JP5934229B2 - 眼血管疾患の処置のための投与計画 - Google Patents
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Description
(a)連続した投与は少なくとも5日間はあけて行われる;および
(b)VEGF−R2阻害剤はレーザー誘発血管新生モデルにおいて上記(a)で示された投与頻度で等用量でラットに投与される場合、血管新生領域をプラシーボ対照に対して少なくとも約40%減少させ、かつ投与72時間後のラットにおいて約10nM以下の血漿濃度を示す、
方法を提供する。
(a)連続した投与は少なくとも5日間はあけて投与される;および
(b)VEGF−R2阻害剤は、レーザー誘発血管新生モデルにおいて上記(a)で示された投与頻度で等用量でラットに投与される場合、血管新生領域をプラシーボ対照に対して少なくとも約40%減少させ、かつ投与から1〜5日間後の計測時に、ラットにおいて血漿への曝露の少なくとも5倍の後部眼杯への曝露を示す、
方法を提供する。
5−[[4−[(2,3−ジメチル−2H−インダゾール−6−イル)メチルアミノ]−2−ピリミジニル]アミノ]−2−メチルベンゾルスルホンアミド(パゾパニブ)、
5−((S)−6−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ)−インドール−1−カルボン酸[5−(1−メチル−シクロプロピル)−2H−ピラゾール−3−イル]−アミド;
6−(6−アミノ−ピリミジン−4−イルオキシ)−ナフタレン−1−カルボン酸(3−トリフルオロメチル−フェニル)−アミド;
(−)−5−((S)−7−アセチル−6−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ)−インドール−1−カルボン酸(5−シクロプロピル−イソキサゾール−3−イル)−アミド;
5−(5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ)−インドール−1−カルボン酸[5−(1−メチル−シクロプロピル)−2H−ピラゾール−3−イル]−アミド、1−(2−クロロ−4−((6,7−ジメトキシキノリン−4−イル)オキシ)フェニル)−3−(5−メチルイソキサゾール−3−イル)ウレア(チボザニブ);および6−(6−ヒドロキシメチル−ピリミジン−4−イルオキシ)−ナフタレン−1−カルボン酸(3−トリフルオロメチル−フェニル)−アミド、
またはその薬学的に許容される塩
からなる群から選択される、
方法を提供する。
(a)連続した投与は少なくとも5日間はあけて行われる;かつ
(b)VEGF−R2阻害剤はレーザー誘発血管新生モデルにおいて上記(a)で示された投与頻度で等用量でラットに投与される場合、血管新生領域をプラシーボ対照に対して少なくとも約40%減少させかつ投与後72時間でラットにおいて約10nM以下の血漿濃度を示す、
投与計画での使用に適する、使用を提供する。
(a)連続した投与は少なくとも5日間はあけて行われる;かつ
(b)VEGF−R2阻害剤はレーザー誘発血管新生モデルにおいて上記(a)で示された投与頻度で等用量でラットに投与される場合、血管新生領域をプラシーボ対照に対して少なくとも約40%減少させかつ投与から1〜5日間後の計測時に、ラットにおいて血漿への曝露の少なくとも5倍の後部眼杯への曝露を示す、
投与計画での使用に適する、使用を提供する。
5−[[4−[(2,3−ジメチル−2H−インダゾール−6−イル)メチルアミノ]−2−ピリミジニル]アミノ]−2−メチルベンゾルスルホンアミド(パゾパニブ)、5−((S)−6−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ)−インドール−1−カルボン酸[5−(1−メチル−シクロプロピル)−2H−ピラゾール−3−イル]−アミド;
6−(6−アミノ−ピリミジン−4−イルオキシ)−ナフタレン−1−カルボン酸(3−トリフルオロメチル−フェニル)−アミド;
(−)−5−((S)−7−アセチル−6−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ)−インドール−1−カルボン酸(5−シクロプロピル−イソキサゾール−3−イル)−アミド;
5−(5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ)−インドール−1−カルボン酸[5−(1−メチル−シクロプロピル)−2H−ピラゾール−3−イル]−アミド、1−(2−クロロ−4−((6,7−ジメトキシキノリン−4−イル)オキシ)フェニル)−3−(5−メチルイソキサゾール−3−イル)ウレア(チボザニブ);および6−(6−ヒドロキシメチル−ピリミジン−4−イルオキシ)−ナフタレン−1−カルボン酸(3−トリフルオロメチル−フェニル)−アミド
またはその薬学的に許容される塩
からなる群から選択される、使用を提供する。
a)希釈剤、例えば、ラクトース、デキストロース、スクロース、マンニトール、ソルビトール、セルロースおよび/またはグリシン;
b)滑剤、例えば、シリカ、滑石、ステアリン酸、そのマグネシウムまたはカルシウム塩および/またはポリエチレングリコール;錠剤についてはまた
c)結合剤、例えば、マグネシウムアルミニウムケイ酸塩、デンプンペースト、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロースおよび/またはポリビニルピロリドン;望ましければ
d)崩壊剤、例えば、デンプン類、寒天、アルギン酸またはそのナトリウム塩、または起沸性混合物;および/または
e)吸収剤、着色剤、香味剤および甘味剤
とともに含む錠剤またはゼラチンカプセルである。
3月齢のBNラットはプラシーボもしくは表1の有効剤を以下の表2に示された投与濃度および製剤でレーザー処理に約1時間先だって投与された。ラットの眼は一滴のフェニレフリンおよびシクロペントレート(Altaire Pharmaceuticals inc.Aquebogue、NYおよびAkorn Inc.Lake Forest、IL)により散大されその後固定化された。それぞれの眼はOculight GLx 532nMレーザー(Iridex)を用いて4箇所、視神経から2−3乳頭径のレーザー熱傷処理がされた。各試験グループは10匹のラット、20個の眼および80個のデータポイントを有した。レーザー光硬化は成功すると蒸気泡を誘発した。
B=10%エタノール 90%PEG400
有効性は化合物で処理された動物における溶媒対照と比較したCNV領域の減少%として計測される。
3月齢のBNラットはレーザー処理に約1時間先だってプラシーボまたは0.5%メチルセルロースおよび0.1%Tween80水溶液中の3あるいは10mg/kgいずれかの化合物2の懸濁液を投与された。ラットの眼は1滴のフェニレフリンおよびシクロペントレート(Altaire Pharmaceuticals inc.Aquebogue、NYおよびAkorn Inc.Lake Forest、IL)で散大されその後固定化された。それぞれの眼はOculight GLx 532nMレーザー(Iridex)を用いて4箇所、視神経から2−3乳頭径のレーザー熱傷処理がされた。レーザー光硬化は成功すると蒸気泡を誘発した。各試験グループは10匹のラット、20の眼および80のデータポイントを有した。
3月齢のBNラットはレーザー処理に約1時間先だってプラシーボまたは表1の有効剤を上記表2に示された投与濃度および製剤で投与された。ラットの眼は1滴のフェニレフリンおよびシクロペントレート(Altaire Pharmaceuticals inc.Aquebogue、NYおよびAkorn Inc.Lake Forest、IL)で散大されその後固定化された。それぞれの眼はOculight GLx 532nMレーザー(Iridex)を用いて4箇所、視神経から2−3乳頭径のレーザー熱傷処理がされた。各試験グループは10匹のラット、20の眼および80のデータポイントを有した。レーザー光硬化は成功すると蒸気泡を誘発した。
三月齢のBNラットはレーザー処理をされ、かつ最初にプラシーボまたは有効剤での処理は行われなかった。ラットの眼は1滴のフェニレフリンおよびシクロペントレート(Altaire Pharmaceuticals inc.Aquebogue、NYおよびAkorn Inc.Lake Forest、IL)で散大されその後固定化された。それぞれの眼はOculight GLx 532nMレーザー(Iridex)を用いて4箇所、視神経から2−3乳頭径のレーザー熱傷処理がなされた。各試験グループは10匹のラット、20の眼および80のデータポイントを有した。レーザー光硬化は成功すると蒸気泡を誘発した。
三月齢のBNラットは表1の有効剤を以下の表3に示される投与濃度および製剤で経口投与された。眼組織および血漿は有効剤あたり2匹のラットから、投与後6、24、48、72、96、120および144時間の時点で回収された。回収された眼組織は網膜および後部眼杯であった。各タイムポイントで4つの個々の網膜、4つの個々の後部眼杯および2つの個々の血漿サンプルで薬剤レベルが測定された。
B=10%エタノール 90%PEG400
化合物2または溶媒が0.5%メチルセルロースおよび0.1%Tween80中の懸濁液として3〜30mg/kgの範囲の用量でBNラットに経口投与された。1つの処方計画では、3、10および30mg/kgの用量で14日間連日与えられた。このグループの動物は最後のフルオレセインイソチオシアネート(FITC)デキストラン血管標識の静注を受けなかった。
BNラットは表5の日程(a)により3、10または30mg/kgの用量を14日間連日投与された。試験項目関連性の変化は膵臓においては3mg/kg/日以上の用量であらわれ、かつ腎臓および脳の脈絡叢では10mg/kg/日以上の用量であらわれた。腎臓では試験項目関連性の糸球体症が10mg/kg/日以上の用量であらわれ、一方30mg/kg/日の濃度では重症度の増大した尿細管好塩基球増加症および炎症性浸潤があらわれた。膵外分泌腺(腺房細胞および、場合によっては導管細胞)の単細胞壊死は3mg/kg/日以上の用量でおこった。脳では、脈絡叢間質のヒアリン化/浮腫および小動脈/細動脈に影響を及ぼす細胞残屑が10mg/kg/日以上の用量であらわれた。さらなる膵臓の変化は10mg/kg/日以上の用量における腺房細胞萎縮および酵素原顆粒の減少を含んだ。
BNラットは表5の日程(b)にしたがい10mg/kg用量を連日11日間投与された。2日おきの投与のグループにおいては試験項目関連性の変化は脈絡叢細動脈に関連する微小炎症性浸潤を含んだ。腎臓では微小から軽度の糸球体症があらわれた。さらに対照と比較して重症度の増大した尿細管好塩基球増加症がおこり、かつ炎症性細胞浸潤の頻度も増加した。膵臓では、膵臓腺房細胞および、場合によっては導管細胞の単細胞壊死が明らかだった。
BNラットは表5の日程(c)にしたがい10mg/kgの用量で連日13日間投与された。4日ごとの投与グループの試験では、試験項目関連性の変化は微小から軽度の糸球体症、微小な脈絡叢の変化(細胞残屑および/またはヒアリン化/浮腫)および/または膵外分泌腺の微小なアポトーシスを含んだ。さらに、4日間ごとの10mg/kgのグループの一動物は散在性に周囲に分布する固有層の増大によって特徴づけられる、大腸の浮腫を有していた。4日間ごと、10mg/kgのグループの他の一動物は試験項目によるものであると考えられる直腸の筋層における局所的な領域の出血および炎症を有した。
化合物2または溶媒は0.5%メチルセルロースおよび0.1%Tween80中の懸濁液として未処理のBNラットに3〜30mg/kg/週の用量で経口投与された(1、8、15、22および29日目での投与、n=5匹のラット/グループ、詳細は表6に概約)。
Claims (8)
- 眼血管疾患の治療に使用するための経口医薬組成物であって、血管内皮細胞増殖因子受容体2(VEGF−R2)阻害剤またはその薬学的に許容される塩を含み、ここで、当該組成物が、連続的な投与は少なくとも5日間あけて行われる処方計画で使用され;そして前記VEGF−R2阻害剤が
5−[[4−[(2,3−ジメチル−2H−インダゾール−6−イル)メチルアミノ]−2−ピリミジニル]アミノ]−2−メチルベンゾルスルホンアミド;
5−((S)−6−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ)−インドール−1−カルボン酸[5−(1−メチル−シクロプロピル)−2H−ピラゾール−3−イル]−アミド;
6−(6−アミノ−ピリミジン−4−イルオキシ)−ナフタレン−1−カルボン酸(3−トリフルオロメチル−フェニル)−アミド;
(−)−5−((S)−7−アセチル−6−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ)−インドール−1−カルボン酸(5−シクロプロピル−イソキサゾール−3−イル)−アミド;
5−(5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ)−インドール−1−カルボン酸[5−(1−メチル−シクロプロピル)−2H−ピラゾール−3−イル]−アミド;
1−(2−クロロ−4−((6,7−ジメトキシキノリン−4−イル)オキシ)フェニル)−3−(5−メチルイソキサゾール−3−イル)ウレア;および
6−(6−ヒドロキシメチル−ピリミジン−4−イルオキシ)−ナフタレン−1−カルボン酸(3−トリフルオロメチル−フェニル)−アミド、
からなる群から選ばれるか、またはそれらの薬学的に許容される塩である、前記医薬組成物。 - 前記VEGF−R2阻害剤が、
5−[[4−[(2,3−ジメチル−2H−インダゾール−6−イル)メチルアミノ]−2−ピリミジニル]アミノ]−2−メチルベンゾルスルホンアミド;
5−((S)−6−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ)−インドール−1−カルボン酸[5−(1−メチル−シクロプロピル)−2H−ピラゾール−3−イル]−アミド;及び
1−(2−クロロ−4−((6,7−ジメトキシキノリン−4−イル)オキシ)フェニル)−3−(5−メチルイソキサゾール−3−イル)ウレア
からなる群から選ばれるか、またはそれらの薬学的に許容される塩である、請求項1に記載の医薬組成物。 - 眼血管疾患が加齢黄斑変性症、網膜静脈閉塞、糖尿病網膜症、黄斑浮腫または糖尿病性黄斑浮腫である請求項1又は2に記載の医薬組成物。
- 連続的な投与が6、7、8または9日間あけて行われる請求項1〜3のいずれかに記載の医薬組成物。
- 連続的な投与が7日間あけて行われる請求項1〜4のいずれかに記載の医薬組成物。
- VEGF−R2阻害剤が5−((S)−6−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ)−インドール−1−カルボン酸[5−(1−メチル−シクロプロピル)−2H−ピラゾール−3−イル]−アミドまたはその薬学的に許容される塩である請求項1〜5のいずれかに記載の医薬組成物。
- VEGF−R2阻害剤が1−(2−クロロ−4−((6,7−ジメトキシキノリン−4−イル)オキシ)フェニル)−3−(5−メチルイソキサゾール−3−イル)ウレアまたはその薬学的に許容される塩である請求項1〜5のいずれかに記載の医薬組成物。
- VEGF−R2阻害剤が5−[[4−[(2,3−ジメチル−2H−インダゾール−6−イル)メチルアミノ]−2−ピリミジニル]アミノ]−2−メチルベンゾルスルホンアミドまたはその薬学的に許容される塩である請求項1〜5のいずれかに記載の医薬組成物。
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