CN103167873A - 治疗眼血管疾病的给药方案 - Google Patents
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Abstract
提供了血管内皮生长因子受体2抑制剂或其药学可接受的盐在治疗眼血管疾病中的用途。提供了一些VEGF-R2抑制剂的给药方案,包括每周一次施用,该方案可在眼组织中递送治疗有效浓度的VEGF-R2化合物至少一周以治疗眼血管疾病。
Description
前言
本发明涉及血管内皮生长因子受体2(VEGF-R2)抑制剂在治疗眼病中的用途。更具体地,本发明涉及一些VEGF-R2抑制剂的间断式给药在治疗眼血管疾病中的用途。在本文提供的一些给药方案中,每隔5天施用一次或频度更低、每隔5-21天一次或每隔6、7或8天施用一次VEGF-R2抑制剂。
本领域的简要描述
VEGF-R2被识别为治疗各种增殖性和新生血管疾病的靶标,包括一些肿瘤学和眼科学适应症。特别地,注册了索拉非尼(拜耳,4-[4-[[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]氨基甲酰基氨基]苯氧基]-N-甲基-吡啶-2-甲酰胺)、帕唑帕尼(Glaxo Smith-Kline,5-[[4-[(2,3-二甲基-2H-吲唑-6-基)甲基氨基]-2-嘧啶基]氨基]-2-甲基苯磺酰胺)和tivozanib(Aveo Pharmaceuticals,1-(2-氯-4-((6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)苯基)-3-(5-甲基异噁唑-3-基)脲)或用于治疗各种肿瘤学适应症的前期临床研发。
对三位具有新生血管的成年黄斑变性(AMD)患者单独或与玻璃体内贝伐珠单抗联合施用口服的索拉非尼,每日一次或每周施用三次,有益性不确定,因为所治疗的患者数量低且实际上该病可以在一些偶发患者中在不治疗的情况下减弱。参见:T.Diago等人Mayo Clin.Proc.2008;83*2):231-234和M.Kernt等人Acta Ophthamologica,2008(86)456-458。
VEGF-R2抑制剂在治疗眼病中的用途因全身毒性的关注和治疗眼血管疾病所必不可少的延迟的施用期限而受到挑战。
发明概述
本发明提供了使用所述给药方案治疗或预防眼血管疾病的间断式给药方案和方法,其中对需要疗法的患者每隔5天一次施用VEGF-R2抑制剂或更低频度。优选的给药方案包括这样的给药方案,其中每隔5-21天一次、每隔5-14天一次、每隔6-10天一次、每隔6、7或8天一次或每隔7天一次给予VEGF-R2抑制剂。本发明的间断式给药方案提供了与每日施用相同剂量的VEGF-R2抑制剂相差无几的效能,同时还提供了与每日施用相比全身安全性问题的减少。更具体地,本发明提供的给药方案在眼组织中在依次施用VEGF-R2抑制剂之间的时间期限内显示持续的VEGF-R2抑制剂浓度,并且显示VEGF-R2抑制剂从患者血浆中的快速清除。不频繁的给药、从血浆中快速清除和持续的眼内暴露的组合提高了施用药物的安全性,同时提供了显著的效能。
在一些方面中,本发明提供了治疗眼血管疾病的治疗方法,通过施用治疗有效量的血管内皮生长因子受体2(VEGF-R2)抑制剂来进行,其中给药频率通常是每隔5天或更低频度,或更优选每隔5-21天给予一次。由于给药频率降低,所以根据血浆浓度所确定的化合物的全身暴露减少,同时维持了升高的眼浓度。
一些适用于本文提供的治疗方法的优选的VEGF-R2抑制剂包括每周施用一次时提供效能的那些VEGF-R2抑制剂。提供升高的眼暴露和快速血浆清除的化合物适用于本发明的方法。在一些方面中,可以通过在大鼠激光-诱发的脉络膜新生血管生成(CNV)模型中筛选VEGF-R2抑制剂和选择那些相对于安慰剂将CNV大小减小至少约40%的化合物来鉴定适用于本发明的化合物。特别适合的化合物还从大鼠激光-诱发的CNV试验中的血浆中快速清除,其中将快速清除定义为(1)施用后48小时具有的血浆浓度为10%Cmax或以下或(2)在施用后72小时具有的血浆浓度为10nM或以下。
在一个方面中,本发明提供了VEGR-R2抑制剂或其药学可接受的盐在制备口服药物中的用途,该药物适合于每隔5-21天一次、每隔5-14天一次、每隔6-10天一次、每隔6、7或8天一次或每隔7天一次给予患者。所述药物适用于治疗眼血管疾病,例如年龄相关性黄斑变性、糖尿病视网膜病变、视网膜静脉闭塞和下文公开的其他眼科适应症。
本发明的药物还适用于治疗黑素瘤。更具体地,本发明的药物可以适用于治疗皮肤、眼或转移性黑素瘤。
附图简述
图1是化合物2在大鼠CNV模型中的抑制百分比与口服每日剂量关系的示意图;
图2是在实施例1、2和3的CNV模型中在不同给药间隔对大鼠施用两种剂量的化合物2的抑制直方图;
图3是化合物1在0小时时施用30mg/kg单口服剂量的Brown Norway大鼠血浆、视网膜和后眼杯中的浓度的时距图;
图4是化合物2在0小时时施用10mg/kg单口服剂量的Brown Norway大鼠血浆、视网膜和后眼杯中的浓度的时距图;
图5是化合物6在0小时时施用0.3mg/kg单口服剂量的BrownNorway大鼠血浆、视网膜和后眼杯中的浓度的时距图;且
图6是化合物9在0小时时施用10mg/kg单口服剂量的Brown Norway大鼠血浆、视网膜和后眼杯中的浓度的时距图。
发明详述
本发明涉及用于安全和有效地治疗眼血管疾病的一些给药方案,通过在低于每日的给药方案中对患者施用VEGF-R2抑制剂来进行。更具体地,本发明涉及给药方案,其中每隔5天一次或更低频度、每隔5-21天一次、每隔5-14天一次、每隔6-10天一次或每隔6、7或8天一次施用VEGF-R2抑制剂。申请人令人意外地发现,一些显示持续、升高的眼暴露和快速全身清除的VEGF-R2抑制剂特别适用于本发明不频繁的给药方案,包括本文提供的每周一次给药方案。显示选择性持续眼暴露的VEGF-R2抑制剂能够用于不频繁地对有此需要的患者给药的疗法和药物的方法。
在第一个方面中,本发明提供了患有或倾向于眼血管疾病的患者的治疗方法,包括对有这种治疗需要的患者施用多剂量的血管内皮生长因子受体2(VEGF-R2)抑制剂或其药学可接受的盐,其中:
(a)至少每隔5天施用依次剂量;和
(b)当根据(a)项中提供的给药频率在激光-诱发的新生血管形成模型中以等效剂量对大鼠施用时,VEGF-R2抑制剂相对于安慰剂对照组将新生血管形成的面积减少了至少约40%,并且在施用剂量后72小时在大鼠中提供了约10nM或以下的血浆浓度。
在第二个方面中,本发明提供了患有或倾向于眼血管疾病的患者的治疗方法,包括对有这种治疗需要的患者施用多剂量的血管内皮生长因子受体2(VEGF-R2)抑制剂或其药学可接受的盐,其中:
(a)至少每隔5天施用依次剂量;和
(b)当根据(a)项中提供的给药频率在激光-诱发的新生血管形成模型中以等效剂量对大鼠施用时,VEGF-R2抑制剂相对于安慰剂对照组将新生血管形成的面积减少了至少约40%,并且在施用剂量后1-5天测定时在大鼠中提供的后眼杯暴露至少5倍于血浆暴露。
在第三个方面中,本发明提供了患有或倾向于眼血管疾病的患者的治疗方法,包括对有这种治疗需要的患者施用多剂量的血管内皮生长因子受体2(VEGF-R2)抑制剂或其药学可接受的盐,其中至少每隔5天施用依次剂量,且其中VEGF-R2抑制剂选自
5-[[4-[(2,3-二甲基-2H-吲唑-6-基)甲基氨基]-2-嘧啶基]氨基]-2-甲基苯磺酰胺(帕唑帕尼),
5-((S)-6-甲基-5,6,7,8-四氢-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基氧基)-吲哚-1-甲酸[5-(1-甲基-环丙基)-2H-吡唑-3-基]-酰胺;
6-(6-氨基-嘧啶-4-基氧基)-萘-1-甲酸(3-三氟甲基-苯基)-酰胺;
(-)-5-((S)-7-乙酰基-6-甲基-5,6,7,8-四氢-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基氧基)-吲哚-1-甲酸(5-环丙基-异噁唑-3-基)-酰胺;
5-(5,6,7,8-四氢-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基氧基)-吲哚-1-甲酸[5-(1-甲基-环丙基)-2H-吡唑-3-基]-酰胺;
1-(2-氯-4-((6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)苯基)-3-(5-甲基异噁唑-3-基)脲(tivozanib);和
6-(6-羟基甲基-嘧啶-4-基氧基)-萘-1-甲酸(3-三氟甲基-苯基)-酰胺,或其药学可接受的盐。
在第四个方面中,本发明提供了血管内皮生长因子受体2(VEGF-R2)抑制剂或其药学可接受的盐在制备用于治疗眼血管疾病的口服药物中的用途,其中该药物适用于给药方案,其中
(a)至少每隔5天施用依次剂量;和
(b)当根据(a)项中提供的给药频率在激光-诱发的新生血管形成模型中以等效剂量对大鼠施用时,VEGF-R2抑制剂相对于安慰剂对照组将新生血管形成的面积减少了至少约40%,并且在施用剂量后72小时在大鼠中提供了约10nM或以下的血浆浓度。
在第五个方面中,本发明提供了血管内皮生长因子受体2(VEGF-R2)抑制剂或其药学可接受的盐在制备用于治疗眼血管疾病的口服药物中的用途,其中该药物适用于给药方案,其中
(a)至少每隔5天施用依次剂量;和
(b)当根据(a)项中提供的给药频率在激光-诱发的新生血管形成模型中以等效剂量对大鼠给药时,VEGF-R2抑制剂相对于安慰剂对照组将新生血管形成的面积减少了至少约40%,并且在施用剂量后1-5天测定时在大鼠中提供的后眼杯暴露至少5倍于血浆暴露。
在第六个方面中,本发明提供了血管内皮生长因子受体2(VEGF-R2)抑制剂或其药学可接受的盐在制备用于治疗眼血管疾病的口服药物中的用途,其中该药物适用于给药方案,其中至少每隔5天施用依次剂量,且其中VEGF-R2抑制剂选自
5-[[4-[(2,3-二甲基-2H-吲唑-6-基)甲基氨基]-2-嘧啶基]氨基]-2-甲基苯磺酰胺(帕唑帕尼);
5-((S)-6-甲基-5,6,7,8-四氢-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基氧基)-吲哚-1-甲酸[5-(1-甲基-环丙基)-2H-吡唑-3-基]-酰胺;
6-(6-氨基-嘧啶-4-基氧基)-萘-1-甲酸(3-三氟甲基-苯基)-酰胺;
(-)-5-((S)-7-乙酰基-6-甲基-5,6,7,8-四氢-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基氧基)-吲哚-1-甲酸(5-环丙基-异噁唑-3-基)-酰胺;
5-(5,6,7,8-四氢-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基氧基)-吲哚-1-甲酸[5-(1-甲基-环丙基)-2H-吡唑-3-基]-酰胺;
1-(2-氯-4-((6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)苯基)-3-(5-甲基异噁唑-3-基)脲(tivozanib);和
6-(6-羟基甲基-嘧啶-4-基氧基)-萘-1-甲酸(3-三氟甲基-苯基)-酰胺或其药学可接受的盐。
在本发明任意的第一个、第二个、第三个、第四个、第五个或第六个方面的方法或用途中,眼血管疾病是年龄相关性黄斑变性、视网膜静脉闭塞、糖尿病视网膜病变、黄斑水肿或糖尿病性黄斑水肿。
在本发明任意的第一个、第二个、第三个、第四个、第五个或第六个方面的方法或用途中,每隔6、7、8或9天施用依次剂量。在一些实施方案中,每隔7天施用依次剂量。
在本发明任意的第一个、第二个、第三个、第四个、第五个或第六个方面的方法或用途中,所述患者是人。
可以适用于本发明方法的一些化合物包括WO2010/066684和WO2006/059234中公开的化合物,将这些文献各自引入本文作为参考。‘684和‘234申请的在每周一次疗法中有效的一些优选的化合物包括WO2010/066684的实施例54-B、54-Q、57-S、135-A、137-N和137-O的化合物和WO2006/059234的实施例26和52的化合物。适用于本发明每周一次给药方法的一些其他化合物包括帕唑帕尼(WO2007/064753)、tivozanib(WO2002/088110)。在一些实施方案中,VEGF-R2抑制剂选自5-((S)-6-甲基-5,6,7,8-四氢-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基氧基)-吲哚-1-甲酸[5-(1-甲基-环丙基)-2H-吡唑-3-基]-酰胺(即WO2010/066684的实施例54-B)、帕唑帕尼和tivozanib或其药学可接受的盐。
在一些实施方案中,VEGF-R2抑制剂是5-((S)-6-甲基-5,6,7,8-四氢-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基氧基)-吲哚-1-甲酸[5-(1-甲基-环丙基)-2H-吡唑-3-基]-酰胺或其药学可接受的盐,或VEGF-R2抑制剂是1-(2-氯-4-((6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)苯基)-3-(5-甲基异噁唑-3-基)脲或其药学可接受的盐,或VEGF-R2抑制剂是5-[[4-[(2,3-二甲基-2H-吲唑-6-基)甲基氨基]-2-嘧啶基]氨基]-2-甲基苯磺酰胺或药学可接受的盐。
5-((S)-6-甲基-5,6,7,8-四氢-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基氧基)-吲哚-1-甲酸[5-(1-甲基-环丙基)-2H-吡唑-3-基]-酰胺和1-(2-氯-4-((6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)苯基)-3-(5-甲基异噁唑-3-基)脲或药学可接受的盐特别适用于本发明的方法和用途。
周期性VEGF-R2抑制剂口服给药,其中给药的周期性低于每日,例如每隔4天给药一次,每隔5天给药一次,每隔6天给药一次,每周给药或每2周给药,提供了对眼血管疾病的效能,包括年龄相关性黄斑变性,而于每日施用相比,化合物的全身例如血浆暴露减少。尽管不希望受到理论约束,但是预计减少的全身暴露减少了于口服VEGF-R2抑制剂施用相关的全身副作用。例如,每隔6或7天口服给予化合物2与每日给予、每隔2天或每隔4天给予化合物2相比具有改善的安全性。参见下文的实施例6-9。
本发明还包括治疗或预防患者眼血管疾病的方法,包括施用每周剂量的VEGF-R2抑制剂,其中每周剂量是约0.1mg-约800mg或以上,优选0.5-500mg。优选的每周剂量将根据所施用的具体的VEGF-R2抑制剂和患者的大小的不同而改变。在一些实施方案中,帕唑帕尼的有效的每周人体剂量是约5mg-约800mg,或优选约30mg-约400mg;tivozanib的有效的每周人体剂量是约0.1mg-约5mg,或优选约0.5mg-约2mg。在其他实施方案中,5-((S)-6-甲基-5,6,7,8-四氢-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基氧基)-吲哚-1-甲酸[5-(1-甲基-环丙基)-2H-吡唑-3-基]-酰胺或5-(5,6,7,8-四氢-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基氧基)-吲哚-1-甲酸[5-(1-甲基-环丙基)-2H-吡唑-3-基]-酰胺的有效的每周人体剂量是约30mg-约300mg,或优选约50mg-约200mg。在其他实施方案中,6-(6-氨基-嘧啶-4-基氧基)-萘-1-甲酸(3-三氟甲基-苯基)-酰胺、5-(6-甲基氨基甲基-嘧啶-4-基氧基)-吲哚-1-甲酸(1-甲基-5-三氟甲基-1H-吡唑-3-基)-酰胺或5-(6-甲基氨基甲基-嘧啶-4-基氧基)-吲哚-1-甲酸(5-环丙基-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-酰胺的有效的每周人体剂量是约5mg-约100mg。在其他实施方案中,6-(6-羟基甲基-嘧啶-4-基氧基)-萘-1-甲酸(3-三氟甲基-苯基)-酰胺或5-(6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-4-基氧基)-吲哚-1-甲酸(5-环丙基-异噁唑-3-基)-酰胺的有效的每周人体剂量是约1mg-约50mg。在其他实施方案中,(-)-5-((S)-7-乙酰基-6-甲基-5,6,7,8-四氢-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基氧基)-吲哚-1-甲酸(5-环丙基-异噁唑-3-基)-酰胺的有效的每周人体剂量是0.1mg-约5mg。
本文所用的术语“眼血管疾病”预以指脉络膜、巩膜、视网膜或相关组织涉及异常或过度血管或淋巴管的眼病。一些可以通过本发明方法治疗或预防的眼血管疾病包括新生血管和干性年龄相关性黄斑变性、地理性萎缩、浆液性中心性视网膜病、囊样黄斑水肿、糖尿病视网膜病变、增生型糖尿病视网膜病变、糖尿病性黄斑水肿、虹膜发红、早产儿视网膜病、视网膜中央静脉闭塞或视网膜分支静脉闭塞、炎性/感染性视网膜新血管形成/水肿(例如后葡萄膜炎、结节病、弓形体病、组织胞浆菌病、Vogt-Koyanagi-Harada病、多病灶脉络膜炎、慢性葡萄膜炎、肺结核、梅毒、点状和多病灶内部脉络膜病变)、视网膜母细胞瘤、黑素瘤、眼肿瘤、视网膜脱离、近视新生血管形成、血管样条纹症、伊尔斯病、寇茨病、Sorsby氏眼底营养不良、缺血性视网膜病变(视网膜动脉闭塞、高安动脉炎、颈动脉闭塞)和脉络膜破裂。在一些实施方案中,所述的治疗方法适合于治疗湿性和干性年龄相关性黄斑变性、糖尿病视网膜病变、糖尿病性黄斑水肿、视网膜中央静脉闭塞和视网膜分支静脉闭塞。
在一些方面中,所述的治疗方法适用于治疗或预防黑素瘤。
本文所用的术语“后眼杯”是指视网膜色素上皮、脉络膜和巩膜复合体。
本文所用的术语“等效剂量”是指在大鼠中于在患者或受试者中的类似有效剂量相关的剂量,例如在人体中的类似有效剂量。例如,基于体表面积估计值或其他定标因素,等效的人体剂量可以在大鼠于人之间是相关的。在一个非限定性实例中,预计在大鼠中口服施用的剂量10mg/kg与70kg人的100mg剂量相关。在大鼠与受试者种类(即人)之间的最终剂量相关性可以取决于许多本领域众所周知的生物学特性,包括药代动力学特性、代谢、生物利用度等。
本文所用的术语“盐”是指本发明化合物的酸或碱加成的盐。“盐”特别地包括“药学可接受的盐”。术语“药学可接受的盐”是指保持本发明化合物的生物学有效性且典型地是非生物学的、否则就是不期望的。在许多情况中,本发明的化合物能够通过存在的氨基和/或羧基或与之类似的基团形成酸和/或碱盐。
药学可接受的酸加成盐可以采用无机酸和有机酸形成,例如,乙酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、氢溴酸盐/溴化物、碳酸氢盐/碳酸盐、硫酸氢盐/硫酸盐、樟脑磺酸盐、氯化物/盐酸盐、chlortheophyllonate、柠檬酸盐、乙二磺酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、葡糖酸盐、葡糖醛酸盐、马尿酸盐、氢碘酸盐/碘化物、羟乙基磺酸盐、乳酸盐、乳糖酸盐、月桂基硫酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、甲基硫酸盐、萘酸盐、萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、十八酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐、磷酸盐/磷酸氢盐/磷酸二氢盐、聚半乳糖醛酸盐、丙酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、磺基水杨酸盐、酒石酸盐、甲苯磺酸盐和三氟乙酸盐。
可以用于衍生盐的无机酸包括,例如,盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等。
可以用于衍生盐的有机酸包括,例如,乙酸、丙酸、乙醇酸、草酸、马来酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、磺基水杨酸等。
本文所用的术语″药学可接受的载体″包括任何和所有的溶剂、分散介质、包衣材料、表面活性剂、抗氧化剂、防腐剂(例如抗菌剂、抗真菌剂)、等张剂、吸收延缓剂、盐、防腐剂、药物稳定剂、粘合剂、赋形剂、崩解剂、润滑剂、甜味剂、矫味剂、染料等及其组合,这些都是本领域技术人员所熟知的(参见,例如Remington′s Pharmaceutical Sciences,第18版Mack Printing Company,1990,pp.1289-132)。除了与活性成分不相容的任何常规载体外,还关注这些常规载体在治疗或药物组合物中的用途。
术语″治疗有效量″是指能够引起受试者的生物学或医学响应的本发明化合物的量,所述响应例如酶或蛋白活性的降低或抑制或者改善症状、减轻病症、延缓或延迟疾病进程或者预防疾病等。在一个非限定性实施方案中,术语“治疗有效量”是指当给受试者施用时能够有效达到下列目的的本发明化合物的量:(1)至少部分缓解、抑制、预防和/或减轻(i)由VEGF-R2介导的或(ii)与VEGF-R2活性有关的或(iii)特征在于VEGF-R2活性(正常或异常)的病症或障碍或疾病;或(2)降低或抑制VEGF-R2活性;或(3)减轻或抑制VEGF-R2的表达。在另一个非限定性实施方案中,术语“治疗有效量”是指当给细胞或组织或非细胞生物学物质或介质施用时能够有效达到下列目的的本发明化合物的量:至少部分降低或抑制VEGF-R2活性;或至少部分减轻或抑制VEGF-R2的表达。上面用于VEGF-R2的实施方案中所阐明的术语“治疗有效量”的意义同样可以适用于任何其它相关蛋白质/肽/酶,例如VEGF-R2或其他VEGF-R2等。
本文所用的术语“受试者”是指动物。典型地,所述动物为哺乳动物。受试者也是指例如灵长类(例如人类,男性或女性)、牛、绵羊、山羊、马、犬、猫、家兔、大鼠、小鼠、鱼、鸟等。在一些实施方案中,受试者为灵长类。在其他实施方案中,受试者为人类。
本文所用的术语“抑制”是指给定病症、症状或障碍或疾病的减轻或抑制,或者生物学活性或过程的基础活性显著降低。
本文所用的术语任意疾病或障碍的“治疗″是指改善疾病或障碍(即,减缓或阻止或减轻疾病或其至少一种临床症状的发展)。在另一个实施方案中,“治疗″是指减轻或改善至少一种机体参数,包括那些患者可能无法察觉到的参数。在另一个实施方案中,“治疗″是指调节疾病或障碍,包括身体上的(例如可辨别症状的稳定)、生理学上的(例如机体参数的稳定)或者以上两方面。在另一个实施方案中,“治疗″是指预防或者延缓疾病或障碍的发作或发展或进程。
本文所用的受试者是“有治疗需要的”,条件是这种受试者可以得益于生物学上、医学上或在生活质量上得益于这种治疗。
除非本文中另外说明或者上下文中显然有矛盾时,本文中使用的术语″一个”、″一种”、″该”以及本发明上下文中(特别是权利要求内容中)使用的类似术语应当涵盖单数和复数形式。
另一方面,本发明提供了包含本发明化合物和载体的口服施用的药物组合物。此外,本发明的药物组合物可以配制成固体形式(包括、但不限于胶囊、片剂、丸剂、颗粒剂、散剂或栓剂)或液体形式(包括、但不限于溶液、混悬液或乳剂)。药物组合物可以经过常规制药操作方法制备灭菌和/或可以包含常规惰性稀释剂、润滑剂或缓冲剂以及辅助剂,例如防腐剂、稳定剂、润湿剂、乳化剂和缓冲剂等。
典型地,药物组合物为片剂和明胶胶囊剂,它们包含活性成分以及:
a)稀释剂,例如乳糖、葡萄糖、蔗糖、甘露糖醇、山梨醇、纤维素和/或甘氨酸;
b)润滑剂,例如二氧化硅、滑石粉、硬脂酸、其镁盐或钙盐和/或聚乙二醇;对于片剂而言,还包括
c)粘合剂,例如硅酸铝镁、淀粉浆、明胶、黄蓍胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和/或聚乙烯吡咯烷酮;如果需要,还包括:
d)崩解剂,例如淀粉、琼脂、海藻酸或其钠盐或者泡腾混合物;和/或
e)吸附剂、着色剂、矫味剂和甜味剂。
片剂可以根据本领域已知的方法进行薄膜包衣或包肠溶衣。
用于口服施用的适合的组合物包含有效量的本发明化合物,可以为以下形式:片剂、锭剂、水性或油性混悬液、可分散的粉末或颗粒、乳剂、硬或软胶囊剂或糖浆剂或酏剂。用于口服使用的组合物可以根据本领域中任何已知的用于生产药物组合物的方法制备,此类组合物可以包含一或多种选自甜味剂、矫味剂、着色剂和防腐剂的试剂,从而提供可药用的外观漂亮和口味较好的制剂。片剂可以包含活性成分以及与之混合的适用于生产片剂的无毒可药用赋形剂。这些赋形剂包括例如:惰性稀释剂,例如碳酸钙、碳酸钠、乳糖、磷酸钙或磷酸钠;成粒剂和崩解剂,例如玉米淀粉或海藻酸;粘合剂,例如淀粉、明胶或阿拉伯胶;和润滑剂,例如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石粉。片剂可以是未包衣的或者根据已知的技术包衣从而在胃肠道中延缓崩解和吸收,以便于在较长的时间内提供持续的作用。例如,可以采用延时材料,例如单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。用于口服的制剂可以制备为硬明胶胶囊剂,其中活性成分与惰性固体稀释剂例如碳酸钙、磷酸钙或高岭土混合,或者可以制备为软明胶胶囊剂,其中活性成分与水或油性介质例如花生油、液体石蜡或橄榄油混合。
可以通过如下的体外和体内方法评价本发明化合物的活性。
下面仅作为实施例描述。
实施例1:大鼠激光-诱发的脉络膜新生血管生成(CNV)模型;每日施用
在施加激光前约1小时,按照下文表2中指定的给药浓度和制剂给3个月龄Brown Norway大鼠施用安慰剂或表1的活性剂。用1滴去氧肾上腺素和环喷托酯(Altaire Pharmaceuticals inc.Aquebogue,NY and Akorn Inc.Lake Forest,IL)使大鼠眼扩张,然后固定。用Oculight GLx532nm激光(Iridex)给予每只眼4次激光烧伤,距离视神经2-3个视盘直径。每个研究组具有10只大鼠、20只眼和80个数据点。成功的激光光凝术诱导汽化泡沫。
激光损伤后,在第1天-第11或12天按照表2中指定的给药浓度和制剂给大鼠施用安慰剂或表1的化合物。采集眼前即刻给予啮齿动物静脉内注射2,000kd异硫氰酸荧光素(FITC)葡聚糖血管标记。施用最后剂量后约24小时采集组织。
用4%低聚甲醛固定眼,剖离视网膜色素上皮(RPE)/脉络膜/巩膜复合体,置于显微镜载玻片上。捕捉每一CNV损害的荧光影像,使用Axiovision软件(Version4.5Zeiss)对掩蔽的数据进行损害面积定量。通过单向方差分析(ANOVA)与Neuman-Keuls因果分析(GraphPad Software的Prism v.4.02,Inc.La Jolla CA)分析组间差异。在本文中将效能定义为指治疗后与安慰剂相比CNV面积的减少百分比。
图1是实施例1的大鼠模型中每日施用化合物2的ED50/ED90图的示意图。化合物2显示随每日给药的剂量依赖性抑制。在每日给药方案中,化合物2的ED50为3.3mg/kg,ED90为13.0mg/kg。ED50是指CNV面积小于在媒介物治疗的对照组中CNV的面积50%,同样,ED90小于90%。N是指完成具体剂量的化合物2的个体大鼠CNV研究数量。每组由10只大鼠、4次激光烧伤/眼和80个数据点/组组成。试验期限为激光后11或12天(1mg/kg n=2,3mg/kg n=5,10mg/kg n=7,30mg/kg n=1)。
A=0.5%甲基纤维素,0.1%,tween80的水溶液
B=10%乙醇90%PEG400
将效能测定为用化合物治疗的动物与媒介物对照组相比CNV面积的减少百分比。
实施例2:大鼠激光-诱发的脉络膜新生血管生成(CNV)模型;每隔2、4或6天施用
在施加激光前约1小时,给3个月龄Brown Norway大鼠施用安慰剂或3或10mg/kg化合物2在0.5%甲基纤维素和0.1%Tween80的水溶液中的混悬液。用1滴去氧肾上腺素和环喷托酯(Altaire Pharmaceuticals inc. Aquebogue,NY and Akorn Inc.Lake Forest,IL)使大鼠眼扩张,然后固定。用Oculight GLx532nm激光(Iridex)给予每只眼4次激光烧伤,距离视神经2-3个视盘直径。成功的激光光凝术诱导汽化泡沫。每个研究组具有10只大鼠、20只眼和80个数据点。
激光损伤后,每隔2天一次、每隔4天一次或每隔6天一次给大鼠施用安慰剂或3或10mg/kg化合物2。采集眼前即刻给予啮齿动物静脉内注射2,000kd异硫氰酸荧光素(FITC)葡聚糖血管标记。施用最后剂量后约24小时采集组织。如果每隔4天或6天给药,则在激光后第13天完成本研究。
用4%低聚甲醛固定眼,剖离RPE/脉络膜/巩膜复合体,置于显微镜载玻片上。捕捉每一CNV损害的荧光影像,使用Axiovision软件(Version4.5Zeiss)对掩蔽的数据进行损害面积定量。通过单向方差分析(ANOVA)与Neuman-Keuls因果分析(GraphPad Software的Prism v.4.02,Inc.La JollaCA)分析组间差异。
在本文中将效能定义为指治疗后与安慰剂相比CNV面积的减少百分比。
实施例3:大鼠激光-诱发的脉络膜新生血管生成(CNV)模型;每周施用
在施加激光前约1小时,按照上文表2中指定的给药浓度和制剂给3个月龄Brown Norway大鼠施用安慰剂或表1的活性剂。用1滴去氧肾上腺素和环喷托酯(Altaire Pharmaceuticals inc.Aquebogue,NY and Akorn Inc.Lake Forest,IL)使大鼠眼扩张,然后固定。用Oculight GLx532nm激光(Iridex)给予每只眼4次激光烧伤,距离视神经2-3个视盘直径。每个研究组具有10只大鼠、20只眼和80个数据点。成功的激光光凝术诱导汽化泡沫。
激光损伤后,在第6天和第13天按照表2中指定的给大鼠施用表1的化合物。采集眼前即刻给予啮齿动物静脉内注射2,000kd异硫氰酸荧光素(FITC)葡聚糖血管标记。施用最后剂量后约24小时采集组织。
用4%低聚甲醛固定眼,剖离RPE/脉络膜/巩膜复合体,置于显微镜载玻片上。捕捉每一CNV损害的荧光影像,使用Axiovision软件(Version4.5Zeiss)对掩蔽的数据进行损害面积定量。通过单向方差分析(ANOVA)与Neuman-Keuls因果分析(GraphPad Software的Prism v.4.02,Inc.La JollaCA)分析组间差异。在本文中将效能定义为指治疗后与安慰剂相比CNV面积的减少百分比。
图2是实施例1、2和3的CNV模型中在不同给药间隔对大鼠施用两种剂量的化合物2的抑制直方图。对全部10mg/kg给药方案和3mg/kg每日给药和每隔2天给药观察到的与媒介物相比统计学置信度p<0.001。对每隔4、6或7天施用3mg/kg剂量与媒介物相比未观察到具有统计学显著性的差异。
每隔2天、4天、6天施用10mg/kg化合物2得到了与在实施例1和2的大鼠CNV模型中每日给药等效的效能。每周施用化合物2在与每日施用10mg/kg剂量相比时得到了轻微降低的效能。
进行研究以观察低于每日给予化合物2是否可以提供效能。图2是概述在实施例1、2和3的大鼠激光CNV模型中施用3mg/kg或10mg/kg化合物2的效能结果的直方图。在大鼠激光CNV模型中每日给予化合物2或每隔2、4、6和7天给药3和10mg/kg。在每次研究中,在采集组织前24hrs给予最终剂量。研究期限为11-14天长度且在实施例1-3中指定。对全部10mg/kg给药方案和3mg/kg每日给药和每隔2天给药观察到的与媒介物相比统计学置信度p<0.001。对每隔4、6或7天给予3mg/kg剂量与媒介物相比观察到统计学置信度p>0.05。
实施例1和3中测试的全部化合物在每周给药时与每日相比显示一定效能。化合物1、2、3和6在化合物依次施用之间的延长时间期限时显示最高效能水平。化合物8、9和10在每周给药方案中给药时显示最低效能。
实施例4:大鼠激光-诱发的脉络膜新生血管生成(CNV)模型;单剂量施用
激光照射3个月龄Brown Norway大鼠,最初不用安慰剂或活性剂治疗。用1滴去氧肾上腺素和环喷托酯(Altaire Pharmaceuticals inc. Aquebogue,NY and Akorn Inc.Lake Forest,IL)使大鼠眼扩张,然后固定。用Oculight GLx532nm激光(Iridex)给予每只眼4次激光烧伤,距离视神经2-3个视盘直径。每个研究组具有10只大鼠、20只眼和80个数据点。成功的激光光凝术诱导汽化泡沫。
在激光损伤后第13天或第21天时,给大鼠施用安慰剂或10mmg/kg化合物2在0.5%甲基纤维素和0.5%和0.1%Tween80的水溶液中的混悬液。采集眼前即刻给予啮齿动物静脉内注射2,000kd异硫氰酸荧光素(FITC)葡聚糖血管标记。施用单剂量后约24小时采集组织。即在激光后第14天或第22天时完成研究。
用4%低聚甲醛固定眼,剖离RPE/脉络膜/巩膜复合体,置于显微镜载玻片上。捕捉每一CNV损害的荧光影像,使用Axiovision软件(Version4.5Zeiss)对掩蔽的数据进行损害面积定量。通过单向方差分析(ANOVA)与Neuman-Keuls因果分析(GraphPad Software的Prism v.4.02,Inc.La JollaCA)分析组间差异。在本文中将效能定义为指治疗后与安慰剂相比CNV面积的减少百分比。
在激光后第13天或第21天时施用作为单口服剂量的化合物2或安慰剂。在两次实验中在第14天和第22天时测量CNV面积。与给予安慰剂的大鼠相比,CNV分别被抑制了49%(在第13天时单剂量)和43%(在第21天时单剂量)。(与媒介物相比p<0.001)。
实施例5:单口服剂量施用后Brown Norway大鼠中的眼PK
按照下文表3中指定的给药浓度和制剂给3个月龄Brown Norway大鼠口服施用表1的活性剂。在给药后6、24、48、72、96、120和144hrs从2只大鼠中采集眼组织和血浆。采集的眼组织是视网膜和后眼杯。每一时间点具有在4个个体视网膜、4个个体后眼杯和2个个体血浆样品中测定的药物水平。
匀化眼组织,沉淀血浆蛋白质,通过LC-MS/MS分析药物浓度。将化合物1、2、6和9在视网膜、后眼杯(PEC)和血浆中的暴露在表4中列为曲线下的面积测量值(AUC)。
A=0.5%甲基纤维素,0.1%,tween80的水溶液
B=10%乙醇90%PEG400
图4是后眼杯、视网膜和血浆中的化合物2浓度的示意图。化合物2在眼组织(例如视网膜和PEC)中维持基本上恒定浓度7天,而从血浆中相对快速地清除。在这4种化合物中化合物2具有最高的视网膜与血浆暴露比。化合物2的药代动力学特性在眼组织中提供了游离药物以维持药理学效能至少7天。预计化合物2从血浆中的快速消除将与VEGF-R2抑制相关的不期望的全身副作用减少到最低限度。尽管不希望受到理论约束,但是认为从局部眼暴露分叉至全身(例如血浆)暴露在治疗眼血管疾病中提供了持续的局部效能,同时因将化合物2全身浓度下降导致的靶向全身副作用风险降低到最低限度。
图3是化合物1在后眼杯、视网膜和血浆中的浓度的示意图。化合物1在后眼杯组织中提供了至少一周的持续的眼暴露。然而,化合物1在施用后1周期限自始至终显示了血浆暴露的增加。
图5是化合物6在后眼杯、视网膜和血浆中的浓度的示意图。化合物6具有与化合物2最类似的眼特性。然而,化合物6显示低于化合物2的视网膜与血浆暴露比。在0.3mg/kg,每周给药与每日给药相比化合物6失去了39%效能。相反,每周给药与每日给药相比化合物2在10mg/kg失去了16%效能。参见表2。
图6是化合物9在后眼杯、视网膜和血浆中的浓度的示意图。化合物9的后眼杯、视网膜和血浆浓度在每一采样时间点时基本上类似。尽管不希望受到理论约束,但是认为当在每周一次给药方案中施用化合物9时无效能是因类似的血浆和眼暴露和该周过程中眼暴露稳定减少导致。
实施例6-8:口服给予化合物2的大鼠中的组织病理学研究
对Brown Norway大鼠口服给予作为在0.5%甲基纤维素和0.1%Tween80中的混悬液的化合物2或媒介物,剂量范围在3-30mg/kg。在一个给药方案中,每日给予3、10和30mg/kg的剂量14天。在该组中的动物不接受最终的静脉内注射异硫氰酸荧光素(FITC)葡聚糖血管标记。
在其他给药方案中,即每隔2、4或6天给药,大鼠具有如实施例2中所述的激光-诱发的CNV。对同一个体大鼠进行有限的尸体解剖和CNV分析。从第0天开始(如上所述施加激光的当天),每隔2天给予10mg/kg化合物2持续11天、每隔4天持续13天或每隔6天持续13天(概述在表5中)。在不给予化合物2的当天给予媒介物。在研究结束时,动物接受500μL静脉内注射溶于PBS的FITC-葡聚糖2,000KD(12.5mg/mL)约10分钟,然后实施安乐死。对大鼠给予注射是为了能够评价所述的CNV的脉管系统的面积。
对来自这些研究的5-6只大鼠/组进行有限的尸体解剖。从每只动物中采集肾、心脏、脑、胃肠道(胃、十二指肠、回肠、盲肠、结肠和直肠)、胰腺和肠系膜淋巴结。用10%缓冲福尔马林固定组织,通常加工成显微镜载玻片。用显微镜检查每一组织。
数字表示以mg/kg计的给予每组大鼠的剂量。“Veh”表示在该天口服施用媒介物。“Coll”表示从大鼠中采集样品。上标(a)是指实施例6,上标(b)是指实施例7,上标(c)是指实施例8。
实施例6:每日给予化合物2持续14天的Brown Norway大鼠中的组织病理学发现
根据表5的方案(a)每日给Brown Norway大鼠施用3、10或30mg/kg剂量14天。在≥3mg/kg/天的剂量下在胰腺中发生与测试制品相关的改变,在≥10mg/kg/天剂量下,在肾和脑的脉络丛中发生与测试制品相关的改变。在肾中,在≥10mg/kg/天剂量下存在与测试制品相关的肾小球病,而在30mg/kg/天剂量下,存在管状嗜碱粒细胞增多和炎症浸润的严重性增加。在≥3mg/kg/天剂量下,发生外分泌性胰腺的单细胞坏死(腺泡细胞和偶然的导管细胞)。在脑中,在≥10mg/kg/天剂量下,存在侵害小动脉的脉脉络丛间质和细胞碎片的玻璃变性/水肿。在≥10mg/kg/天剂量下,另外的胰腺改变包括腺泡细胞萎缩和酶原颗粒减少。
实施例7:每隔2天给予化合物2持续11天的Brown Norway大鼠中的组织病理学发现
根据表5的方案(b)每日给Brown Norway大鼠施用10mg/kg剂量11天。在每隔2天给药组中的与测试制品相关的改变包括与脉络丛小动脉相关的最小炎症浸润。在肾中存在最小至中度肾小球病。另外,与对照组相比发生管状嗜碱粒细胞增多的严重性增加,且炎症细胞浸润的发生率也增加。在胰腺中,胰腺腺泡细胞和偶然的导管细胞的单细胞坏死显而易见。
实施例8:每隔4或6天给予化合物2持续13天的Brown Norway大鼠中的组织病理学发现
根据表5的方案(c)每日给Brown Norway大鼠施用10mg/kg剂量13天。在每隔4天年给药组研究中的与测试制品相关的改变包括最小至轻度肾小球病、最小的脉络丛改变(细胞碎片和/或玻璃变性/水肿)和/或最少的外分泌性胰腺的细胞凋亡。另外,10mg/kg每隔4天的组中的单一动物具有大肠水肿,其特征在于粘膜固有层以周围分布的方式广泛地膨胀。在10mg/kg每隔4天的组中的另一只单一动物具有出血病灶区和被视为测试制品导致的直肠肌层中的炎症。
在本研究的条件下,每隔6天给予10mg/kg的动物不存在与测试制品相关的改变。
实施例9:每周给予化合物2持续4周的Brown Norway大鼠中的组织病理学发现
对首次用于试验的Brown Norway大鼠口服给予作为在0.5%甲基纤维素和0.1%Tween80中的混悬液的化合物2或媒介物,剂量为3-30mg/kg/周(在第1、8、15、22和29天时给予剂量,n=5只大鼠/组,详细内容概述在表6中)。
X表示施用该剂量的天
在本研究结束时,进行完全尸体解剖,检查来自对照组和30mg/kg剂量组的选择的组织和器官组。检查来自全部动物肉眼损伤和潜在靶组织(包括肾、脑、心脏和胰腺)。不存在与制品相关的显微改变。
Claims (20)
1.患有或倾向于眼血管疾病的患者的治疗方法,包括对有这种治疗需要的患者施用多剂量的血管内皮生长因子受体2(VEGF-R2)抑制剂或其药学可接受的盐,其中:
(a)至少每隔5天施用依次剂量;和
(b)当根据(a)项中提供的给药频率在激光-诱发的新生血管形成模型中以等效剂量对大鼠施用时,VEGF-R2抑制剂相对于安慰剂对照组将新生血管形成的面积减少了至少约40%,并且在剂量施用后72小时在大鼠中提供了约10nM或更低的血浆浓度。
2.患有或倾向于眼血管疾病的患者的治疗方法,包括对有这种治疗需要的患者施用多剂量的血管内皮生长因子受体2(VEGF-R2)抑制剂或其药学可接受的盐,其中:
(a)至少每隔5天施用依次剂量;和
(b)当根据(a)项中提供的给药频率在激光-诱发的新生血管形成模型中以等效剂量对大鼠施用时,VEGF-R2抑制剂相对于安慰剂对照组将新生血管形成的面积减少了至少约40%,并且在剂量施用后1-5天测定时在大鼠中提供的后眼杯暴露至少5倍于血浆暴露。
3.患有或倾向于眼血管疾病的患者的治疗方法,包括对有这种治疗需要的患者施用多剂量的血管内皮生长因子受体2(VEGF-R2)抑制剂或其药学可接受的盐,其中至少每隔5天施用依次剂量,且其中VEGF-R2抑制剂选自
5-[[4-[(2,3-二甲基-2H-吲唑-6-基)甲基氨基]-2-嘧啶基]氨基]-2-甲基苯磺酰胺;
5-((S)-6-甲基-5,6,7,8-四氢-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基氧基)-吲哚-1-甲酸[5-(1-甲基-环丙基)-2H-吡唑-3-基]-酰胺;
6-(6-氨基-嘧啶-4-基氧基)-萘-1-甲酸(3-三氟甲基-苯基)-酰胺;
(-)-5-((S)-7-乙酰基-6-甲基-5,6,7,8-四氢-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基氧基)-吲哚-1-甲酸(5-环丙基-异噁唑-3-基)-酰胺;
5-(5,6,7,8-四氢-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基氧基)-吲哚-1-甲酸[5-(1-甲基-环丙基)-2H-吡唑-3-基]-酰胺;
1-(2-氯-4-((6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)苯基)-3-(5-甲基异噁唑-3-基)脲;和6-(6-羟基甲基-嘧啶-4-基氧基)-萘-1-甲酸(3-三氟甲基-苯基)-酰胺,
或其药学可接受的盐。
4.权利要求1-3的任意一项的方法,其中所述疾病是年龄相关性黄斑变性、视网膜静脉闭塞、糖尿病视网膜病变、黄斑水肿或糖尿病性黄斑水肿。
5.权利要求1-4的任意一项的方法,其中每隔6、7、8或9天施用依次剂量。
6.权利要求1-5的任意一项的方法,其中每隔7天施用依次剂量。
7.权利要求1-6的任意一项的方法,其中VEGF-R2抑制剂是5-((S)-6-甲基-5,6,7,8-四氢-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基氧基)-吲哚-1-甲酸[5-(1-甲基-环丙基)-2H-吡唑-3-基]-酰胺或其药学可接受的盐。
8.权利要求1-6的任意一项的方法,其中VEGF-R2抑制剂是1-(2-氯-4-((6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)苯基)-3-(5-甲基异噁唑-3-基)脲或其药学可接受的盐。
9.权利要求1-6的任意一项的方法,其中VEGF-R2抑制剂是5-[[4-[(2,3-二甲基-2H-吲唑-6-基)甲基氨基]-2-嘧啶基]氨基]-2-甲基苯磺酰胺或其药学可接受的盐。
10.权利要求1-9的任意一项的方法,其中所述患者是人。
11.血管内皮生长因子受体2(VEGF-R2)抑制剂或其药学可接受的盐在制备用于治疗眼血管疾病的口服药物中的用途,其中该药物适用于给药方案,其中
(a)至少每隔5天施用依次剂量;和
(b)当根据(a)项中提供的给药频率在激光-诱发的新生血管形成模型中以等效剂量对大鼠施用时,VEGF-R2抑制剂相对于安慰剂对照组将新生血管形成的面积减少了至少约40%,并且在剂量施用后72小时在大鼠中提供了约10nM或更低的血浆浓度。
12.血管内皮生长因子受体2(VEGF-R2)抑制剂或其药学可接受的盐在制备用于治疗眼血管疾病的口服药物中的用途,其中该药物适用于给药方案,其中
(a)至少每隔5天施用依次剂量;和
(b)当根据(a)项中提供的给药频率在激光-诱发的新生血管形成模型中以等效剂量对大鼠施用时,VEGF-R2抑制剂相对于安慰剂对照组将新生血管形成的面积减少了至少约40%,并且在剂量施用后1-5天测定时在大鼠中提供的后眼杯暴露至少5倍于血浆暴露。
13.血管内皮生长因子受体2(VEGF-R2)抑制剂或其药学可接受的盐在制备用于治疗眼血管疾病的口服药物中的用途,其中该药物适用于给药方案,其中至少每隔5天施用依次剂量,且其中VEGF-R2抑制剂选自
5-[[4-[(2,3-二甲基-2H-吲唑-6-基)甲基氨基]-2-嘧啶基]氨基]-2-甲基苯磺酰胺;
5-((S)-6-甲基-5,6,7,8-四氢-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基氧基)-吲哚-1-甲酸[5-(1-甲基-环丙基)-2H-吡唑-3-基]-酰胺;
6-(6-氨基-嘧啶-4-基氧基)-萘-1-甲酸(3-三氟甲基-苯基)-酰胺;
(-)-5-((S)-7-乙酰基-6-甲基-5,6,7,8-四氢-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基氧基)-吲哚-1-甲酸(5-环丙基-异噁唑-3-基)-酰胺;
5-(5,6,7,8-四氢-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基氧基)-吲哚-1-甲酸[5-(1-甲基-环丙基)-2H-吡唑-3-基]-酰胺;
1-(2-氯-4-((6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)苯基)-3-(5-甲基异噁唑-3-基)脲;
和
6-(6-羟基甲基-嘧啶-4-基氧基)-萘-1-甲酸(3-三氟甲基-苯基)-酰胺,
或其药学可接受的盐。
14.权利要求11-13的任意一项的用途,其中所述眼血管疾病选自年龄相关性黄斑变性、糖尿病视网膜病变、视网膜静脉闭塞、黄斑水肿或糖尿病性黄斑水肿。
15.权利要求11-14的任意一项的用途,其中每隔6、7、8或9天施用依次剂量。
16.权利要求11-15的任意一项的用途,其中每隔7天施用依次剂量。
17.权利要求11-16的任意一项的用途,其中VEGF-R2抑制剂是5-((S)-6-甲基-5,6,7,8-四氢-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基氧基)-吲哚-1-甲酸[5-(1-甲基-环丙基)-2H-吡唑-3-基]-酰胺或其药学可接受的盐。
18.权利要求11-16的任意一项的用途,其中VEGF-R2抑制剂是1-(2-氯-4-((6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)苯基)-3-(5-甲基异噁唑-3-基)脲或其药学可接受的盐。
19.权利要求11-16的任意一项的用途,其中VEGF-R2抑制剂是5-[[4-[(2,3-二甲基-2H-吲唑-6-基)甲基氨基]-2-嘧啶基]氨基]-2-甲基苯磺酰胺或其药学可接受的盐。
20.权利要求11-19的任意一项的用途,其中所述患者是人。
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