WO2016156639A1 - Formulación tópica oftálmica de antagonistas del receptor de la endotelina - Google Patents

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diabetes
aqueous solution
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Vicente DURAN MUIÑOS
Marta GUERRERO MARTÍNEZ
Cristina HERNÁNDEZ PASCUAL
José Bruno MONTORO RONSANO
Rafael SIMÓ CANONGE
José María Suñé Negre
José Ramón TICÓ GRAU
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Retinset, S.L.
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Definitions

  • the present invention belongs to the field of medicine and refers to topical ophthalmic formulations comprising at least one endothelin receptor antagonist, preferably chosen from sitaxentan, ambrisentan, atrasentran, bosentan, macitentan and tezosentan, or a mixture thereof. , more preferably bosentan, as active ingredient for the treatment of ocular disorders induced by metabolic diseases, such as diabetes, and / or aging.
  • endothelin receptor antagonist preferably chosen from sitaxentan, ambrisentan, atrasentran, bosentan, macitentan and tezosentan, or a mixture thereof.
  • bosentan as active ingredient for the treatment of ocular disorders induced by metabolic diseases, such as diabetes, and / or aging.
  • Diabetes is a chronic disease characterized by the presence of hyperglycemia that is triggered when the body loses its ability to produce enough insulin or use it effectively.
  • type 1 There are two main types of diabetes: type 1 and type 2.
  • type 2 diabetes is the most common type of diabetes and usually occurs in adults, but more and more cases of children and adolescents.
  • Diabetes can cause serious late complications that are classified into microangiopathic (retinopathy, neuropathy and diabetic nephropathy) and macroangiopathic (cardiovascular disease).
  • Diabetic retinopathy is the most frequent complication of diabetes and the main cause of decreased visual acuity and blindness in the working-age population in developed countries.
  • the incidence of DR increases with the time of evolution of diabetes.
  • 90% of patients with type 1 diabetes and 60% of patients with type 2 diabetes have some degree of DR at 20 years of diabetes.
  • the prevalence of DR in western countries is quite similar and is around 30% and in 10% of cases the DR is in advanced stages that seriously threaten vision, as described in Yau et al., Meta-Analysis for Eye Disease (META-EYE) Study Group. Global prevalence and major risk factors of diabetic retinopathy, Diabetes Care, 2012, 35,556-64.
  • RD has been classically considered a disease of the microcirculation of the retina.
  • Retinal neurodegeneration early pathology in diabetes, Clin. Exper. Ophthalmol., 2000, 28, 3-8
  • retinal neurodegeneration is an early event in the pathogenesis of DR that participates in abnormalities that occur in microcirculation.
  • the main characteristics of retinal neurodegeneration apoptosis and glial activation
  • retinal neurodegeneration produces functional abnormalities, such as loss of color discrimination and contrast sensitivity.
  • US2003 / 0176356 describes a pharmaceutical composition containing endothelin antagonists, such as bosentan, but for the treatment of a very different pathology, such as glaucoma.
  • endothelin antagonists such as bosentan
  • This document describes general formulations that have not demonstrated their viability. In fact, they are applied in a general way saying that they can be used for any endothelin inhibitor, when the galenic practice has shown that the same formulation developed for a specific active principle is not suitable for another active principle, even if it is from the same pharmacological family , since a small change in its molecular structure presupposes the modification of its galenic, physical and chemical characteristics. In this case, it can be affirmed that the formulations indicated in this document would not allow obtaining a viable and stable solution in time, not having proved its correct obtaining nor its viability for the application by ophthalmic route.
  • the object of the present invention is the use of an ophthalmic topical formulation comprising at least one endothelin receptor antagonist, preferably chosen from sitaxentan, ambrisentan, atrasentran, bosentan, macitentan and tezosentan, or a mixture thereof, more preferably, as active ingredient for the manufacture of a medicament for the prevention and / or treatment of retinal neurodegeneration induced by diabetes and / or aging, or a topical ophthalmic formulation comprising at least one antagonist of the endothelin receptor, preferably chosen from sitaxentan, ambrisentan, atrasentran, bosentan, macitentan and tezosentan, or a mixture thereof, more preferably bosentan, as an active ingredient for use in the prevention and / or treatment of neurodegeneration of the retina induced by diabetes and / or aging, or a method of prevention and / or treatment of neu Regeneration of the retina induced by diabetes and / or aging comprising the administration of a therapeutically effective
  • an ophthalmic topical formulation comprising at least one endothelin receptor antagonist, preferably chosen from sitaxentan, ambrisentan, atrasentran, bosentan, macitentan and tezosentan, or a mixture thereof, more preferably bosentan .
  • the object of the present invention is the use of an ophthalmic topical formulation comprising at least one endothelin receptor antagonist, preferably chosen from sitaxentan, ambrisentan, atrasentran, bosentan, macitentan and tezosentan, or a mixture thereof, more preferably, as active ingredient for the manufacture of a medicament for the prevention and / or treatment of retinal neurodegeneration induced by diabetes and / or aging.
  • endothelin receptor antagonist preferably chosen from sitaxentan, ambrisentan, atrasentran, bosentan, macitentan and tezosentan, or a mixture thereof, more preferably, as active ingredient for the manufacture of a medicament for the prevention and / or treatment of retinal neurodegeneration induced by diabetes and / or aging.
  • an ophthalmic topical formulation comprising at least one endothelin receptor antagonist, preferably chosen from sitaxentan, ambrisentan, atrasentran, bosentan, macitentan and tezosentan, or a mixture thereof, more preferably bosentan, for use in the prevention and / or treatment of neurodegeneration of the retina induced by diabetes and / or aging.
  • endothelin receptor antagonist preferably chosen from sitaxentan, ambrisentan, atrasentran, bosentan, macitentan and tezosentan, or a mixture thereof, more preferably bosentan
  • Also part of the invention is a method of treating retinal neurodegeneration induced by diabetes and / or aging comprising the administration of a therapeutically effective amount of an ophthalmic topical formulation comprising at least one receptor antagonist of the endothelin, preferably chosen from sitaxentan, ambrisentan, atrasentran, bosentan, macitentan and tezosentan, or a mixture thereof, more preferably bosentan , as an active ingredient according to the different embodiments of the formulation described herein.
  • an ophthalmic topical formulation comprising at least one receptor antagonist of the endothelin, preferably chosen from sitaxentan, ambrisentan, atrasentran, bosentan, macitentan and tezosentan, or a mixture thereof, more preferably bosentan , as an active ingredient according to the different embodiments of the formulation described herein.
  • terapéuticaally effective amount refers to the amount or dose of active compound or compounds or a composition herein that will lead to one or more desired effects, in particular therapeutic effects.
  • An effective amount or a therapeutically effective amount of a substance may vary depending on factors, such as the pathological state, age, sex and weight of the individual, and the ability of the substance to elicit a desired response in the individual.
  • the dosage regimen can be adjusted to provide the optimal therapeutic response (such as, prolonged beneficial effects). For example, several divided doses may be administered daily or the dose may be proportionally reduced as indicated by the requirements of the therapeutic situation.
  • an ophthalmic topical formulation comprising at least one endothelin receptor antagonist, preferably chosen from sitaxentan, ambrisentan, atrasentran, bosentan, macitentan and tezosentan, or a mixture thereof, more preferably bosentan, as an active ingredient, surprisingly, prevents diabetes-induced retinal neurodegeneration and is appropriate for the treatment of the initial stages of said neurodegeneration.
  • Said formulation allows the penetration of the active substance through the ophthalmic mucosa to the retina, which is where it performs its therapeutic action.
  • the ocular topical route is not considered as an adequate route of administration to treat RD, because it is considered that the drugs administered by this route do not reach the retina, the tests carried out show that the formulation of the present invention It reaches the retina and prevents neurodegeneration.
  • neurodegeneration of the retina is characterized by the activation of glia cells (reactive gliosis) and death by apoptosis of neurons, mainly neurons in the ganglion cell layer.
  • retinal neurodegeneration defects in contrast sensitivity and visual fields, as well as difficulty adapting to darkness, as described in Di Leo et al., Presence and further development of retinal dysfunction after 3-year follow up in IDDM patients without angiographically documented vasculopathy, Diabetologia, 1994, 37, 91 1-916, and in Frost-Larsen et al., Valué of electroretinography and dark adaptation as prognostic tools in diabetic retinopathy, Dev. Ophthalmol., 1981, 2, 222-234. From the clinical point of view, early identification of neurodegeneration is important in order to start drug-based treatment with a neuroprotective effect.
  • the initial stages of retinal neurodegeneration can be detected by Ophthalmologic examination using frequency domain optical coherence tomography (FD-OCT) or multifocal electroretinogram (mfERG), as described in Simó et al., op. cit. These examinations are not included among the routine ophthalmological exams that are performed periodically to diabetic patients to diagnose RD, since there are currently no treatments for RD based on neuroprotection.
  • FD-OCT frequency domain optical coherence tomography
  • mfERG multifocal electroretinogram
  • the use of the ophthalmic topical formulation comprising at least one endothelin receptor antagonist, preferably chosen from sitaxentan, ambrisentan, atrasentran, bosentan, macitentan and tezosentan, or a mixture thereof, more preferably bosentan, is for the prevention and / or treatment of diabetes-induced retinal neurodegeneration.
  • endothelin receptor antagonist preferably chosen from sitaxentan, ambrisentan, atrasentran, bosentan, macitentan and tezosentan, or a mixture thereof, more preferably bosentan
  • Preferably said use is for the prevention and / or treatment of the initial stages of retinal neurodegeneration induced by diabetes and / or aging.
  • Preferably said use is for the prevention and / or treatment of the initial stages of diabetes-induced retinal neurodegeneration.
  • Topical ophthalmic formulation
  • the ophthalmic topical formulation of the invention can be in liquid, semi-solid or solid pharmaceutical form.
  • the liquid pharmaceutical form may be, for example, solution, suspension, fluid emulsion, fluid gel, microemulsion, nanoemulsion, or colloidal system.
  • the semi-solid pharmaceutical form may be, for example, ointment, cream, ointment, gel, or paste).
  • the solid pharmaceutical form may be, for example, ophthalmic implant, poultice, or dressing.
  • the ophthalmic topical formulation is a liquid pharmaceutical form, more preferably an aqueous solution.
  • the ophthalmic topical formulation is an aqueous solution comprising:
  • a pharmaceutically acceptable humectant solvent selected from the group consisting of polyethylene glycol (PEG), propylene glycol, glycerin, and mixtures of the thereof, and / or selected from the group consisting of polyoxyethylenated derivatives of castor oil (may be obtained commercially, for example under the name Cremophor ® RH40 supplied by BASF), stearates, polyoxyethylene glycol, polysorbates, poloxamers solubilizer , glycerin, medium-chain Ce-Cio triglycerides, and mixtures thereof;
  • a pharmaceutically acceptable pH regulator system to adjust the aqueous solution to a pH between 3.5 and 10.5.
  • Said aqueous solution comprises water as solvent.
  • the active substance of the present invention is at least one endothelin receptor antagonist, preferably chosen from sitaxentan, ambrisentan, atrasentran, bosentan, macitentan and tezosentan, or a mixture thereof.
  • the active ingredient is 4- (1, 1- dimethylethyl) -N- [6- (2-hydroxyethoxy) -5- (2-methoxyphenoxy) [2,2'-bipyrimidin] Benzenesul-Fonamide, which corresponds to the international common denomination of Bosentan.
  • bosentan is described in Canadian patent application CA-A-2071193 of Hoffmann-La Roche, and is an endothelin receptor antagonist, which is used in medicine as an antihypertensive agent, especially in the treatment of hypertension. pulmonary.
  • bosentan refers to bosentan, its hydrates and its salts, such as, for example, bosentan monohydrate, or the sodium salt of bosentan.
  • bosentan monohydrate is preferably used.
  • bosentan expressed as bosentan, is generally comprised between 0.1% and 5% in (w / v) with respect to the total volume of the formulation, preferably between 0.2% and 2% and even more preferably between 0.5% and 1%.
  • the active ingredient can be found incorporated in the form of microparticles, nanoparticles, liposomes or niosomes.
  • the formulation of the invention comprises bosentan in combination with another active ingredient such as, for example, corticosteroids, prostaglandins, growth factors, anti-VEGF factors, or peptides.
  • bosentan is used in combination with growth factors.
  • the formulation of the invention comprises a pharmaceutically acceptable humectant solvent selected from the group consisting of polyethylene glycol, propylene glycol, glycerin, and mixtures thereof.
  • a humectant solvent in the context of the invention, is a compound that has solvent and humectant properties.
  • polyethylene glycol a name that designates a wide family of polymers with different molecular weights, obtained by condensation of ethylene oxide and water in the presence of a catalyst.
  • the formula of said polymers can be represented as H (OCH2CH2) nOH, where n represents the average number of oxyethylene groups.
  • PEG is widely used in pharmaceutical compositions, including parenteral, topical, ophthalmic, oral, and rectal formulations, since it is a stable compound that is essentially non-irritating to the skin. It is also a hydrophilic compound, easily soluble in water.
  • the appropriate PEG for use in the formulation of the invention can have a molecular weight between 300 and 35,000, preferably between 600 and 20,000, more preferably between 1000 and 8000, even more preferably between 3000 and 6000, and still more preferably about 4000
  • PEG 200 means a PEG having an approximate average molecular weight of 200.
  • the PEG is liquid or solid.
  • PEGs with an average molecular weight of up to 800 are liquid at temperature ambient, the PEG 1000 melts at a temperature between 37 ° C and 40 ° C, and the PEG 4000 melts between 50 ° C and 58 ° C.
  • PEG can be obtained commercially, for example, under the name Carbowax ® supplied by the company Dow Chemical.
  • Propylene glycol is a colorless, transparent, viscous, and practically odorless liquid, which is obtained by hydrolysis of propylene oxide.
  • Glycerin is also a colorless, transparent, viscous and practically odorless liquid, with a slight sweet taste.
  • PEG and / or propylene glycol are used as the wetting solvent, and even more preferably it is PEG 4000.
  • the content of the wetting solvent is usually between 1% and 49% in (w / v) with respect to the total volume of the formulation, preferably between 5% and 40%, more preferably between 10% and 30%, and even more preferably between 15% and 25%.
  • the formulation of the invention comprises a pharmaceutically acceptable regulatory system for adjusting the pH of the aqueous solution to a value between 3.5 and 10.5, preferably between 4.0 and 8.5, more preferably between 6.0 and 8 , 2, more preferably between 7.0 and 8, 1, and even more preferably between 7.5 and 8.0.
  • the appropriate regulatory system to obtain said pH can be selected by one skilled in the art from among the regulatory systems used in pharmaceutical formulations such as, for example, citrus / citrate regulatory solutions, phosphate regulatory solutions, boric-borate regulatory solutions, and mixtures thereof.
  • Said regulatory system may include amino acids and / or aminated substances.
  • the pH regulating system is preferably selected from the regulatory system formed by boric acid, glycine and an amine selected from the group consisting of tromethamine, arginine, lysine, methylglucamine, and mixtures thereof; the citric acid / citrate system, and the phosphate system.
  • the pH regulating system is formed by boric acid, glycine and an amine selected from the group consisting of tromethamine, arginine, lysine, methylglucamine, and mixtures thereof; or the citric acid / citrate system. More preferably the pH regulating system is formed by boric acid, glycine and an amine selected from the group consisting of tromethamine, arginine, lysine, methylglucamine, and mixtures thereof, and even more preferably the pH regulating system is formed by boric acid, glycine and trometamol.
  • the amount of pH regulating system necessary to adjust the pH to the desired value is a common task that does not represent any difficulty for the person skilled in the art.
  • the boric acid content is between 0.1% and 10% in (w / v) with respect to the total volume of the formulation, more preferably between 0.5% and 5%, and even more preferably between 0.75% and 1.5%
  • the glycine content is between 0.5% and 20% in (w / v) with respect to the total volume of the formulation, more preferably between 0.75% and 10%, and even more preferably between 1.5% and 2.5%
  • the amine content is between 0.1% and 25% in (w / v) with respect to the total volume of the formulation, preferably between 0.5% and 10%, more preferably between 0 , 75% and 5%, and even more preferably between 1% and 2.5%.
  • the ophthalmic topical formulation of the invention may include other components such as, for example, surfactants, cosolvents, viscosizers, preservatives, isotonic agents, isoosmotizing agents, absorption enhancers of the active ingredient, mucoadhesive polymers, non-mucoadhesive polymers, chelants, stabilizers, antioxidants , and mixtures thereof.
  • surfactants there may be mentioned, for example, polyethoxylated glycerides, polysorbates, poloxamers, sodium lauryl sulfate, phospholipids, such as phosphatidylcholine or phosphatidyl glycerol and its derivatives, polyoxyethylene hydrogenated castor oil, fatty acids polyoxyethylene, mixtures of mono-, di, and triglycerides of optionally polyoxyethylene fatty acids, and mixtures thereof.
  • co - solvents or solubilizers may be mentioned, for example, polyoxyethylene derivatives of castor oil (can be obtained commercially, for example under the name Cremophor ® RH40 supplied by BASF), polyoxyethylene stearates, polyethylene glycol, polysorbates, poloxamers, glycerin, medium-chain Ce-Cio triglycerides, and mixtures thereof.
  • polyoxyethylene derivatives of castor oil can be obtained commercially, for example under the name Cremophor ® RH40 supplied by BASF
  • polyoxyethylene stearates polyethylene glycol
  • polysorbates poloxamers
  • glycerin glycerin
  • medium-chain Ce-Cio triglycerides and mixtures thereof.
  • viscosifying agents there may be mentioned, for example, polyvinyl alcohol, methyl cellulose, hydroxypropyl methylcellulose, carbomers, polyethylene glycol, and mixtures thereof.
  • preservatives may be mentioned, for example, benzalkonium chloride, boric acid, benzoic acid, C1-C4 alkyl chain esters of p-hydroxybenzoic acid, chlorobutanol, benzyl alcohol, phenylethyl alcohol, organometallic derivatives of mercury, polyquartenium as polyquaternium 1 , and mixtures thereof.
  • isotonizing and isoosmotizing agents there may be mentioned, for example, inorganic salts such as sodium chloride, dextrose, trehalose, mannitol, amino acids, and mixtures thereof.
  • absorption enhancers of the active ingredient may be mentioned, for example, saponin, fatty acid, C1-C4 alkyl chain ester of a fatty acid, pyrrolidone, polyvinylpyrrolidone, pyruvic acid, pyroglutamic acid, and mixtures thereof.
  • mucoadhesive polymers there may be mentioned, for example, hyaluronic acid, polygalacturonic acid, polyacrylic acid, carboxymethylamilose, carboxymethylquitin, chondroitin sulfate, methylcellulose, gelatin, hydroxymethylcellulose, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, carboxymethylcellulose, carboxymethylcellulose, carboxymethylcellulose, carboxymethylcellulose, carboxymethylcellulose, carboxymethylcellulose, carboxymethylcellulose, carboxymethylcellulose, carboxymethylcellulose, carboxymethylcellulose, carboxymethylcellulose, carboxymethylcellulose, carboxymethylcellulose, carboxymethylcellulose, carboxymethylcellulose, carboxymethylcellulose, carboxymethylcellulose, carboxymethylcellulose gellan gum, carrageenans, alginates, pectin, poloxamer, and mixtures thereof.
  • non-mucoadhesive polymers there may be mentioned, for example, polyvinyl alcohol.
  • chelants there may be mentioned, for example, disodium edetate, and disodium chromoglycolate.
  • stabilizers of the active ingredient there may be mentioned, for example, citric acid, ascorbic acid, glycine, arginine, lysine, and mixtures thereof.
  • Antioxidants may include, for example, sodium metabisulfite, sodium bisulfite, acetylcysteine, ascorbic acid, and mixtures thereof.
  • gelling agents for example, carbomers, methyl cellulose, hydroxypropyl methylcellulose, poloxamers, polyacrylic acid, alginate, chitosan, xanthan gum, gellan gum, xyloglycans, and mixtures thereof can be mentioned.
  • esters of fatty acids and glycerin for example, esters of fatty acids and glycerin, polyoxyethylene alcohols, polyoxyethylene fatty acids, polyoxyethylene derivatives of castor oil, Ce-Cio medium chain triglycerides, and mixtures thereof.
  • ointments and ointments can be mentioned, for example, petrolatum, paraffins, high molecular weight polyethylene glycols, silicones, and mixtures thereof.
  • the compounds used to prepare the microparticles, nanoparticles, liposomes, or niosomes are, for example, polylactic acid, poly (lactic-co-glycolic acid), polystyrenes, chitosan, albumin, gelatin, lectins, cyanoacrylates, polycaprolactones, methacrylates , polyacrylamides, alginates, dextrans, agarose, polyoxyethylene sorbitan derivatives, cholesterol, polyethoxylated fatty alcohol, dicetyl phosphate, phosphatidylcholine and mixtures thereof.
  • polylactic acid poly (lactic-co-glycolic acid)
  • polystyrenes chitosan
  • albumin albumin
  • gelatin lectins
  • cyanoacrylates polycaprolactones
  • methacrylates polyacrylamides
  • alginates dextrans
  • agarose polyoxyethylene sorbitan derivatives
  • cholesterol polyethoxylated fatty alcohol
  • the ophthalmic formulation of the invention can be sterile, then dispensing with the preservatives referred to above.
  • the formulation can be prepared according to the pharmaceutical technique that the person skilled in the art deems most suitable, either by aseptic preparation, sterilizing filtration, or sterilization of the final formulation.
  • the ophthalmic topical formulation of the invention is an aqueous solution comprising: 1) between 0.1% and 0.5% (w / v), preferably between 0.2% and 2%, and more preferably between 0.5% and 1% of bosentan;
  • tromethamine between 0.1% and 25% (w / v), preferably between 0.5% and 10%, more preferably between 0.75% and 5%, and even more preferably between 1 % and 2.5% of an amine selected from the group consisting of tromethamine, arginine, lysine, methylglucamine, and mixtures thereof, preferably tromethamine;
  • the pH of the aqueous solution is between 3.5 and 10.5, preferably between 4.0 and 8.5, more preferably between 6.0 and 8.2, more preferably between 7.0 and 8.1 , and even more preferably between 7.5 and 8.0; and where the percentages (w / v) are expressed with respect to the total volume of the formulation.
  • the formulation of the invention consists essentially of the above components with the amounts reflected, and in the form of an aqueous solution.
  • the ophthalmic topical formulation of the invention comprises:
  • pH of the aqueous solution is between 3.5 and 10.5, preferably between 4.0 and 8.5, more preferably between 6.0 and 8.2, more preferably between 7.0 and 8.1 , Y even more preferably between 7.5 and 8.0; and where the percentages (w / v) are expressed with respect to the total volume of the formulation.
  • the ophthalmic topical formulation of the invention comprises:
  • the pH of the aqueous solution is between 3.5 and 10.5, preferably between 4.0 and 8.5, more preferably between 6.0 and 8.2, more preferably between 7.0 and 8.1 , and even more preferably between 7.5 and 8.0; and where the percentages (w / v) are expressed with respect to the total volume of the formulation.
  • the formulation of the invention consists essentially of the above components and in the amounts reflected and in the form of an aqueous solution.
  • the process for preparing the formulation of the invention is a standard procedure within pharmaceutical technology.
  • the process is started by introducing a part of the water into the reactor, and then the wetting or solubilizing solvent (s) (s) are added consecutively and with stirring at room temperature. s), the components of the pH regulating system, and the active substance.
  • the active ingredient intercalated between the components of the pH regulating system can also be added, to facilitate its dissolution. It is recommended that after each addition the reactor contents are stirred until the complete dissolution of the added component is observed.
  • the ophthalmic topical formulation of the invention was administered directly to the eyes of diabetic mice (db / db).
  • db / db diabetic mice
  • These animals have a mutation in the gene that codes for the leptin receptor and represent an obesity-induced type 2 diabetes model, as described in, for example, Duval et al., Characterization of db / db mice for efficacy / safety pharmacology assessment of antidiabetic drugs, Safety Pharmacology Society Annual Meeting, Phoenix, 2012.
  • the formulation of the invention was administered for a period of 14 days, twice a day, and after the test period a lower glial activation and a reduction of apoptosis was observed in all the retinal layers of animals treated with bosentan .
  • Glial activation is the inflammatory response of glia cells (neuron support cells) that occurs when there is a noxa (for example, diabetes) that damages the retina.
  • glia cells neuron support cells
  • Neural death due to apoptosis represents the final phase of the neurodegenerative process of the retina.
  • bosentan prevents neuroinflammation of the retina and neuronal death induced by diabetes.
  • the topical ophthalmic formulation of the invention allows bosentan to penetrate the retina through the ophthalmic mucosa and exert its therapeutic action to prevent and / or treat retinal neurodegeneration.
  • the solution was flush to 100 mL by adding deionized water in sufficient quantity.
  • the solution was filtered with filter paper, and a colorless and transparent solution was obtained, with a pH of 8.06.
  • the solution was packaged in eye dropper bottles with a volume of 5 mL.
  • the amounts of the components are expressed in grams, and the amount of water refers to 100 mL.
  • Bosentan 0.5 0.5 0.5 0.5 0.5 0.5 0.5 0.5 0.5 Cremophor ®
  • Alcohol 0.5 0.6 0.5 0.5 0.5 0.5 0.5 0.5 0.5 0.5 phenylethyl c.s.p. c.s.p. c.s.p.
  • ophthalmic topical compositions were prepared in the form of lipophilic ointments described in Table 5:
  • Example 41 Topical ophthalmic solution with bosentan nanoparticles
  • the nanoparticles were prepared by the solvent evaporation technique.
  • a solution of 120 mg of 50:50 PLGA in 60 mL of ethyl acetate was prepared.
  • An aqueous solution of 50 mL of water with 12 mg of bosentan monohydrate and 0.5 mg of polyvinyl alcohol was incorporated under turboagitation.
  • the resulting mixture was left under continuous stirring and under vacuum for 2 hours.
  • the resulting preparation was ultracentrifuged and washed with water three times, to separate the nanoparticles from the medium.
  • the nanoparticles were dried in a vacuum oven and after titration, an amount sufficient for a concentration of 0.5 mg / 100 mL of bosentan monohydrate was dispersed in an isotonic aqueous solution.
  • Example 42 Topical ophthalmic solution with bosentan niosomes
  • Niosomes were prepared by the thin film hydration technique.
  • the polyoxyethylene sorbitan monostearate was mixed with 20 moles of ethylene oxide, cholesterol and the dicetyl phosphate in a 1: 0.5: 0.1 molar ratio in a spherical flask with 10 mL of chloroform. It was left at 60 ° C and under reduced pressure on a rotary evaporator at 120 rpm until complete evaporation.
  • the thin film that formed in the flask was hydrated with 12 mL of phosphate buffer solution pH 7.4 containing 5 mg of bosentan monohydrate.
  • the niosome suspension was allowed to cool 12h at 4 ° C and then filtered by 0.22 ⁇ ⁇ nylon filter.
  • Example 43 Treatment with the ophthalmic topical formulation
  • db / db rats (Har ⁇ an Laboratories, Inc.) were used, which were divided into two groups: 6 of these rats were treated with a formulation of the invention, and 6 rats with a solution of sodium chloride, as described below. 6 non-diabetic (db / +) rats of the same age were also used as the control group.
  • a drop (5 ⁇ ) of the formulation of Example 1 or a drop of vehicle (5 ⁇ of a 0.9% weight / volume sodium chloride solution) was administered by syringe directly on the upper corneal surface of each eye of the 12 rats db / db, twice a day, for 14 days.
  • Glial activation was evaluated by scanning confocal laser microscopy using specific antibodies against GFAP (glial fibrillar acidic protein).
  • the retina sections were fixed in acidic methanol at a temperature of -20 ° C for 2 min, followed by three washes with phosphate regulatory solution (PBS) of 5 min each.
  • Retina sections were permeabilized with Tris buffer (TBS) Triton ® X-100 and 0.025% incubated for 2 hours, at room temperature, in a blocking solution consisting of 1% BSA (bovine serum albumin) and 10% goat serum in 10% PBS.
  • BSA bovine serum albumin
  • Retina sections were incubated with rabbit anti-GFAP antibody (Abcam Ltd, Cambridge, UK; 1: 500 dilution in blocking solution prepared) overnight at a temperature of 4 o C in a humid atmosphere. After three washes with PBS solution, 5 minutes each, the retinal sections were incubated with the Alexa 488 goat anti-rabbit secondary antibody (Invitrogen, San Diego CA, USA) at a 1: 200 dilution prepared in blocking solution. The retinal sections were washed three times with PBS, contracted with Hoechst, mounted with fluorescence mounting medium (Prolong, Invitrogen) and covered with a coverslip. Comparative digital images of the samples were recorded using a scanning laser confocal microscope (FluoView FV 1000, Olympus) using identical brightness and contrast settings.
  • the score was evaluated in the retina of each of the animals and in a minimum of 10 sections per retina.
  • Table 8 shows the degree of glial activation (percentage for each GFAP expression score) for the three types of animals (control, db / db treated with vehicle, and db / db treated with bosentan): TABLE 8
  • GFAP expression was mostly limited to the retinal ganglion layer (GCL) and, therefore, the GFAP score was ⁇ 2.
  • Example 45 Immunohistochemical analysis for the evaluation of apoptosis
  • the retinal cryosections were permeabilized by incubation for 2 min on ice with a solution of 0.1% Triton ® X-100 and 0.1% freshly prepared sodium citrate.
  • the secondary antibody was Alexa 488 goat anti-rabbit (Invitrogen, San Diego CA, USA).
  • the excitation wavelength was 488 nm and the detection range used from 515 to 565 nm, which corresponds to the green color.
  • the assessment was carried out in the retina of each of the animals and in a minimum of 10 sections per retina.

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Abstract

La presente invención se refiere a una formulación tópica oftálmica que comprende al menos un antagonista del receptor de la endotelina, preferiblemente elegido entre el sitaxentan, ambrisentan, atrasentran, bosentan, macitentan y tezosentan, o una mezcla de los mismos, más preferiblemente bosentan. También se refiere al uso de una formulación tópica oftálmica que comprende al menos un antagonista del receptor de la endotelina, preferiblemente elegido entre el sitaxentan, ambrisentan, atrasentran, bosentan,macitentan y tezosentan, o una mezcla de los mismos, más preferiblemente bosentan,como principio activo para la prevención y/o tratamiento de la neurodegeneración de la retina inducida por la diabetes y/o el envejecimiento.

Description

FORMULACIÓN TÓPICA OFTÁLMICA DE ANTAGONISTAS DEL RECEPTOR DE LA
ENDOTELINA Y SUS USOS
Campo de la técnica
La presente invención pertenece al campo de la medicina y se refiere a formulaciones tópicas oftálmicas que comprenden al menos un antagonista del receptor de la endotelina, preferiblemente elegido entre el sitaxentan, ambrisentan, atrasentran, bosentan, macitentan y tezosentan, o una mezcla de los mismos, más preferiblemente bosentan, como principio activo para el tratamiento de los trastornos oculares inducidos por enfermedades metabólicas, como la diabetes, y/o el envejecimiento.
Estado de la técnica anterior
La diabetes es una enfermedad crónica caracterizada por la presencia de hiperglucemia que se desencadena cuando el organismo pierde su capacidad de producir suficiente insulina o de utilizarla con eficacia. Hay dos tipos principales de diabetes: el tipo 1 y el tipo 2. La diabetes tipo 2 es el tipo más común de diabetes y suele aparecer en adultos, pero cada vez más hay más casos de niños y adolescentes.
El número de personas con diabetes tipo 2 está en rápido aumento en todo el mundo. Este aumento va asociado al desarrollo económico, que comporta un mayor envejecimiento de la población y cambios en el estilo de vida (dietas poco saludables y disminución de la actividad física).
La diabetes puede causar complicaciones tardías graves que se clasifican en microangiopáticas (retinopatía, neuropatía y nefropatía diabética) y macroangiopáticas (enfermedad cardiovascular).
La retinopatía diabética (RD) es la complicación más frecuente de la diabetes y la principal causa de disminución de agudeza visual y de ceguera en población en edad laboral en los países desarrollados. La incidencia de la RD aumenta con el tiempo de evolución de la diabetes. Así, el 90% de los pacientes con diabetes tipo 1 y el 60% de los pacientes con diabetes tipo 2 presentan algún grado de RD a los 20 años de evolución de la diabetes. La prevalencia de RD en los países occidentales es bastante similar y se sitúa alrededor del 30% y en un 10% de los casos la RD se encuentra en fases avanzadas que amenazan seriamente la visión, tal como se describe en Yau et al., Meta-Analysis for Eye Disease (META-EYE) Study Group. Global prevalence and major risk factors of diabetic retinopathy, Diabetes Care, 2012, 35,556-64.
Según el International Diabetes Federation. Diabetes Atlas (6th Edition, 2014) (1ittp://www.idf.org/diabetesatlas), la cifra de pacientes diabéticos en el mundo crecerá de forma exponencial en los próximos años: se estima que se pasará de los 387 millones de pacientes diabéticos en el año 2014 a 592 millones en el año 2035. En consecuencia, el número de pacientes con RD también aumentará de forma paralela.
El control estricto de la glucosa en sangre y de la presión arterial son esenciales para prevenir o enlentecer la progresión de la RD. Sin embargo, los objetivos terapéuticos son difíciles de alcanzar y, en consecuencia, la RD acaba desarrollándose en una elevada proporción de pacientes.
Los tratamientos actuales para la RD como la fotocoagulación con láser, las inyecciones intravítreas de corticosteroides o agentes bloqueantes de los factores de crecimiento endotelial vascular (anti-VEGF: ranibizumab, bevacizumab, pegaptanib, y aflibercept) o la cirugía vítreo-retiniana están indicados en etapas muy avanzadas de la enfermedad, tienen una efectividad limitada y están asociados con efectos adversos significativos. Así, el tratamiento con láser está asociado a la pérdida moderada de visión, a la disminución del campo de visión, a la reducción de la visión del color, y a una reducción de la sensibilidad de contraste. Las inyecciones intravítreas conllevan efectos adversos como infecciones, glaucoma y formación de cataratas y, dado que deben ser administradas de forma repetida, el riesgo de producirse efectos secundarios se multiplica. Además de los efectos locales adversos, los agentes anti-VEGF también pueden producir complicaciones sistémicas debido a su capacidad de pasar a la circulación sistémica. En definitiva, los tratamientos actuales de la RD son aplicables solamente en los estadios avanzados de la enfermedad y están asociados con efectos adversos significativos.
La RD ha sido considerada clásicamente como una enfermedad de la microcirculación de la retina. Sin embargo, tal como se describe en Lieth et al., Retinal neurodegeneration: early pathology in diabetes, Clin. Exper. Ophthalmol., 2000, 28, 3-8, cada vez hay más pruebas, basadas en observaciones neurofisiológicas, psicométricas, histopatológicas, y bioquímicas, que sugieren que la neurodegeneración de retina es un evento temprano en la patogénesis de la RD que participa en las anomalías que se producen en la microcirculación. Así, las principales características de la neurodegeneración retiniana (apoptosis y activación glial) se han detectado en las retinas de donantes diabéticos que no presentaban alteraciones microvasculares. Clínicamente, la neurodegeneración de la retina produce anomalías funcionales, tales como la pérdida de la discriminación cromática y de la sensibilidad al contraste. Estas alteraciones pueden ser detectadas en pacientes diabéticos antes de observarse lesiones en el examen del fondo de ojo.
En el artículo de revisión Simó et al., Neurodegeneration in the diabetic eye: new insights and therapeutic perspectives, Trends Endocrin. Metab., 2014, 25, 23-33, se describe que los tratamientos basados en la neuroprotección abren una nueva aproximación para prevenir o detener el desarrollo de la RD. En dicho artículo se describen algunas estrategias que se encuentran en fase experimental, pero todavía faltan ensayos clínicos que avalen la eficacia y seguridad de estos abordajes terapéuticos.
En el artículo de Chou et ai, Endothelin Receptor-A Antagonist Attenuates Retinal Vascular and Neuroretinal Pathology in Diabetic Mice, Invest. Ophthalmol. Vis., 2014, 55, 2516-2525, se describe la administración oral de atrasentan, un fármaco bloqueante selectivo del receptor ETA de la endotelina 1 , y se observó una reducción significativa de las complicaciones vasculares y neuroretinales en ratones diabéticos. Dicha administración oral tiene el inconveniente de que puede tener efectos sistémicos asociados. Además, dada la existencia de la barrera hemato-retiniana se requieren altas concentraciones séricas para que puedan alcanzarse concentraciones farmacológicas en la retina.
El documento US2003/0176356 describe una composición farmacéutica que contiene antagonistas de endotelina, tal como bosentan, pero para el tratamiento de una patología muy distinta, como es el glaucoma. Este documento describe formulaciones generales que no han demostrado su viabilidad. En efecto, se aplican de forma general diciendo que pueden servir para cualquier inhibidor de la endotelina, cuando la práctica galénica ha demostrado que una misma formulación desarrollada para un principio activo determinado no es apta para otro principio activo, aunque sea de la misma familia farmacológica, ya que un pequeño cambio en la estructura molecular del mismo presupone la modificación de sus características galénicas, físicas y químicas. En este caso, se puede afirmar que las formulaciones indicadas en este documento no permitirían obtener una disolución viable y estable en el tiempo, no habiéndose demostrado su correcta obtención ni su viabilidad para la aplicación por vía oftálmica.
A pesar de las soluciones descritas en el estado de la técnica, persiste la necesidad de disponer de nuevos tratamientos farmacológicos para la prevención y/o tratamiento de la RD, que eviten el tratamiento sistémico o las inyecciones intravítreas, con la finalidad de minimizar los posibles efectos secundarios, y para que puedan administrarse de forma sencilla y durante periodos prolongados.
Objeto de la invención
El objeto de la presente invención es el uso de una formulación tópica oftálmica que comprende al menos un antagonista del receptor de la endotelina, preferiblemente elegido entre el sitaxentan, ambrisentan, atrasentran, bosentan, macitentan y tezosentan, o una mezcla de los mismos, más preferiblemente bosentan, como principio activo para la fabricación de un medicamento para la prevención y/o el tratamiento de la neurodegeneración de la retina inducida por la diabetes y/o el envejecimiento, o bien, una formulación tópica oftálmica que comprende al menos un antagonista del receptor de la endotelina, preferiblemente elegido entre el sitaxentan, ambrisentan, atrasentran, bosentan, macitentan y tezosentan, o una mezcla de los mismos, más preferiblemente bosentan, como principio activo para usar en la prevención y/o el tratamiento de la neurodegeneración de la retina inducida por la diabetes y/o el envejecimiento, o bien, un método de prevención y/o el tratamiento de la neurodegeneración de la retina inducida por la diabetes y/o el envejecimiento que comprende la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de una formulación tópica oftálmica que comprende al menos un antagonista del receptor de la endotelina, preferiblemente elegido entre el sitaxentan, ambrisentan, atrasentran, bosentan, macitentan y tezosentan, o una mezcla de los mismos, más preferiblemente bosentan, como principio activo.
También forma parte del objeto de la invención una formulación tópica oftálmica que comprende al menos un antagonista del receptor de la endotelina, preferiblemente elegido entre el sitaxentan, ambrisentan, atrasentran, bosentan, macitentan y tezosentan, o una mezcla de los mismos, más preferiblemente bosentan.
Descripción detallada de la invención El objeto de la presente invención es el uso de una formulación tópica oftálmica que comprende al menos un antagonista del receptor de la endotelina, preferiblemente elegido entre el sitaxentan, ambrisentan, atrasentran, bosentan, macitentan y tezosentan, o una mezcla de los mismos, más preferiblemente bosentan, como principio activo para la fabricación de un medicamento para la prevención y/o el tratamiento de la neurodegeneracion de la retina inducida por la diabetes y/o el envejecimiento.
También forma parte de la invención una formulación tópica oftálmica que comprende al menos un antagonista del receptor de la endotelina, preferiblemente elegido entre el sitaxentan, ambrisentan, atrasentran, bosentan, macitentan y tezosentan, o una mezcla de los mismos, más preferiblemente bosentan, para uso en la prevención y/o el tratamiento de la neurodegeneracion de la retina inducida por la diabetes y/o el envejecimiento.
También forma parte de la invención un método de tratamiento de la neurodegeneracion de la retina inducida por la diabetes y/o el envejecimiento que comprende la administración de de una cantidad terapéuticamente eficaz de una formulación tópica oftálmica que comprende al menos un antagonista del receptor de la endotelina, preferiblemente elegido entre el sitaxentan, ambrisentan, atrasentran, bosentan, macitentan y tezosentan, o una mezcla de los mismos, más preferiblemente bosentan,, como principio activo de acuerdo con las diferentes realizaciones de la formulación aquí descritas.
El término "cantidad terapéuticamente eficaz" se refiere a la cantidad o dosis de compuesto o compuestos activos o una composición del presente documento que conducirá a uno o más efectos deseados, en particular a efectos terapéuticos. Una cantidad eficaz o una cantidad terapéuticamente eficaz de una sustancia puede variar según factores, tales como el estado patológico, edad, sexo y peso del individuo, y la capacidad de la sustancia para provocar una respuesta deseada en el individuo. El régimen de dosificación puede ajustarse para proporcionar la respuesta terapéutica óptima (tales como, efectos beneficiosos prolongados). Por ejemplo, se pueden administrar varias dosis divididas diariamente o la dosis se puede reducir proporcionalmente según se indique por las exigencias de la situación terapéutica.
Los autores de la presente invención han observado que una formulación tópica oftálmica que comprende al menos un antagonista del receptor de la endotelina, preferiblemente elegido entre el sitaxentan, ambrisentan, atrasentran, bosentan, macitentan y tezosentan, o una mezcla de los mismos, más preferiblemente bosentan, como principio activo, sorprendentemente, previene la neurodegeneración de la retina inducida por la diabetes y es apropiada para el tratamiento de los estadios iniciales de dicha neurodegeneración. Dicha formulación permite la penetración del principio activo a través de la mucosa oftálmica hasta la retina, que es donde realiza su acción terapéutica.
A pesar de que la vía tópica ocular no se plantea como una ruta de administración adecuada para tratar la RD, porque se considera que los fármacos administrados por esta vía no alcanzan la retina, los ensayos efectuados ponen de manifiesto que la formulación de la presente invención alcanza la retina y previene la neurodegeneración de la misma.
En la presente descripción, así como en las reivindicaciones, las formas singular "un", "una" y "el" o "la" incluyen la referencia en plural a menos que el contexto indique claramente lo contrario.
En la presente descripción los porcentajes son expresados en tanto por ciento peso/volumen (p/v), a no ser que se indique claramente lo contrario.
La neurodegeneración de la retina
Desde el punto de vista histológico, la neurodegeneración de la retina se caracteriza por la activación de las células de la glia (gliosis reactiva) y la muerte por apoptosis de las neuronas, principalmente las neuronas de la capa de células ganglionares.
Las principales manifestaciones clínicas de la neurodegeneración de la retina son defectos en la sensibilidad al contraste y en los campos visuales, así como la dificultad de adaptación a la oscuridad, tal como se describe en Di Leo et al., Presence and further development of retinal dysfunction after 3-year follow up in IDDM patients without angiographically documented vasculopathy, Diabetologia, 1994, 37, 91 1-916, y en Frost-Larsen et al., Valué of electroretinography and dark adaptation as prognostic tools in diabetic retinopathy, Dev. Ophthalmol., 1981 , 2, 222-234. Desde el punto de vista clínico, es importante la identificación temprana de la neurodegeneración para poder iniciar el tratamiento basado en fármacos con un efecto neuroprotector.
Los estadios iniciales de la neurodegeneración de la retina se pueden detectar mediante un examen oftalmológico empleando la tomografía de coherencia óptica de dominio de la frecuencia (FD-OCT) o el electroretinograma multifocal (mfERG), tal como se describe en Simó et al., op. cit. Estas exploraciones no están incluidas entre los exámenes oftalmológicos rutinarios que se realizan de forma periódica a los pacientes diabéticos para diagnosticar la RD, ya que en la actualidad no existen tratamientos para la RD basados en la neuroprotección.
Preferiblemente el uso de la formulación tópica oftálmica que comprende al menos un antagonista del receptor de la endotelina, preferiblemente elegido entre el sitaxentan, ambrisentan, atrasentran, bosentan, macitentan y tezosentan, o una mezcla de los mismos, más preferiblemente bosentan, es para la prevención y/o el tratamiento de la neurodegeneración de la retina inducida por la diabetes.
Preferiblemente dicho uso es para la prevención y/o el tratamiento de los estadios iniciales de la neurodegeneración de la retina inducida por la diabetes y/o el envejecimiento.
Preferiblemente dicho uso es para la prevención y/o el tratamiento de los estadios iniciales de la neurodegeneración de la retina inducida por la diabetes.
La formulación tópica oftálmica
La formulación tópica oftálmica de la invención puede ser en forma farmacéutica líquida, semisólida o sólida. La forma farmacéutica líquida puede ser, por ejemplo, solución, suspensión, emulsión fluida, gel fluido, microemulsión, nanoemulsión, o sistema coloidal. La forma farmacéutica semisólida puede ser, por ejemplo, pomada, crema, ungüento, gel, o pasta). La forma farmacéutica sólida puede ser, por ejemplo, implante oftálmico, cataplasma, o aposito.
En una realización preferida, la formulación tópica oftálmica es una forma farmacéutica líquida, más preferiblemente una solución acuosa.
En una realización todavía más preferida, la formulación tópica oftálmica es una solución acuosa que comprende:
1) bosentan como principio activo,
2) un disolvente humectante farmacéuticamente aceptable seleccionado de entre el grupo formado por polietilenglicol (PEG), propilenglicol, glicerina, y mezclas de los mismos, y/o un solubilizante seleccionado de entre el grupo formado por derivados polioxietilenados del aceite de ricino (se puede obtener comercialmente, por ejemplo, bajo la denominación Cremophor® RH40 suministrado por la compañía BASF), estearatos polioxietilenados, polietilenglicol, polisorbatos, poloxámeros, glicerina, triglicéridos de cadena media Ce-Cío, y mezclas de los mismos;
3) un sistema regulador del pH farmacéuticamente aceptable para ajusfar la solución acuosa a un pH comprendido entre 3,5 y 10,5.
Dicha solución acuosa comprende agua como disolvente.
El principio activo
El principio activo de la presente invención es al menos un antagonista del receptor de la endotelina, preferiblemente elegido entre el sitaxentan, ambrisentan, atrasentran, bosentan, macitentan y tezosentan, o una mezcla de los mismos.
Más preferiblemente, en la formulación de la invención el principio activo es la 4-(1 , 1- dimetiletil)-N-[6-(2-hidroxietoxi)-5-(2-metoxifenoxi)[2,2'-bipirimidin]bencenosul-fonamida, que corresponde a la denominación común internacional de bosentan.
La preparación de bosentan se encuentra descrita en la solicitud de patente canadiense CA- A-2071193 de Hoffmann-La Roche, y es un antagonista del receptor de endotelina, que se emplea en medicina como agente antihipertensivo, especialmente en el tratamiento de la hipertensión arterial pulmonar.
En el contexto de la invención el término "bosentan" se refiere a bosentan, a sus hidratos y a sus sales, como por ejemplo el monohidrato de bosentan, o la sal sódica de bosentan. En la formulación de la invención, preferiblemente se emplea monohidrato de bosentan.
En una formulación de la invención, el bosentan, expresado como bosentan, se encuentra generalmente comprendido entre el 0, 1 % y el 5% en (p/v) con respecto al volumen total de la formulación, preferiblemente entre 0,2% y 2% y aún más preferiblemente entre el 0,5% y el 1 %. En el caso de emplear bosentan en forma de monohidrato u otro hidrato, o en forma de sal sódica u otra sal, el experto en la materia puede calcular fácilmente las cantidades correspondientes. En la formulación de la invención, el principio activo se puede encontrar incorporado en forma de micropartículas, nanopartículas, liposomas o niosomas.
En una realización preferida, la formulación de la invención comprende bosentan en combinación con otro principio activo como, por ejemplo, corticoides, prostaglandinas, factores de crecimiento, factores anti-VEGF, o péptidos. Preferiblemente el bosentan se emplea en combinación con factores de crecimiento.
El disolvente humectante
La formulación de la invención comprende un disolvente humectante farmacéuticamente aceptable seleccionado de entre el grupo formado por polietilenglicol, propilenglicol, glicerina, y mezclas de los mismos.
Un disolvente humectante, en el contexto de la invención, es un compuesto que tiene propiedades solventes y humectantes.
Entre ellos se encuentra el polietilenglicol (PEG), nombre que designa a una amplia familia de polímeros con pesos moleculares diversos, obtenidos por condensación de óxido de etileno y agua en presencia de un catalizador. La fórmula de dichos polímeros se puede representar como H(OCH2CH2)nOH, en donde n representa el número promedio de grupos oxietileno.
El PEG se utiliza ampliamente en composiciones farmacéuticas, incluyendo formulaciones parenterales, tópicas, oftálmicas, orales, y rectales, puesto que es un compuesto estable que es esencialmente no irritante para la piel. Además es un compuesto hidrofílico, fácilmente soluble en agua.
El PEG apropiado para ser empleado en la formulación de la invención puede tener un peso molecular comprendido entre 300 y 35000, preferiblemente entre 600 y 20000, más preferiblemente entre 1000 y 8000, aún más preferiblemente entre 3000 y 6000, y todavía más preferiblemente aproximadamente 4000. Los diferentes PEG se designan mediante un número que acompaña al término PEG. Así PEG 200, significa un PEG que tiene un peso molecular medio aproximado de 200. En función del peso molecular, el PEG es líquido o sólido. Así, los PEG con un peso molecular medio de hasta 800 son líquidos a temperatura ambiente, el PEG 1000 funde a una temperatura comprendida entre 37° C y 40° C, y el PEG 4000 funde entre 50° C y 58° C. Cuanto mayor contenido de óxido de etileno, mayor es el punto de fusión del PEG.
El PEG se puede obtener comercialmente, por ejemplo, bajo la denominación Carbowax® suministrado por la compañía Dow Chemical.
El propilenglicol es un líquido incoloro, transparente, viscoso, y prácticamente inodoro, que se obtiene por hidrólisis del óxido de propileno.
La glicerina también es un líquido incoloro, transparente, viscoso y prácticamente inodoro, con un ligero sabor dulce.
En la formulación de la invención, como disolvente humectante se emplea PEG y/o propilenglicol, más preferiblemente PEG 4000 y/o propilenglicol, y aún más preferiblemente es PEG 4000.
En la formulación de la invención el contenido de disolvente humectante se encuentra comprendido habitualmente entre el 1 % y el 49% en (p/v) con respecto al volumen total de la formulación, preferiblemente entre el 5% y el 40%, más preferiblemente entre el 10% y el 30%, y aún más preferiblemente entre el 15% y el 25%.
El sistema regulador del pH
La formulación de la invención comprende un sistema regulador farmacéuticamente aceptable para ajusfar el pH de la solución acuosa a un valor comprendido entre 3,5 y 10,5, preferiblemente entre 4,0 y 8,5, más preferiblemente entre 6,0 y 8,2, más preferiblemente entre 7,0 y 8, 1 , y aún más preferiblemente entre 7,5 y 8,0.
El sistema regulador apropiado para obtener dicho pH puede ser seleccionado por el experto en la materia de entre los sistemas reguladores que se emplean en formulaciones farmacéuticas como, por ejemplo, soluciones reguladoras cítrico/citrato, soluciones reguladoras fosfato, soluciones reguladoras bórico-borato, y mezclas de las mismas. Dicho sistema regulador puede incluir aminoácidos y/o sustancias aminadas. En la formulación de la invención, el sistema regulador del pH preferiblemente se selecciona de entre el sistema regulador formado por ácido bórico, glicina y una amina seleccionada de entre el grupo formado por trometamol, arginina, lisina, metilglucamina, y mezclas de las mismas; el sistema ácido cítrico/citrato, y el sistema fosfato. Preferiblemente el sistema regulador del pH está formado por ácido bórico, glicina y una amina seleccionada de entre el grupo formado por trometamol, arginina, lisina, metilglucamina, y mezclas de las mismas; o el sistema ácido cítrico/citrato. Más preferiblemente el sistema regulador del pH está formado por ácido bórico, glicina y una amina seleccionada de entre el grupo formado por trometamol, arginina, lisina, metilglucamina, y mezclas de las mismas, y aún más preferiblemente el sistema regulador del pH está formado por ácido bórico, glicina y trometamol.
La cantidad de sistema regulador del pH necesaria para ajusfar el pH al valor deseado es una tarea habitual que no representa ninguna dificultad para el experto en la materia. En el caso concreto de un sistema regulador del pH formado por ácido bórico, glicina y una amina, habitualmente el contenido de ácido bórico se encuentra comprendido entre el 0, 1 % y el 10% en (p/v) con respecto al volumen total de la formulación, más preferiblemente entre el 0,5% y el 5%, y aún más preferiblemente entre el 0,75% y el 1 ,5%; el contenido de glicina se encuentra comprendido entre el 0,5% y el 20% en (p/v) con respecto al volumen total de la formulación, más preferiblemente entre el 0,75% y el 10%, y aún más preferiblemente entre el 1 ,5% y el 2,5%; y el contenido de amina se encuentra comprendido entre el 0, 1 % y el 25% en (p/v) con respecto al volumen total de la formulación, preferiblemente entre el 0,5% y el 10%, más preferiblemente entre el 0,75% y el 5%, y aún más preferiblemente entre el 1 % y el 2,5%.
Otros componentes
La formulación tópica oftálmica de la invención puede incluir otros componentes como, por ejemplo, tensioactivos, cosolventes, viscosizantes, conservantes, agentes isotonizantes, agentes isoosmotizantes, potenciadores de la absorción del principio activo, polímeros mucoadhesivos, polímeros no mucoadhesivos, quelantes, estabilizantes, antioxidantes, y mezclas de los mismos.
Entre los tensioactivos se pueden mencionar, por ejemplo, glicéridos polietoxilados, polisorbatos, poloxámeros, lauril sulfato sódico, fosfolípidos, como fosfatidilcolina o fosfatidilglicerol y sus derivados, aceite de ricino hidrogenado polioxietilenado, ácidos grasos polioxietilenados, mezclas de mono-, di, y triglicéridos de ácidos grasos opcionalmente polioxietilenados, y mezclas de los mismos.
Entre los cosolventes o solubilizantes se pueden mencionar, por ejemplo, los derivados polioxietilenados del aceite de ricino (se puede obtener comercialmente, por ejemplo, bajo la denominación Cremophor® RH40 suministrado por la compañía BASF), estearatos polioxietilenados, polietilenglicol, polisorbatos, poloxámeros, glicerina, triglicéridos de cadena media Ce-Cío, y mezclas de los mismos.
Entre los agentes viscosizantes se pueden mencionar, por ejemplo, el alcohol polivinílico, metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, carbómeros, polietilenglicol, y mezclas de los mismos.
Entre los conservantes se pueden mencionar, por ejemplo, cloruro de benzalconio, ácido bórico, ácido benzoico, ésteres de cadena alquílica C1-C4 del ácido p-hidroxibenzoico, clorobutanol, alcohol bencílico, alcohol feniletílico, derivados organometálicos de mercurio, polyquartenium como polyquaternium 1 , y mezclas de los mismos.
Entre los agentes isotonizantes e isoosmotizantes se pueden citar, por ejemplo, sales inorgánicas como cloruro sódico, dextrosa, trehalosa, manitol, aminoácidos, y mezclas de los mismos.
Entre los potenciadores de la absorción del principio activo se pueden mencionar, por ejemplo, saponina, ácido graso, éster de cadena alquílica C1-C4 de un ácido graso, pirrolidona, polivinilpirrolidona, ácido pirúvico, ácido piroglutámico, y mezclas de los mismos.
Entre los polímeros mucoadhesivos se pueden citar, por ejemplo, ácido hialurónico, ácido poligalacturónico, ácido poliacrílico, carboximetilamilosa, carboximetilquitina, sulfato de condroitina, metilcelulosa, gelatina, hidroximetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica, goma xantana, quitosano, carbopol, policarbofil, goma gellan, carragenatos, alginatos, pectina, poloxámero, y mezclas de los mismos.
Entre los polímeros no mucoadhesivos se puede citar, por ejemplo, alcohol polivinílico. Entre los quelantes se pueden mencionar, por ejemplo, edetato disódico, y cromoglicolato disódico.
Entre los estabilizantes del principio activo se pueden citar, por ejemplo, ácido cítrico, ácido ascórbico, glicina, arginina, lisina, y mezclas de los mismos.
Entre los antioxidantes se pueden mencionar, por ejemplo, metabisulfito sódico, bisulfito sódico, acetilcisteína, ácido ascórbico, y mezclas de los mismos.
Entre los agentes gelificantes se pueden mencionar, por ejemplo, carbómeros, metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, poloxámeros, ácido poliacrílico, alginato, quitosano, goma xantana, goma gellan, xiloglucanos, y mezclas de los mismos.
Entre las bases de emulsiones y microemulsiones se pueden mencionar, por ejemplo, ésteres de ácidos grasos y glicerina, alcoholes polioxietilenados, ácidos grasos polioxietilenados, derivados polioxietilenados del aceite de ricino, triglicéridos de cadena media Ce-Cío, y mezclas de los mismos.
Entre las bases de pomadas y ungüentos se pueden mencionar, por ejemplo, vaselinas, parafinas, polietilenglicoles de alto peso molecular, siliconas, y mezclas de los mismos.
Entre los compuestos utilizados para preparar las micropartículas, nanopartículas, liposomas, o niosomas se encuentran, por ejemplo, el ácido poliláctico, ácido poli(láctico-co-glicólico), poliestirenos, quitosano, albúmina, gelatina, lectinas, cianoacrilatos, policaprolactonas, metacrilatos, poliacrilamidas, alginatos, dextranos, agarosa, derivados de sorbitano polioxietilenado, colesterol, alcohol graso polietoxilado, fosfato de dicetilo, fosfatidilcolina y mezclas de los mismos.
La formulación oftálmica de la invención puede ser estéril, prescindiendo entonces de los conservantes anteriormente referidos. En este caso la formulación se puede preparar según la técnica farmacéutica que el experto en la materia considere más adecuada, ya sea mediante preparación aséptica, filtración esterilizante, o esterilización de la formulación final.
En una realización preferida, la formulación tópica oftálmica de la invención es una solución acuosa que comprende: 1) entre el 0,1 % y el 0,5% (p/v), preferiblemente entre el 0,2% y el 2%, y más preferiblemente entre el 0,5% y el 1 % de bosentan;
2) entre el 1 % y el 49% (p/v), preferiblemente entre el 5% y el 40%, más preferiblemente entre el 10% y el 30% y aún más preferiblemente entre el 15% y el 25% de disolvente humectante seleccionado de entre PEG y/o propilenglicol, preferiblemente de entre PEG 4000 y/o propilenglicol;
3) entre el 0,1 % y el 10% (p/v), preferiblemente entre el 0,2% y el 5%, y más preferiblemente entre el 0,5% y el 1 ,5% de alcohol feniletílico;
4) entre el 0,5% y el 20% (p/v), preferiblemente entre el 0,75% y el 10%, y más preferiblemente entre el 1 ,5% y el 2,5% de glicina; y
5) entre el 0,1 % y el 25% (p/v), preferiblemente entre el 0,5% y el 10%, más preferiblemente entre el 0,75% y el 5%, y aún más preferiblemente entre el 1 % y el 2,5% de una amina seleccionada de entre el grupo formado por trometamol, arginina, lisina, metilglucamina, y mezclas de las mismas, preferiblemente trometamol;
en donde el pH de la solución acuosa está comprendido entre 3,5 y 10,5, preferiblemente entre 4,0 y 8,5, más preferiblemente entre 6,0 y 8,2, más preferiblemente entre 7,0 y 8,1 , y aún más preferiblemente entre 7,5 y 8,0; y en donde los porcentajes (p/v) están expresados con respecto al volumen total de la formulación. En otra realización más preferida, la formulación de la invención consiste esencialmente de los componentes anteriores con las cantidades reflejadas, y en forma de solución acuosa.
En otra realización preferida, la formulación tópica oftálmica de la invención comprende:
1) entre el 0,1 % y el 0,5% (p/v), preferiblemente entre el 0,2% y el 2%, y más preferiblemente entre el 0,5% y el 1 % de bosentan;
2) entre el 1 % y el 49% (p/v), preferiblemente entre el 5% y el 40%, más preferiblemente entre el 10% y el 30% y aún más preferiblemente entre el 15% y el 25% de solubilizante derivado polioxietilenados del aceite de ricino, preferiblemente Cremophor® RH40;
3) entre el 0,5% y el 20% (p/v), preferiblemente entre el 0,75% y el 10%, y más preferiblemente entre el 1 ,5% y el 2,5% de glicina; y
4) entre el 0, 1 % y el 25% (p/v), preferiblemente entre el 0,5% y el 10%, más preferiblemente entre el 0,75% y el 5%, y aún más preferiblemente entre el 1 % y el 2,5% de una amina seleccionada de entre el grupo formado por trometamol, arginina, lisina, metilglucamina, y mezclas de las mismas, preferiblemente trometamol;
en donde el pH de la solución acuosa está comprendido entre 3,5 y 10,5, preferiblemente entre 4,0 y 8,5, más preferiblemente entre 6,0 y 8,2, más preferiblemente entre 7,0 y 8,1 , y aún más preferiblemente entre 7,5 y 8,0; y en donde los porcentajes (p/v) están expresados con respecto al volumen total de la formulación.
En otra realización preferida, la formulación tópica oftálmica de la invención comprende:
1) entre el 0,1 % y el 0,5% (p/v), preferiblemente entre el 0,2% y el 2%, y más preferiblemente entre el 0,5% y el 1 % de bosentan;
2) entre el 1 % y el 49% (p/v), preferiblemente entre el 5% y el 40%, más preferiblemente entre el 10% y el 30% y aún más preferiblemente entre el 15% y el 25% de disolvente humectante seleccionado de entre PEG y/o propilenglicol, preferiblemente de entre PEG 4000 y/o propilenglicol;
3) el sistema ácido cítrico/citrato como sistema regulador del pH;
en donde el pH de la solución acuosa está comprendido entre 3,5 y 10,5, preferiblemente entre 4,0 y 8,5, más preferiblemente entre 6,0 y 8,2, más preferiblemente entre 7,0 y 8,1 , y aún más preferiblemente entre 7,5 y 8,0; y en donde los porcentajes (p/v) están expresados con respecto al volumen total de la formulación. En otra realización más preferida, la formulación de la invención consiste esencialmente de los componentes anteriores y en las cantidades reflejadas y en forma de solución acuosa.
El procedimiento de preparación
El procedimiento para preparar la formulación de la invención es un procedimiento estándar dentro de la tecnología farmacéutica.
En el caso de preparar una solución acuosa, en general, se inicia el proceso introduciendo una parte del agua en el reactor, y a continuación se añade consecutivamente y bajo agitación a temperatura ambiente el o los disolvente(s) humectante(s) o solubilizante(s), los componentes del sistema regulador del pH, y el principio activo. También se puede añadir el principio activo intercalado entre los componentes del sistema regulador del pH, para facilitar su disolución. Es recomendable que tras cada adición se agite el contenido del reactor hasta observar la disolución completa del componente añadido.
Para la preparación de suspensiones, ungüentos, pomadas y emulsiones, y la selección de los excipientes apropiados, se puede recurrir al conocimiento general común o a manuales de tecnología farmacéutica bien conocidos por el experto en la materia, como, por ejemplo, Remington: The Science and Practice ofPharmacy, 20a edición, Lippincott, Williams & Wilkins, Philadelphia, 2000, o en el artículo de revisión Souza et al., Topical delivery of ocular therapeutics: carrier systems and hysical methods, J. Pharm. Pharmacol., 2013, 66, 507-530.
Ensayos de aplicación
Tal como se describe con detalle en el apartado de Ejemplos, la formulación tópica oftálmica de la invención se administró directamente a los ojos de ratones diabéticos (db/db). Estos animales tienen una mutación en el gen que codifica para el receptor de leptina y representan un modelo de diabetes tipo 2 inducida por la obesidad, tal como se describe en, por ejemplo, Duval et al., Characterization of db/db mice for efficacy/safety pharmacology assessment of antidiabetic drugs, Safety Pharmacology Society Annual Meeting, Phoenix, 2012.
La formulación de la invención se administró durante un período de 14 días, dos veces por día, y tras el período de ensayo se observó una menor activación glial y una reducción de la apoptosis en todas las capas de la retina de los animales tratados con bosentan.
La activación glial (o gliosis reactiva) es la respuesta inflamatoria de las células de la glia (células de soporte de las neuronas) que se produce cuando existe una noxa (por ejemplo, diabetes) que daña la retina. La muerte neuronal por apoptosis representa la fase final del proceso neurodegenerativo de la retina.
Esto significa que la administración tópica de bosentan evita la neuroinflamación de la retina y la muerte neuronal inducida por la diabetes.
Sorprendentemente, la formulación tópica oftalmológica de la invención permite que el bosentan penetre hasta la retina a través de la mucosa oftálmica y ejerza su acción terapéutica de prevenir y/o tratar la neurodegeneración de la retina.
A continuación se incluyen algunos ejemplos para ilustrar la presente invención, si bien no deben ser considerados como limitantes de la misma.
Ejemplos
Los datos correspondientes a los ensayos con animales se presentan como media ± desviación estándar. Se realizaron comparaciones de variables continuas utilizando la prueba t de Student pareada y no pareada. Las comparaciones de las variables categóricas fueron realizadas mediante la prueba de Fisher. Los niveles de significación estadística se fijaron en p <0,05.
Ejemplo 1 : Formulación tópica oftálmica
En 75 mL de agua desionizada se disolvieron, mediante agitación magnética, 20 g de Cremophor® RH40, se dejó en agitación hasta su total disolución. A continuación se adicionaron 1 ,5 g de trometamol y se agitó durante 15 minutos, comprobando su disolución total. Seguidamente se adicionó una cantidad de bosentan monohidrato, equivalente a 0,5 g de bosentan, y se dejó en agitación durante 15 minutos, comprobando su disolución total. A continuación se añadieron 2 g de glicina y 1 g de ácido bórico y se dejó en agitación hasta su disolución total.
Se enrasó la solución a 100 mL adicionando agua desionizada en cantidad suficiente. Se filtró la solución con papel de filtro, y se obtuvo una solución incolora y transparente, con un pH de 8,06. Se envasó la solución en frascos goteros de colirio con un volumen de 5 mL.
Ejemplos 2 a 7: Composiciones tópicas oftálmicas
Siguiendo un procedimiento análogo al del Ejemplo 1 , se prepararon las composiciones tópicas oftálmicas que se describen en la Tabla 1 :
TABLA 1
Figure imgf000018_0001
Lisina - - - 1 ,5 - -
Metilglucamina - - - - 1 ,5 -
Á. bórico 1 1 - 1 1 1
Glicina 2 2 - 2 2 2
Á. c.s.p.
cítrico/citrato pH 4-8,5
sódico
Agua c.s.p. 100 100 100 100 100 100
Las cantidades de los componentes se expresan en gramos, y la cantidad de agua se refiere a 100 mL.
En todos los casos se obtuvieron composiciones transparentes e incoloras con un pH comprendido entre 5 y 8,5.
Ejemplos 8 a 25: Combinación de excipientes
Siguiendo un procedimiento análogo al del Ejemplo 1 , se prepararon las composiciones tópicas oftálmicas que se describen en las Tablas 2, 3 y 4:
TABLA 2
Figure imgf000019_0001
Propilenglicol - - - - 7 8
Trometamol 0,2 0,5 1 5 0,2 0,5
Arginina 5 0,2 0,5 1 5 0,2
Lisina 1 5 0,2 0,5 1 5
Metilglucamina 0,5 1 0,5 0,2 0,5 1
Agua c.s.p. 100 100 100 100 100 100
TABLA 3
Ejemplos
Componente
14 15 16 17 18 19
Bosentan 0,5 0,5 0,5 0,5 0,5 0,5
PEG 400 10 8 - - - -
Glicerina - 6 8 10 12
Propilenglicol 10 12 14 12 10 8
Trometamol 1 5 0,2 0,5 1 5
Arginina 0,5 1 5 0,2 0,5 1
Lisina 0,2 0,5 1 5 0,2 0,5
Metilglucamina 0,5 0,2 0,5 1 0,5 0,2
Agua c.s.p. 100 100 100 100 100 100
TABLA 4
Ejemplos
Componente
20 21 22 23 24 25
Bosentan 0,5 0,5 0,5 0,5 0,5 0,5 Cremophor®
20 20 25 20 20 20 RH40
Trometamol 1 1 ,5 0,7 1 - 1
Glicerina 2 3 2 2 2 2
Glicina - - - - 1
Arginina - - - - 2 -
Clorobutanol 0,5 0,6 0,5 0,5 0,5 0,5
Alcohol 0,5 0,6 0,5 0,5 0,5 0,5 feniletílico c.s.p. c.s.p. c.s.p.
Á. cítrico
pH = 8 pH = 8 pH = 8,5
Á.
c.s.p. c.s.p. c.s.p.
cítrico/citrato - - - pH = 8 pH = 7,5 pH = 8,5 sódico
Agua c.s.p. 100 100 100 100 100 100
Ejemplos 26 a 30: Pomadas lipófilas
Siguiendo un procedimiento estándar se prepararon las composiciones tópicas oftálmicas en forma de pomadas lipófilas que se describen en la Tabla 5:
TABLA 5
Figure imgf000021_0001
Vaselina 16 26 20 15 34,5 filante
Arginina 1 ,5 1 ,5 1 ,5 1 ,5 1 ,5
Glicina 2 2 3 3 5
Ejemplos 31 a 35: Pomadas hidrófilas
Siguiendo un procedimiento estándar se prepararon las composiciones tópicas oftálmicas en forma de pomadas hidrófilas que se describen en la Tabla 5:
TABLA 6
Figure imgf000022_0001
Ejemplos 36 a 40: Hidrogeles
Siguiendo un procedimiento estándar se prepararon las composiciones tópicas oftálmicas en forma de hidrogel que se describen en la Tabla 7:
TABLA 7
Figure imgf000022_0002
HPMC 5 KM 1 2 3 2 1
Arginina 1 ,5 1 ,5 - 1 ,5 1 ,5
Trometamol 1 ,5 - 1 ,5 - -
Glicina 2 2 - 2 2
Á. c.s.p. c.s.p. c.s.p. c.s.p. c.s.p.
cítrico/citrato pH = 8,5 pH = 7 pH = 7,5 pH = 8 pH = 8,5 sódico
Agua c.s.p. c.s.p. c.s.p. c.s.p. c.s.p.
100 g 100 g 100 g 100 g 100 g
Ejemplo 41 : Solución tópica oftálmica con nanopartículas de bosentan
Las nanopartículas se prepararon mediante la técnica de evaporación de disolvente.
Se preparó una disolución de 120 mg de PLGA 50:50 en 60 mL de acetato de etilo. A esta disolución se le incorporó bajo turboagitación una disolución acuosa de 50 mL de agua con 12 mg de bosentan monohidrato y 0,5 mg de alcohol polivinílico. La mezcla resultante se dejó bajo agitación continua y bajo vacío durante 2 horas. A continuación, la preparación resultante se ultracentrifugó y lavó con agua tres veces, para separar las nanopartículas del medio.
Las nanopartículas se secaron en estufa de vacío y tras su valoración, se dispersó en una disolución acuosa isotónica la cantidad suficiente para una concentración de 0,5 mg/100 mL de bosentan monohidrato.
Ejemplo 42: Solución tópica oftálmica con niosomas de bosentan
Los niosomas se prepararon mediante la técnica de hidratación de película delgada.
Se mezclaron el monoestearato de sorbitano polioxietilenado con 20 moles de óxido de etileno, colesterol y el fosfato de dicetilo en una proporción molar 1 :0,5:0,1 en un matraz esférico con 10 mL de cloroformo. Se dejó a 60° C y bajo presión reducida en un rotavapor a 120 rpm hasta evaporación total.
La fina película que se formó en el matraz se hidrató con 12 mL de solución reguladora de fosfatos pH 7,4 que contenía 5 mg de bosentan monohidrato.
La suspensión de niosomas se dejó enfriar 12h a 4° C y después se filtró por filtro de nylon de 0,22 μι ι.
Ejemplo 43: Tratamiento con la formulación tópica oftálmica
En los ensayos se emplearon 12 ratas macho db/db de 10 semanas de edad (Harían Laboratories, Inc.), que fueron divididas en dos grupos: 6 de estas ratas fueron tratadas con una formulación de la invención, y 6 ratas con una solución de cloruro sódico, tal como se describe más abajo. También se emplearon 6 ratas no diabéticas (db/+) de la misma edad como grupo control.
Una gota (5 μΙ) de la formulación del Ejemplo 1 o una gota de vehículo (5 μΙ de una solución de cloruro sódico del 0,9% en peso/volumen) se administró mediante una jeringa directamente en la superficie corneal superior de cada ojo de las 12 ratas db/db, dos veces al día, durante 14 días.
El día 15, aproximadamente 1 hora antes de la necropsia, se instiló una gota de formulación de la invención o vehículo en los ojos de los animales. Tras la eutanasia, se extrajeron los ojos de los mismos. A cada animal se le extrajo la neuroretina de uno de los ojos, se congeló en nitrógeno líquido y se mantuvo a una temperatura de -80° C. El otro ojo se fijó con una solución del 4% de paraformaldehído, se procesó de forma habitual, y se incluyó en bloques de parafina.
Ejemplo 44: Determinación de la activación glial
La activación glial se evaluó mediante microscopía láser confocal de barrido usando anticuerpos específicos contra GFAP (proteína acídica fibrilar glial). Las secciones de retina fueron fijadas en metanol ácido a una temperatura de -20° C durante 2 min, seguido de tres lavados con solución reguladora de fosfato (PBS) de 5 min cada uno. Las secciones de retina se permeabilizaron con una solución reguladora tris (TBS) con Tritón® X-100 del 0,025% y se incubaron durante 2 horas, a temperatura ambiente, en una solución de bloqueo formada por un 1 % de BSA (albúmina de suero bovino) y un 10% de suero de cabra en PBS del 10%. Las secciones de retina se incubaron con anticuerpo anti-GFAP de conejo (Abcam Ltd, Cambridge, Reino Unido; dilución 1 : 500 preparada en solución de bloqueo) durante la noche, a una temperatura de 4o C en atmósfera húmeda. Después de tres lavados con solución PBS, de 5 minutos cada uno, las secciones de la retina se incubaron con el anticuerpo secundario Alexa 488 cabra anti-conejo (Invitrogen, San Diego CA, EE.UU.) a una dilución 1 : 200 preparada en solución de bloqueo. Las secciones de retina se lavaron tres veces con PBS, se contratiñeron con Hoechst, se montaron con medio de montaje de fluorescencia (Prolong, Invitrogen) y fueron cubiertas con un cubreobjetos. Se registraron imágenes digitales comparativas de las muestras mediante un microscopio confocal láser de barrido (FluoView FV 1000, Olympus) empleando ajustes idénticos de brillo y contraste.
Para evaluar el grado de activación glial se utilizó un sistema de puntuación basado en la extensión de la tinción GFAP descrita en Anderson et al., Glial and endothelial blood-retinal barrier responses to amyloid-β in the neural retina of the rat, Clin. Ophthalmol., 2008, 2, 801- 816. Este sistema de puntuación fue el siguiente:
- Puntuación 1 : solamente región de los pies terminales de las células de Müller/capa ganglionar de la retina (GCL);
- Puntuación 2: región final de los pies terminales de las células de Müller/GCL más algunos procesos proximales;
- Puntuación 3: región de los pies terminales de las células de Müller, pero no se extiende a la capa nuclear externa de la retina (ONL);
- Puntuación 4: procesos de las células de Müller alcanzando la ONL;
- Puntuación 5: pies terminales y procesos de las células de Müller desde la GCL al extremo exterior de ONL.
La puntuación se evaluó en la retina de cada uno de los animales y en un mínimo de 10 secciones por retina.
En la Tabla 8 se muestra el grado de activación glial (porcentaje para cada puntuación de expresión GFAP) para los tres tipos de animales (control, db/db tratados con vehículo, y db/db tratados con bosentan): TABLA 8
Figure imgf000026_0001
Se puede observar que, como era de esperar, en los animales no diabéticos, la expresión GFAP se limitó mayoritariamente a la capa ganglionar de la retina (GCL) y, por lo tanto, la puntuación GFAP fue≤ 2.
Los animales diabéticos tratados con vehículo presentaron significativamente mayor expresión de GFAP que los ratones no diabéticos de la misma edad. Así, el 100% de los animales diabéticos presentaron una puntuación GFAP≥3, llegando una parte considerable de los mismos (40%) a una puntuación de 4. La administración de bosentan durante dos semanas resultó en una disminución significativa de gliosis reactiva, y la puntuación de la GFAP de los animales tratados con bosentan fue < 3 en todos los casos, siendo una gran mayoría (85%) inferior a 2.
Por tanto, se puede comprobar la eficacia de la formulación de la invención para reducir la activación glial.
Ejemplo 45: Análisis inmunohistoquímico para la evaluación de la apoptosis
El análisis inmunohistoquímico para la evaluación de la apoptosis se efectuó mediante la tinción TUNEL (Terminal transferasa dUTP Nick-End Labeling) empleando el Kit DeadEnd Fluorometric TUNEL System (Promega, Madison, Wl, EE.UU.).
Las criosecciones de retina se permeabilizaron mediante incubación durante 2 min en hielo con una solución del 0, 1 % de Tritón® X-100 y 0, 1 % de citrato de sodio, recién preparada. El anticuerpo secundario fue Alexa 488 cabra anti-conejo (Invitrogen, San Diego CA, EE.UU.). Para la evaluación por microscopía láser confocal de barrido, la longitud de onda de excitación fue de 488 nm y el rango de detección utilizado de 515 a 565 nm, que corresponde al color verde.
La valoración se efectuó en la retina de cada uno de los animales y en un mínimo de 10 secciones por retina.
En la Tabla 9 se presentan los resultados correspondientes al porcentaje de células positivas a la tinción TUNEL en las distintas capas de la retina. Se exponen los valores medios y la desviación estándar, entre paréntesis, de los porcentajes para cada capa de retina (capa nuclear externa, ONL; capa nuclear interna, INL; capa ganglionar, GCL):
TABLA 9
Figure imgf000027_0001
En dicha tabla se puede observar que la tasa de apoptosis en todas las capas de la retina de los animales tratados con la formulación de la invención fue análoga a la tasa de los animales control (no diabéticos), y significativamente inferior a la de los animales diabéticos tratados con vehículo. La significación estadística fue p<0,001.
Por tanto, se ha comprobado que la administración de la formulación de la invención a los animales diabéticos durante dos semanas, condujo a una prevención significativa de la apoptosis en todas las capas de la retina.

Claims

REIVINDICACIONES
1. - Formulación tópica oftálmica, que comprende:
1) al menos un antagonista del receptor de la endotelina como principio activo,
2) un disolvente humectante farmacéuticamente aceptable seleccionado de entre el grupo formado por polietilenglicol (PEG), propilenglicol, glicerina, y mezclas de los mismos, y/o un solubilizante seleccionado de entre el grupo formado por derivados polioxietilenados del aceite de ricino (Cremophor® RH40), estearatos polioxietilenados, polietilenglicol, polisorbatos, poloxámeros, glicerina, triglicéridos de cadena media Ce-Cío, y mezclas de los mismos; y
3) un sistema regulador del pH farmacéuticamente aceptable para ajusfar la solución acuosa a un pH comprendido entre 3,5 y 10,5.
2. Formulación tópica oftálmica, según la reivindicación 1 , en la que dicho al menos un antagonista del receptor de la endotelina es elegido entre el sitaxentan, ambrisentan, atrasentran, bosentan, macitentan y tezosentan, o una mezcla de los mismos.
3. Formulación tópica oftálmica, según la reivindicación 1 ó 2 en la que dicho al menos un antagonista del receptor de la endotelina es bosentan.
4. Formulación según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizada porque la formulación está en una forma farmacéutica líquida, semisólida o sólida.
5. Formulación según la reivindicación 4, caracterizada porque la formulación está en una forma farmacéutica líquida.
6. Formulación según la reivindicación 5, caracterizada porque la formulación es una solución acuosa.
7. - Formulación según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque el contenido de bosentan está comprendido entre el 0,1 % y el 5% en (p/v) con respecto al volumen total de la formulación.
8.- Formulación según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque comprende un principio activo adicional seleccionado de entre el grupo formado por corticoides, prostaglandinas, factores de crecimiento, factores anti-VEGF, y péptidos.
9. - Formulación según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque el disolvente humectante es PEG y/o propilenglicol y/o el solubilizante son derivados polioxietilenados del aceite de ricino.
10. - Formulación según la reivindicación 9, caracterizada porque el disolvente humectante es PEG 4000 y/o propilenglicol.
1 1. - Formulación según la reivindicación 10, caracterizada porque el disolvente humectante es PEG 4000.
12. - Formulación según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque el contenido de disolvente humectante se encuentra comprendido entre el 1 % y el 49% en (p/v) con respecto al volumen total de la formulación.
13. - Formulación según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque el sistema regulador del pH se selecciona de entre el sistema formado por ácido bórico, glicina y una amina seleccionada de entre el grupo formado por trometamol, arginina, lisina, metilglucamina, y mezclas de las mismas; el sistema ácido cítrico/citrato, y el sistema fosfato.
14. - Formulación según la reivindicación 13, caracterizada porque el sistema regulador del pH está formado por ácido bórico, glicina y trometamol.
15. - Formulación según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque incluye otros componentes seleccionados de entre el grupo formado por tensioactivos, cosolventes, viscosizantes, conservantes, agentes isotonizantes, agentes isoosmotizantes, potenciadores de la absorción del principio activo, polímeros mucoadhesivos, polímeros no mucoadhesivos, quelantes, estabilizantes, antioxidantes, y mezclas de los mismos.
16. - Formulación según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque comprende:
1) entre el 0, 1 % y el 0,5% (p/v) de bosentan;
2) entre el 1 % y el 49% (p/v) de disolvente humectante seleccionado de entre PEG y/o propilenglicol;
3) entre el 0, 1 % y el 10% (p/v) de ácido bórico;
4) entre el 0,5% y el 20% (p/v) de glicina; y
5) entre el 0, 1 % y el 25% (p/v) de una amina seleccionada de entre el grupo formado por trometamol, arginina, lisina, metilglucamina, y mezclas de las mismas,
en donde el pH de la solución acuosa está comprendido entre 3,5 y 10,5; y
en donde los porcentajes (p/v) están expresados con respecto al volumen total de la formulación.
17. - Formulación según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque comprende:
1) entre el 0, 1 % y el 0,5% (p/v) de bosentan;
2) entre el 1 % y el 49% (p/v) de disolvente humectante seleccionado de entre PEG y/o propilenglicol;
3) el sistema ácido cítrico/ci trato como sistema regulador del pH;
en donde el pH de la solución acuosa está comprendido entre 3,5 y 10,5; y
en donde los porcentajes (p/v) están expresados con respecto al volumen total de la formulación.
18. Formulación, según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque comprende:
1) entre el 0,1 % y el 0,5% (p/v), preferiblemente entre el 0,2% y el 2%, y más preferiblemente entre el 0,5% y el 1 % de bosentan;
2) entre el 1 % y el 49% (p/v), preferiblemente entre el 5% y el 40%, más preferiblemente entre el 10% y el 30% y aún más preferiblemente entre el 15% y el 25% de solubilizante derivado polioxietilenados del aceite de ricino, preferiblemente Cremophor® RH40;
3) entre el 0,5% y el 20% (p/v), preferiblemente entre el 0,75% y el 10%, y más preferiblemente entre el 1 ,5% y el 2,5% de glicina; y
4) entre el 0, 1 % y el 25% (p/v), preferiblemente entre el 0,5% y el 10%, más preferiblemente entre el 0,75% y el 5%, y aún más preferiblemente entre el 1 % y el 2,5% de una amina seleccionada de entre el grupo formado por trometamol, arginina, lisina, metilglucamina, y mezclas de las mismas, preferiblemente trometamol;
en donde el pH de la solución acuosa está comprendido entre 3,5 y 10,5, preferiblemente entre 4,0 y 8,5, más preferiblemente entre 6,0 y 8,2, más preferiblemente entre 7,0 y 8,1 , y aún más preferiblemente entre 7,5 y 8,0; y en donde los porcentajes (p/v) están expresados con respecto al volumen total de la formulación.
19. - Formulación según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque el bosentan se incorpora en forma de micropartículas, nanopartículas, liposomas o niosomas.
20. - Uso de una formulación tópica oftálmica, según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, para la preparación de un medicamento para la prevención y/o tratamiento de la neurodegeneracion de la retina inducida por diabetes y/o el envejecimiento.
21. - Uso según la reivindicación 20, para la prevención y/o el tratamiento de los estadios iniciales de la neurodegeneracion de la retina inducida por diabetes y/o el envejecimiento.
22. - Uso según la reivindicación 21 , para la prevención y/o el tratamiento de la neurodegeneracion de la retina inducida por diabetes.
23. - Uso según la reivindicación 21 , para la prevención y/o el tratamiento de los estadios iniciales de la neurodegeneracion de la retina inducida por diabetes.
24. - Uso según cualquiera de las reivindicaciones 20 a 23, caracterizada porque la formulación tópica oftálmica es una solución, suspensión, emulsión, sistema coloidal, pomada, ungüento, gel o implante oftálmico.
25. - Uso según la reivindicación 24, caracterizada porque es una solución acuosa.
26. - Uso según la reivindicación 25, caracterizada porque la solución acuosa es cualquiera de las composiciones de las reivindicaciones 7 a 19.
27. Formulación tópica oftálmica, según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19, para usar en la prevención y/o tratamiento de la neurodegeneracion de la retina inducida por diabetes y/o el envejecimiento.
28. Formulación tópica oftálmica para usar, según la reivindicación 27, en la prevención y/o el tratamiento de los estadios iniciales de la neurodegeneracion de la retina inducida por diabetes y/o el envejecimiento.
29. Formulación tópica oftálmica para usar, según la reivindicación 28, en la prevención y/o el tratamiento de la neurodegeneracion de la retina inducida por diabetes.
30. Formulación tópica oftálmica para usar, según la reivindicación 28, en la prevención y/o el tratamiento de los estadios iniciales de la neurodegeneracion de la retina inducida por diabetes.
31. Formulación tópica oftálmica para usar, según cualquiera de las reivindicaciones 27 a 30, caracterizada porque la formulación tópica oftálmica es una solución, suspensión, emulsión, sistema coloidal, pomada, ungüento, gel o implante oftálmico.
32. Formulación tópica oftálmica para usar, según la reivindicación 31 , caracterizada porque es una solución acuosa.
33. Formulación tópica oftálmica para usar, según la reivindicación 32, caracterizada porque la solución acuosa es cualquiera de las composiciones de las reivindicaciones 1 a 19.
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Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2021516259A (ja) * 2018-03-07 2021-07-01 ティンバー ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド 皮膚線維症を処置するための組成物および方法
EP4094759A1 (en) 2019-10-30 2022-11-30 Perfuse Therapeutics, Inc. Treatment of ocular diseases using endothelin receptor antagonists
US11786510B2 (en) 2021-04-30 2023-10-17 Perfuse Therapeutics, Inc. Pharmaceutical compositions and intravitreal drug delivery systems for the treatment of ocular diseases
US11873279B2 (en) 2020-02-06 2024-01-16 Perfuse Therapeutics, Inc. Compositions for treatment of ocular diseases

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN106924190A (zh) * 2015-12-30 2017-07-07 深圳翰宇药业股份有限公司 一种马西替坦微球及其制备方法
CN112569210B (zh) * 2019-09-27 2023-09-15 盈科瑞（天津）创新医药研究有限公司 一种吸入用马昔腾坦溶液及其制备方法

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20030176356A1 (en) * 2001-04-24 2003-09-18 University Of North Texas Health Science Center Endothelin antagonists and endothelin-converting enzyme inhibitors for the treatment of glaucoma

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2086544C1 (ru) 1991-06-13 1997-08-10 Хоффманн-Ля Рош АГ Бензолсульфонамидные производные пиримидина или их соли, фармацевтическая композиция для лечения заболеваний, связанных с активностью эндотелина
US6770675B2 (en) * 1997-03-17 2004-08-03 Novartis Ag Compositions and methods for reducing ocular hypertension
JP4725699B2 (ja) * 2002-04-08 2011-07-13 ライオン株式会社 眼科用組成物及び眼科用組成物配合用防腐剤
JP5484339B2 (ja) * 2007-10-05 2014-05-07 ウェイン ステート ユニバーシティー 合成物の持続的な放出のためのデンドリマー
ES2719226T3 (es) * 2007-12-04 2019-07-09 Santen Sas Composiciones que comprenden profármacos de corticosteroides tales como palmitato de dexametasona para el tratamiento de trastornos oculares
US8821870B2 (en) * 2008-07-18 2014-09-02 Allergan, Inc. Method for treating atrophic age related macular degeneration
ES2752008T3 (es) * 2009-10-30 2020-04-02 Intratus Inc Métodos y composiciones para la liberación sostenida de fármacos
FR2961694B1 (fr) * 2010-06-29 2013-01-25 Thea Lab Systeme de delivrance polymerique d'une solution non visqueuse a base de prostaglandine sans conservateur
EP2567689A1 (en) * 2011-09-12 2013-03-13 Visiotact Pharma Ophthtalmic compositions comprising prostaglandin F2 alpha derivatives and hyaluronic acid
US20140308239A1 (en) * 2013-03-13 2014-10-16 Eleven Biotherapeutics, Inc. Chimeric cytokine formulations for ocular delivery
WO2014160079A1 (en) * 2013-03-14 2014-10-02 EyeCRO, LLC Microemulsion topical delivery platform
AU2015264181A1 (en) * 2014-05-23 2016-12-01 Ocular Technologies Sarl Topical formulations and uses thereof

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20030176356A1 (en) * 2001-04-24 2003-09-18 University Of North Texas Health Science Center Endothelin antagonists and endothelin-converting enzyme inhibitors for the treatment of glaucoma

Cited By (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2021516259A (ja) * 2018-03-07 2021-07-01 ティンバー ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド 皮膚線維症を処置するための組成物および方法
EP4094759A1 (en) 2019-10-30 2022-11-30 Perfuse Therapeutics, Inc. Treatment of ocular diseases using endothelin receptor antagonists
EP4050997A4 (en) * 2019-10-30 2022-11-30 Perfuse Therapeutics, Inc. TREATMENT OF EYE DISEASES USING ENDOTHELIN RECEPTOR ANTAGONISTS
US11738007B2 (en) 2019-10-30 2023-08-29 Perfuse Therapeutics, Inc. Treatment of glaucoma using endothelin receptor antagonists
US11873279B2 (en) 2020-02-06 2024-01-16 Perfuse Therapeutics, Inc. Compositions for treatment of ocular diseases
US11786510B2 (en) 2021-04-30 2023-10-17 Perfuse Therapeutics, Inc. Pharmaceutical compositions and intravitreal drug delivery systems for the treatment of ocular diseases

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