KR20150051493A

KR20150051493A - 이매티닙 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 유효성분으로 포함하는 혈관신생 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물

Info

Publication number: KR20150051493A
Application number: KR1020130133016A
Authority: KR
Inventors: 서원희; 김지연; 임지은
Original assignee: 아주대학교산학협력단
Priority date: 2013-11-04
Filing date: 2013-11-04
Publication date: 2015-05-13

Abstract

본 발명은 이매티닙 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 유효성분으로 포함하는 혈관신생 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물에 관한 것으로, 본 발명에 따른 약학적 조성물은 혈관신생을 억제하므로, 혈관신생으로 인해 발생하는 질환을 효과적으로 예방 또는 치료할 수 있다.

Description

이매티닙 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 유효성분으로 포함하는 혈관신생 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물{Pharmaceutical Composition for Preventing or Treating Vascularization Related Disease Comprising Imatinib or Pharmaceutically Acceptable Salts thereof as an Active Ingredient}

본 발명은 이매티닙 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 유효성분으로 포함하는 혈관신생 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물에 관한 것이다.

혈관신생은 새로운 혈관을 생성시키는 기본 과정이며, 재생, 발생 및 상처 치유 같은 다양한 정상적인 신체 활성에 필수적이다. 혈관신생은 정상적인 조건 하에서는 고도로 통제되는 과정이지만, 통제되지 않은 혈관신생에 의해 질환이 발병되거나 악화된다.

특히, 황반 변성에서는 맥락막 혈관신생(CNV)이 일어난다. 원래 황반은 정확하고 세밀한 시력을 위해 조절되지만, 혈관신생으로 인해서 광수용체 및 RPE 세포의 점차적인 사멸로 손상되며, 점차적인 중심시의 상실을 가져온다. 세포 사멸의 원인은 공지되어 있지 않으며, 현재 치료법이 전혀 없다. 변성이 일어날 때, 새로운 혈관이 맥락막으로부터 성장하여 서브-RPE 및 망막하 공간으로 침범해가는 경향이 있다. 이러한 진행을 맥락막 혈관신생이라고 하고, 이것은 종종 부종, 출혈 및 빠르고 심각한 시력 상실을 초래한다. CNV가 윤곽이 잘 잡혀있고 와(窩)의 중심 아래에 있지 않는 경우(소수 환자에만 해당), 레이저 치료가 때로는 도움이 될 수 있다. 초기에 레이저가 성공적일 때조차도, 재발성 CNV와 시력 상실이 높은 비율로 나타난다. 따라서, 망막 또는 맥락막 혈관신생에 관련하여 혈관신생에 직접적으로 작용하는 치료법이 필요한 실정이다.

이매티닙(imatinib)은 Bcr-Abl 유전자에 의하여 발현이 유도되는 타이로신키나제의 ATP 결합 부위에 결합하여 타이로신키나제의 활성을 특이적으로 억제함으로써 만성골수성 백혈병을 치료하는 치료제로서 알려져 있고, 이의 약학적으로 허용되는 염의 일종인 이매티닙 메실레이트는 글리벡(Gleevec^TM, Novartis Pharmaceuticals, U.S.A.)이라는 상품명으로 판매되고 있다. 이매티닙은 만성골수성백혈병 이외에도 류마티스 관절염(특허문헌 1), 및 바이러스성 간염(특허문헌 2) 등의 질환의 예방 또는 치료에 효과를 나타내는 것으로 알려져 있으나, 혈관신생 관련 질환에 대한 효과에 대하여는 전혀 알려지지 않았다.

국제공개 WO 03/063844 국제공개 WO 2005/117885

본 발명의 목적은 이매티닙 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 유효성분으로 포함하는 혈관신생 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공하는 것이다.

상기 과제를 해결하기 위하여, 본 발명은 이매티닙 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 유효성분으로 포함하는 혈관신생 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.

약학적으로 허용되는 염이란 용어는 의학적 판단의 범위 내에 속하며, 부적절한 독성, 자극, 알러지 반응 등을 유발하지 않고 인간 및/또는 동물의 조직에 접촉하여 사용하기에 적합한 염을 나타낸다.

상기 약학적으로 허용되는 염은 당업계에 잘 알려져 있다. 약학적으로 허용되는 염은 본 발명 화합물의 최종 분리 및 정제 과정 중에 얻을 수 있거나, 또는 별도로 유리 염기 작용기를 적절한 무기산, 예컨대 염산, 인산 또는 황산과 반응시키거나, 유기산, 예컨대 아스코르브산, 시트르산, 타르타르산, 락트산, 말레산, 말론산, 푸마르산, 글리콜산, 숙신산, 프로피온산, 아세트산, 메탄설폰산 등과 반응시켜 얻을 수 있다. 산 작용기는 유기 염기 또는 무기 염기, 예를 들어 수산화나트륨, 수산화칼륨 또는 수산화리튬과 반응시킬 수 있다.

본 발명에 있어서, "혈관신생 관련 질환"이란 용어는 생리학적으로 정상적인 상태와는 다른 양식으로의 발생하고, 통제되지 않는 혈관 형성 또는 혈관 신생에 의해 발생하는 질환을 뜻한다. 상기 혈관신생 관련 질환은 황반변성이다.

본 발명에 있어서, "치료"란 용어는 치료하고자 하는 개개인 또는 세포의 천연 과정을 변경시키기 위해 임상적으로 개입하는 모든 행위를 의미하는데, 임상 병리 상태가 진행되는 동안 또는 이를 예방하기 위해 수행할 수 있다. 목적하는 치료 효과에는 질병의 발생 또는 재발을 예방하고, 증상을 완화시키며, 질병에 따른 모든 직접 또는 간접적인 병리학적 결과를 저하시키고, 전이를 예방하며, 질병 진행 속도를 감소시키고, 질병 상태를 경감 또는 일시적 완화시키며, 차도시키거나 예후를 개선시키는 것이 포함된다. 본 발명의 목적상 상기 치료는 혈관신생 관련 질환이 발병된 환자에게 이매티닙 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 유효성분으로 포함하는 약학적 조성물을 투여하여 상기 혈관신생 관련 질환의 경과를 호전시키는 모든 행위를 포함하는 것으로 해석될 수 있으나, 특별히 이에 제한되지는 않는다.

본 발명에 있어서, "예방"이란 용어는 혈관신생 관련 질환의 발병이 예상되는 개체에게 본 발명에서 제공하는 이매티닙 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 유효성분으로 포함하는 약학적 조성물을 투여하여 상기 질환의 발병을 억제 또는 지연시키는 모든 행위를 의미한다.

본 발명의 조성물은 경우에 따라서 약학적으로 허용되는 첨가제와 함께, 투여에 적합한 제형으로 제제화된다. 경구 투여에 적합한 제형의 예는 정제, 캡슐제, 과립제, 세립제 및 산제 등을 포함하고; 비경구 투여에 적합한 제형은 주사제, 점안제, 안연고, 첩부제, 겔제 및 삽입제를 포함한다. 이들 제형은 해당 분야에서 범용되어 있는 일반적인 기술을 이용하여 조제할 수 있다. 또한, 이들 제제 외에, 본 발명의 조성물은 안내 이식물용 제제나 미소구 등의 DDS(Drug delivery System; 약물 전달계)로 제조된 제제로 제제화할 수 있다.

예를 들면, 정제는 예컨대 락토스, 글루코스, D-만니톨, 무수인산이칼슘, 전분 및 수크로스 등의 부형제; 카르복시메틸셀룰로스, 카르복시메틸셀룰로스칼슘, 크로스카르멜로스나트륨, 크로스포비돈, 전분, 부분 알파화 전분 및 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스 등의 붕괴제; 히드록시프로필셀룰로오스, 에틸셀룰로오스, 아라비아 고무, 전분, 부분 알파화 전분, 폴리비닐피롤리돈 및 폴리비닐알콜 등의 결합제; 스테아르산 마그네슘, 스테아르산 칼슘, 탈크, 함수 이산화규소 및 경화유 등의 활택제; 정제백당, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 에틸셀룰로오스 및 폴리비닐피롤리돈 등의 코팅제; 및 시트르산, 아스파탐, 아스코르빈산 및 멘톨 등의 착향제로부터 적절히 선택된 첨가제를 사용하여 제조할 수 있다.

주사제는, 예를 들어 염화나트륨 등의 등장화제; 인산나트륨 등의 완충화제; 폴리옥시에틸렌소르비탄모노올레이트 등의 계면활성제; 및 메틸셀룰로오스 등의 증점제 등으로부터 선택된 첨가제를 경우에 따라 사용하여 조제할수 있다.

점안제는, 예를 들어 염화 나트륨, 염화 칼륨, 글리세린, 농축 글리세린, 만니톨, 소르비톨, 붕산, 글루코오스, 및 프로필렌 글리콜 등의 등장화제; 인산염 완충제, 아세트산염 완충제, 붕산염 완충제, 탄산염 완충제, 시트르산염 완충제, 트리스 완충제, 글루탐산 등의 완충화제; 폴리옥시에틸렌소르비탄모노올레이트, 스테아르산폴리옥실 40 및 폴리옥시에틸렌 경화 피마자유 등의 계면활성제; 시트르산나트륨 및 에데트산나트륨 등의 안정화제; 및 염화벤잘코늄 및 파라벤 등의 보존제 등으로부터 선택되는 첨가제를 경우에 따라 이용하여 조제할 수 있다. 점안제의 pH는 안과적으로 허용되는 범위 내일 수 있지만, 통상 4 내지 8의 범위 내가 바람직하다. 또한, 안연고는 백색 바셀린 및 유동 파라핀 등의 범용되는 기제를 이용하여 조제할 수 있다. 상기 점안제와 같이 눈에 투여하는 제제는 크림, 포옴, 에멀젼을 포함하는 리퀴드 용액, 겔, 스프레이, 현탁액, 마이크로 에멀젼, 나노 입자로 제형화 될 수 있다.

본 발명의 점안제의 용법·용량은 환자의 증상, 연령 등에 따라 달라지며, 점안액, 현탁액의 경우에는 통상 1일 2~4회, 1회당 1~5방울이 점안되고, 안연고의 경우는 통상 1일 1~3회, 결막낭 내에 적당량을 도포하여 사용된다.

삽입제는, 예를 들어 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 카르복시비닐폴리머 및 폴리아크릴산 등의 생체분해성 폴리머를 본 발명의 화합물과 함께 분쇄 및 혼합한 후, 이 분말을 압축성형함으로써 조제할 수 있다. 경우에 따라서, 부형제, 결합제, 안정화제 및 pH 조정제를 이용할 수 있다. 안내 이식물용 제제는 생체분해성 폴리머, 예를 들면 폴리락트산, 폴리글리콜산, 락트산-글리콜산 공중합체 및 히드록시프로필셀룰로오스를 사용하여 제조할 수 있다. 상기 삽입제는 패치 또는 콘택트 렌즈로 제형화 될 수 있다.

본 발명의 약학적 조성물은 속방형, 서방형, 맥동형, 또는 시간차 방출형 형태로의 제제로 제조될 수 있다. 상기 각 활성 성분이 상술한 바람직한 시간차 범위를 갖도록 할 수 있는 방법이라면 특별히 제한되지 않고 당업계에 공지된 방법을 사용하여 이루어질 수 있다.

질병을 예방 또는 치료하는데 적당한 투여량은 치료하고자 하는 질병의 유형, 질병의 중증도 및 과정, 본 발명의 조성물이 예방적 용도로 투여되는지 아니면 치료적 용도로 투여되는지의 여부, 기존의 요법, 환자의 임상 병력 및 이매티닙에 대한 반응, 및 담당 의사의 판단에 좌우될 것이다. 이매티닙은 환자에게 1회 투여하거나 일련의 치료 기간 내내 투여하는 것이 적합하다.

이매티닙 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 혈관신생을 감소시키는 제2 치료제와 함께 공동 투여하는 경우, 이러한 제2 치료제를 먼저 투여한 다음, 이매티닙을 투여할 수 있다. 아울러, 동시 투여하거나 이매티닙을 먼저 투여하는 것 또한 고려된다. 제2 치료제에 대한 적합한 투여량은 현재 사용되고 있는 양이고, 이러한 작용제와 이매티닙의 조합 작용(상승작용)으로 인해 양을 줄일 수도 있다.

상기 제2 치료제는 VEGF 또는 이의 수용체의 발현 또는 활성을 감소시키는 저해제(이하, "VEGF 저해제"로 기재함), 안지오포이에틴(Angiopoietin) 또는 이의 수용체의 발현 또는 활성을 감소시키는 저해제, 덱사메타손(dexamethasone) 및 트리암시놀론(triamcinolone)과 같은 코르티코스테로이드(corticosteroid) 관련 약물일 수 있으나, 이에 한정되지 않는다.

상기 VEGF 저해제는 혈관 내피 증식 인자(VEGF)의 작용을 감약(減弱)시킴으로써 혈관 신생의 촉진을 억제하는 약제이며, 이외에 혈관신생 억제, 혈관 내피 세포 증식 억제 등의 약리 작용을 나타내는 경우가 있다. VEGF 저해제로서는, 항VEGF 항체, VEGF 리간드 저해제, VEGF 수용체의 길항약 및 VEGF에 관련된 핵산 의약 등을 들 수 있다.

상기 VEGF 리간드 저해제의 구체예로서는, 아프리버셉트(VEGF-Trap), 및 VEGF-Trap EYE가 있다. 상기 항VEGF 항체의 구체예로서는, 베바시주맙 나트륨, 라니비주맙이 있다. VEGF 수용체의 길항약의 구체적 예로서는, 소라페닙 및 수니티닙이 있다. 상기 VEGF에 관련된 핵산 의약의 구체예로서는, 앱타머 의약인 페갑타닙 나트륨, 및 siRNA인 RTP801i-14 등이 있다. 또한, 베바시주맙 나트륨, 라니비주맙 및 VEGF-Trap EYE 등은, 비선택적으로 모든 VEGF에 폭넓게 결합함으로써 VEGF의 수용체로의 결합을 저해한다.

질병의 유형과 중증도에 따라서, 1회 이상의 별도 투여이든지 아니면 연속적인 주입이든지 간에, 이매티닙 약 1 ㎍/kg 내지 약 100 mg/kg, 바람직하게는 0.1 mg/kg 내지 30 mg/kg이 환자에게 투여하기 위한 초기 후보 투여량이다. 전형적인 1일 투여량은 상기 언급된 요인들에 따라서 약 1 ㎍/kg 내지 100 mg/kg 이상의 범위일 수 있다. 수 일에 걸쳐 반복 투여하는 경우에는 질환에 따라서 목적하는 질병 증상 억제가 나타날 때까지 치료를 지속한다. 그러나, 기타 투여량도 사용할 수 있다. 바람직한 구현예에서, 이매티닙을 약 0.1 mg/kg 내지 약 30 mg/kg의 범위 용량으로 투여한다.

본 발명의 한 구현예에서는 대표적인 혈관신생 관련 질환인 황반 변성이 유도된 동물 모델에 이매티닙을 투여한 결과, 혈관신생이 현저하게 감소됨을 확인함으로써(도 1 참조), 이매티닙 또는 그의 약학적으로 허용되는 염이 혈관신생 관련 질환의 치료 효과를 가짐을 확인하였다.

본 발명에 따른 약학적 조성물의 투여 경로는 경구, 피하, 복강 내, 폐 내, 비강 내, 근육 내, 정맥 내, 동맥 내 및 안국소 투여로 이루어진 군으로부터 선택된 하나인 것일 수 있고, 바람직하게는 경구, 복강 내 및 안국소 투여로 이루어진 군으로부터 선택된 하나인 것일 수 있으며, 더 바람직하게는 안국소 투여일 수 있다. 상기 안국소 투여는 결막낭 내 투여, 유리체 내 투여(초자체 내 투여), 결막하 투여, 및 테논낭하 투여로 이루어진 군으로부터 선택된 하나인 것일 수 있고, 바람직하게는 유리체 내 투여이다.

본 발명에 따른 약학적 조성물은 황반 변성이 유도된 동물 모델의 혈관신생을 현저하게 감소시키기 때문에, 이매티닙 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 혈관신생 관련 질환의 예방 또는 치료에 사용할 수 있다.

본 발명에 따른 이매티닙 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 약학적 조성물은 혈관신생을 억제하므로, 혈관신생으로 인해 발생하는 질환을 예방 또는 치료할 수 있다.

도 1은 황반병성 동물 모델의 혈관신생에 대한 이매티닙의 효과를 형광 안저 혈관 조영술로 확인한 이미지이다.
도 2는 황반병성 동물 모델의 혈관신생에 대한 이매티닙의 효과를 형광 안저 혈관 조영술로 확인하고, 확인된 형광 강도를 정량하여 혈관신생 정도를 나타낸 그래프이다.

이하, 본 발명을 실험예 및 제조예에 의해 상세히 설명한다.

단, 하기 실험예 및 제조예는 본 발명을 예시하기 위한 것일 뿐, 본 발명의 내용이 하기 실험예 및 제조예에 의해 한정되는 것은 아니다.

< 실험예 1> 황반병성 동물 모델의 혈관신생에 대한 이매티닙의 효과

황반변성 동물 모델로서 브라운 노르웨이 랫트(Brown Norway rat; 8주령, 300g, 수컷)에 레이저(100mA, 70ms, 60mm)를 이용하여 망막을 손상시켜 망막의 맥락막 혈관신생을 유도하였다. 레이져 손상 3일 경과 후, PBS (대조군) 또는 이매티닙 메실레이트(imatinib mesylate)(Novatis. SWITZERLAND)를 100㎍ 또는 250㎍의 용량으로 초자체 내 투여(intravitreous injection)하고(실험군), 레이저 손상일 기준 2주 경과 후 혈관신생 정도를 관찰하였다. 상기 과정을 3회 반복하여 결과를 얻었다. 망막의 혈관신생을 관찰하기 위하여 마취시킨 상기 동물의 심장에 FITC-표지된 덱스트란(Fluorescein isothiocyanate-dextran)을 주사(intracardiac injection)하여 혈액을 따라 형광물질이 흐르도록 하였다. 공초점 스캐닝 레이저 안저 카메라를 이용하여 형광 안저 혈관 조영술을 시행하였고 형광 안저 영상 이미지의 형광 강도를 정량하여 혈관신생 정도를 측정하였다.

그 결과, 도 1에서 보듯이, 정상 랫트(normal)와 비교하여 대조군(control)은 레이저 손상 받은 망막 부위에 형광강도가 증가하였으나, 이매티닙 메실레이트를 처리한 경우에는 형광강도가 현저히 감소하는 것이 관찰되었다. 이를 수치적으로 확인하기 위해, 형광강도를 정량한 결과에서도 이매티닙 메실레이트 100㎍ 및 250㎍ 군 모두에서 형광 강도가 유의성 있게 낮은 것을 확인하였다. 이 때, 대조군의 형광 강도를 1로 했을 때 이매티닙 메실레이트 100㎍ 및 250㎍ 투여군은 각각 0.60±0.06, 0.49±0.12로 혈관신생이 억제됨을 확인할 수 있었다(도 2). 상기 결과로부터, 이매티닙 메실레이트는 망막의 혈관신생을 억제하여 황반변성을 치료 또는 예방할 수 있음을 알 수 있었다.

< 제제예 1> 이매티닙 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 함유하는 제제의 제조

이매티닙 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 이용한 대표적인 제제예를 이하에 나타낸다.

<1-1> 주사제

10 ㎖ 중

이매티닙 메실레이트 10 ㎎

염화나트륨 90 ㎎

폴리소르베이트 80 적량

멸균 정제수 적량

이매티닙 메실레이트 및 염화나트륨을 멸균 정제수에 용해하여 주사제를 조제한다. 이매티닙 메실레이트의 첨가량을 변경함으로써, 10 ㎖ 중의 함유량이 0.1 ㎎, 10 ㎎, 50 ㎎의 주사제를 조제할 수 있다.

<1-2> 점안제 (1)

100㎖ 중

이매티닙 메실레이트 10 ㎎

염화나트륨 900 ㎎

멸균 정제수 적량

이매티닙 메실레이트의 첨가량을 변경함으로써, 농도 0.001%(w/v), 0.03%(w/v), 0.1%(w/v), 0.3%(w/v), 1.0%(w/v)의 점안제를 조제할 수 있다.

<1-3> 점안제 (2)

100㎖ 중

이매티닙 메실레이트 100 ㎎

염화나트륨 800 ㎎

인산수소이나트륨 100 ㎎

인산이수소나트륨 적량

멸균 정제수 적량

이매티닙 메실레이트의 첨가량을 변경함으로써, 농도 0.05%(w/v), 0.3%(w/v), 0.5%(w/v), 1%(w/v)의 점안제를 조제할 수 있다.

<1-4> 안연고

100g 중

이매티닙 메실레이트 0.3g

유동 파라핀 10.0g

백색 바셀린 적량

이매티닙 메실레이트의 첨가량을 변경함으로써, 농도 1%(w/w), 3%(w/w)의 안연고를 조제할 수 있다.

<1-5> 정제

100 ㎎ 중

이매티닙 메실레이트 1 ㎎

유당 66.4 ㎎

옥수수 전분 20 ㎎

카르복시메틸셀룰로오스 칼슘 6 ㎎

히드록시프로필셀룰로오스 6 ㎎

스테아린산마그네슘 0.6 ㎎

이매티닙 메실레이트, 유당을 혼합기 중에서 혼합하고, 여기에 카르복시메틸셀룰로오스 칼슘 및 히드록시프로필셀룰로오스를 첨가하여 이 혼합물을 조립(造粒)하며, 얻어진 과립을 건조한 후 정립하고, 그 정립 과립에 스테아린산마그네슘을 첨가하여 혼합하며, 이 혼합물을 타정기로 타정하였다. 또한, 이매티닙 메실레이트의 첨가량을 변경함으로써, 100 ㎎ 중의 함유량이 0.1 ㎎, 10 ㎎, 50 ㎎인 정제를 조제할 수 있다.

Claims

이매티닙 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 유효성분으로 포함하는 혈관신생 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
청구항 1에 있어서,
상기 혈관신생 관련 질환은 황반 변성인 혈관신생 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
청구항 1에 있어서,
상기 조성물의 투여 경로는 경구, 피하, 복강 내, 폐 내, 비강 내, 근육 내, 정맥 내, 동맥 내 및 안국소 투여로 이루어진 군으로부터 선택된 하나인 것인 혈관신생 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
청구항 3에 있어서,
상기 투여 경로는 경구, 복강 내 및 안국소 투여로 이루어진 군으로부터 선택된 하나인 것인 혈관신생 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
청구항 4에 있어서,
상기 안국소 투여는 결막낭 내 투여, 유리체 내 투여, 결막 하 투여 및 테논낭 하 투여로 이루어진 군으로부터 선택된 하나인 것인 혈관신생 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
청구항 5에 있어서,
상기 안국소 투여는 유리체 내 투여인 것인 혈관신생 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
청구항 1에 있어서,
상기 이매티닙 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 1 ㎍/kg 내지 100 mg/kg 용량으로 투여되는 것인 혈관신생 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
청구항 7에 있어서,
상기 이매티닙 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 0.1 mg/kg 내지 약 30 mg/kg 용량으로 투여되는 것인 혈관신생 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
청구항 1에 있어서,
혈관신생을 감소시키는 제2 치료제를 추가로 포함하는 혈관신생 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
청구항 9에 있어서,　
상기 제2 치료제는 VEGF 저해제, 안지오포이에틴 또는 이의 수용체의 발현 또는 활성을 감소시키는 저해제, 및 덱사메타손 및 트리암시놀론과 같은 코르티코스테로이드 관련 약물로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 혈관신생 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.