KR20200103719A - 피리딜아미노아세트산 화합물을 함유하는 의약 제제 - Google Patents

피리딜아미노아세트산 화합물을 함유하는 의약 제제 Download PDF

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산텐 세이야꾸 가부시키가이샤
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Abstract

본 발명은, 녹내장 또는 고안압증 치료약의 효과가 불충분한 환자에 대하여 효과를 보이는 녹내장 혹은 고안압증을 치료 또는 예방하기 위한 의약 제제를 알아내는 것을 목적으로 한다. 오미데네팍 혹은 그 에스테르 또는 이들의 염은, 다른 녹내장 또는 고안압증 치료약의 효과가 불충분한 환자에 대하여 우수한 안압 강하 작용을 보이는 것을 알 수 있었다. 따라서, 본 발명의 오미데네팍 혹은 그 에스테르 또는 이들의 염은, 다른 녹내장 또는 고안압증 치료약의 효과가 불충분한 환자에 대하여도 녹내장 혹은 고안압증을 치료 또는 예방할 수 있는 의약 제제로서 유용하다.

Description

피리딜아미노아세트산 화합물을 함유하는 의약 제제
본 발명은, 오미데네팍 혹은 그 에스테르 또는 이들의 염을 유효 성분으로서 함유하는 녹내장 혹은 고안압증을 치료 또는 예방하기 위한 의약 제제로서, 다른 녹내장 또는 고안압증 치료약의 효과가 불충분한 환자에게 투여되는 의약 제제에 관한 것이다.
녹내장은 다양한 병인(病因)에 의해 안압이 상승하여, 안구의 내부 조직(망막, 시신경 등)이 장해를 받음으로써 실명에 이를 위험성이 있는 난치성 안질환이다. 녹내장의 치료 방법으로서는 안압 하강 요법이 일반적이며, 그 대표적인 것으로서 약품 요법, 레이저 치료법, 수술 요법 등이 있다.
약품 요법에는, 교감신경작동약(디피베프린 등의 비선택성 자극약, 브리모니딘 등의 α2 수용체 작동약), 교감신경 차단약(티몰롤, 베푸놀롤, 카르테올롤, 니프라딜롤, 베탁솔롤, 레보부놀롤, 메티프라놀롤(Metipranolol) 등의 β 수용체 차단약, 염산부나조신 등의 α1 수용체 차단약), 부교감신경 작동약(필로카르핀 등), 탄산탈수효소 저해약(아세타졸라미드 등), 프로스타글란딘류(이소프로필우노프로스톤, 라타노프로스트, 트라보프로스트, 비마토프로스트 등), Rho 키나아제 저해제(리파수딜) 등의 약품이 사용되고 있다.
이들 약품 중에서, 라타노프로스트를 함유하는 점안제는, 1996년에 국제 탄생한 이래, 그 강력한 안압 하강 작용과 양호한 용인성 때문에 세계 각국에서 널리 사용되고 있다. 그러나, 라타노프로스트에는 효과가 불충분한 환자가 일정수 존재한다는 것이 알려져 있다.
한편, 오미데네팍은, 특허문헌 1 및 특허문헌 2에 방대한 수의 피리딜아미노아세트산 화합물의 하나로서 기재되어 있는 화합물이다. 이들 피리딜아미노아세트산 화합물은 EP2 아고니스트 작용을 가지므로(특허문헌 2), 안압 강하 작용이 기대되어, 녹내장 치료제가 될 수 있다는 것이 기재되어 있다(특허문헌 1).
더욱이, 특허문헌 3 및 4에는, 오미데네팍에 티몰롤 등의 다른 녹내장 치료약을 조합함으로써 안압 강하 작용이 증강되는 것이 기재되어 있고, 특허문헌 5에는, 오미데네팍이 특정 함유량일 때에 특히 우수한 안압 강하 작용을 보이는 것이 기재되어 있고, 특허문헌 6에는, 오미데네팍이 고도로 상승한 안압을 동반하는 질환의 치료제로서 유용하다는 것이 기재되어 있다.
또한, 특허문헌 7∼9에는, 오미데네팍을 유효 성분으로서 함유하는 특정 제제가 기재되어 있다.
여기서, 특허문헌 1∼9 및 본 명세서에 기재한 문헌의 모든 기재 내용은 본 명세서의 개시로서 원용한다.
그러나, 어느 문헌에도, 오미데네팍 혹은 그 에스테르 또는 이들의 염이 다른 녹내장 또는 고안압증 치료약의 효과가 불충분한 환자에 대하여 어떠한 효과를 보이는지에 관해서는 전혀 기재되어 있지 않고, 또한 그와 같은 효과에 관한 다른 문헌이나 연구 보고도 없다.
특허문헌 1: 미국 특허출원공개 제2012/0190852호 명세서 특허문헌 2: 미국 특허출원공개 제2011/0054172호 명세서 특허문헌 3: 미국 특허출원공개 제2014/0018396호 명세서 특허문헌 4: 미국 특허출원공개 제2014/0018350호 명세서 특허문헌 5: 미국 특허출원공개 제2015/0196541호 명세서 특허문헌 6: 국제공개 제2017/006985호 팜플렛 특허문헌 7: 미국 특허출원공개 제2016/0317512호 명세서 특허문헌 8: 미국 특허출원공개 제2016/0317664호 명세서 특허문헌 9: 국제공개 제2017/002941호 팜플렛
녹내장 또는 고안압증 치료약의 효과가 불충분한 환자에 대하여 효과를 보이는 녹내장 혹은 고안압증을 치료 또는 예방하기 위한 의약 제제를 알아내는 것은 매우 흥미 깊은 과제이다.
그래서, 본 발명자들은 예의 연구한 결과, 오미데네팍 혹은 그 에스테르 또는 이들의 염이, 다른 녹내장 또는 고안압증 치료약의 효과가 불충분한 환자에 대하여 우수한 안압 강하 작용를 보이는 것을 알아내어, 본 발명을 완성시켰다. 구체적으로 본 발명은 이하를 제공한다.
[1]
오미데네팍 혹은 그 에스테르 또는 이들의 염을 유효 성분으로서 함유하는 녹내장 혹은 고안압증을 치료 또는 예방하기 위한 의약 제제로서, 다른 녹내장 또는 고안압증 치료약의 효과가 불충분한 환자에게 투여되는 의약 제제.
[2]
상기 녹내장 혹은 고안압증의 치료 또는 예방이, 상기 다른 녹내장 또는 고안압증 치료약에 의해서 녹내장 혹은 고안압증의 치료 또는 예방을 행한 후, 추가로 상기 유효 성분에 의해서 안압을 내려 녹내장 혹은 고안압증을 치료 또는 예방하는 것인 상기 [1]에 기재한 의약 제제.
[3]
상기 다른 녹내장 또는 고안압증 치료약의 유효 성분이 프로스타글란딘 F2α 유도체인 상기 [1] 또는 [2]에 기재한 의약 제제.
[4]
상기 다른 녹내장 또는 고안압증 치료약의 유효 성분이 라타노프로스트인 상기 [1]∼[3]의 어느 한 항에 기재한 의약 제제.
[5]
오미데네팍 혹은 그 에스테르 또는 이들의 염의 함유량이 0.001∼0.003%(w/v)인 상기 [1]∼[4]의 어느 한 항에 기재한 의약 제제.
[6]
오미데네팍 혹은 그 에스테르 또는 이들의 염의 함유량이 0.002%(w/v)인 상기 [1]∼[5]의 어느 한 항에 기재한 의약 제제.
[7]
오미데네팍 혹은 그 에스테르 또는 이들의 염이 오미데네팍 이소프로필인 상기 [1]∼[6]의 어느 한 항에 기재한 의약 제제.
[8]
점안제인 상기 [1]∼[7]의 어느 한 항에 기재한 의약 제제.
[9]
오미데네팍 혹은 그 에스테르 또는 이들의 염을 유효 성분으로서 함유하는 녹내장 혹은 고안압증을 치료 또는 예방하기 위한 의약 제제로서, 상기 녹내장이 오미데네팍 혹은 그 에스테르 또는 이들의 염 이외의 다른 유효 성분에 의한 녹내장 치료에 저항성인 녹내장이고, 상기 고안압증이 상기 다른 유효 성분에 의한 고안압증 치료에 저항성인 고안압증인 의약 제제.
[10]
오미데네팍 혹은 그 에스테르 또는 이들의 염을 유효 성분으로서 함유하는 의약 제제를 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 녹내장 혹은 고안압증을 치료 또는 예방하는 방법으로서, 상기 환자가 다른 녹내장 또는 고안압증 치료약의 효과가 불충분한 환자인 방법.
[11]
상기 녹내장 혹은 고안압증의 치료 또는 예방이, 상기 다른 녹내장 또는 고안압증 치료약에 의해서 녹내장 혹은 고안압증의 치료 또는 예방을 행한 후, 추가로 상기 유효 성분에 의해서 안압을 내려 녹내장 혹은 고안압증을 치료 또는 예방하는 것인 상기 [10]에 기재한 방법.
[12]
상기 다른 녹내장 또는 고안압증 치료약의 유효 성분이 프로스타글란딘 F2α 유도체인 상기 [10] 또는 [11]에 기재한 방법.
[13]
상기 다른 녹내장 또는 고안압증 치료약의 유효 성분이 라타노프로스트인 상기 [10]∼[12]의 어느 한 항에 기재한 방법.
[14]
상기 의약 제제 중에 있어서의 오미데네팍 혹은 그 에스테르 또는 이들의 염의 함유량이 0.001∼0.003%(w/v)인 상기 [10]∼[13]의 어느 한 항에 기재한 방법.
[15]
상기 의약 제제 중에 있어서의 오미데네팍 혹은 그 에스테르 또는 이들의 염의 함유량이 0.002%(w/v)인 상기 [10]∼[14]의 어느 한 항에 기재한 방법.
[16]
상기 오미데네팍 혹은 그 에스테르 또는 이들의 염이 오미데네팍 이소프로필인 상기 [10]∼[15]의 어느 한 항에 기재한 방법.
[17]
상기 투여가 점안 투여인 상기 [10]∼[16]의 어느 한 항에 기재한 방법.
[18]
오미데네팍 혹은 그 에스테르 또는 이들의 염을 유효 성분으로서 함유하는 의약 제제를 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 녹내장 혹은 고안압증을 치료 또는 예방하기 위한 방법으로서, 상기 녹내장이 오미데네팍 혹은 그 에스테르 또는 이들의 염 이외의 다른 유효 성분에 의한 녹내장 치료에 저항성인 녹내장이고, 상기 고안압증이 상기 다른 유효 성분에 의한 고안압증 치료에 저항성인 고안압증인 방법.
[19]
오미데네팍 혹은 그 에스테르 또는 이들의 염을 유효 성분으로서 함유하는 의약 제제를 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 녹내장 혹은 고안압증을 치료 또는 예방하는 방법으로서, 이하의 공정
(1) 오미데네팍 혹은 그 에스테르 또는 이들의 염 이외의 다른 녹내장 또는 고안압증 치료약을 환자에게 투여하는 제1 처치 공정,
(2) 상기 제1 처치 공정으로는 치료가 불충분한지 혹은 예방 효과가 불충분한지 여부를 판단하는 공정,
(3) 상기 제1 처치 공정으로는 치료가 불충분하거나 혹은 예방 효과가 불충분한 경우, 오미데네팍 혹은 그 에스테르 또는 이들의 염을 유효 성분으로서 함유하는 의약 제제를 환자에게 추가로 투여하는 제2 처치 공정
을 포함하는 방법.
[20]
녹내장 혹은 고안압증을 치료 또는 예방하기 위한 약제의 제조에 있어서의, 상기 [1]∼[9]의 어느 한 항에 기재한 의약 제제의 용도.
또한, 상기 [1]에서부터 [20]의 각 구성은 임의로 2 이상을 선택하여 조합할 수 있다.
후술하는 실시예에서 상세히 설명하지만, 오미데네팍 혹은 그 에스테르 또는 이들의 염은, 다른 녹내장 또는 고안압증 치료약의 효과가 불충분한 환자에 대하여 우수한 안압 강하 작용을 보이는 것을 알 수 있었다. 따라서, 오미데네팍 혹은 그 에스테르 또는 이들의 염은, 다른 녹내장 또는 고안압증 치료약의 효과가 불충분한 환자에 대하여도 녹내장 혹은 고안압증을 치료 또는 예방하기 위한 의약 제제로서 유용하다.
도 1은 임상 시험에 있어서의 안압 변화량의 시간 경과에 따른 변화를 도시하는 그래프이다.
이하, 본 발명의 실시형태에 관해서 상세히 설명한다.
[의약 제제]
본 발명의 의약 제제에 함유되는 오미데네팍은, 하기 식 (1):
Figure pct00001
로 표시되는 화합물(CAS 등록 번호; 1187451-41-7)이며, (6-{[4-(피라졸-1-일)벤질](피리딘-3-일술포닐)아미노메틸}피리딘-2-일아미노)아세트산이라고도 한다.
본 발명의 의약 제제에 함유되는 오미데네팍의 에스테르는, 오미데네팍의 카르복실기가 탄소수 1∼6의 1가 알코올과 탈수 축합함으로써 형성되는 에스테르가 바람직하고, 보다 바람직하게는 오미데네팍의 카르복실기가 탄소수 2∼5, 더욱 바람직하게는 탄소수 3∼4의 1가 알코올과 탈수 축합함으로써 형성되는 에스테르가 적합하다. 구체적인 에스테르로서는, 메틸에스테르, 에틸에스테르, n-프로필에스테르, 이소프로필에스테르, n-부틸에스테르, 이소부틸에스테르, sec-부틸에스테르, tert-부틸에스테르, n-펜틸에스테르 또는 n-헥실에스테르를 들 수 있고, 바람직하게는 에틸에스테르, n-프로필에스테르, 이소프로필에스테르를 들 수 있고, 보다 바람직하게는 이소프로필에스테르를 들 수 있다. 오미데네팍의 이소프로필에스테르는 구체적으로는 하기 식 (2):
Figure pct00002
로 표시되는 화합물(CAS 등록 번호; 1187451-19-9)이며, 오미데네팍 이소프로필 또는 (6-{[4-(피라졸-1-일)벤질](피리딘-3-일술포닐)아미노메틸}피리딘-2-일아미노)아세트산이소프로필이라고도 한다.
본 발명의 의약 제제에 함유되는 오미데네팍의 염 또는 오미데네팍의 에스테르의 염은, 약리상 허용되는 염이라면 특별히 제한되지 않는다. 구체적으로는 예컨대 염산염, 브롬화수소산염, 요오드화수소산염, 질산염, 황산염 혹은 인산염 등의 무기산염; 아세트산염, 트리플루오로아세트산염, 안식향산염, 옥살산염, 말론산염, 숙신산염, 말레산염, 푸마르산염, 타르타르산염, 시트르산염, 메탄술폰산염, 에탄술폰산염, 트리플루오로메탄술폰산염, 벤젠술폰산염, p-톨루엔술폰산염, 글루타민산염 혹은 아스파라긴산염 등의 유기산염; 나트륨염, 칼륨염, 칼슘염 혹은 마그네슘염 등의 금속염; 암모늄염 등의 무기염; 또는 트리에틸아민염 혹은 구아니딘염 등의 유기 아민염 등을 들 수 있고, 바람직하게는 염산염 또는 트리플루오로아세트산염을 들 수 있다.
본 발명의 의약 제제에 함유되는 오미데네팍 혹은 그 에스테르 또는 이들의 염은, 미국 특허출원공개 제2012/0190852호 명세서(특허문헌 1)나 미국 특허출원공개 제2011/0054172호 명세서(특허문헌 2)에 기재된 방법, 해당 기술분야에 있어서의 통상의 방법 등에 따라서 제조할 수 있다. 이 제조 방법에 있어서, 본 발명의 의약 제제에 함유되는 오미데네팍 혹은 그 에스테르 또는 이들의 염의 함유량, 첨가제의 종류나 양, 투여 형태 등의 바람직한 범위는, 이들 문헌에 기재된 대로의 양태를 채용할 수 있다. 또한, 본원에서 사용하는 「오미데네팍 혹은 그 에스테르 또는 이들의 염」이라는 말은, (1) 오미데네팍, (2) 오미데네팍의 에스테르, (3) 오미데네팍의 염 및 (4) 오미데네팍의 에스테르의 염을 포함하는 의미이다.
본 발명의 의약 제제에 함유되는 오미데네팍 혹은 그 에스테르 또는 이들의 염의 함유량은 특별히 제한되지 않고, 또한 투여 형태에 따라 다르기도 하지만, 그 하한은 예컨대 0.000001%(w/v)이며, 바람직하게는 0.00001%(w/v)이고, 보다 바람직하게는 0.00003%(w/v), 0.0001%(w/v), 0.001(w/v), 0.01%(w/v), 0.1%(w/v) 또는 1%(w/v)이다. 상기 함유량의 상한은 예컨대 30%(w/v), 25%(w/v), 20%(w/v), 15%(w/v) 또는 12%(w/v)이라도 좋고, 또한 0.03%(w/v), 0.01%(w/v), 0.005%(w/v), 0.003%(w/v) 또는 0.0027%(w/v)이라도 좋다. 보다 상세하게 상기 함유량은, 상기 하한 및 상한의 어느 것을 조합한 범위라도 좋지만, 예컨대 0.000001∼30%(w/v)이며, 바람직하게는 0.00001∼25%(w/v)이고, 보다 바람직하게는 0.00003∼20%(w/v)이고, 더욱 바람직하게는 0.0001∼15%(w/v)이며, 특히 바람직하게는 0.0013∼12%(w/v)이고, 더 특히 바람직하게는 0.0015∼10%(w/v)이다. 여기서, 「%(w/v)」는 의약 제제 100 mL 중에 포함되는 유효 성분(오미데네팍 혹은 그 에스테르 또는 이들의 염)이나 첨가제(계면활성제 등)의 질량(g)을 의미한다. 예컨대 오미데네팍 0.01%(w/v)란, 의약 제제 100 mL 중에 포함되는 오미데네팍의 함유량이 0.01 g인 것을 의미한다.
본 발명의 의약 제제가 점안제인 경우, 본 발명의 의약 제제에 함유되는 오미데네팍 혹은 그 에스테르 또는 이들의 염의 함유량의 하한은 0.0003%(w/v)가 바람직하고, 0.001%(w/v)가 보다 바람직하고, 0.0013%(w/v)가 더욱 바람직하고, 0.0015%(w/v)가 특히 바람직하다. 또한, 상기 함유량의 상한은 0.03%(w/v)가 바람직하고, 0.01%(w/v)가 보다 바람직하고, 0.005%(w/v)가 더욱 바람직하고, 0.003%(w/v)가 특히 바람직하고, 0.0027%(w/v)가 더 특히 바람직하다. 보다 상세하게 상기 함유량은, 상기 하한 및 상한의 어느 것을 조합한 범위라도 좋지만, 0.0003∼0.03%(w/v)가 바람직하고, 0.001∼0.01%(w/v)가 보다 바람직하고, 0.001∼0.005%(w/v)가 더욱 바람직하고, 0.001∼0.003%(w/v)가 특히 바람직하고, 0.0013∼0.003%(w/v)가 더 특히 바람직하고, 0.0015∼0.0027%(w/v)가 각별히 바람직하다. 보다 구체적으로는 0.0010%(w/v), 0.0011%(w/v), 0.0012%(w/v), 0.0013%(w/v), 0.0014%(w/v), 0.0015%(w/v), 0.0016%(w/v), 0.0017%(w/v), 0.0018%(w/v), 0.0019%(w/v), 0.0020%(w/v), 0.0021%(w/v), 0.0022%(w/v), 0.0023%(w/v), 0.0024%(w/v), 0.0025%(w/v), 0.0026%(w/v), 0.0027%(w/v), 0.0028%(w/v), 0.0029%(w/v), 0.0030%(w/v), 0.005%(w/v), 0.01%(w/v), 0.03%(w/v) 및 이들의 양을 상한 또는 하한으로 하는 범위가 바람직하고, 0.002%(w/v)가 가장 바람직하다. 여기서, 상기 함유량은 점안제의 바람직한 예이지만, 점안제에 한정된 것은 아니다.
본 발명의 의약 제제가 안과용 주사제인 경우, 본 발명의 의약 제제에 함유되는 오미데네팍 혹은 그 에스테르 또는 이들의 염의 함유량의 하한은 0.000001%(w/v)가 바람직하고, 0.000003(w/v)가 보다 바람직하고, 0.000005%(w/v)가 더욱 바람직하고, 0.00001%(w/v)가 특히 바람직하고, 0.00003%(w/v)가 더 특히 바람직하다. 또한, 상기 함유량의 상한은 30%(w/v)가 바람직하고, 10%(w/v)가 보다 바람직하고, 1%(w/v)가 더욱 바람직하고, 0.1%(w/v)가 특히 바람직하고, 0.01%(w/v)가 더 특히 바람직하다. 보다 상세하게 상기 함유량은, 상기 하한 및 상한의 어느 것을 조합한 범위라도 좋지만, 0.000001∼30%(w/v)가 바람직하고, 0.000003∼10%(w/v)가 보다 바람직하고, 0.000005∼1%(w/v)가 더욱 바람직하고, 0.00001∼0.1%(w/v)가 특히 바람직하고, 0.00003∼0.01%(w/v)가 더 특히 바람직하다. 여기서, 상기 함유량은 안과용 주사제의 바람직한 예이지만, 안과용 주사제에 한정된 것은 아니다.
또한, 본 발명의 의약 제제가 오미데네팍 또는 그 에스테르의 염을 함유하는 경우, 염이 유리(遊離)되었을 때의 오미데네팍 또는 그 에스테르의 함유량이 상기 한 범위가 되는 것을 의미한다.
[첨가제]
본 발명의 의약 제제에는 필요에 따라서 첨가제를 이용할 수 있다. 첨가제로서는, 예컨대 계면활성제, 완충제, 등장화제, 안정화제, 방부제, 항산화제, 점조화제, 기제, pH 조정제 등을 첨가할 수 있다.
본 발명의 의약 제제에는, 의약품의 첨가물로서 사용 가능한 계면활성제를 적절하게 배합할 수 있다.
계면활성제의 예로서는, 폴리옥시에틸렌 피마자유, 폴리옥시에틸렌 경화피마자유, 폴리옥시에틸렌소르비탄지방산에스테르, 비타민E TPGS, 폴리옥시에틸렌지방산에스테르, 폴리옥시에틸렌폴리옥시프로필렌글리콜, 자당지방산에스테르 등을 들 수 있다.
보다 구체적으로는, 폴리옥시에틸렌 피마자유로서는, 산화에틸렌의 중합수가 다른 다양한 폴리옥시에틸렌 피마자유를 이용할 수 있으며, 산화에틸렌의 중합수는 5∼100이 바람직하고, 20∼50이 보다 바람직하고, 30∼40이 특히 바람직하고, 35가 가장 바람직하다. 폴리옥시에틸렌 피마자유의 구체예로서는, 폴리옥실5 피마자유, 폴리옥실9 피마자유, 폴리옥실15 피마자유, 폴리옥실35 피마자유, 폴리옥실40 피마자유 등을 들 수 있고, 폴리옥실35 피마자유가 가장 바람직하다.
폴리옥시에틸렌 경화피마자유로서는, 산화에틸렌의 중합수가 다른 다양한 폴리옥시에틸렌 경화피마자유를 이용할 수 있으며, 산화에틸렌의 중합수는 10∼100이 바람직하고, 20∼80이 보다 바람직하고, 40∼70이 특히 바람직하고, 60이 가장 바람직하다. 폴리옥시에틸렌 경화피마자유의 구체예로서는, 폴리옥시에틸렌 경화피마자유10, 폴리옥시에틸렌 경화피마자유40, 폴리옥시에틸렌 경화피마자유50, 폴리옥시에틸렌 경화피마자유60 등을 들 수 있고, 폴리옥시에틸렌 경화피마자유60이 가장 바람직하다.
폴리옥시에틸렌소르비탄지방산에스테르로서는, 폴리소르베이트80, 폴리소르베이트60, 폴리소르베이트40, 폴리옥시에틸렌소르비탄모노라우레이트, 폴리옥시에틸렌소르비탄트리올레이트, 폴리소르베이트65 등을 들 수 있고, 폴리소르베이트80이 가장 바람직하다.
비타민E TPGS는, 토코페롤폴리에틸렌글리콜1000숙신산에스테르라고도 한다.
폴리옥시에틸렌지방산에스테르로서는 스테아린산폴리옥실40 등을 들 수 있다.
폴리옥시에틸렌폴리옥시프로필렌글리콜로서는, 폴리옥시에틸렌(160)폴리옥시프로필렌(30)글리콜, 폴리옥시에틸렌(42)폴리옥시프로필렌(67)글리콜, 폴리옥시에틸렌(54)폴리옥시프로필렌(39)글리콜, 폴리옥시에틸렌(196)폴리옥시프로필렌(67)글리콜, 폴리옥시에틸렌(20)폴리옥시프로필렌(20)글리콜 등을 들 수 있다.
자당지방산에스테르로서는 자당스테아린산에스테르 등을 들 수 있다.
본 발명의 의약 제제에 계면활성제를 배합하는 경우, 그 함유량은 계면활성제의 종류 등에 따라 적절하게 조정할 수 있다. 구체적으로 하한은 0.001%(w/v)가 바람직하고, 0.01%(w/v)가 보다 바람직하고, 0.1%(w/v)가 더욱 바람직하고, 0.5%(w/v)가 특히 바람직하고, 0.8%(w/v)가 가장 바람직하다. 상한은 10%(w/v)가 바람직하고, 5%(w/v)가 보다 바람직하고, 4%(w/v)가 더욱 바람직하고, 3%(w/v))가 특히 바람직하고, 2%(w/v)가 가장 바람직하다. 보다 상세하게 함유량은, 상기 하한 및 상한의 어느 것을 조합한 범위라도 좋지만, 0.001∼10%(w/v)가 바람직하고, 0.01∼5%(w/v)가 보다 바람직하고, 0.03∼4%(w/v)가 더욱 바람직하고, 0.05∼3%(w/v)가 특히 바람직하고, 0.1∼2%(w/v)가 가장 바람직하다.
본 발명의 의약 제제에는, 의약품의 첨가물로서 사용 가능한 완충제를 적절하게 배합할 수 있다.
완충제의 예로서는, 인산 또는 그 염, 붕산 또는 그 염, 시트르산 또는 그 염, 아세트산 또는 그 염, 탄산 또는 그 염, 타르타르산 또는 그 염, ε-아미노카프론산, 트로메타몰 등을 들 수 있다. 보다 구체적으로는, 인산염으로서는 인산나트륨, 인산2수소나트륨, 인산수소2나트륨, 인산칼륨, 인산2수소칼륨, 인산수소2칼륨 등을 들 수 있고, 붕산염으로서는 붕사, 붕산나트륨, 붕산칼륨 등을 들 수 있고, 시트르산 또는 그 염으로서는 시트르산1수화물, 시트르산나트륨, 시트르산2나트륨, 시트르산3나트륨 등을 들 수 있고, 아세트산염으로서는 아세트산나트륨, 아세트산칼륨 등을 들 수 있고, 탄산염으로서는 탄산나트륨, 탄산수소나트륨 등을 들 수 있고, 타르타르산염으로서는 타르타르산나트륨, 타르타르산칼륨 등을 들 수 있다. 그 중에서도 붕산 혹은 그 염, 또는 시트르산 혹은 그 염이 바람직하다.
본 발명의 의약 제제에 완충제를 배합하는 경우, 그 함유량은 완충제의 종류 등에 따라 적절하게 조정할 수 있지만, 0.001∼10%(w/v)가 바람직하고, 0.01∼5%(w/v)가 보다 바람직하고, 0.05∼3%(w/v)가 더욱 바람직하고, 0.1∼2%(w/v)가 가장 바람직하다.
본 발명의 의약 제제에는, 의약품의 첨가물로서 사용 가능한 등장화제를 적절하게 배합할 수 있다.
등장화제의 예로서는 이온성 등장화제나 비이온성 등장화제 등을 들 수 있다.
이온성 등장화제로서는 염화나트륨, 염화칼륨, 염화칼슘, 염화마그네슘 등을 들 수 있고, 비이온성 등장화제로서는 글리세린, 프로필렌글리콜, 소르비톨, 만니톨 등을 들 수 있다. 본 발명의 의약 제제에 등장화제를 배합하는 경우, 그 함유량은 등장화제의 종류 등에 따라 적절하게 조정할 수 있지만, 0.01∼10%(w/v)가 바람직하고, 0.02∼7%(w/v)가 보다 바람직하고, 0.1∼5%(w/v)가 더욱 바람직하고, 0.5∼4%(w/v)가 특히 바람직하고, 0.8∼3%(w/v)가 가장 바람직하다.
본 발명의 의약 제제에는, 의약품의 첨가물로서 사용 가능한 안정화제를 적절하게 배합할 수 있다.
안정화제의 예로서는 에데트산, 에데트산1나트륨, 에데트산2나트륨, 에데트산4나트륨, 시트르산나트륨 등을 들 수 있고, 에데트산2나트륨이 특히 바람직하다. 에데트산나트륨은 수화물이라도 좋다. 본 발명의 의약 제제에 안정화제를 배합하는 경우, 그 함유량은 안정화제의 종류 등에 따라 적절하게 조정할 수 있지만, 0.001∼1%(w/v)가 바람직하고, 0.005∼0.5%(w/v)가 보다 바람직하고, 0.01∼0.1%(w/v)가 가장 바람직하다.
본 발명의 의약 제제에는, 의약품의 첨가물로서 사용 가능한 방부제를 적절하게 배합할 수 있다.
방부제의 예로서는, 벤잘코늄염화물, 벤잘코늄브롬화물, 벤제토늄염화물, 소르빈산, 소르빈산칼륨, 파라옥시안식향산메틸, 파라옥시안식향산프로필, 클로로부탄올 등을 들 수 있다. 본 발명의 의약 제제에 방부제를 배합하는 경우, 그 함유량은 방부제의 종류 등에 따라 적절하게 조정할 수 있지만, 0.0001∼1%(w/v)가 바람직하고, 0.0005∼0.1%(w/v)가 보다 바람직하고, 0.001∼0.05%(w/v)가 더욱 바람직하고, 0.005∼0.010%(w/v)가 가장 바람직하다. 또한, 방부제를 함유하지 않는 경우도 바람직하다.
본 발명의 의약 제제에는, 의약품의 첨가물로서 사용 가능한 항산화제를 적절하게 배합할 수 있다.
항산화제의 예로서는 아스코르빈산, 토코페놀, 디부틸히드록시톨루엔, 부틸히드록시아니솔, 에리소르빈산나트륨, 몰식자산프로필, 아황산나트륨 등을 들 수 있다. 본 발명의 의약 제제에 항산화제를 배합하는 경우, 그 함유량은 항산화제의 종류 등에 따라 적절하게 조정할 수 있지만, 0.0001∼1%(w/v)가 바람직하고, 0.0005∼0.1%(w/v)가 보다 바람직하고, 0.001∼0.05%(w/v)가 가장 바람직하다.
본 발명의 의약 제제에는, 의약품의 첨가물로서 사용 가능한 점조화제를 적절하게 배합할 수 있다.
점조화제의 예로서는 메틸셀룰로오스, 에틸셀룰로오스, 히드록시메틸셀룰로오스, 히드록시에틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시에틸메틸셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스나트륨, 히드록시프로필메틸셀룰로오스아세테이트숙시네이트, 히드록시프로필메틸셀룰로오스프탈레이트, 카르복시메틸에틸셀룰로오스, 아세트산프탈산셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 폴리비닐알코올, 카르복시비닐 폴리머, 폴리에틸렌글리콜 등을 들 수 있다.
본 발명의 의약 제제에 점조화제를 배합하는 경우, 그 함유량은 점조화제의 종류 등에 따라 적절하게 조정할 수 있지만, 0.001∼5%(w/v)가 바람직하고, 0.01∼1%(w/v)가 보다 바람직하고, 0.1∼0.5%(w/v)가 가장 바람직하다.
본 발명의 의약 제제에는, 의약품의 첨가물로서 사용 가능한 기제를 적절하게 배합할 수 있다.
기제의 예로서는, 물, 생리식염수, 디메틸술폭시드, PEG400 등의 폴리에틸렌글리콜, 시트르산트리부틸, 시트르산아세틸트리부틸, 안식향산벤질, 백색 바셀린, 유동 파라핀 등을 들 수 있고, 물, 생리식염수, 디메틸술폭시드, PEG400이 바람직하다.
본 발명의 의약 제제의 pH는 4.0∼8.0이 바람직하고, 4.5∼7.5가 보다 바람직하고, 5.0∼7.0이 특히 바람직하고, 5.5∼6.1이 가장 바람직하다. 또한, pH가 6.0∼8.0이라도 좋다. 본 발명의 의약 제제는, 상기 pH를 조정하기 위한 pH 조정제로서, 예컨대 염산, 인산, 시트르산, 아세트산, 수산화나트륨, 수산화칼륨 등을 첨가하여도 좋다.
[용도]
본 발명에 있어서의 의약 제제는, 다른 녹내장 또는 고안압증 치료약의 효과가 불충분한 환자에 대하여도 우수한 안압 강하 작용를 보이므로, 녹내장 치료 혹은 예방제 및/또는 고안압증 치료 혹은 예방제 및/또는 안압하강제로서 유용하다. 본 발명에 있어서의 녹내장으로서는, 원발개방우각녹내장, 속발개방우각녹내장, 정상안압녹내장, 방수산생과다녹내장, 원발폐색우각녹내장, 속발폐색우각녹내장, 플라토홍채녹내장, 혼합형녹내장, 발달녹내장, 스테로이드녹내장, 낙설녹내장, 아밀로이드녹내장, 혈관신생녹내장, 악성녹내장, 수정체의 낭성녹내장, 고원 홍채 증후군(plateau iris syndrome) 등을, 바람직하게는 원발개방우각녹내장, 정상안압녹내장, 원발폐색우각녹내장을 들 수 있으며, 특히 본 발명의 의약 제제는 원발개방우각녹내장에 유효하다.
본 발명의 의약 제제는, 다른 녹내장 또는 고안압증 치료약의 효과가 불충분한 환자에 대하여 투여되는 것이 바람직하다. 다른 녹내장 또는 고안압증 치료약이란, 오미데네팍 혹은 그 에스테르 또는 이들의 염 이외의 유효 성분(다른 유효 성분)을 함유하는 녹내장 또는 고안압증 치료약 중 어느 하나를 가리키며, 오미데네팍 혹은 그 에스테르 또는 이들의 염 이외의 유효 성분이란, 구체적으로는 비선택성 교감신경 작동약, α2 수용체 작동약, α1 수용체 차단약, β 수용체 차단약, 부교감신경 작동약, 탄산탈수효소 저해제, 프로스타글란딘류, Rho 키나아제 저해제 등을 들 수 있다.
비선택성 교감신경 작동약의 구체예로서는 디피베프린을 들 수 있고, α2 수용체 작동약의 구체예로서는 브리모니딘, 아프라클로니딘을 들 수 있고, α1 수용체 차단약의 구체예로서는 부나조신을 들 수 있고, β 수용체 차단약의 구체예로서는 티몰롤, 베푸놀롤, 카르테올롤, 니프라딜롤, 베탁솔롤, 레보부놀롤, 메티프라놀롤을 들 수 있고, 부교감신경 작동약의 구체예로서는 필로카르핀을 들 수 있고, 탄산탈수효소 저해제의 구체예로서는 도르졸라미드, 브린졸라미드, 아세타졸라미드를 들 수 있고, 프로스타글란딘류의 구체예로서는 라타노프로스트, 이소프로필우노프로스톤, 비마토프로스트, 트라보프로스트를 들 수 있다, Rho 키나아제 저해제의 구체예로서는 파수딜을 들 수 있고, 그 중에서도 프로스타글란딘류가 바람직하며, 프로스타글란딘 F2α 유도체가 보다 바람직하고, 라타노프로스트가 더욱 바람직하고, 라타노프로스트 점안액이 특히 바람직하고, 0.005% 라타노프로스트 점안액이 가장 바람직하다.
다른 녹내장 또는 고안압증 치료약의 효과가 불충분한 환자란, 다른 녹내장 또는 고안압증 치료약에 의한 치료로 충분한 효과를 얻지 못하는 환자이며, 구체적으로는, 다른 녹내장 또는 고안압증 치료약에 의한 치료에 의해서, 치료 전의 안압 에 대한 치료 후의 안압의 하강률(안압 하강률: [치료 전 안압(mmHg)-치료 후 안압(mmHg)]/[치료 전 안압(mmHg)]×100)이 18% 이하, 바람직하게는 17% 이하, 보다 바람직하게는 16% 이하, 더욱 바람직하게는 15% 이하, 더욱더 바람직하게는 14% 이하, 특히 바람직하게는 13% 이하, 더 특히 바람직하게는 12% 이하, 가장 바람직하게는 10% 이하인 환자인 것이 바람직하다. 또한, 다른 녹내장 또는 고안압증 치료약에 의한 치료에 의해서, 치료 전의 안압에 대한 치료 후의 안압의 하강 폭(=안압변화량: [치료 전 안압(mmHg)-치료 후 안압(mmHg)])이 4.5 mmHg 이하, 바람직하게는 4.2 mmHg 이하, 보다 바람직하게는 4 mmHg 이하, 더욱 바람직하게는 3.7 mmHg 이하, 더욱더 바람직하게는 3.5 mmHg 이하, 특히 바람직하게는 3.2 mmHg 이하, 더 특히 바람직하게는 3 mmHg 이하, 가장 바람직하게는 2.5 mmHg 이하인 환자인 것도 바람직하다. 이 밖의 녹내장 또는 고안압증 치료약에 의한 치료는, 통상 1일에 1∼3회, 1회당 1∼3적 점안 투여되고, 1주일 이상, 바람직하게는 2주일 이상, 보다 바람직하게는 4주일 이상, 더욱 바람직하게는 2개월 이상, 특히 바람직하게는 6개월 이상, 가장 바람직하게는 1년 이상 기간 행해지는 것이 바람직하다. 또한, 다른 녹내장 또는 고안압증 치료약의 효과가 불충분한 환자에는, 부작용 등 때문에 다른 녹내장 또는 고안압증 치료약을 사용할 수 없는 환자나 치료할 수 없는 환자도 포함된다. 또한, 본 발명의 의약 제제가 대상으로 하는 환자는, 소나 돼지 등의 가축, 토끼, 원숭이, 개, 고양이 및 인간을 포함하는 포유류이며, 바람직하게는 인간이다.
한편, 본 발명의 의약 제제에 의해서, 다른 녹내장 또는 고안압증 치료약으로 치료하고 있는 환자의 안압을, 상술한 것과 같이 효과가 불충분하다고 생각될 정도의 안압 하강률 및 안압 변화량이라도, 더욱 하강시킬 수 있다. 본 발명의 의약 제제에 의한 치료 전의 안압에 대한 치료 후의 안압의 하강률(안압 하강률)은, 적어도 5%, 예컨대 6% 이상, 바람직하게는 7% 이상, 보다 바람직하게는 8% 이상, 더욱 바람직하게는 9% 이상, 더 바람직하게는 10% 이상, 특히 바람직하게는 11% 이상, 더 특히 바람직하게는 12% 이상, 가장 바람직하게는 13% 이상이 되는 것이 적합하다. 본 발명의 의약 제제에 의한 상기 안압 하강률의 상한치로서는, 예컨대 40% 이하, 바람직하게는 35% 이하, 보다 바람직하게는 30% 이하, 더욱 바람직하게는 28% 이하, 더욱더 바람직하게는 26% 이하, 특히 바람직하게는 24% 이하, 더 특히 바람직하게는 22% 이하, 가장 바람직하게는 20% 이하를 들 수 있고, 상기 하한치와 상한치를 적절하게 조합한 범위를 적절하게 선택할 수 있다. 바람직한 본 발명의 의약 제제에 의한 상기 안압 하강률은, 예컨대 5∼40%, 바람직하게는 7∼35%, 보다 바람직하게는 9∼30% 이다.
또한, 본 발명의 의약 제제에 의해서, 본 발명의 의약 제제에 의한 치료 전의 안압에 대한 치료 후의 안압의 하강 폭(안압 변화량)은, 적어도 1.0 mmHg 이상, 바람직하게는 1.2 mmHg 이상, 보다 바람직하게는 1.4 mmHg 이상, 더욱 바람직하게는 1.6 mmHg 이상, 더 바람직하게는 1.8 mmHg 이상, 특히 바람직하게는 2.0 mmHg 이상, 더 특히 바람직하게는 2.5 mmHg 이상, 가장 바람직하게는 2.9 mmHg 이상인 것이 적합하다. 본 발명의 의약 제제에 의한 상기 안압 변화량의 상한치로서는, 예컨대 10.0 mmHg 이하, 바람직하게는 8.0 mmHg 이하, 보다 바람직하게는 6.0 mmHg 이하, 더욱 바람직하게는 5.5 mmHg 이하, 더욱더 바람직하게는 5.0 mmHg 이하, 특히 바람직하게는 4.5 mmHg 이하, 더 특히 바람직하게는 4.0 mmHg 이하, 가장 바람직하게는 3.2 mmHg 이하를 들 수 있고, 상기 하한치와 상한치를 적절하게 조합한 범위를 적절하게 선택할 수 있다. 바람직한 본 발명의 의약 제제에 의한 상기 안압 변화량은, 예컨대 1.0∼10.0 mmHg, 바람직하게는 1.4∼8.0 mmHg, 보다 바람직하게는 1.8∼6.0 mmHg이다.
또한, 여기서 정의한 「본 발명의 의약 제제에 의한 치료 전의 안압에 대한 치료 후의 안압의 하강률(안압 하강률)」 및 「하강 폭(안압 변화량)」은, 후술하는 [투여 방법]의 (3)에 나타내는 것과 같은 제2 처치 공정에서의 안압의 하강률 및 하강 폭을 의미하며, [투여 방법]의 (1)에 나타내는 제1 처치 공정과 같은, 상기 다른 녹내장 또는 고안압증 치료약에 의한 치료에 의한 안압 하강률 및 안압 변화량을 포함하지 않는다. 따라서, 오미데네팍 등을 유효 성분으로 하는 본 발명의 의약 제제는, 라타노프로스트 등을 유효 성분으로 하는 다른 녹내장 또는 고안압증 치료약의 치료 효과에 더하여 안압을 하강할 수 있다.
본 발명의 의약 제제는, 보다 강력하게 안압을 하강시키기 위해서, 1 또는 복수, 바람직하게는 1∼3의, 보다 바람직하게는, 1 또는 2의 추가의 녹내장 또는 고안압증 치료약과 병용(예컨대 키트로서 병용)되어도 좋고, 추가의 유효 성분을 함유하여도 좋다. 추가의 녹내장 또는 고안압증 치료약으로서는 특별히 제한은 없으며, 구체적으로는 시판 또는 개발 중인 녹내장 또는 고안압증 치료약 등이 바람직하고, 시판되는 녹내장 또는 고안압증 치료약 등이 보다 바람직하며, 본 화합물과 작용 기서가 다른 시판되는 녹내장 또는 고안압증 치료약 등이 특히 바람직하다. 보다 구체적으로는, 비선택성 교감신경 작동약, α2 수용체 작동약, α1 수용체 차단약, β 수용체 차단약, 부교감신경 작동약, 탄산탈수효소 저해제, 프로스타글란딘류, Rho 키나아제 저해제 등을 유효 성분으로서 함유하는 녹내장 또는 고안압증 치료약을 들 수 있다. 추가의 유효 성분은, 구체적으로는 비선택성 교감신경 작동약, α2 수용체 작동약, α1 수용체 차단약, β 수용체 차단약, 부교감신경 작동약, 탄산탈수효소 저해제, 프로스타글란딘류, Rho 키나아제 저해제 등을 들 수 있다. 또한, 본 발명의 의약 제제가 상기 추가의 녹내장 또는 고안압증 치료약과 병용되는 경우, 또는 상기 추가의 유효 성분을 함유하는 경우, 상술한 「본 발명의 의약 제제에 의한 치료 전의 안압에 대한 치료 후의 안압의 하강률(안압 하강률)」 및 「하강 폭(안압 변화량)」은, 상기 추가의 녹내장 혹은 고안압증 치료약 또는 상기 추가의 유효 성분의 효과를 제외한 부분을 의미한다.
비선택성 교감신경 작동약의 구체예로서는 디피베프린을 들 수 있고, α2 수용체 작동약의 구체예로서는 브리모니딘, 아프라클로니딘을 들 수 있고, α1 수용체 차단약의 구체예로서는 부나조신을 들 수 있고, β 수용체 차단약의 구체예로서는 티몰롤, 베푸놀롤, 카르테올롤, 니프라딜롤, 베탁솔롤, 레보부놀롤, 메티프라놀롤을 들 수 있고, 부교감신경 작동약의 구체예로서는 필로카르핀을 들 수 있고, 탄산탈수효소 저해제의 구체예로서는 도르졸라미드, 브린졸라미드, 아세타졸라미드를 들 수 있고, 프로스타글란딘류의 구체예로서는 이소프로필우노프로스톤, 비마토프로스트, 트라보프로스트를 들 수 있고, Rho 키나아제 저해제의 구체예로서는 파수딜을 들 수 있다.
[투여 형태]
본 발명의 의약 제제는 경구로도 비경구로도 투여할 수 있으며, 예컨대 점안 투여, 유리체내 투여, 결막낭내 투여, 전방내 투여, 결막하 투여, 테논낭하 투여 또는 눈물점 플러그 투여라도 좋다. 본 발명의 의약 제제의 제형으로서는 점안제, 안연고, 주사제, 눈물점 플러그, 정제, 캡슐제, 과립제, 산제 등을 들 수 있고, 특히 점안제, 안과용 주사제, 눈물점 플러그가 바람직하다. 안과용 주사제로서는 유리체내 투여, 전방내 투여, 결막낭내 투여, 전방내 투여, 결막하 투여 또는 테논낭하 투여용의 주사제를 들 수 있다. 본 발명의 의약 제제의 제형은 약품의 기술분야에서의 통상의 방법에 따라서 제조할 수 있다. 정제, 캡슐제, 과립제, 산제 등의 경구제는, 상기한 첨가제 외에, 젖당, 결정 셀룰로오스, 전분, 식물유 등의 증량제, 스테아린산마그네슘, 탈크 등의 활택제, 히드록시프로필셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈 등의 결합제, 카르복시메틸셀루로오스 칼슘, 저치환 히드록시프로필메틸셀룰로오스 등의 붕괴제, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 매크로골, 실리콘 수지 등의 코팅제, 젤라틴 피막 등의 피막제 등을 필요에 따라서 사용하여, 제제화할 수 있다.
본 발명의 의약 제제는 다양한 소재로 제조된 용기에 넣어 보존할 수 있다. 예컨대 폴리에틸렌제, 폴리프로필렌제 등의 용기를 이용할 수 있으며, 점안제로서 사용하는 경우는, 점안 용이성(용기의 경도)이나 본 화합물의 안정성 등의 관점에서, 폴리에틸렌제 용기에 넣어 보존하는 것이 바람직하다.
[용법·용량]
본 발명의 의약 제제의 용법·용량은, 원하는 약효를 발휘하기에 충분한 용법·용량이라면 특별히 제한은 없고, 질환의 증상, 환자의 연령이나 체중, 의약 제제의 제형 등에 따라서 적절하게 선택할 수 있다.
구체적으로는 점안제의 경우, 1회량 1∼5적, 바람직하게는 1∼3적, 보다 바람직하게는 1∼2적, 특히 바람직하게는 1적을, 1일 1∼4회, 바람직하게는 1일 1∼3회, 보다 바람직하게는 1일 1∼2회, 특히 바람직하게는 1일 1회를, 매일∼일주일마다 점안 투여할 수 있다. 1일 1회 1적을 매일 점안 투여하는 것이 바람직하다. 여기서, 1적은 통상 약 0.01∼약 0.1 mL이며, 바람직하게는 약 0.015∼약 0.07 mL이고, 보다 바람직하게는 약 0.02∼약 0.05 mL이고, 특히 바람직하게는 약 0.03 mL이다.
안과용 주사제의 경우는, 1회당 1∼1000 μL가 바람직하고, 5∼700 μL가 보다 바람직하고, 10∼500 μL가 더욱 바람직하고, 20∼300 μL가 가장 바람직하다. 약물의 투여량에서는, 0.0001∼30000 ㎍/눈(eye)이 바람직하고, 0.0005∼10000 ㎍/눈이 보다 바람직하고, 0.001∼5000 ㎍/눈이 가장 바람직하다. 본 발명의 의약 제제를 안과용 주사제로 연속하여 투여하는 경우, 원하는 약효를 발휘하기에 충분하다면 투여 간격에 특별히 제한은 없지만, 일주일에 1회∼3년에 1회의 간격으로 투여되는 것이 바람직하고, 일주일에 1회, 2주일에 1회, 1개월에 1회, 2개월에 1회, 3개월에 1회, 4개월에 1회, 5개월에 1회, 6개월에 1회, 1년에 1회, 2년에 1회 또는 3년에 1회의 간격으로 투여되는 것이 보다 바람직하고, 2개월에 1회, 3개월에 1회, 4개월에 1회, 5개월에 1회 또는 6개월에 1회의 간격으로 투여되는 것이 가장 바람직하다. 또한, 투여 간격은 적절하게 변경할 수 있다.
경구제의 경우는, 1일당 0.01∼5000 mg, 바람직하게는 0.1∼1000 mg을 1∼수회(2∼5회, 바람직하게는 2∼3회)로 나눠 투여할 수 있다.
[투여 방법]
본 발명의 의약 제제는, 상기 다른 녹내장 또는 고안압증 치료약에 의한 치료 또는 예방으로 충분한 효과를 얻지 못하거나 또는 얻지 못할 것이라고 예상되는 경우에, 이어서 투여된다. 즉, 본 발명의 의약 제제의 투여 방법은,
(1) 오미데네팍 혹은 그 에스테르 또는 이들의 염 이외의 상기 다른 유효 성분에 의해 녹내장 혹은 고안압증을 치료 또는 예방하는 제1 처치 공정,
(2) 상기 제1 처치 공정으로는 치료가 불충분하거나 혹은 예방 효과가 불충분한지 여부를 판단하는 임의 공정,
(3) 상기 제1 처치 공정에 이어서, 오미데네팍 혹은 그 에스테르 또는 이들의 염을 유효 성분으로서 함유하는 의약 제제를 투여하여 녹내장 혹은 고안압증을 치료 또는 예방하는 제2 처치 공정,
을 포함한다.
상기와 같은 투여 방법에 기초하여 본 발명의 의약 제제를 환자에게 투여함으로써, 상기 다른 유효 성분에 의한 치료 또는 예방에 의한 효과에 관계 없이, 혹은 상기 효과가 불충분했던 경우에, 본 발명의 의약 제제에 의해 추가적으로 안압강하 작용 등을 얻을 수 있게 되고, 또한 녹내장 혹은 고안압증을 치료 또는 예방할 수 있다.
상기 투여 방법을 보다 구체적으로 설명하면, 우선 첫째로 본 발명의 오미데네팍 혹은 그 에스테르 또는 이들의 염 이외의 상기 다른 녹내장 또는 고안압증 치료약(다른 유효 성분)을 투여하여, 녹내장 혹은 고안압증의 치료 또는 예방을 행한다. 그 후, 상기 다른 유효 성분으로는 치료 효과가 불충분하거나 또는 예방 효과가 불충분하다고 예상되는 경우, 「상기 다른 유효 성분에 의한 녹내장 치료에 저항성인 녹내장」 또는 「상기 다른 유효 성분에 의한 고안압증 치료에 저항성인 고안압증」이라고 판단하고, 이어서, 본 발명의 오미데네팍 혹은 그 에스테르 또는 이들의 염을 투여한다. 여기서 「치료 효과가 불충분하다」 및 「예방 효과가 불충분하다고 예상되는」 경우란, 상술한 「다른 녹내장 또는 고안압증 치료약에 의한 치료로 충분한 효과를 얻지 못하는 환자」의 안압 하강률 및 안압 강하 폭 정도인 경우 외에, 안압의 절대치가 여전히 녹내장이나 고안압증이라고 판단될 정도로 높은 상태, 예컨대 22 mmHg 이상, 바람직하게는 21.5 mmHg 이상, 보다 바람직하게는 21 mmHg 이상, 더욱 바람직하게는 20.5 mmHg 이상, 특히 바람직하게는 20 mmHg 이상인 경우도 포함한다. 이러한 상기 다른 유효 성분의 투여에 의해서도 계속해서 녹내장이나 고안압증이 치유되지 않거나 혹은 재발의 잠재적 위험성이 남는 경우, 이차적인 투여 수단으로서 본 발명의 의약 제제가 사용되는 것이 적당하다. 이와 같이 본 발명의 의약 제제는, 지금까지는 라타노프로스트 등의 상기 다른 유효 성분에 의한 녹내장 혹은 고안압증의 치료 등이 불충분했던 경우 외에, 상기 다른 유효 성분으로 충분히 치료 또는 예방이 완료되었다고 생각되고 있었던 경우도, 더 나아가 치료 또는 예방을 완료시킬 수 있다고 하는 예상 밖의 작용 효과를 발휘하는 것이면서 또한 종래와는 이질의 과제를 해결하는 것이다.
예컨대 다른 유효 성분으로서 라타노프로스트를 들면, 라타노프로스트에 의해서 녹내장 혹은 고안압증의 치료 및 예방을 행한 후, 더욱 안압의 하강이 필요한 경우, 또는 라타노프로스트로는 치료 또는 예방 후에 안압의 재상승(리바운드)이 일어나거나 또는 예상되는 경우에, 본 발명의 의약 제제에 의해서 상기 안압 하강의 요구 또는 안압의 재상승(리바운드) 방지에 대한 효과를 기대할 수 있다.
이하에 본 발명의 제제예 및 임상 시험 결과에 관한 실시예를 나타낸다. 또한, 이들 예시는 본 발명을 보다 잘 이해하기 위한 것이며, 본 발명의 범위를 한정하는 것은 아니다.
실시예
[제제예]
본 발명의 오미데네팍 혹은 그 에스테르 또는 이들의 염은 상기와 같은 의약 제제의 제조에 사용할 수 있다. 이하에 본 발명의 의약 제제에 있어서의 대표적인 제제예를 나타낸다. 여기서, 하기 제제예에 있어서 각 성분의 배합량은 제제 100 mL 중의 함량이다.
[제제예 1]
점안제 1(100 mL 중)
오미데네팍 이소프로필 0.002 g
붕산 0.2 g
글리세린 2.0 g
폴리소르베이트80 0.5 g
에데트산2나트륨 0.05 g
벤잘코늄염화물 0.005 g
희염산 적량
수산화나트륨 적량
정제수 적량
[제제예 2]
점안제 2(100 mL 중)
오미데네팍 이소프로필 0.002 g
인산2수소나트륨 0.2 g
글리세린 2.0 g
비타민E TPGS 0.8 g
에데트산2나트륨 0.05 g
벤잘코늄염화물 0.005 g
희염산 적량
수산화나트륨 적량
정제수 적량
[제제예 3]
점안제 3(100 mL 중)
오미데네팍 이소프로필 0.002 g
시트르산3나트륨 0.2 g
글리세린 2.0 g
폴리옥시에틸렌 경화피마자유60 0.3 g
에데트산2나트륨 0.05 g
벤잘코늄염화물 0.005 g
희염산 적량
수산화나트륨 적량
정제수 적량
[제제예 4]
주사제 1(100 mL 중)
오미데네팍 0.003 g
PEG400 적량
[제제예 5]
주사제 2(100 mL 중)
오미데네팍 0.0003 g
PEG400 적량
또한, 상기 제제예 1∼5에서, 오미데네팍 및/또는 첨가제의 종류 및/또는 배합량을 적절하게 조정함으로써 원하는 의약 제제를 얻을 수 있다. 특히 상기 제제예 1∼5의 오미데네팍의 배합량을, 0.001 g, 0.0011 g, 0.0012 g, 0.0013 g, 0.0014 g, 0.0015 g, 0.0016 g, 0.0017 g, 0.0018 g, 0.0019 g, 0.0021 g, 0.0022 g, 0.0023 g, 0.0024 g, 0.0025 g, 0.0026 g, 0.0027 g, 0.0028 g, 0.0029 g, 0.003 g으로 함으로써 원하는 의약 제제를 얻을 수 있다.
[임상 시험]
다른 녹내장 또는 고안압증 치료약의 효과가 불충분한 환자에 대한 오미데네팍 이소프로필의 효과를 검토했다.
1. 점안제의 조제
정제수에 오미데네팍 이소프로필, 폴리옥실35 피마자유, 글리세린, 시트르산, 시트르산나트륨, 에데트산나트륨, 벤잘코늄염화물을 용해시켜, pH 조정한 후, 정제수를 가하여 전량 조정하여, 0.002%(w/v) 오미데네팍 이소프로필 점안제 A를 제조했다.
2. 시험 방법
원발개방우각녹내장 또는 고안압증 환자를 대상으로 1∼4주간의 워시아웃(washout) 기간 후, 도입기(-8주∼베이스라인)로서 라타노프로스트 점안액 0.005%을 8주간에 걸쳐 1일 1회 1적 양안 점안했다. 도입기 종료 시에 점안 시작 시부터의 안압의 하강률이 15% 이하였던 라타노프로스트 점안액 치료 저항성의 원발개방우각녹내장(인간, 21명) 또는 고안압증 환자(인간, 5명)가 치료기(베이스라인∼4주)로 이행하여, 상기 0.002%(w/v) 오미데네팍 이소프로필 점안제 A를 4주간에 걸쳐 1일 1회 1적(약 0.03 mL) 매일 양안 점안했다.
3. 시험 결과 및 고찰
결과를 도 1에 도시한다.
도입기의 라타노프로스트 점안액 0.005%에서 치료기의 0.002%(w/v) 오미데네팍 이소프로필 점안제로 전환한 시점(베이스라인)에서부터 치료기 종료 시점(4주)이 되는 점안 후 4주의 안압 변화량(평균치±표준오차)은 -2.99±0.43 mmHg로, 통계적으로 유의한 안압 하강(P<0.0001)이 인정되고, 베이스라인 시점의 안압에 대한 치료기 종료 시점(4주)의 안압의 하강률(안압 하강률)은 13.2%였다. 이로부터, 오미데네팍 이소프로필은 라타노프로스트 치료 저항성의 환자에 대하여 라타노프로스트 점안 시 이상으로 우수하게 안압을 하강시키는 것을 알 수 있었다.
이상으로부터, 오미데네팍 혹은 그 에스테르 또는 이들의 염은, 다른 녹내장 또는 고안압증 치료약의 효과가 불충분한 환자에 대하여 우수한 안압 강하 작용을 보이는 것을 알 수 있었다.

Claims (20)

  1. 오미데네팍 혹은 그 에스테르 또는 이들의 염을 유효 성분으로서 함유하는 녹내장 혹은 고안압증을 치료 또는 예방하기 위한 의약 제제로서, 다른 녹내장 또는 고안압증 치료약의 효과가 불충분한 환자에게 투여되는 의약 제제.
  2. 제1항에 있어서, 상기 녹내장 혹은 고안압증의 치료 또는 예방이, 상기 다른 녹내장 또는 고안압증 치료약에 의해서 녹내장 혹은 고안압증의 치료 또는 예방을 행한 후, 추가로 상기 유효 성분에 의해서 안압을 내려 녹내장 혹은 고안압증을 치료 또는 예방하는 것인 의약 제제.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 다른 녹내장 또는 고안압증 치료약의 유효 성분이 프로스타글란딘 F2α 유도체인 의약 제제.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 다른 녹내장 또는 고안압증 치료약의 유효 성분이 라타노프로스트인 의약 제제.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 오미데네팍 혹은 그 에스테르 또는 이들의 염의 함유량이 0.001∼0.003%(w/v)인 의약 제제.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 오미데네팍 혹은 그 에스테르 또는 이들의 염의 함유량이 0.002%(w/v)인 의약 제제.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 오미데네팍 혹은 그 에스테르 또는 이들의 염이 오미데네팍 이소프로필인 의약 제제.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 점안제인 의약 제제.
  9. 오미데네팍 혹은 그 에스테르 또는 이들의 염을 유효 성분으로서 함유하는 녹내장 혹은 고안압증을 치료 또는 예방하기 위한 의약 제제로서, 상기 녹내장이 오미데네팍 혹은 그 에스테르 또는 이들의 염 이외의 다른 유효 성분에 의한 녹내장 치료에 저항성인 녹내장이고, 상기 고안압증이 상기 다른 유효 성분에 의한 고안압증 치료에 저항성인 고안압증인 의약 제제.
  10. 오미데네팍 혹은 그 에스테르 또는 이들의 염을 유효 성분으로서 함유하는 의약 제제를 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 녹내장 혹은 고안압증을 치료 또는 예방하는 방법으로서, 상기 환자가 다른 녹내장 또는 고안압증 치료약의 효과가 불충분한 환자인 방법.
  11. 제10항에 있어서, 상기 녹내장 혹은 고안압증의 치료 또는 예방이, 상기 다른 녹내장 또는 고안압증 치료약에 의해서 녹내장 혹은 고안압증의 치료 또는 예방을 행한 후, 추가로 상기 유효 성분에 의해서 안압을 내려 녹내장 혹은 고안압증을 치료 또는 예방하는 것인 방법.
  12. 제10항 또는 제11항에 있어서, 상기 다른 녹내장 또는 고안압증 치료약의 유효 성분이 프로스타글란딘 F2α 유도체인 방법.
  13. 제10항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 다른 녹내장 또는 고안압증 치료약의 유효 성분이 라타노프로스트인 방법.
  14. 제10항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 의약 제제 중에 있어서의 오미데네팍 혹은 그 에스테르 또는 이들의 염의 함유량이 0.001∼0.003%(w/v)인 방법.
  15. 제10항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 의약 제제 중에 있어서의 오미데네팍 혹은 그 에스테르 또는 이들의 염의 함유량이 0.002%(w/v)인 방법.
  16. 제10항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 오미데네팍 혹은 그 에스테르 또는 이들의 염이 오미데네팍 이소프로필인 방법.
  17. 제10항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 투여가 점안 투여인 방법.
  18. 오미데네팍 혹은 그 에스테르 또는 이들의 염을 유효 성분으로서 함유하는 의약 제제를 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 녹내장 혹은 고안압증을 치료 또는 예방하기 위한 방법으로서, 상기 녹내장이 오미데네팍 혹은 그 에스테르 또는 이들의 염 이외의 다른 유효 성분에 의한 녹내장 치료에 저항성인 녹내장이고, 상기 고안압증이 상기 다른 유효 성분에 의한 고안압증 치료에 저항성인 고안압증인 방법.
  19. 오미데네팍 혹은 그 에스테르 또는 이들의 염을 유효 성분으로서 함유하는 의약 제제를 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 녹내장 혹은 고안압증을 치료 또는 예방하는 방법으로서, 이하의 공정
    (1) 오미데네팍 혹은 그 에스테르 또는 이들의 염 이외의 다른 녹내장 또는 고안압증 치료약을 환자에게 투여하는 제1 처치 공정,
    (2) 상기 제1 처치 공정으로는 치료가 불충분하거나 혹은 예방 효과가 불충분한지 여부를 판단하는 공정,
    (3) 상기 제1 처치 공정으로는 치료가 불충분하거나 혹은 예방 효과가 불충분한 경우, 오미데네팍 혹은 그 에스테르 또는 이들의 염을 유효 성분으로서 함유하는 의약 제제를 환자에게 추가로 투여하는 제2 처치 공정
    을 포함하는 방법.
  20. 녹내장 혹은 고안압증을 치료 또는 예방하기 위한 약제의 제조에 있어서의, 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 기재한 의약 제제의 용도.
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