있다. 또한, 단순한 부형제 이외에 스테아린산 마그네슘, 탈크 등과 같은 윤활제들도 사용될 수 있다. 경구투여를 위한 액상제제로는 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제 등이 해당되는데 흔히 사용되는 단순희석제인 물, 리퀴드 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등이 포함될 수 있다. 비경구투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁제, 유제, 동결건조제제, 좌제가 포함될 수 있다. 비수성용제, 현탁용제로는 프로필렌글리콜(propylene glycol), 폴리에틸렌 글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테로 등이 사용될 수 있다. 좌제의 기제로는 위텝솔(witepsol), 마크로골, 트윈(tween) 61, 카카오지, 라우린지, 글리세로젤라틴 등이 사용될 수 있다.
또한, 본 발명의 약학적 조성물은 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제, 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제, 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁제, 유제, 동결건조제제 및 좌제로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나의 제형을 가질 수 있다.
다른 하나의 실시양태로서, 본 발명은 이매티닙 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 유효성분으로 포함하는 조성물을 개체에 투여하는 단계를 포함하는 혈관 투과성 관련 질환의 치료 방법을 제공한다.
본 발명의 용어 "개체"란, 상기 혈관 투과성 관련 질환이 발병될 가능성이 있거나, 또는 발병된 인간을 포함한 모든 동물을 의미한다. 본 발명의 조성물을 개체에 투여함으로써, 혈관 투과성 관련 질환을 완화 또는 치료할 수 있다.
본 발명에서 용어, "완화"는 본 발명에 따른 조성물의 투여로 혈관 투과성 관련 질환이 호전되거나 이롭게 되는 모든 행위를 말한다.
상기 본 발명의 조성물은 약학적으로 유효한 양으로 투여한다.
본 발명에서 용어, "투여"는 어떠한 적절한 방법으로 대상에게 본 발명의 약학적 조성물을 도입하는 것을 말하며, 투여 경로는 목적 조직에 도달할 수 있는 한 경구 또는 비경구의 다양한 경로를 통하여 투여될 수 있다.
상기 약학적 조성물은 목적 또는 필요에 따라 당업계에서 사용되는 통상적인 방법, 투여 경로, 투여량에 따라 적절하게 개체에 투여될 수 있다. 투여 경로의 예로는 경구, 비경구, 피하, 복강 내, 폐 내, 및 비강 내로 투여될 수 있으며, 비경구 주입에는 근육 내, 정맥 내, 동맥 내, 복강 내 또는 피하투여가 포함된다. 또한 당업계에 공지된 방법에 따라 적절한 투여량 및 투여 횟수가 선택될 수 있으며, 실제로 투여되는 본 발명의 약학적 조성물의 양 및 투여 횟수는 치료하고자 하는 증상의 종류, 투여 경로, 성별, 건강 상태, 식이, 개체의 연령 및 체중, 및 질환의 중증도와 같은 다양한 인자에 의해 적절하게 결정될 수 있다.
본 발명에서의 용어 "약학적으로 유효한 양"은 의학적 용도에 적용 가능한 합리적인 수혜/위험 비율로 혈관 투과성 증가를 억제 또는 완화하기에 충분한 양을 의미하며, 유효 용량 수준은 개체 종류 및 중증도, 연령, 성별, 약물의 활성, 약물에 대한 민감도, 투여 시간, 투여 경로 및 배출 비율, 치료기간, 동시 사용되는 약물을 포함한 요소 및 기타 의학 분야에 잘 알려진 요소에 따라 결정될 수 있다. 본 발명의 조성물은 개별 치료제로 투여하거나 다른 치료제와 병용하여 투여될 수 있고 종래의 치료제와는 순차적 또는 동시에 투여될 수 있다. 그리고 단일 또는 다중 투여될 수 있다. 상기 요소를 모두 고려하여 부작용 없이 최소한의 양으로 최대 효과를 얻을 수 있는 양을 투여하는 것이 중요하며, 당업자에 의해 용이하게 결정될 수 있다.
본 발명의 혈관 투과성 관련 질환의 치료 또는 예방용 약학 조성물은 종래의 만성골수성백혈병의 치료제로 사용되었던 이매티닙을 유효성분으로 포함하여, 이매티닙의 새로운 용도를 제공할 뿐만 아니라, 혈관 투과성 관련 질환을 효과적으로 치료 또는 예방할 수 있므로, 새로운 혈관 투과성 질환의 치료제 개발에 널리 활용될 수 있을 것이다.
도 1은 혈관투과성 증가 질환 모델인 당뇨성 망막증이 유도된 랫트를 대상으로 이매티닙 메실레이트의 치료효과를 확인한 결과를 나타내는 사진 및 그래프로서, (A)는 이매티닙 메실레이트의 처리농도에 따른 혈관 투과성 개선효과를 나타내는 사진이고, (B)는 이매티닙 메실레이트의 처리농도에 따른 혈관 투과성 개선효과를 나타내는 그래프이다.
이하 본 발명을 실시예를 통하여 보다 상세하게 설명한다. 그러나 이들 실시예는 본 발명을 예시적으로 설명하기 위한 것으로 본 발명의 범위가 이들 실시예에 한정되는 것은 아니다.
실시예 1: 당뇨성 망막증 동물모델에 대한 이매티닙 메실레이트의 효과
스프라그 다울리 랫트(Sprague Dawley rat, SD rat)의 복강에 STZ(streptozotocin,Sigma)를 200mg/kg의 용량으로 투여하거나(대조군) 또는 STZ의 주사와 동시에 동물모델의 망막에 이매티닙 메실레이트(Imatinib mesylate, Novatis. SWITZERLAND)를 50, 100 또는 250㎍의 용량으로 처리하였다(실험군). 상기 대조군을 대상으로 일주일 후에 혈당수준을 측정한 결과 300mg/dL 이상의 혈당 수치를 나타내었으므로, 당뇨병이 유발되었음을 확인하였다.
한편, 상기 동물모델(대조군 및 실험군)을 이주일동안 사육한 후, 상기 동물모델을 마취시키고, 상기 동물모델의 심장에 FITC-표지된 덱스트란(Fluorescein isothiocyanate-dextran)을 주사(intracardiac FITC-Dextran injection)하여 혈액을 따라 형광물질이 흐르도록 하였다. 30분 후, 상기 동물모델의 망막을 적출하여 분리하고, 평편 마운팅(flat mounting)을 수행한 다음, 형광현미경으로 망막에 존재하는 형광물질의 분포정도를 관찰하였다(도 1). 도 1은 혈관투과성 증가 질환 모델인 당뇨성 망막증이 유도에 대한 이매티닙 메실레이트의 예방효과를 확인한 결과를 나타내는 사진 및 그래프로서, (A)는 이매티닙 메실레이트의 처리농도에 따른 혈관 투과성 개선효과를 나타내는 사진이고, (B)는 이매티닙 메실레이트의 처리농도에 따른 혈관 투과성 질환 예방효과를 나타내는 그래프이다. 도 1에서 보듯이, STZ를 주사하여 당뇨병이 유도된 동물모델(대조군)의 망막에서는 망막혈관의 투과성이 증가하여 혈관 주변 조직으로 형광물질이 누출되어 당뇨성 망막증이 유발된 것으로 확인되었으나, 상기 STZ의 주사와 동시에 이매티닙 메실레이트를 처리한 경우에는 형광물질의 누출정도가 현저하게 감소되어 유발된 당뇨성 망막증의 유발을 예방 또는 완화시킬 수 있음을 확인하였다.
상기 결과로부터, 이매티닙 메실레이트가 혈관 투과성이 증가하는 당뇨성 망막병증을 치료 또는 예방할 수 있음을 알 수 있었다.

Claims (4)

  1. 이매티닙(imatinib, 4-(4-methylpiperazin-1-ylmethyl)-N-[4-methyl-3-((4-pyridin-3-yl)pyrimidin-2-yl-amino)phenyl]-benzamide) 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 유효성분으로 포함하는 당뇨 망막병증(diabetic retinopathy)의 치료 또는 예방용 조성물.
  2. 이매티닙 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 유효성분으로 포함하는 노인성 황반 변성(age-related macular degeneration)의 치료 또는 예방용 조성물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    이매티닙의 약학적으로 허용되는 염은 이매티닙 메실레이트(imatinib mesylate)인 것인 조성물.
  4. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    약학적으로 허용되는 담체, 부형제 또는 희석제를 추가로 포함하는 것인 조성물.
KR1020120065193A 2012-06-18 2012-06-18 이매티닙 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 유효성분으로 포함하는 혈관 투과성 관련 질환의 치료 또는 예방용 조성물 KR101386697B1 (ko)

Priority Applications (13)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR1020120065193A KR101386697B1 (ko) 2012-06-18 2012-06-18 이매티닙 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 유효성분으로 포함하는 혈관 투과성 관련 질환의 치료 또는 예방용 조성물
ES13807815.9T ES2668908T3 (es) 2012-06-18 2013-06-10 Composición para tratar o prevenir enfermedades causadas por permeabilidad vascular, que contienen imatinib o su sal farmacéuticamente aceptable como un principio activo
RU2014151382A RU2014151382A (ru) 2012-06-18 2013-06-10 Композиция для лечения или профилактики заболеваний, вызванных расстройствами сосудистой проницаемости, содержащая иматиниб или его фармацевтически приемлемые соли в качестве активного ингредиента
US14/409,441 US9511068B2 (en) 2012-06-18 2013-06-10 Composition for treating or preventing diseases caused by vascular permeability, containing imatinib or pharmaceutically acceptable salt thereof as active ingredient
RU2018128737A RU2018128737A (ru) 2012-06-18 2013-06-10 Применение иматиниба или его фармацевтически приемлемой соли для лечения или предупреждения заболеваний, связанных с проницаемостью сосудов
CA2876926A CA2876926C (en) 2012-06-18 2013-06-10 Composition for treating or preventing vascular permeability-related disease containing imatinib or pharmaceutically acceptable salt thereof as active ingredient
MX2014015785A MX365021B (es) 2012-06-18 2013-06-10 Composicion para tratar o prevenir enfermedades ocasionadas por permeabilidad vascular, que contiene como ingrediente activo imatinib o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
CN201380032289.9A CN104582704A (zh) 2012-06-18 2013-06-10 含伊马替尼或其药学上可接受的盐作为有效成分的用于治疗或预防血管渗透性疾病的组合物
BR112014032264A BR112014032264A8 (pt) 2012-06-18 2013-06-10 Composiçâo para tratamento ou prevençâo de doenças relacionadas á permeabilidade vascular, contendo imatinibe ou um sal farmaceuticamente aceitável respectivo como ingrediente ativo
CN201710777309.5A CN107496426A (zh) 2012-06-18 2013-06-10 含伊马替尼或其药学上可接受的盐作为有效成分的用于治疗或预防血管渗透性疾病的组合物
PCT/KR2013/005068 WO2013191401A1 (ko) 2012-06-18 2013-06-10 이매티닙 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 유효성분으로 포함하는 혈관 투과성 질환의 치료 또는 예방용 조성물
JP2015518325A JP6030234B2 (ja) 2012-06-18 2013-06-10 イマチニブまたはこの薬学的に許容される塩を有効成分として含む血管透過性疾患の治療若しくは予防用組成物
EP13807815.9A EP2862573B1 (en) 2012-06-18 2013-06-10 Composition for treating or preventing diseases caused by vascular permeability, containing imatinib or pharmaceutically acceptable salt thereof as active ingredient

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR1020120065193A KR101386697B1 (ko) 2012-06-18 2012-06-18 이매티닙 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 유효성분으로 포함하는 혈관 투과성 관련 질환의 치료 또는 예방용 조성물

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20130141998A KR20130141998A (ko) 2013-12-27
KR101386697B1 true KR101386697B1 (ko) 2014-04-18

Family

ID=49768959

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020120065193A KR101386697B1 (ko) 2012-06-18 2012-06-18 이매티닙 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 유효성분으로 포함하는 혈관 투과성 관련 질환의 치료 또는 예방용 조성물

Country Status (11)

Country Link
US (1) US9511068B2 (ko)
EP (1) EP2862573B1 (ko)
JP (1) JP6030234B2 (ko)
KR (1) KR101386697B1 (ko)
CN (2) CN107496426A (ko)
BR (1) BR112014032264A8 (ko)
CA (1) CA2876926C (ko)
ES (1) ES2668908T3 (ko)
MX (1) MX365021B (ko)
RU (2) RU2018128737A (ko)
WO (1) WO2013191401A1 (ko)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR101498973B1 (ko) 2013-11-21 2015-03-05 현대모비스(주) 차량용 주차 지원 시스템 및 방법
GB201401005D0 (en) * 2014-01-21 2014-03-05 Ucl Business Plc Inhibitor
KR101778004B1 (ko) * 2015-06-22 2017-09-15 (주) 에빅스젠 이마티닙을 유효성분으로 포함하는 안구 건조 질환 예방 및 치료용 약학 조성물

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20070072543A (ko) * 2004-09-27 2007-07-04 아스트라제네카 아베 Ｚｄ6474 및 이마티닙을 포함하는 병합법

Family Cites Families (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5521184A (en) * 1992-04-03 1996-05-28 Ciba-Geigy Corporation Pyrimidine derivatives and processes for the preparation thereof
GB0201882D0 (en) 2002-01-28 2002-03-13 Novartis Ag Organic compounds
WO2003086178A2 (en) 2002-04-11 2003-10-23 Children's Medical Center Corporation Methods for inhibiting vascular hyperpermeability
US20050043233A1 (en) * 2003-04-29 2005-02-24 Boehringer Ingelheim International Gmbh Combinations for the treatment of diseases involving cell proliferation, migration or apoptosis of myeloma cells or angiogenesis
UA84156C2 (ru) * 2003-07-23 2008-09-25 Байер Фармасьютикалс Корпорейшн Фторозамещённая омега-карбоксиарилдифенилмочевина для лечения и профилактики болезней и состояний
ES2388138T3 (es) 2003-08-27 2012-10-09 Ophthotech Corporation Terapia de combinación para tratamiento de trastornos neovasculares oculares
GB0421438D0 (en) 2004-09-27 2004-10-27 Astrazeneca Ab Combination therapy
AP2715A (en) 2004-06-04 2013-07-31 Bioniche Life Sciences Inc Use of imatinib to treat liver disorders and viralinfections
WO2006035203A1 (en) 2004-09-27 2006-04-06 Astrazeneca Ab Cancer combination therapy comprising azd2171 and imatinib
BRPI0516446A (pt) * 2004-10-08 2008-09-02 Novartis Ag combinação de compostos orgánicos
PT1893213E (pt) 2005-06-03 2010-04-19 Novartis Ag Combinação de compostos pirimidilaminobenzamida e imatinib para tratamento ou prevenção de doenças proliferativas
US20080003219A1 (en) * 2005-09-26 2008-01-03 Minu, L.L.C. Delivery of an ocular agent
MX2009004861A (es) 2006-11-09 2009-05-21 Abbott Gmbh & Co Kg Forma de dosificacion farmaceutica para la administracion oral de inhibidor de tirosina quinasa.
EP1920767A1 (en) 2006-11-09 2008-05-14 Abbott GmbH & Co. KG Melt-processed imatinib dosage form
EP2305263B1 (en) 2007-06-07 2012-09-19 Novartis AG Stabilized amorphous forms of imatinib mesylate
TW201102068A (en) * 2009-06-02 2011-01-16 Novartis Ag Treatment of ophthalmologic disorders mediated by alpha-carbonic anhydrase isoforms
KR101138840B1 (ko) * 2009-12-28 2012-05-10 주식회사 셀트리온화학연구소 이마티닙 다이클로로아세트산염 및 이를 포함하는 항암제 조성물

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20070072543A (ko) * 2004-09-27 2007-07-04 아스트라제네카 아베 Ｚｄ6474 및 이마티닙을 포함하는 병합법

Also Published As

Publication number Publication date
JP6030234B2 (ja) 2016-11-24
JP2015520226A (ja) 2015-07-16
WO2013191401A1 (ko) 2013-12-27
EP2862573B1 (en) 2018-03-07
US20150320750A1 (en) 2015-11-12
MX365021B (es) 2019-05-20
ES2668908T3 (es) 2018-05-23
KR20130141998A (ko) 2013-12-27
MX2014015785A (es) 2015-06-10
BR112014032264A2 (pt) 2017-06-27
CA2876926C (en) 2017-04-04
RU2014151382A (ru) 2016-08-10
CN107496426A (zh) 2017-12-22
RU2018128737A3 (ko) 2019-03-14
CN104582704A (zh) 2015-04-29
RU2018128737A (ru) 2019-03-14
EP2862573A1 (en) 2015-04-22
BR112014032264A8 (pt) 2022-03-03
US9511068B2 (en) 2016-12-06
CA2876926A1 (en) 2013-12-27
EP2862573A4 (en) 2016-01-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR102306276B1 (ko) 안질환의 치료제 또는 예방제
US20110130388A1 (en) Prophylactic or therapeutic agent for axial myopia
WO2017002941A1 (ja) クエン酸エステルを含有するデポ剤
JP6502919B2 (ja) アミドピリジンオール誘導体またはその薬剤学的に許容可能な塩、及びそれを有効成分として含有する薬学組成物
EP3352759A1 (en) Treatment of neurodegenerative diseases
CN105050600A (zh) 眼底疾病治疗剂
WO2017042944A1 (ja) フィラデルフィア染色体陽性（Ｐｈ＋）急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）の治療薬又は治療方法
US20210177941A1 (en) Compositions for changing body composition, methods of use, and methods of treatment
KR101386697B1 (ko) 이매티닙 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 유효성분으로 포함하는 혈관 투과성 관련 질환의 치료 또는 예방용 조성물
KR20220011651A (ko) Gapdh를 억제하기 위한 방법 및 조성물
WO2012105610A1 (ja) 眼内血管新生及び／又は眼内血管透過性亢進を伴う疾患の予防又は治療のための医薬
CN111683682A (zh) 用于预防或治疗伴有眼内血管新生和/或眼内血管通透性亢进的眼科疾病的药物
CA3173616A1 (en) Use of pyridine carbonyl derivatives as inhibitors of trpc6 for treating respiratory conditions
WO2011149012A1 (ja) イソキノリンスルホニル誘導体を有効成分として含有する網脈絡膜変性疾患の予防または治療剤、網脈絡膜変性疾患の予防または治療方法、イソキノリンスルホニル誘導体またはその医薬的に許容される塩、ならびにその使用
JP4634303B2 (ja) 血管新生抑制薬
WO2019132782A1 (en) Compounds for treating eye diseases and methods thereof
KR102285938B1 (ko) 이매티닙 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 유효성분으로 포함하는 화학요법유발 말초신경병증의 예방 또는 치료용 조성물
JP7429500B2 (ja) 角膜上皮障害治療剤
WO2020203822A1 (ja) 血管新生を伴う網膜疾患の治療又は予防のための併用医薬
KR101674457B1 (ko) 다사티닙 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 유효성분으로 포함하는 혈관 투과성 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물
KR20220153343A (ko) 노인성 황반변성의 예방 또는 치료를 위한 약학 조성물
JP2023042650A (ja) 眼科用剤
KR20150051493A (ko) 이매티닙 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 유효성분으로 포함하는 혈관신생 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물
JP2010013387A (ja) 血管新生阻害剤

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
A302 Request for accelerated examination
E902 Notification of reason for refusal
AMND Amendment
E601 Decision to refuse application
X091 Application refused [patent]
AMND Amendment
X701 Decision to grant (after re-examination)
GRNT Written decision to grant
FPAY Annual fee payment

Payment date: 20170327

Year of fee payment: 4

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20180411

Year of fee payment: 5