TW201929854A - 含有吡啶基胺乙酸化合物之醫藥製劑 - Google Patents

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Abstract

本發明之目的在於發現一種醫藥製劑，其對青光眼或高眼壓症治療藥效果不充分之患者顯示效果，用以治療或預防青光眼或者高眼壓症。由本發明可知：奧米帕格或者其酯或其等之鹽對其他青光眼或高眼壓症治療藥效果不充分之患者顯示優異之眼壓下降作用。因此，本發明之奧米帕格或者其酯或其等之鹽作為對其他青光眼或高眼壓症治療藥效果不充分之患者亦可治療或預防青光眼或者高眼壓症的醫藥製劑有用。

Description

含有吡啶基胺乙酸化合物之醫藥製劑
本發明係關於一種醫藥製劑，其係含有奧米帕格(Omidenepag)或者其酯或其等之鹽作為有效成分之用以治療或預防青光眼或者高眼壓症者，且向其他青光眼或高眼壓症治療藥效果不充分之患者投予。
青光眼係由於因各種病因而眼壓上升，眼球之內部組織(視網膜、視神經等)受到損傷而有導致失明之危險性之難治性眼疾。作為青光眼之治療方法，通常為眼壓下降療法，作為其代表，有藥物療法、雷射治療法、手術療法等。
藥物療法中，使用交感神經促效劑(地匹福林等非選擇性刺激劑、溴莫尼定等α2 受體促效劑)、交感神經阻斷劑(噻嗎洛爾、苯呋洛爾、卡替洛爾、尼普地羅、倍他洛爾、左旋布諾洛爾、美替洛爾(Metipranolol)等β受體阻斷劑、鹽酸布那唑嗪等α1 受體阻斷劑)、副交感神經促效劑(匹魯卡品等)、碳酸酐酶抑制藥(乙醯唑胺等)、前列腺素類(異丙基烏諾前列酮、拉坦前列素、曲伏前列素、比馬前列素等)、Rho激酶抑制劑(利舒地爾)等藥物。
該等藥物之中，含有拉坦前列素之滴眼劑於1996年於國際誕生以來，由於其強效之眼壓下降作用及良好之耐藥性於世界各國得到廣泛使用。然而，關於拉坦前列素，已知有存在一定數量效果不充分之患者。
另一方面，奧米帕格係專利文獻1及專利文獻2中作為數量龐大之吡啶基胺乙酸化合物之一種而記載之化合物。記載有該等吡啶基胺乙酸化合物由於具有EP2促效性作用(專利文獻2)，眼壓下降作用受到期待，能夠成為青光眼治療劑(專利文獻1)。
進而，專利文獻3及4中記載有藉由對奧米帕格組合噻嗎洛爾等其他青光眼治療藥可增強眼壓下降作用，專利文獻5中記載有於奧米帕格為特定含量時顯示尤其優異之眼壓下降作用，專利文獻6中記載有奧米帕格作為併發高度上升之眼壓之疾病之治療劑有用。
又，專利文獻7~9中記載有含有奧米帕格作為有效成分之特定製劑。
再者，援引專利文獻1~9以及本說明書中記載之文獻之所有記載內容作為本說明書之揭示內容。
然而，任一文獻中全然未記載奧米帕格或者其酯或其等之鹽對其他青光眼或高眼壓症治療藥效果不充分之患者顯示何種效果，又，亦沒有關於其效果之其他文獻或研究報告。
[先前技術文獻]
[專利文獻]
[專利文獻1]美國專利申請案公開第2012/0190852號說明書
[專利文獻2]美國專利申請案公開第2011/0054172號說明書
[專利文獻3]美國專利申請案公開第2014/0018396號說明書
[專利文獻4]美國專利申請案公開第2014/0018350號說明書
[專利文獻5]美國專利申請案公開第2015/0196541號說明書
[專利文獻6]國際公開第2017/006985號說明書
[專利文獻7]美國專利申請案公開第2016/0317512號說明書
[專利文獻8]美國專利申請案公開第2016/0317664號說明書
[專利文獻9]國際公開第2017/002941號說明書
發現對青光眼或高眼壓症治療藥效果不充分之患者顯示效果之用以治療或預防青光眼或者高眼壓症之醫藥製劑係非常有趣之課題。
[解決問題之技術手段]
因此，本發明者等人進行了銳意研究，結果發現，奧米帕格或者其酯或其等之鹽對其他青光眼或高眼壓症治療藥效果不充分之患者顯示優異之眼壓下降作用，以至完成本發明。具體而言，本發明提供以下內容。
[1]
一種醫藥製劑，其係含有奧米帕格或者其酯或其等之鹽作為有效成分之用以治療或預防青光眼或者高眼壓症者，其向其他青光眼或高眼壓症治療藥效果不充分之患者投予。
[2]
如上述[1]中記載之醫藥製劑，其中治療或預防上述青光眼或者高眼壓症係藉由上述其他青光眼或高眼壓症治療藥進行青光眼或者高眼壓症之治療或預防後，進而藉由上述有效成分降低眼壓而治療或預防青光眼或者高眼壓症。
[3]
如上述[1]或[2]中記載之醫藥製劑，其中上述其他青光眼或高眼壓症治療藥之有效成分係前列腺素F2α 衍生物。
[4]
如上述[1]至[3]中任一項所記載之醫藥製劑，其中上述其他青光眼或高眼壓症治療藥有效成分為拉坦前列素。
[5]
如上述[1]至[4]中任一項所記載之醫藥製劑，其中奧米帕格或者其酯或其等之鹽之含量為0.001~0.003%(w/v)。
[6]
如上述[1]至[5]中任一項所記載之醫藥製劑，其中奧米帕格或者其酯或其等之鹽之含量為0.002%(w/v)。
[7]
如上述[1]至[6]中任一項所記載之醫藥製劑，其中奧米帕格或者其酯或其等之鹽為奧米帕格異丙酯(Omidenepag Isopropyl)。
[8]
如上述[1]至[7]中任一項所記載之醫藥製劑，其係滴眼劑。
[9]
一種醫藥製劑，其係含有奧米帕格或者其酯或其等之鹽作為有效成分之用以治療或預防青光眼或者高眼壓症者，且上述青光眼係對利用除奧米帕格或者其酯或其等之鹽以外之其他有效成分所進行之青光眼治療有抗性者，上述高眼壓症係對利用上述其他有效成分所進行之高眼壓症治療有抗性者。
[10]
一種治療或預防青光眼或者高眼壓症之方法，其包括向患者投予含有奧米帕格或者其酯或其等之鹽作為有效成分之醫藥製劑，上述患者係其他青光眼或高眼壓症治療藥效果不充分者。
[11]
如上述[10]中記載之方法，其中治療或預防上述青光眼或者高眼壓症係藉由上述其他青光眼或高眼壓症治療藥進行青光眼或者高眼壓症之治療或預防後，進而藉由上述有效成分降低眼壓而治療或預防青光眼或者高眼壓症。
[12]
如上述[10]或[11]中記載之方法，其中上述其他青光眼或高眼壓症治療藥之有效成分係前列腺素F2α 衍生物。
[13]
如上述[10]至[12]中任一項所記載之方法，其中上述其他青光眼或高眼壓症治療藥有效成分係拉坦前列素。
[14]
如上述[10]至[13]中任一項所記載之方法，其中上述醫藥製劑中之奧米帕格或者其酯或其等之鹽之含量為0.001~0.003%(w/v)。
[15]
如上述[10]至[14]中任一項所記載之方法，其中上述醫藥製劑中之奧米帕格或者其酯或其等之鹽之含量為0.002%(w/v)。
[16]
如上述[10]至[15]中任一項所記載之方法，其中上述奧米帕格或者其酯或其等之鹽係奧米帕格異丙酯。
[17]
如上述[10]至[16]中任一項所記載之方法，其中上述投予係滴眼投予。
[18]
一種用以治療或預防青光眼或者高眼壓症方法，其包括向患者投予含有奧米帕格或者其酯或其等之鹽作為有效成分之醫藥製劑，上述青光眼係對利用除奧米帕格或者其酯或其等之鹽以外之其他有效成分所進行之青光眼治療有抗性者，上述高眼壓症係對利用上述其他有效成分所進行之高眼壓症治療有抗性者。
[19]
一種治療或預防青光眼或者高眼壓症之方法，其包括向患者投予含有奧米帕格或者其酯或其等之鹽作為有效成分之醫藥製劑，且包括以下步驟：
(1)第一處置步驟，向患者投予除奧米帕格或者其酯或其等之鹽以外之其他青光眼或高眼壓症治療藥；
(2)判斷於上述第一處置步驟中治療是否不充分或者預防效果是否不充分之步驟；
(3)第二處置步驟，其於在上述第一處置步驟中治療不充分或者預防效果不充分之情形時，進而向患者投予含有奧米帕格或者其酯或其等之鹽作為有效成分之醫藥製劑。
[20]
一種如上述[1]至[9]中任一項所記載之醫藥製劑之用途，其係用於製造治療或預防青光眼或者高眼壓症之藥劑。
再者，上述[1]至[20]之各構成可任意選擇2者以上進行組合。
藉由下述實施例進行詳細說明，但可知，奧米帕格或者其酯或其等之鹽對其他青光眼或高眼壓症治療藥效果不充分之患者顯示優異之眼壓下降作用。因此，奧米帕格或者其酯或其等之鹽作為對其他青光眼或高眼壓症治療藥效果不充分之患者用以治療或預防青光眼或者高眼壓症之醫藥製劑亦有用。
以下，對本發明之實施形態進行詳細說明。
[醫藥製劑]
本發明之醫藥製劑所含有之奧米帕格係下述式(1)：

所表示之化合物(CAS登錄編號；1187451-41-7)，亦稱為(6-{[4-(吡唑-1-基)苄基](吡啶-3-基磺醯基)胺基甲基}吡啶-2-基胺基)乙酸。
本發明之醫藥製劑所含有之奧米帕格之酯較佳為藉由奧米帕格之羧基與碳數1~6之一元醇脫水縮合而形成之酯，更佳為藉由奧米帕格之羧基與碳數2~5、進而較佳為與碳數3~4之一元醇脫水縮合而形成之酯較合適。作為具體之酯，可列舉：甲酯、乙酯、正丙酯、異丙酯、正丁酯、異丁酯、第二丁酯、第三丁酯、正戊酯或正己酯，較佳可列舉乙酯、正丙酯、異丙酯，更佳可列舉異丙酯。奧米帕格之異丙酯具體而言係下述式(2)：

所表示之化合物(CAS登錄編號；1187451-19-9)，亦稱為奧米帕格異丙酯或(6-{[4-(吡唑-1-基)苄基](吡啶-3-基磺醯基)胺基甲基}吡啶-2-基胺基)乙酸異丙酯。
本發明之醫藥製劑所含有之奧米帕格之鹽或奧米帕格之酯之鹽只要為藥理上容許之鹽，則無特別限制。具體而言，例如可列舉：鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、硝酸鹽、硫酸鹽或者磷酸鹽等無機酸鹽；乙酸鹽、三氟乙酸鹽、苯甲酸鹽、草酸鹽、丙二酸鹽、琥珀酸鹽、順丁烯二酸鹽、反丁烯二酸鹽、酒石酸鹽、檸檬酸鹽、甲磺酸鹽、乙磺酸鹽、三氟甲磺酸鹽、苯磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽、麩胺酸鹽或者天冬胺酸鹽等有機酸鹽；鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽或者鎂鹽等金屬鹽；銨鹽等無機鹽；或三乙胺鹽或者胍鹽等有機胺鹽等，較佳可列舉鹽酸鹽或三氟乙酸鹽。
本發明之醫藥製劑所含有之奧米帕格或者其酯或其等之鹽可根據美國專利申請案公開第2012/0190852號說明書(專利文獻1)或美國專利申請案公開第2011/0054172號說明書(專利文獻2)中記載之方法、該技術領域中之通常之方法等進行製造。於該製造方法中，本發明之醫藥製劑所含有之奧米帕格或者其酯或其等之鹽之含量、添加劑之種類或量、投予形態等之較佳之範圍可採用如該等文獻中記載之態樣。再者，本案中使用之「奧米帕格或者其酯或其等之鹽」之詞意指包含(1)奧米帕格、(2)奧米帕格之酯、(3)奧米帕格之鹽及(4)奧米帕格之酯之鹽。
本發明之醫藥製劑所含有之奧米帕格或者其酯或其等之鹽之含量無特別限制，又，雖亦因投予形態而異，但其下限例如為0.000001%(w/v)，較佳為0.00001%(w/v)，更佳為0.00003%(w/v)、0.0001%(w/v)、0.001(w/v)、0.01%(w/v)、0.1%(w/v)或1%(w/v)。上述含量之上限例如可為30%(w/v)、25%(w/v)、20%(w/v)、15%(w/v)或12%(w/v)，又，亦可為0.03%(w/v)、0.01%(w/v)、0.005%(w/v)、0.003%(w/v)或0.0027%(w/v)。更詳細而言，上述含量可為組合上述下限及上限之任一者而得之範圍，例如為0.000001~30%(w/v)，較佳為0.00001~25%(w/v)，更佳為0.00003~20%(w/v)，進而較佳為0.0001~15%(w/v)，特佳為0.0013~12%(w/v)，尤其較佳為0.0015~10%(w/v)。此處，「%(w/v)」意指醫藥製劑100 mL中所含有之有效成分(奧米帕格或者其酯或其等之鹽)或添加劑(界面活性劑等)之質量(g)。例如，奧米帕格0.01%(w/v)意指醫藥製劑100 mL中所含有之奧米帕格之含量為0.01 g。
於本發明之醫藥製劑為滴眼劑之情形時，本發明之醫藥製劑所含有之奧米帕格或者其酯或其等之鹽之含量之下限較佳為0.0003%(w/v)，更佳為0.001%(w/v)，進而較佳為0.0013%(w/v)，特佳為0.0015%(w/v)。又，上述含量之上限較佳為0.03%(w/v)，更佳為0.01%(w/v)，進而較佳為0.005%(w/v)，特佳為0.003%(w/v)，尤其較佳為0.0027%(w/v)。更詳細而言，上述含量可為組合上述下限及上限之任一者而得之範圍，較佳為0.0003~0.03%(w/v)，更佳為0.001~0.01%(w/v)，進而較佳為0.001~0.005%(w/v)，特佳為0.001~0.003%(w/v)，尤其較佳為0.0013~0.003%(w/v)，格外較佳為0.0015~0.0027%(w/v)。更具體而言，較佳為0.0010%(w/v)、0.0011%(w/v)、0.0012%(w/v)、0.0013%(w/v)、0.0014%(w/v)、0.0015%(w/v)、0.0016%(w/v)、0.0017%(w/v)、0.0018%(w/v)、0.0019%(w/v)、0.0020%(w/v)、0.0021%(w/v)、0.0022%(w/v)、0.0023%(w/v)、0.0024%(w/v)、0.0025%(w/v)、0.0026%(w/v)、0.0027%(w/v)、0.0028%(w/v)、0.0029%(w/v)、0.0030%(w/v)、0.005%(w/v)、0.01%(w/v)、0.03%(w/v)及將該等量設為上限或下限之範圍，最佳為0.002%(w/v)。再者，上述含量係滴眼劑之較佳之例，但並非限定於滴眼劑。
於本發明之醫藥製劑為眼科用注射劑之情形時，本發明之醫藥製劑所含有之奧米帕格或者其酯或其等之鹽之含量之下限較佳為0.000001%(w/v)，更佳為0.000003(w/v)，進而較佳為0.000005%(w/v)，特佳為0.00001%(w/v)，尤其較佳為0.00003%(w/v)。又，上述含量之上限較佳為30%(w/v)，更佳為10%(w/v)，進而較佳為1%(w/v)，特佳為0.1%(w/v)，尤其較佳為0.01%(w/v)。更詳細而言，上述含量可為組合上述下限及上限之任一者而得之範圍，較佳為0.000001~30%(w/v)，更佳為0.000003~10%(w/v)，進而較佳為0.000005~1%(w/v)，特佳為0.00001~0.1%(w/v)，尤其較佳為0.00003~0.01%(w/v)。再者，上述含量係眼科用注射劑之較佳之例，但並非限定於眼科用注射劑。
再者，於本發明之醫藥製劑含有奧米帕格或其酯之鹽之情形時，意指鹽游離時之奧米帕格或其酯之含量成為上述範圍。
[添加劑]
本發明之醫藥製劑可視需要使用添加劑。作為添加劑，例如可添加界面活性劑、緩衝劑、等張劑、穩定劑、防腐劑、抗氧化劑、黏稠劑、基劑、pH調整劑等。
可向本發明之醫藥製劑適當調配能夠使用之界面活性劑作為醫藥品之添加物。
作為界面活性劑之例，可列舉：聚氧乙烯蓖麻油、聚氧乙烯氫化蓖麻油、聚氧乙烯山梨醇酐脂肪酸酯、維生素E TPGS(Tocopheryl Polyethylene Glycol 1000 Succinate，維生素E聚乙二醇1000琥珀酸酯)、聚氧乙烯脂肪酸酯、聚氧乙烯聚氧丙烯二醇、蔗糖脂肪酸酯等。
更具體而言，作為聚氧乙烯蓖麻油，可使用氧化乙烯之聚合數不同之各種聚氧乙烯蓖麻油，氧化乙烯之聚合數較佳為5~100，更佳為20~50，特佳為30~40，最佳為35。作為聚氧乙烯蓖麻油之具體例，可列舉蓖麻油聚烴氧(5)酯、蓖麻油聚烴氧(9)酯、蓖麻油聚烴氧(15)酯、蓖麻油聚烴氧(35)酯、蓖麻油聚烴氧(40)酯等，最佳為蓖麻油聚烴氧(35)酯。
作為聚氧乙烯氫化蓖麻油，可使用氧化乙烯之聚合數不同之各種聚氧乙烯氫化蓖麻油，氧化乙烯之聚合數較佳為10~100，更佳為20~80，特佳為40~70，最佳為60。作為聚氧乙烯氫化蓖麻油之具體例，可列舉聚氧乙烯氫化蓖麻油10、聚氧乙烯氫化蓖麻油40、聚氧乙烯氫化蓖麻油50、聚氧乙烯氫化蓖麻油60等，最佳為聚氧乙烯氫化蓖麻油60。
作為聚氧乙烯山梨醇酐脂肪酸酯，可列舉：聚山梨糖醇酯80、聚山梨糖醇酯60、聚山梨糖醇酯40、聚氧乙烯山梨醇酐單月桂酸酯、聚氧乙烯山梨醇酐三油酸酯、聚山梨糖醇酯65等，最佳為聚山梨糖醇酯80。
維生素E TPGS亦稱為維生素E聚乙二醇1000琥珀酸酯。
作為聚氧乙烯脂肪酸酯，可列舉硬脂酸聚烴氧(40)酯等。
作為聚氧乙烯聚氧丙烯二醇，可列舉聚氧乙烯(160)聚氧丙烯(30)乙二醇、聚氧乙烯(42)聚氧丙烯(67)乙二醇、聚氧乙烯(54)聚氧丙烯(39)乙二醇、聚氧乙烯(196)聚氧丙烯(67)乙二醇、聚氧乙烯(20)聚氧丙烯(20)乙二醇等。
作為蔗糖脂肪酸酯，可列舉蔗糖硬脂酸酯等。
於向本發明之醫藥製劑調配界面活性劑之情形時，其含量可根據界面活性劑之種類等進行適當調整。具體而言，下限較佳為0.001%(w/v)，更佳為0.01%(w/v)，進而較佳為0.1%(w/v)，特佳為0.5%(w/v)，最佳為0.8%(w/v)。上限較佳為10%(w/v)，更佳為5%(w/v)，進而較佳為4%(w/v)，特佳為3%(w/v))，最佳為2%(w/v)。更詳細而言，含量可為組合上述下限及上限之任一者而得之範圍，較佳為0.001~10%(w/v)，更佳為0.01~5%(w/v)，進而較佳為0.03~4%(w/v)，特佳為0.05~3%(w/v)，最佳為0.1~2%(w/v)。
可向本發明之醫藥製劑適當調配能夠使用之緩衝劑作為醫藥品之添加物。
作為緩衝劑之例，可列舉：磷酸或其鹽、硼酸或其鹽、檸檬酸或其鹽、乙酸或其鹽、碳酸或其鹽、酒石酸或其鹽、ε-胺基己酸、氨丁三醇等。更具體而言，作為磷酸鹽，可列舉：磷酸鈉、磷酸二氫鈉、磷酸氫二鈉、磷酸鉀、磷酸二氫鉀、磷酸氫二鉀等，作為硼酸鹽，可列舉：硼砂、硼酸鈉、硼酸鉀等，作為檸檬酸或其鹽，可列舉：檸檬酸一水合物、檸檬酸鈉、檸檬酸二鈉、檸檬酸三鈉等，作為乙酸鹽，可列舉乙酸鈉、乙酸鉀等，作為碳酸鹽，可列舉碳酸鈉、碳酸氫鈉等，作為酒石酸鹽，可列舉酒石酸鈉、酒石酸鉀等。其中，較佳為硼酸或者其鹽或檸檬酸或者其鹽。
於向本發明之醫藥製劑調配緩衝劑之情形時，其含量可根據緩衝劑之種類等進行適當調整，較佳為0.001~10%(w/v)，更佳為0.01~5%(w/v)，進而較佳為0.05~3%(w/v)，最佳為0.1~2%(w/v)。
可向本發明之醫藥製劑適當調配能夠使用之等張劑作為醫藥品之添加物。
作為等張劑之例，可列舉離子性等張劑或非離子性等張劑等。
作為離子性等張劑，可列舉：氯化鈉、氯化鉀、氯化鈣、氯化鎂等，作為非離子性等張劑，可列舉：甘油、丙二醇、山梨醇、甘露醇等。於向本發明之醫藥製劑調配等張劑之情形時，其含量可根據等張劑之種類等進行適當調整，較佳為0.01~10%(w/v)，更佳為0.02~7%(w/v)，進而較佳為0.1~5%(w/v)，特佳為0.5~4%(w/v)，最佳為0.8~3%(w/v)。
可向本發明之醫藥製劑適當調配能夠使用之穩定劑作為醫藥品之添加物。
作為穩定劑之例，可列舉：乙二胺四乙酸、乙二胺四乙酸一鈉、乙二胺四乙酸二鈉、乙二胺四乙酸四鈉、檸檬酸鈉等，特佳為乙二胺四乙酸二鈉。乙二胺四乙酸鈉可為水合物。於向本發明之醫藥製劑調配穩定劑之情形時，其含量可根據穩定劑之種類等進行適當調整，較佳為0.001~1%(w/v)，更佳為0.005~0.5%(w/v)，最佳為0.01~0.1%(w/v)。
可向本發明之醫藥製劑適當調配能夠使用之防腐劑作為醫藥品之添加物。
作為防腐劑之例，可列舉：氯化苄烷銨、溴化苄烷銨、苄索氯銨、己二烯酸、己二烯酸鉀、對羥苯甲酸甲酯、對羥苯甲酸丙酯、氯丁醇等。於向本發明之醫藥製劑調配防腐劑之情形時，其含量可根據防腐劑之種類等進行適當調整，較佳為0.0001~1%(w/v)，更佳為0.0005~0.1%(w/v)，進而較佳為0.001~0.05%(w/v)，最佳為0.005~0.010%(w/v)。又，不含有防腐劑之情形亦較佳。
可向本發明之醫藥製劑適當調配能夠使用之抗氧化劑作為醫藥品之添加物。
作為抗氧化劑之例，可列舉：抗壞血酸、生育酚、二丁基羥基甲苯、丁基羥基甲氧苯、異抗壞血酸鈉、沒食子酸丙酯、亞硫酸鈉等。於向本發明之醫藥製劑調配抗氧化劑之情形時，其含量可根據抗氧化劑之種類等進行適當調整，較佳為0.0001~1%(w/v)，更佳為0.0005~0.1%(w/v)，最佳為0.001~0.05%(w/v)。
可向本發明之醫藥製劑適當調配能夠使用之黏稠劑作為醫藥品之添加物。
作為黏稠劑之例，可列舉：甲基纖維素、乙基纖維素、羥甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥乙基甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、羥丙基甲基纖維素醋酸琥珀酸酯、羥丙甲纖維素鄰苯二甲酸酯、羧甲基乙基纖維素、鄰苯二甲酸醋酸纖維素、聚乙烯吡咯啶酮、聚乙烯醇、羧乙烯聚合物、聚乙二醇等。
於向本發明之醫藥製劑調配黏稠劑之情形時，其含量可根據黏稠劑之種類等進行適當調整，較佳為0.001~5%(w/v)，更佳為0.01~1%(w/v)，最佳為0.1~0.5%(w/v)。
可向本發明之醫藥製劑適當調配能夠使用之基劑作為醫藥品之添加物。
作為基劑之例，可列舉：水、生理鹽水、二甲基亞碸、PEG (Polyethylene Glycol，聚乙二醇)400等聚乙二醇、檸檬酸三丁酯、乙醯檸檬酸三丁酯、苯甲酸苄酯、白凡士林、液態石蠟等，較佳為水、生理鹽水、二甲基亞碸、PEG400。
本發明之醫藥製劑之pH較佳為4.0~8.0，更佳為4.5~7.5，特佳為5.0~7.0，最佳為5.5~6.1。又，pH亦可為6.0~8.0。本發明之醫藥製劑例如可添加鹽酸、磷酸、檸檬酸、乙酸、氫氧化鈉、氫氧化鉀等作為用以調整該pH之pH調整劑。
[用途]
本發明之醫藥製劑由於對其他青光眼或高眼壓症治療藥效果不充分之患者亦顯示優異之眼壓下降作用，故作為青光眼治療或者預防劑、及/或高眼壓症治療或者預防劑、及/或眼壓下降劑有用。作為本發明之青光眼，可列舉：原發開放性青光眼、繼發開放性青光眼、正常眼壓性青光眼、分泌過多性青光眼、原發阻塞性青光眼、繼發阻塞性青光眼、高褶虹膜性青光眼、混合型青光眼、先天性青光眼、類固醇性青光眼、剝脫性青光眼、澱粉樣蛋白青光眼、新生血管性青光眼、惡性青光眼、晶狀體囊膜性青光眼、高褶虹膜綜合征(plateau iris syndrome)等，較佳為原發開放性青光眼、正常眼壓青光眼、原發阻塞性青光眼，本發明之醫藥製劑尤其對原發開放性青光眼有效。
本發明之醫藥製劑較佳為向其他青光眼或高眼壓症治療藥效果不充分之患者投予。其他青光眼或高眼壓症治療藥係指含有除奧米帕格或者其酯或其等之鹽以外之有效成分(其他有效成分)之青光眼或高眼壓症治療藥中之任一者，除奧米帕格或者其酯或其等之鹽以外之有效成分具體而言可列舉：非選擇性交感神經促效劑、α2 受體促效劑、α1 受體阻斷劑、β受體阻斷劑、副交感神經促效劑、碳酸酐酶抑制劑、前列腺素類、Rho激酶抑制劑等。
作為非選擇性交感神經促效劑之具體例，可列舉地匹福林，作為α2 受體促效劑之具體例，可列舉溴莫尼定、阿可樂定，作為α1 受體阻斷劑之具體例，可列舉布那唑嗪，作為β受體阻斷劑之具體例，可列舉：噻嗎洛爾、苯呋洛爾、卡替洛爾、尼普地羅、倍他洛爾、左旋布諾洛爾、美替洛爾，作為副交感神經促效劑之具體例，可列舉匹魯卡品，作為碳酸酐酶抑制劑之具體例，可列舉多佐胺、布林佐胺、乙醯唑胺，作為前列腺素類之具體例，可列舉：拉坦前列素、異丙基烏諾前列酮、比馬前列素、曲伏前列素，作為Rho激酶抑制劑之具體例，可列舉法舒地爾，其中，較佳為前列腺素類，更佳為前列腺素F2α 衍生物，進而較佳為拉坦前列素，特佳為拉坦前列素滴眼液，最佳為0.005%拉坦前列素滴眼液。
其他青光眼或高眼壓症治療藥效果不充分之患者係藉由利用其他青光眼或高眼壓症治療藥所進行之治療無法獲得充分效果之患者，具體而言，較佳為藉由利用其他青光眼或高眼壓症治療藥所進行之治療，治療後之眼壓相對於治療前之眼壓之下降率(眼壓下降率：[治療前眼壓(mmHg)－治療後眼壓(mmHg)]/[治療前眼壓(mmHg)]×100)為18%以下、較佳為17%以下、更佳為16%以下、進而較佳為15%以下、更佳為14%以下、尤其較佳為13%以下、特佳為12%以下、最佳為10%以下之患者。又，亦較佳為藉由利用其他青光眼或高眼壓症治療藥所進行之治療，治療後之眼壓相對於治療前之眼壓之下降幅度(＝眼壓變化量：[治療前眼壓(mmHg)－治療後眼壓(mmHg)])為4.5 mmHg以下、較佳為4.2 mmHg以下、更佳為4 mmHg以下、進而較佳為3.7 mmHg以下、更佳為3.5 mmHg以下、尤其較佳為3.2 mmHg以下、特佳為3 mmHg以下、最佳為2.5 mmHg以下之患者。該利用其他青光眼或高眼壓症治療藥所進行之治療較佳為通常1天1~3次、每次1~3滴滴眼投予，以1週以上、較佳為2週以上、更佳為4週以上、進而較佳為2個月以上、特佳為6個月以上、最佳為1年以上之期間進行。又，其他青光眼或高眼壓症治療藥效果不充分之患者亦包括由於副作用等無法使用其他青光眼或高眼壓症治療藥之患者或無法治療之患者。再者，本發明之醫藥製劑之患者為包括牛或豬等家畜、兔、猴、狗、貓及人之哺乳類，較佳為人。
另一方面，藉由本發明之醫藥製劑，即便是利用其他青光眼或高眼壓症治療藥進行治療之患者之眼壓為如上述認為效果不充分之程度之眼壓下降率及眼壓變化量，亦可使之進一步下降。利用本發明之醫藥製劑治療後之眼壓相對於治療前之眼壓的下降率(眼壓下降率)宜至少為5%，例如為6%以上，較佳為7%以上，更佳為8%以上，進而較佳為9%以上，更佳為10%以上，尤其較佳為11%以上，特佳為12%以上，最佳為13%以上。作為利用本發明之醫藥製劑之該眼壓下降率之上限值，例如可列舉40%以下，較佳為35%以下，更佳為30%以下，進而較佳為28%以下，更佳為26%以下，尤其較佳為24%以下，特佳為22%以下，最佳為20%以下，可適當選擇適當組合上述下限值與上限值而得之範圍。利用較佳之本發明之醫藥製劑之該眼壓下降率例如為5~40%，較佳為7~35%，更佳為9~30%。
又，藉由本發明之醫藥製劑，利用本發明之醫藥製劑治療後之眼壓相對於治療前之眼壓的下降幅度(眼壓變化量)宜至少1.0 mmHg以上，較佳為1.2 mmHg以上，更佳為1.4 mmHg以上，進而較佳為1.6 mmHg以上，更佳為1.8 mmHg以上，尤其較佳為2.0 mmHg以上，特佳為2.5 mmHg以上，最佳為2.9 mmHg以上。作為利用本發明之醫藥製劑之該眼壓變化量之上限值，例如可列舉10.0 mmHg以下，較佳為8.0 mmHg以下，更佳為6.0 mmHg以下，進而較佳為5.5 mmHg以下，更佳為5.0 mmHg以下，尤其較佳為4.5 mmHg以下，特佳為4.0 mmHg以下，最佳為3.2 mmHg以下，可適當選擇適當組合上述下限值與上限值而得之範圍。利用較佳之本發明之醫藥製劑而得之該眼壓變化量例如為1.0~10.0 mmHg，較佳為1.4~8.0 mmHg，更佳為1.8~6.0 mmHg。
再者，此處定義之「利用本發明之醫藥製劑治療後之眼壓相對於治療前之眼壓之下降率(眼壓下降率)」及「下降幅度(眼壓變化量)」意指如下述[投予方法]之(3)所示之第二處置步驟中之眼壓下降率及下降幅度，不包括如[投予方法]之(1)所示之第一處置步驟之利用上述其他青光眼或高眼壓症治療藥所進行之治療之眼壓下降率及眼壓變化量。因此，將奧米帕格等作為有效成分之本發明之醫藥製劑可就拉坦前列素等作為有效成分之其他青光眼或高眼壓症治療藥之治療效果追加其效果地使眼壓下降。
本發明之醫藥製劑為了更強效地使眼壓下降，可與1種或複數種、較佳為1~3種、更佳為1或2種追加之青光眼或高眼壓症治療藥併用(例如作為套組併用)，亦可含有追加之有效成分。作為追加之青光眼或高眼壓症治療藥，無特別限制，具體而言，較佳為市售或研發中之青光眼或高眼壓症治療藥等，更佳為市售之青光眼或高眼壓症治療藥等，特佳為與本化合物作用機理不同之市售之青光眼或高眼壓症治療藥等。更具體而言，可列舉含有非選擇性交感神經促效劑、α2 受體促效劑、α1 受體阻斷劑、β受體阻斷劑、副交感神經促效劑、碳酸酐酶抑制劑、前列腺素類、Rho激酶抑制劑等作為有效成分之青光眼或高眼壓症治療藥。追加之有效成分具體而言可列舉：非選擇性交感神經促效劑、α2 受體促效劑、α1 受體阻斷劑、β受體阻斷劑、副交感神經促效劑、碳酸酐酶抑制劑、前列腺素類、Rho激酶抑制劑等。再者，於本發明之醫藥製劑與該追加之青光眼或高眼壓症治療藥併用之情形時，或含有該追加之有效成分之情形時，上述「利用本發明之醫藥製劑治療後之眼壓相對於治療前之眼壓之下降率(眼壓下降率)」及「下降幅度(眼壓變化量)」意指將該追加之青光眼或者高眼壓症治療藥或該追加之有效成分之效果除外之部分。
作為非選擇性交感神經促效劑之具體例，可列舉地匹福林，作為α2 受體促效劑之具體例，可列舉溴莫尼定、阿可樂定，作為α1 受體阻斷劑之具體例，可列舉布那唑嗪，作為β受體阻斷劑之具體例，可列舉：噻嗎洛爾、苯呋洛爾、卡替洛爾、尼普地羅、倍他洛爾、左旋布諾洛爾、美替洛爾，作為副交感神經促效劑之具體例，可列舉匹魯卡品，作為碳酸酐酶抑制劑之具體例，可列舉多佐胺、布林佐胺、乙醯唑胺，作為前列腺素類之具體例，可列舉：異丙基烏諾前列酮、比馬前列素、曲伏前列素，作為Rho激酶抑制劑之具體例，可列舉法舒地爾。
[投予形態]
本發明之醫藥製劑可經口投予亦可非經口投予，例如亦可為滴眼投予、玻璃體內投予、結膜囊內投予、前房內投予、結膜下投予、眼球筋膜下投予或淚點栓塞投予。作為本發明之醫藥製劑之劑型，可列舉：滴眼劑、眼軟膏、注射劑、淚點栓塞、錠劑、膠囊劑、顆粒劑、散劑等，特佳為滴眼劑、眼科用注射劑、淚點栓塞。作為眼科用注射劑，可列舉玻璃體內投予、前房內投予、結膜囊內投予、前房內投予、結膜下投予或眼球筋膜下投予用之注射劑。本發明之醫藥製劑之劑型可根據藥品之技術領域中之通常之方法進行製造。錠劑、膠囊劑、顆粒劑、散劑等經口劑除上述添加劑以外，視需要可使用乳糖、結晶纖維素、澱粉、植物油等增量劑、硬脂酸鎂、滑石等潤滑劑、羥丙基纖維素、聚乙烯吡咯啶酮等結合劑、羧甲基纖維素鈣、低取代羥丙基甲基纖維素等崩解劑、羥丙基甲基纖維素、聚乙二醇、矽樹脂等包衣劑、明膠皮膜等皮膜劑等，並進行製劑化。
本發明之醫藥製劑可放入由各種素材製造之容器中進行保存。例如可使用聚乙烯制、聚丙烯制等容器，於用作滴眼劑之情形時，就滴眼之容易度(容器之硬度)或本化合物之穩定性等觀點而言，較佳為放入聚乙烯制容器中進行保存。
[用法・用量]
本發明之醫藥製劑之用法・用量只要為對於發揮所需之藥效較充分之用法・用量則無特別限制，可根據疾病之症狀、患者之年齡或體重、醫藥製劑之劑型等進行適當選擇。
具體而言，於滴眼劑之情形時，可按1次用量1~5滴、較佳為1~3滴、更佳為1~2滴、特佳為1滴、1天1~4次、較佳為1天1~3次、更佳為1天1~2次、特佳為1天1次而進行每天~每1週滴眼投予。較佳為1天1次1滴每天進行滴眼投予。此處，1滴通常為約0.01~約0.1 mL，較佳為約0.015~約0.07 mL，更佳為約0.02~約0.05 mL，特佳為約0.03 mL。
於眼科用注射劑之情形時，每次較佳為1~1000 μL，更佳為5~700 μL，進而較佳為10~500 μL，最佳為20~300 μL。以藥物之投予量計，較佳為0.0001~30000 μg/眼，更佳為0.0005~10000 μg/眼，最佳為0.001~5000 μg/眼。於以眼科用注射劑之形式連續投予本發明之醫藥製劑之情形時，只要充分發揮所需之藥效，投予間隔則無特別限制，但較佳為以1週1次~3年1次之間隔進行投予，更佳為以1週1次、2週1次、1個月1次、2個月1次、3個月1次、4個月1次、5個月1次、6個月1次、1年1次、2年1次或3年1次之間隔進行投予，最佳為以2個月1次、3個月1次、4個月1次、5個月1次或6個月1次之間隔進行投予。又，投予間隔可進行適當變更。
於經口劑之情形時，可將每天0.01~5000 mg、較佳為0.1~1000 mg分成1~數次(2~5次，較佳為2~3次)進行投予。
[投予方法]
於利用上述其他青光眼或高眼壓症治療藥所進行之治療或預防無法獲得或認為無法獲得充分效果之情形時，繼續投予本發明之醫藥製劑。即，本發明之醫藥製劑之投予方法包括：
(1)第一處置步驟，藉由除奧米帕格或者其酯或其等之鹽以外之上述其他有效成分治療或預防青光眼或者高眼壓症；
(2)任意步驟，判斷於上述第一處置步驟中是否治療不充分或者預防效果不充分；
(3)第二處置步驟，於上述第一處置步驟之後，投予含有奧米帕格或者其酯或其等之鹽作為有效成分之醫藥製劑治療或預防青光眼或者高眼壓症。
藉由基於如上所述之投予方法向患者投予本發明之醫藥製劑，不論利用上述其他有效成分所進行之治療或預防之效果如何，或者於該效果不充分之情形時，藉由本發明之醫藥製劑獲得追加之眼壓下降作用等，進而可治療或預防青光眼或者高眼壓症。
更具體地說明上述投予方法，首先第一步投予除本發明之奧米帕格或者其酯或其等之鹽以外之上述其他青光眼或高眼壓症治療藥(其他有效成分)，對青光眼或者高眼壓症進行治療或預防。其後，於認為利用該其他有效成分而治療效果不充分或預防效果不充分之情形時，判斷為「對利用該其他有效成分所進行之青光眼治療有抗性之青光眼」或「對利用該其他有效成分所進行之高眼壓症治療有抗性之高眼壓症」，繼而，投予本發明之奧米帕格或者其酯或其等之鹽。此處「治療效果不充分」及「認為預防效果不充分」之情形，除上述「藉由利用其他青光眼或高眼壓症治療藥所進行之治療無法獲得充分之效果之患者」之眼壓下降率及眼壓下降幅度之情形以外，亦包括眼壓之絕對值依然為判斷為青光眼或高眼壓症之程度之較高狀態，例如為22 mmHg以上，較佳為21.5 mmHg以上，更佳為21 mmHg以上，進而較佳為20.5 mmHg以上，特佳為20 mmHg以上之情形。宜於此種藉由投予上述其他有效成分但青光眼或高眼壓症依舊未治癒等或者存在復發之潛在危險性之情形時，使用本發明之醫藥製劑作為第2次投予方法。如此，除迄今為止利用拉坦前列素等上述其他有效成分所進行之青光眼或者高眼壓症之治療等不充分之情形以外，亦於認為藉由該其他有效成分而充分完成治療或預防之情形時，本發明之醫藥製劑係發揮可進一步完成治療或預防這一意外之作用效果者，且亦為解決與先前異質之問題者。
例如，若列舉拉坦前列素作為其他有效成分，則於藉由拉坦前列素進行青光眼或者高眼壓症之治療及預防後，進而必須使眼壓下降之情形時，或於藉由拉坦前列素進行治療或預防後發生或認為眼壓再上升(rebound)之情形時，藉由本發明之醫藥製劑可期待要求該眼壓下降或防止眼壓再上升(反彈)之效果。
以下，示出本發明之製劑例及關於臨床試驗結果之實施例。再者，該等例示係為了更好地理解本發明者，並非限定本發明之範圍。
[實施例]
[製劑例]
本發明之奧米帕格或者其酯或其等之鹽可用於如上所述之醫藥製劑之製造。以下，示出本發明之醫藥製劑中之具有代表性之製劑例。再者，於下述製劑例中，各成分之調配量為製劑100 mL中之含量。
[製劑例1]
滴眼劑1(100 mL中)
奧米帕格異丙酯 0.002 g
硼酸 0.2 g
甘油 2.0 g
聚山梨糖醇酯80 0.5 g
乙二胺四乙酸二鈉 0.05 g
氯化苄烷銨 0.005 g
稀鹽酸 適量
氫氧化鈉 適量
純化水 適量
[製劑例2]
滴眼劑2(100 mL中)
奧米帕格異丙酯 0.002 g
磷酸二氫鈉 0.2 g
甘油 2.0 g
維生素E TPGS 0.8 g
乙二胺四乙酸二鈉 0.05 g
氯化苄烷銨 0.005 g
稀鹽酸 適量
氫氧化鈉 適量
純化水 適量
[製劑例3]
滴眼劑3(100 mL中)
奧米帕格異丙酯 0.002 g
檸檬酸三鈉 0.2 g
甘油 2.0 g
聚氧乙烯氫化蓖麻油60 0.3 g
乙二胺四乙酸二鈉 0.05 g
氯化苄烷銨 0.005 g
稀鹽酸 適量
氫氧化鈉 適量
純化水 適量
[製劑例4]
注射劑1(100 mL中)
奧米帕格 0.003 g
PEG400 適量
[製劑例5]
注射劑2(100 mL中)
奧米帕格 0.0003 g
PEG400 適量
再者，於上述製劑例1~5中，藉由適當調整奧米帕格及/或添加劑之種類及/或調配量，可獲得所需之醫藥製劑。尤其，藉由將上述製劑例1~5之奧米帕格之調配量設為0.001 g、0.0011 g、0.0012 g、0.0013 g、0.0014 g、0.0015 g、0.0016 g、0.0017 g、0.0018 g、0.0019 g、0.0021 g、0.0022 g、0.0023 g、0.0024 g、0.0025 g、0.0026 g、0.0027 g、0.0028 g、0.0029 g、0.003 g，可獲得所需之醫藥製劑。
[臨床試驗]
研究奧米帕格異丙酯對其他青光眼或高眼壓症治療藥效果不充分之患者之效果。
1.滴眼劑之製備
使奧米帕格異丙酯、蓖麻油聚烴氧(35)酯、甘油、檸檬酸、檸檬酸鈉、乙二胺四乙酸鈉、氯化苄烷銨溶解於純化水，進行pH調整後，添加純化水進行總量調整，製造0.002%(w/v)奧米帕格異丙酯滴眼劑A。
2.試驗方法
以原發開放性青光眼或高眼壓症患者為對象進行1~4週之清除(washout)，於該期間後，作為導入期(-8週~基準線)持續8週將拉坦前列素滴眼液0.005%以1天1次1滴之形式滴入兩眼。於導入期結束時自滴眼開始時之眼壓之下降率為15%以下之對拉坦前列素滴眼液治療有抗性之原發開放性青光眼(人，21人)或高眼壓症患者(人，5人)移行至治療期(基準線~4週)，持續4週將上述0.002%(w/v)奧米帕格異丙酯滴眼劑A以1天1次1滴(約0.03 mL)之形式每天滴入兩眼。
3.試驗結果及考察
將結果示於圖1。
自從導入期之拉坦前列素滴眼液0.005%改換成治療期之0.002%(w/v)奧米帕格異丙酯滴眼劑之時間點(基準線)至治療期結束時間點(4週)之滴眼後4週之眼壓變化量(平均值±標準誤差)為-2.99±0.43 mmHg，認為於統計上是有意義之眼壓下降(P＜0.0001)，治療期結束時間點(4週)之眼壓相對於基準線之時間點之眼壓之下降率(眼壓下降率)為13.2%。據此可知，奧米帕格異丙酯對於對拉坦前列素治療有抗性之患者相較於使用拉坦前列素滴眼時可更優異地使眼壓下降。
根據以上可知，奧米帕格或者其酯或其等之鹽對其他青光眼或高眼壓症治療藥效果不充分之患者顯示優異之眼壓下降作用。
圖1係表示臨床試驗中之眼壓變化量之經時變化之圖表。

Claims (20)

  1. 一種醫藥製劑，其係含有奧米帕格或者其酯或其等之鹽作為有效成分之用以治療或預防青光眼或者高眼壓症者，其係向其他青光眼或高眼壓症治療藥效果不充分之患者投予。
  2. 如請求項1之醫藥製劑，其中上述治療或預防青光眼或者高眼壓症係藉由上述其他青光眼或高眼壓症治療藥進行青光眼或者高眼壓症之治療或預防後，進而藉由上述有效成分降低眼壓而治療或預防青光眼或者高眼壓症。
  3. 如請求項1或2之醫藥製劑，其中上述其他青光眼或高眼壓症治療藥之有效成分係前列腺素F2α 衍生物。
  4. 如請求項1至3中任一項之醫藥製劑，其中上述其他青光眼或高眼壓症治療藥有效成分係拉坦前列素。
  5. 如請求項1至4中任一項之醫藥製劑，其中奧米帕格或者其酯或其等之鹽之含量為0.001~0.003%(w/v)。
  6. 如請求項1至5中任一項之醫藥製劑，其中奧米帕格或者其酯或其等之鹽之含量為0.002%(w/v)。
  7. 如請求項1至6中任一項之醫藥製劑，其中奧米帕格或者其酯或其等之鹽係奧米帕格異丙酯。
  8. 如請求項1至7中任一項之醫藥製劑，其係滴眼劑。
  9. 一種醫藥製劑，其係含有奧米帕格或者其酯或其等之鹽作為有效成分之用以治療或預防青光眼或者高眼壓症者，上述青光眼係對利用除奧米帕格或者其酯或其等之鹽以外之其他有效成分所進行之青光眼治療有抗性者，上述高眼壓症係對利用上述其他有效成分所進行之高眼壓症治療有抗性者。
  10. 一種方法，其係治療或預防青光眼或者高眼壓症者，其包括向患者投予含有奧米帕格或者其酯或其等之鹽作為有效成分之醫藥製劑，上述患者係其他青光眼或高眼壓症治療藥效果不充分者。
  11. 如請求項10之方法，其中治療或預防上述青光眼或者高眼壓症係藉由上述其他青光眼或高眼壓症治療藥進行青光眼或者高眼壓症之治療或預防後，進而藉由上述有效成分降低眼壓而治療或預防青光眼或者高眼壓症。
  12. 如請求項10或11之方法，其中上述其他青光眼或高眼壓症治療藥之有效成分為前列腺素F2α 衍生物。
  13. 如請求項10至12中任一項之方法，其中上述其他青光眼或高眼壓症治療藥有效成分為拉坦前列素。
  14. 如請求項10至13中任一項之方法，其中上述醫藥製劑中之奧米帕格或者其酯或其等之鹽之含量為0.001~0.003%(w/v)。
  15. 如請求項10至14中任一項之方法，其中上述醫藥製劑中之奧米帕格或者其酯或其等之鹽之含量為0.002%(w/v)。
  16. 如請求項10至15中任一項之方法，其中上述奧米帕格或者其酯或其等之鹽為奧米帕格異丙酯。
  17. 如請求項10至16中任一項之方法，其中上述投予為滴眼投予。
  18. 一種用以治療或預防青光眼或者高眼壓症之方法，其包括向患者投予含有奧米帕格或者其酯或其等之鹽作為有效成分之醫藥製劑，上述青光眼係對利用除奧米帕格或者其酯或其等之鹽以外之其他有效成分所進行之青光眼治療有抗性者，上述高眼壓症係對利用上述其他有效成分所進行之高眼壓症治療有抗性者。
  19. 一種治療或預防青光眼或者高眼壓症之方法，其包括向患者投予含有奧米帕格或者其酯或其等之鹽作為有效成分之醫藥製劑，且包括以下步驟： (1)第一處置步驟，向患者投予除奧米帕格或者其酯或其等之鹽以外之其他青光眼或高眼壓症治療藥； (2)判斷於上述第一處置步驟中是否治療不充分或者預防效果不充分之步驟； (3)第二處置步驟，於在上述第一處置步驟中治療不充分或者預防效果不充分之情形時，進一步向患者投予含有奧米帕格或者其酯或其等之鹽作為有效成分之醫藥製劑。
  20. 一種如請求項1至9中任一項之醫藥製劑之用途，其係用於製造治療或預防青光眼或者高眼壓症之藥劑。
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