KR102578102B1 - 엔도텔린 수용체 길항제의 국소 안용 제형 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 바람직하게는 시탁센탄, 암브리센탄, 아트라센트란, 보센탄, 마시텐탄 및 테조센탄 또는 이들의 혼합물, 보다 바람직하게는 보센탄으로부터 선택된 적어도 하나의 엔도텔린 수용체 길항제를 포함하는 국소 안용 제형에 관한 것이다. 본 발명은 또한, 바람직하게는 시탁센탄, 암브리센탄, 아트라센트란, 보센탄, 마시텐탄 및 테조센탄 또는 이들의 혼합물, 보다 바람직하게는 보센탄으로부터 선택된 적어도 하나의 엔도텔린 수용체 길항제를 활성 성분으로 포함하는 국소 안용 제형의 당뇨병 및/또는 노화에 의해 유발되는 망막 신경변성을 예방 및/또는 치료하기 위한 용도에 관한 것이다.

Description

엔도텔린 수용체 길항제의 국소 안용 제형
본 발명은 의학 분야에 관한 것으로서, 바람직하게는 시탁센탄, 암브리센탄, 아트라센트란, 보센탄, 마시텐탄 및 테조센탄 또는 이들의 혼합물, 보다 바람직하게는 보센탄으로부터 선택된 적어도 하나의 엔도텔린 수용체 길항제를 활성 성분으로 포함하는, 당뇨병 및/또는 노화와 같은 대사성 질환에 의해 유발되는 안 질환을 치료하기 위한 국소 안용 제형 (topical ophthalmic formulation)에 관한 것이다.
당뇨병은 체내에서 충분한 인슐린의 생산 또는 효과적인 인슐린의 사용 능력을 상실했을 때 유발되는 고혈당증의 존재를 특징으로 하는 만성 질환이다. 당뇨병에는 제1형 및 제2형의 두 가지 주요 유형이 있다. 제2형 당뇨병은 보통 성인에서 발생하는 가장 일반적인 유형의 당뇨병이지만 어린이와 청소년의 사례가 점차 늘어나고 있다.
제2형 당뇨병 환자의 수가 세계적으로 급속하게 증가하고 있다. 이같은 증가는 경제 발전과 관련이 있으며, 이는 고령 인구의 증가와 생활 방식의 변화 (건강에 해로운 식습관 및 신체 활동 감소)를 의미한다.
당뇨병은 미세혈관병증 (망막증, 신경병증 및 당뇨병성 신장 질환) 및 대혈관증 (심혈관 질환)으로 분류되는 심각한 후기 합병증을 유발할 수 있다.
당뇨병성 망막증 (DR)은 당뇨병의 가장 흔한 합병증이며 선진국에서 근로 연령 인구의 시력 감퇴 및 실명의 주요 원인이다. DR 발생률은 당뇨병의 발병 시기에 따라서 증가한다. 요컨대, 제1형 당뇨병 환자의 90%와 제2형 당뇨병 환자의 60%는 당뇨병 발병 20년 후에 어느 정도 DR을 보인다. 문헌[Yau et al., Meta -Analysis for Eye Disease ( META -EYE) Study Group. Global prevalence and major risk factors of diabetic retinopathy, Diabetes Care, 2012, 35, 556-64]에 기술된 바와 같이, 서양 국가에서 DR의 유병률은 매우 유사하며 약 30% 정도이고, 사례 10%에서 DR은 시력을 심각하게 위협하는 진행 단계에 있다.
국제 당뇨 연맹 Diabetes Atlas (제6판, 2014) (http://www.idf.org/diabetesatlas)에 따르면 전 세계 당뇨병 환자 수는 향후 수 년내에 기하급수적으로 증가할 것이며; 당뇨병 환자 수는 2014년에 3억 8천 7백만 명에서 2035년에는 5억 9천 2백만 명으로 증가할 것으로 추정된다. 따라서, DR 환자 수도 그에 맞추어 증가할 것이다.
DR의 진행을 막거나 늦추려면 혈당과 혈압을 엄격히 관리하는 것이 필수이다. 그러나, 치료 목표는 달성하기 어렵고, 따라서 결국 DR이 높은 비율의 환자에서 발생하게 된다.
레이저 광 응고술, 코르티코스테로이드의 유리체 내 주사 또는 혈관 내피세포 성장인자 차단제 (항 VEGF: 라니비주맵, 베바시주맵, 페갑타닙, 아플리베르셉트) 또는 유리체망막 수술과 같은 현재의 DR 치료법은 이 질병의 매우 진행된 단계에서 제시되며, 효과가 제한적이고 중대한 부작용을 수반한다. 즉, 레이저 치료는 중도의 시력 손실, 시야 감소, 색각 감소 및 대비 감도 감소를 동반한다. 유리체 내 주사는 감염, 녹내장 및 백내장 형성과 같은 부작용을 포함하며, 반복 투여해야 하기 때문에 부작용 발생 위험이 배가된다. 불리한 국소 효과 이외에, 항-VEGF 제형은 또한 전신 순환계로 통과할 수 있기 때문에 전신 합병증을 일으킬 수 있다. 요약하면, 현재의 DR 치료법은 질병의 진행기에만 적용될 수 있으며 중대한 부작용과 결부된다.
DR은 전통적으로 망막의 미소순환 질환으로 간주되어 왔다. 그러나, 문헌[Lieth et al., Retinal neurodegeneration . Early pathology in diabetes, Clin. Exper. Ophthalmol., 2000, 28: 3-8]에 기술된 바에 따르면, 신경생리학, 심리 측정, 조직 병리학 및 생화학적 관찰에 근거하여 망막 신경변성이 DR에서 발생하는 미소순환 이상에 관여하는 DR의 발병 기전에서 초기 이벤트임을 시사하는 증거가 증가하고 있다. 이와 같이, 망막 신경변성의 주요 특징 (세포자멸사 및 신경아교세포 활성화)이 미소혈관을 변화시키지 않은 당뇨병 기증자로부터의 망막에서 검출되었다. 임상적으로, 망막 신경변성은 색 식별 및 대비 감도의 상실과 같은 기능 이상을 유발한다. 이러한 변화는 안저 검사에서 상해가 관찰되기 전에 당뇨병 환자에서 검출될 수 있다.
총설[Simo et al., Neurodegeneration in the diabetic eye: new insights and therapeutic perspectives, Trends Endocrin. Metab., 2014, 25, 23-33]에, 신경 보호에 기초한 치료법은 DR 발달을 예방하거나 중단하기 위한 새로운 접근법의 문을 열었다고 기재되었다. 이 총설에서는 실험 단계에 있는 몇 가지 전략을 설명하고 있지만 이러한 치료법의 효능 및 안전성을 뒷받침하는 임상 시험은 아직 제공되고 있지 않다.
논문[Chou et al., Endothelin Receptor Antagonist-A Attenuates Retinal Vascular and neuroretinal Pathology in Diabetic Mice, Invest. Ophthalmol. Vis., 2014, 55, 2516-2525]에 엔도텔린 1의 ETA 수용체의 선택적 차단제인 아트라센탄의 경구 투여가 개시되었고, 당뇨병 마우스에서 혈관 및 신경망막 합병증의 유의적인 감소가 관찰되었다. 이러한 경구 투여는 전신 효과가 수반될 수 있다는 단점이 있다. 또한, 혈액-망막 장벽의 존재를 고려할 때, 망막에서 약리학적 농도를 달성하기 위해서는 높은 혈청 농도가 필요하다.
US 2003/0176356호에는 보센탄과 같은 엔도텔린 길항제를 포함하지만 녹내장과 같은 다른 질병을 치료하기 위한 약학 조성물이 기재되어 있다. 이 문서는 실현성을 입증하지 못한 일반적인 제형을 개시한다. 실제로, 분자 구조의 작은 변화는 그의 약학적, 화학적 및 물리적 특성의 변경을 가정하기 때문에, 생약 실시에 의해 특정 활성 성분에 대해 개발된 동일한 제형이 동일한 약물 부류임에도 다른 활성 성분에 적합하지 않은 것으로 나타난 경우에도 엔도텔린의 임의의 억제제로 사용될 수 있다고 일반적으로 언급되어 있다. 이 경우, 그곳에 기재된 제형은 안구 적용을 위한 그의 정확한 제조 또는 실현 가능성을 증명하지 못하면, 안정한 용액을 얻을 수 없고 적시에 실행 가능하지 않다고 말할 수 있다.
선행 기술에 기술된 해결책에도 불구하고, 잠재적인 부작용을 최소화하고 용이하게 장기간 투여되도록 하기 위해 전신적인 치료 또는 유리체 내 주사를 피한, DR의 예방 및/또는 치료를 위한 새로운 약리학적 요법에 대한 요구가 지속적으로 대두되고 있다.
발명의 목적
본 발명의 목적은 바람직하게는 시탁센탄, 암브리센탄, 아트라센트란, 보센탄, 마시텐탄 및 테조센탄 또는 이들의 혼합물, 보다 바람직하게는 보센탄으로부터 선택된 적어도 하나의 엔도텔린 수용체 길항제를 활성 성분으로 포함하는, 당뇨병 및/또는 노화에 의해 유발되는 망막 신경변성의 예방 및/또는 치료용 약제를 제조하기 위한 국소 안용 제형의 용도, 또는 바람직하게는 시탁센탄, 암브리센탄, 아트라센트란, 보센탄, 마시텐탄 및 테조센탄 또는 이들의 혼합물, 보다 바람직하게는 보센탄으로부터 선택된 적어도 하나의 엔도텔린 수용체 길항제를 활성 성분으로 포함하는, 당뇨병 및/또는 노화에 의해 유발되는 망막 신경변성의 예방 및/또는 치료에 사용하기 위한 국소 안용 제형, 또는 바람직하게는 시탁센탄, 암브리센탄, 아트라센트란, 보센탄, 마시텐탄 및 테조센탄 또는 이들의 혼합물, 보다 바람직하게는 보센탄으로부터 선택된 적어도 하나의 엔도텔린 수용체 길항제를 활성 성분으로 포함하는 국소 안용 제형의 치료적 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 당뇨병 및/또는 노화에 의해 유발되는 망막 신경변성의 예방 및/또는 치료 방법이다.
본 발명의 또 다른 목적은 바람직하게는 시탁센탄, 암브리센탄, 아트라센트란, 보센탄, 마시텐탄 및 테조센탄 또는 이들의 혼합물, 보다 바람직하게는 보센탄으로부터 선택되는 적어도 하나의 엔도텔린 수용체 길항제를 포함하는 국소 안용 제형이다.
본 발명의 목적은 바람직하게는 시탁센탄, 암브리센탄, 아트라센트란, 보센탄, 마시텐탄 및 테조센탄 또는 이들의 혼합물, 보다 바람직하게는 보센탄으로부터 선택된 적어도 하나의 엔도텔린 수용체 길항제를 활성 성분으로 포함하는, 당뇨병 및/또는 노화에 의해 유발되는 망막 신경변성의 예방 및/또는 치료용 약제를 제조하기 위한 국소 안용 제형의 용도이다.
본 발명은 또한 바람직하게는 시탁센탄, 암브리센탄, 아트라센트란, 보센탄, 마시텐탄 및 테조센탄 또는 이들의 혼합물, 보다 바람직하게는 보센탄으로부터 선택된 적어도 하나의 엔도텔린 수용체 길항제를 성분으로 포함하는, 당뇨병 및/또는 노화에 의해 유발되는 망막 신경변성의 예방 및/또는 치료에 사용하기 위한 국소 안용 제형에 관한 것이다.
본 발명은 또한 바람직하게는 시탁센탄, 암브리센탄, 아트라센트란, 보센탄, 마시텐탄 및 테조센탄 또는 이들의 혼합물, 보다 바람직하게는 보센탄으로부터 선택된 적어도 하나의 엔도텔린 수용체 길항제를 본원에 기재된 상이한 실시양태에 따른 활성 성분으로 포함하는 국소 안용 제형의 치료적 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 당뇨병 및/또는 노화에 의해 유발되는 망막 신경변성의 치료 방법에 관한 것이다.
용어 "치료적 유효량"은 하나 이상의 바람직한 효과, 특히 치료 효과로 이어질 본원에 개시된 활성 화합물(들) 또는 조성물의 양 또는 투여량에 관한 것이다. 물질의 유효량 또는 치료적 유효량은 질병 상태, 개체의 나이, 성별 및 체중, 및 개체에서 원하는 반응을 유도하는 물질의 능력과 같은 인자에 따라 달라질 수 있다. 투약 계획은 최적의 치료 반응 (예컨대 장기간 유익한 효과)을 제공하도록 조정될 수 있다. 예를 들어, 1일 수회 분할 용량을 투여할 수 있거나, 용량을 긴급 치료 상황에 따라 비례하여 줄일 수 있다.
본 발명의 발명자들은 놀랍게도, 바람직하게는 시탁센탄, 암브리센탄, 아트라센트란, 보센탄, 마시텐탄 및 테조센탄 또는 이들의 혼합물, 보다 바람직하게는 보센탄으로부터 선택된 적어도 하나의 엔도텔린 수용체 길항제를 활성 성분으로 포함하는 국소 안용 제형이 당뇨병에 의해 유발되는 망막 신경변성을 예방하고 상기 신경변성의 초기 단계 치료에 적합하다는 것을 발견하였다. 상기 제형은 활성 성분이 망막에 도달할 때까지 안 점막 내로 침투하여 치료적으로 작용할 수 있게 한다.
국소적 안구 경로는 이 경로에 의해 투여되는 약물은 망막에 도달하지 않는다고 여겨져 DR 치료에 적합한 투여 경로로 간주되지 않지만, 수행된 시험은 본 발명의 제형이 망막에 도달하여 그의 신경변성을 예방하는 것을 입증하였다.
본 명세서 및 청구범위에서, 단수 형태 "a", "an" 및 "the"는 문맥상 다르게 지시하지 않는 한 복수의 언급 대상을 포함한다.
본 명세서에서 백분율은 달리 명시되지 않는 한 중량/부피 (w/v) 백분율로 표시된다.
망막 신경변성
조직학적 관점에서 볼 때, 망막 신경변성은 신경아교세포의 활성화 (반응성 신경아교증)와 뉴런, 특히 신경절 세포층 뉴런의 세포자멸사를 특징으로 한다.
망막 신경변성의 주요 임상적 징후는 문헌[Di Leo et al., Presence and further development of retinal dysfunction after 3-year follow up in IDDM patients without angiographically documented vasculopathy, Diabetologia, 1994, 37, 911-916] 및 [Frost-Larsen et al., Value of electroretinography and dark adaptation as prognostic tools in diabetic retinopathy, Dev. Ophthalmol., 1981, 2, 222-234]에 개시된 바와 같이, 대비 감도 및 시야의 결함뿐 아니라, 어둠 적응의 어려움이다. 임상적 관점에서, 신경 보호 효과가 있는 약물을 기반으로 치료를 시작하기 위해서는 신경변성을 조기에 확인하는 것이 중요하다.
망막 신경변성의 초기 단계는 앞서 언급한 시모 등 (Simo et al.)에서 기술한 바와 같이 주파수 대역 광간섭 단층 영상기 (FD-OCT) 또는 다초점 망막전위도 (mfERG)를 사용하여 안구 검사로 검출할 수 있다. 현재 신경 보호를 기반으로 한 DR 치료법은 없기 때문에, DR 진단을 위해 당뇨병 환자에서 주기적으로 행해지는 일상적인 안과 검사에는 이러한 스캔이 포함되지 않는다.
바람직하게는 시탁센탄, 암브리센탄, 아트라센트란, 보센탄, 마시텐탄 및 테조센탄 또는 이들의 혼합물, 보다 바람직하게는 보센탄으로부터 선택된 적어도 하나의 엔도텔린 수용체 길항제를 포함하는 국소 안용 제형의 용도는 당뇨병에 의해 유발되는 망막 신경변성의 예방 및/또는 치료를 위한 것이다.
바람직하게는, 상기 용도는 당뇨병 및/또는 노화에 의해 유발되는 망막 신경변성의 초기 단계를 예방 및/또는 치료하기 위한 것이다.
바람직하게는, 상기 용도는 당뇨병에 의해 유발되는 망막 신경변성의 초기 단계를 예방 및/또는 치료하기 위한 것이다.
국소 안용 제형
본 발명의 국소 안용 제형은 액체, 반고체 또는 고체의 약제 형태일 수 있다. 액체 약제 형태는 예를 들어 용액, 현탁액, 유체 에멀젼, 유체 겔, 마이크로에멀젼, 나노에멀젼 또는 콜로이드 시스템일 수 있다. 반고체 약제 형태는 예를 들어, 연고, 크림, 고약 (unguent), 겔 또는 페이스트일 수 있다. 고체 약제 형태는 예를 들어, 안용 이식물, 습포제 또는 붕대일 수 있다.
바람직한 실시양태에서, 국소 안용 제형은 액체 약제 형태, 보다 바람직하게는 수용액이다.
추가의 바람직한 실시양태에서, 국소 안용 제형은
1) 활성 성분으로서 보센탄,
2) 폴리에틸렌 글리콜 (PEG), 프로필렌 글리콜, 글리세린 및 이들의 혼합물로 구성된 군으로부터 선택되는 약학적으로 허용가능한 습윤 용매 및/또는 피마자유의 폴리옥시에틸렌화 유도체 (이들은 예를 들어 바스프 (BASF)에서 공급하는 Cremophor® RH40의 명칭으로 상업적으로 입수 가능함), 폴리옥시에틸렌화 스테아레이트, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리소르베이트, 폴록사머, 글리세린, 중쇄 C6-C10 트리글리세리드 및 이들의 혼합물로 구성된 군으로부터 선택되는 가용화제;
3) 수용액을 pH 3.5 내지 10.5로 조절하기 위한 약학적으로 허용가능한 pH 완충 시스템;
을 포함하는 수용액이다.
상기 수용액은 용매로 물을 포함한다.
활성 성분
본 발명의 활성 성분은 바람직하게는 시탁센탄, 암브리센탄, 아트라센트란, 보센탄, 마시텐탄 및 테조센탄 또는 이들의 혼합물로부터 선택되는 적어도 하나의 엔도텔린 수용체 길항제이다.
보다 바람직하게는, 본 발명의 제형에서 활성 성분은 4-(1,1-디메틸에틸)-N-[6-(2-하이드록시에톡시)-5-(2-메톡시페녹시)[2,2'-비피리미딘]벤젠설폰아미드 (보센탄의 국제 일반명에 해당)이다.
보센탄의 제조는 호프만-라 로슈 (Hoffmann-La Roche)에 의한 캐나다 특허 출원 CA-A-2071193호에 기재되어 있으며, 항고혈압제, 특히 폐동맥 고혈압의 치료에 의약으로 사용되는 엔도텔린 수용체의 길항제 중 하나이다.
본 발명과 관련하여, 용어 "보센탄"은 보센탄, 그의 수화물 및 염, 예컨대 보센탄 일수화물 또는 보센탄의 나트륨 염을 지칭한다. 본 발명의 제형에, 보센탄 일수화물이 바람직하게 사용된다.
본 발명의 제형에서, 보센탄으로 표현되는 보센탄은 일반적으로 제형의 총 부피에 대해 0.1% 내지 5% (w/v), 바람직하게는 0.2% 내지 2%, 및 보다 더 바람직하게는 0.5% 내지 1%로 존재한다. 보센탄을 일수화물 또는 다른 수화물, 또는 나트륨 염 또는 다른 염으로 사용하는 경우에, 당업자는 해당량을 용이하게 계산할 수 있다.
본 발명의 제형에서, 활성 성분은 미소입자 (microparticle), 나노입자, 리포솜 또는 니오솜 (niosome)의 형태로 도입되는 것을 알 수 있다.
바람직한 실시양태에서, 본 발명의 제형은 다른 활성 성분, 예를 들어 스테로이드, 프로스타글란딘, 성장 인자, 항-VEGF 인자 또는 펩티드와 조합하여 보센탄을 포함한다. 바람직하게는, 보센탄은 성장 인자와 조합하여 사용된다.
습윤 용매
본 발명의 제형은 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 글리세린 및 이들의 혼합물로 구성된 군으로부터 선택되는 약학적으로 허용가능한 습윤 용매를 포함한다.
본 발명에 있어서 습윤 용매는 용매 및 습윤 특성을 갖는 화합물이다.
그 중에서도 촉매의 존재하에 에틸렌 옥사이드와 물의 축합에 의해 얻어지는, 분자량이 상이한 대부류 중합체를 지칭하는 폴리에틸렌 글리콜 (PEG)이 있다. 이들 중합체의 식은 H(OCH2CH2)nOH (여기서, n은 옥시에틸렌 기의 평균 수를 나타냄)로 나타내어질 수 있다.
PEG는 피부에 실질적으로 자극성이 없는 안정한 화합물이기 때문에 비경구, 국소, 안구, 구강 및 직장 제형을 비롯하여 약학 조성물에 널리 사용되고 있다. 또한, PEG는 물에 쉽게 용해되는 친수성 화합물이다.
본 발명의 제형에 사용하기 위한 적절한 PEG는 300 내지 35000, 바람직하게는 600 내지 20000, 보다 바람직하게는 1000 내지 8000, 보다 더 바람직하게는 3000 내지 6000, 및 이보다 더 바람직하게는 약 4000의 분자량을 가질 수 있다. 상이한 PEG들은 PEG라는 용어에 수반되는 숫자로 지정된다. 따라서, PEG 200은 약 200의 평균 분자량을 갖는 PEG를 의미한다. 분자량에 따라 PEG는 액체 또는 고체이다. 이와 같이 평균 분자량이 800 이하인 PEG는 실온에서 액체이며, PEG 1000은 37 내지 40 ℃의 온도에서 녹고 PEG 4000은 50 내지 58 ℃ 사이에서 녹는다. 에틸렌 옥사이드 함량이 높을수록 PEG의 융점이 높아진다.
PEG는 예를 들어 다우 케미칼 캄파니 (Dow Chemical Company)에서 공급하는 Carbowax의 명칭으로 상업적으로 입수 가능하다.
프로필렌 글리콜은 프로필렌 옥사이드의 가수분해에 의해 얻어지는 투명하고 점성이 있고 무색이며 거의 무취의 액체이다.
글리세린 또한 무색의 투명하고 점성이 있으며 거의 무취이나 약간 단맛이 있다.
본 발명의 제형에서, PEG 및/또는 프로필렌 글리콜, 보다 바람직하게는 PEG 4000 및/또는 프로필렌 글리콜, 보다 더 바람직하게는 PEG 4000이 습윤 용매로 사용된다.
본 발명의 제형에서, 습윤 용매의 함량은 일반적으로 제형의 총 부피에 대해 1% 내지 49% (w/v), 바람직하게는 5% 내지 40%, 보다 바람직하게는 10% 내지 30%, 및 보다 더 바람직하게는 15% 내지 25%이다.
pH 완충 시스템
본 발명의 제형은 수용액의 pH를 3.5 내지 10.5, 바람직하게는 4.0 내지 8.5, 보다 바람직하게는 6.0 내지 8.2, 보다 더 바람직하게는 7.0 내지 8.1, 및 이보다 더 바람직하게는 7.5 내지 8.0의 값으로 조절하기 위한 약학적으로 허용가능한 완충 시스템을 포함한다.
이러한 pH를 얻기에 적절한 완충 시스템은 시트르산/시트레이트 완충액, 포스페이트 완충액, 붕산-보레이트 완충액 및 이들의 혼합물과 같이, 약학 제형에 사용되는 완충제 중에서 당업자에 의해 선택될 수 있다. 상기 완충 시스템은 아미노산 및/또는 아민화 물질을 포함할 수 있다.
본 발명의 제형에서, pH 완충 시스템은 바람직하게는 붕산, 글리신, 및 트로메타몰, 아르기닌, 리신, 메틸글루카민 및 이들의 혼합물로 구성된 군으로부터 선택된 아민으로 이루어진 완충 시스템; 시트르산/시트레이트 시스템 및 포스페이트 시스템 중에서 선택된다. 바람직하게는 pH 완충 시스템은 붕산, 글리신, 및 트로메타몰, 아르기닌, 리신, 메틸글루카민 및 이들의 혼합물로 구성된 군으로부터 선택된 아민; 또는 시트르산/시트레이트 시스템으로 이루어진다. 보다 바람직하게는, pH 완충 시스템은 붕산, 글리신, 및 트로메타몰, 아르기닌, 리신, 메틸글루카민 및 이들의 혼합물로 구성된 군으로부터 선택된 아민으로 이루어지고, 보다 더 바람직하게는 pH 완충 시스템은 붕산, 글리신 및 트로메타몰로 이루어진다.
pH를 목적하는 값으로 조정하기 위해 필요한 pH 완충 시스템의 양은 당업자가 어떤 어려움도 느끼지 않는 일반적인 작업이다. 붕산, 글리신 및 아민으로 구성된 pH 완충 시스템의 경우, 일반적으로 붕산의 함량은 제형의 총 부피에 대해 0.1% 내지 10% (w/v), 보다 바람직하게는 0.5% 내지 5%, 및 보다 더 바람직하게는 0.75% 내지 1.5%이고; 글리신의 함량은 제형의 총 부피에 대해 0.5% 내지 20% (w/v), 보다 바람직하게는 0.75% 내지 10%, 및 보다 더 바람직하게는 1.5% 내지 2.5%이며; 아민의 함량은 제형의 총 부피에 대해 0.1% 내지 25% (w/v), 바람직하게는 0.5% 내지 10%, 보다 바람직하게는 0.75% 내지 5%, 및 보다 더 바람직하게는 1% 내지 2.5%이다.
기타 성분
본 발명의 국소 안용 제형은 예를 들어 계면활성제, 공용매, 점도부여제, 보존제, 등장제, 등삼투성제 (isoosmotizing agent), 활성 성분의 흡수 촉진제, 점막점착성 중합체, 비-점막점착성 중합체, 킬레이트제, 안정화제, 항산화제 및 이들의 혼합물과 같은 기타 성분들을 포함할 수 있다.
계면활성제로는, 예를 들어 폴리에톡실화 글리세리드, 폴리소르베이트, 폴록사머, 소듐 라우릴 설페이트, 인지질, 예컨대 포스파티딜콜린 또는 포스파티딜글리세롤 및 이들의 유도체, 폴리옥시에틸렌화된 수소화 피마자유, 폴리옥시에틸렌화 지방산, 임의로 폴리옥시에틸렌화된 지방산의 모노-, 디-, 및 트리글리세리드의 혼합물 및 이들의 혼합물이 언급될 수 있다.
공용매 또는 가용화제로는, 예를 들어 피마자유의 폴리옥시에틸렌화 유도체 (BASF에서 공급하는 Cremophor® RH40의 명칭으로 상업적으로 입수 가능함), 폴리옥시에틸렌화 스테아레이트, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리소르베이트, 폴록사머, 글리세린, 중쇄 C6-C10 트리글리세리드 및 이들의 혼합물이 언급될 수 있다.
점도부여제로는, 예를 들어 폴리비닐 알콜, 메틸 셀룰로오스, 하이드록시프로필메틸 셀룰로오스, 카보머, 폴리에틸렌 글리콜 및 이들의 혼합물이 언급될 수 있다.
보존제로는, 예를 들어 벤잘코늄 클로라이드, 붕산, 벤조산, p-하이드록시벤조산의 C1-C4 알킬 에스테르, 클로로부탄올, 벤질 알콜, 페닐에틸 알콜, 수은의 유기 금속 유도체, 폴리쿼터늄 1과 같은 폴리쿼터늄 및 이들의 혼합물이 언급될 수 있다.
등장화제 및 등삼투성제로는 염화나트륨과 같은 무기염, 덱스트로스, 트레할로스, 만니톨, 아미노산 및 이들의 혼합물이 언급될 수 있다.
활성 성분의 흡수 촉진제로는, 예를 들어 사포닌, 지방산, 지방산의 C1-C4 알킬 에스테르, 피롤리돈, 폴리비닐피롤리돈, 피루브산, 피로글루탐산 및 이들의 혼합물이 언급될 수 있다.
점막점착성 중합체로는, 예를 들어 히알루론산, 폴리갈락투론산, 폴리아크릴산, 카복시메틸 아밀로오스, 카복시메틸 키틴, 콘드로이틴 설페이트, 메틸 셀룰로오스, 젤라틴, 하이드록시메틸 셀룰로오스, 하이드록시프로필 셀룰로오스, 하이드록시프로필메틸 셀룰로오스, 소듐 카복시메틸 셀룰로오스, 크산탄검, 키토산, 카보폴, 폴리카보필, 겔란검, 카라기난, 알기네이트, 펙틴, 폴록사머 및 이들의 혼합물이 언급될 수 있다.
비-점막점착성 중합체로는, 예를 들어, 폴리비닐 알콜이 언급될 수 있다.
킬레이트제로는, 예를 들어 디소듐 에데테이트 및 디소듐 크로모글리케이트가 언급될 수 있다.
활성 성분의 안정화제로는, 예를 들어 시트르산, 아스코르브산, 글리신, 아르기닌, 리신 및 이들의 혼합물이 언급될 수 있다.
항산화제로는, 예를 들어, 메타중아황산나트륨, 중아황산나트륨, 아세틸시스테인, 아스코르브산 및 이들의 혼합물이 언급될 수 있다.
겔화제로는, 예를 들어 카보머, 메틸 셀룰로오스, 하이드록시프로필메틸 셀룰로오스, 폴록사머, 폴리아크릴산, 알기네이트, 키토산, 크산탄검, 겔란검, 크실로글루칸 및 이들의 혼합물이 언급될 수 있다.
에멀젼 및 마이크로에멀젼용 부형제로는, 예를 들어 지방산 에스테르 및 글리세린, 폴리옥시에틸렌화 알콜, 폴리옥시에틸렌화 지방산, 피마자유의 폴리옥시에틸렌화 유도체, 중쇄 C6-C10 트리글리세리드 및 이들의 혼합물이 언급될 수 있다.
연고 및 크림용 부형제로는, 예를 들어 파라핀, 고분자량 폴리에틸렌 글리콜, 실리콘 및 이들의 혼합물이 언급될 수 있다.
미소입자, 나노입자, 리포솜 또는 니오솜의 제조에 사용되는 화합물은, 예를 들어 폴리락트산, 폴리(락트산-코-글리콜산), 폴리스티렌, 키토산, 알부민, 젤라틴, 렉틴, 시아노아크릴레이트, 폴리카프로락톤, 메타크릴레이트, 폴리아크릴아미드, 알기네이트, 덱스트란, 아가로스, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 유도체, 콜레스테롤, 폴리에톡실화 지방 알콜, 디세틸 포스페이트, 포스파티딜콜린 및 이들의 혼합물이다.
본 발명의 안용 제형은 상기 보존제와 상관없이 멸균될 수 있다. 이 경우, 제형은 무균 제제, 멸균 여과 또는 최종 제형의 멸균 여부에 관계없이 당업자에 따라 가장 적합한 제약 기술에 따라 제조될 수 있다.
바람직한 실시양태에서, 본 발명의 국소 안용 제형은
1) 보센탄 0.1% 내지 0.5% (w/v), 바람직하게는 0.2% 내지 2%, 및 보다 바람직하게는 0.5% 내지 1%;
2) PEG 및/또는 프로필렌 글리콜, 바람직하게는 PEG 4000 및/또는 프로필렌 글리콜로부터 선택되는 습윤 용매 1 내지 49% (w/v), 바람직하게는 5 내지 40%, 보다 바람직하게는 10 내지 30%, 및 보다 더 바람직하게는 15 내지 25%;
3) 페닐에틸 알콜 0.1% 내지 10% (w/v), 바람직하게는 0.2% 내지 5%, 및 보다 바람직하게는 0.5% 내지 1.5%;
4) 글리신 0.5% 내지 20% (w/v), 바람직하게는 0.75% 내지 10%, 및 보다 바람직하게는 1.5% 내지 2.5%; 및
5) 트로메타몰, 아르기닌, 리신, 메틸글루카민 및 이들의 혼합물, 바람직하게는 트로메타몰로 구성된 군으로부터 선택되는 아민 0.1 내지 25% (w/v), 바람직하게는 0.5% 내지 10%, 보다 바람직하게는 0.75% 내지 5%, 및 보다 더 바람직하게는 1% 내지 2.5%;
를 포함하는 수용액이며;
여기서 수용액의 pH는 3.5 내지 10.5, 바람직하게는 4.0 내지 8.5, 보다 바람직하게는 6.0 내지 8.2, 보다 더 바람직하게는 7.0 내지 8.1, 및 이보다 바람직하게는 7.5 내지 8.0으로 이루어지며; 상기 백분율 (w/v)은 제형의 총 부피에 대해 나타낸 것이다. 또 다른 더 바람직한 실시양태에서, 본 발명의 제형은 실질적으로 반사된 양을 갖는 상기 성분으로 구성되며, 수용액의 형태로 존재한다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명의 국소 안용 제형은
1) 보센탄 0.1% 내지 0.5% (w/v), 바람직하게는 0.2% 내지 2%, 및 보다 바람직하게는 0.5% 내지 1%;
2) 피마자유의 폴리옥시에틸렌화 유도체인 가용화제, 바람직하게는 Cremophor® RH40 1 내지 49% (w/v), 바람직하게는 5 내지 40%, 보다 바람직하게는 10 내지 30%, 및 보다 더 바람직하게는 15 내지 25%;
3) 글리신 0.5% 내지 20% (w/v), 바람직하게는 0.75% 내지 10%, 및 보다 바람직하게는 1.5% 내지 2.5%; 및
4) 트로메타몰, 아르기닌, 리신, 메틸글루카민 및 이들의 혼합물, 바람직하게는 트로메타몰로 구성된 군으로부터 선택되는 아민 0.1 내지 25% (w/v), 바람직하게는 0.5% 내지 10%, 보다 바람직하게는 0.75% 내지 5%, 및 보다 더 바람직하게는 1% 내지 2.5%;
를 포함하며;
여기서 수용액의 pH는 3.5 내지 10.5, 바람직하게는 4.0 내지 8.5, 보다 바람직하게는 6.0 내지 8.2, 보다 더 바람직하게는 7.0 내지 8.1, 및 이보다 바람직하게는 7.5 내지 8.0으로 이루어지며; 상기 백분율 (w/v)은 제형의 총 부피에 대해 나타낸 것이다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명의 국소 안용 제형은
1) 보센탄 0.1% 내지 0.5% (w/v), 바람직하게는 0.2% 내지 2%, 및 보다 바람직하게는 0.5% 내지 1%;
2) PEG 및/또는 프로필렌 글리콜, 바람직하게는 PEG 4000 및/또는 프로필렌 글리콜로부터 선택되는 습윤 용매 1 내지 49% (w/v), 바람직하게는 5 내지 40%, 보다 바람직하게는 10 내지 30%, 및 보다 더 바람직하게는 15 내지 25%;
3) pH 완충 시스템으로서 시트르산/시트레이트 시스템;
를 포함하며;
여기서 수용액의 pH는 3.5 내지 10.5, 바람직하게는 4.0 내지 8.5, 보다 바람직하게는 6.0 내지 8.2, 보다 더 바람직하게는 7.0 내지 8.1, 및 이보다 더 바람직하게는 7.5 내지 8.0으로 이루어지며; 상기 백분율 (w/v)은 제형의 총 부피에 대해 나타낸 것이다. 또 다른 더 바람직한 실시양태에서, 본 발명의 제형은 실질적으로 반사된 양을 갖는 상기 성분으로 구성되며, 수용액의 형태로 존재한다.
제조 방법
본 발명의 제형의 제조 방법은 제약 분야에서 표준 절차이다.
수용액의 제조를 위해, 공정은 일반적으로 반응기에 물의 일부를 도입한 다음, 습윤 용매(들) 또는 가용화제(들)를 도입하여 시작되고, pH 완충 시스템의 성분 및 활성 성분이 실온에서 교반하에 연속적으로 첨가된다. 활성 성분은 또한 용해를 촉진하기 위해 pH 완충제 시스템의 성분 사이사이에 첨가될 수 있다. 각각의 첨가 후에, 첨가된 성분의 완전한 용해가 관찰될 때까지 반응기 내용물을 교반하는 것이 권장된다.
현탁액, 연고, 크림 및 에멀젼의 제조와 적절한 부형제의 선택을 위해 당업자에게 공지된 보편적인 일반 지식 또는 약학 기술 핸드북, 예를 들어 Remington : The Science and Practice of Pharmacy, 20th edition, Lippincott, Williams & Wilkins, Philadelphia, 2000, 또는 총설 Souza et al, Topical ocular delivery of therapeutics: carrier systems and physical methods, J. Pharm. Pharmacol., 2013, 66, 507-530을 이용할 수 있다.
적용 시험
실시예 부문에 상세히 기술된 바와 같이, 본 발명의 국소 안용 제형은 당뇨병 마우스 (db/db)의 눈에 직접 투여하였다. 이들 동물은 렙틴 수용체를 코딩하는 유전자에서 돌연변이를 가지며, 예를 들어 문헌[Duval et al., Characterization of db/db mice for efficacy/safety pharmacology assessment of antidiabetic drugs, Safety Pharmacology Society Annual Meeting, Phoenix, 2012]에 기술된 바와 같이 비만을 유발하는 제2형 당뇨병의 모델을 나타낸다.
본 발명의 제형은 1일 2회 14일간 투여되었고, 시험 기간 후, 보센탄으로 처리된 동물의 모든 망막층에서 신경아교세포 활성화가 덜하고 세포자멸사가 감소된 것으로 관찰되었다.
신경아교세포 활성화 (또는 반응성 신경아교증)는 망막을 손상시키는 병독 (예: 당뇨병)이 있는 경우에 발생하는 신경아교세포 (뉴런 지지 세포)의 염증 반응이다. 세포자멸사에 의한 신경세포사는 망막의 신경변성 과정의 최종 단계를 나타낸다.
이것은 보센탄의 국소 투여가 당뇨병에 의해 유발되는 망막 신경염증 및 신경세포사를 예방한다는 것을 의미한다.
놀랍게도, 본 발명의 국소 안용 제형은 보센탄이 안 점막을 통해 망막에 도달하도록 허용하여 망막 신경변성을 예방 및/또는 치료하는 그의 치료 작용을 발휘할 수 있게 한다.
본 발명을 예시하기 위해 몇몇 실시예가 이하에 포함되지만, 이들을 본 발명을 제한하는 것으로 간주하여서는 안된다.
실시예
동물 시험에 상응하는 데이터는 평균±표준 편차로서 표시된다. 연속 변수의 비교는 대응표본 (paired) 및 비대응표본 (unpaired) 스튜던트 t-검정을 사용하여 수행하였다. 범주 변수의 비교는 피셔의 정확 검정 (Fisher's exact test)을 사용하여 수행하였다. 통계적 유의 수준은 p <0.05로 설정되었다.
실시예 1: 국소 안용 제형
75 mL의 탈이온수에 20 g의 Cremophor® RH40을 자기 교반에 의해 용해시키고, 완전 용해될 때까지 교반하에 방치하였다. 이어, 1.5 g의 트로메타몰을 첨가하고 15분 동안 교반하여 완전히 용해시켰다. 보센탄 0.5 g에 상당하는 양의 보센탄 일수화물을 즉시 첨가하고, 15분 동안 교반하에 방치하여 완전히 용해시켰다. 이어 2 g의 글리신 및 1 g의 붕산을 첨가하고, 완전히 용해될 때까지 교반하에 방치하였다.
충분한 양의 탈이온수를 첨가하여 용액을 100 mL의 부피로 만들었다. 용액을 여과지를 통해 여과하고, 8.06의 pH를 갖는 무색 투명한 용액을 수득하였다. 용액을 5 mL 용량의 점안용 점적기 병에 넣었다.
실시예 2 내지 7: 안용 국소 조성물
실시예 1과 유사한 절차에 따라, 표 1에 기재된 안용 국소 조성물을 제조하였다:

성분 		실시예
2 3 4 5 6 7
보센탄 0.5 0.5 0.5 0.5 0.5 0.5
PEG 4000 20 - 20 20 20 15
프로필렌 글리콜 - 20 - - - 7.5
트로메타몰 - 1.5 - - - 1.5
아르기닌 1.5 - - - - -
리신 - - - 1.5 - -
메틸글루카민 - - - - 1.5 -
붕산 1 1 - 1 1 1
글리신 2 2 - 2 2 2
시트르산/시트르산나트륨 - - pH 4-8.5에 적정량 - - -
적정량의 물 100 100 100 100 100 100
성분의 양은 그램으로 표시되며, 물의 양은 100 mL에 대한 것이다.
모든 경우에 pH가 5 내지 8.5인 무색 투명한 조성물이 수득되었다.
실시예 8 내지 25: 부형제 배합물
실시예 1과 유사한 절차에 따라, 표 2, 3 및 4에 기재된 안용 국소 조성물을 제조하였다:

성분 		실시예
8 9 10 11 12 13
보센탄 0.5 0.5 0.5 0.5 0.5 0.5
PEG 400 20 - - - 14 12
PEG 800 - 20 - - - -
PEG 1000 - - 20 - - -
PEG 4000 - - - 20 - -
프로필렌 글리콜 - - - - 7 8
트로메타몰 0.2 0.5 1 5 0.2 0.5
아르기닌 5 0.2 0.5 1 5 0.2
리신 1 5 0.2 0.5 1 5
메틸글루카민 0.5 1 0.5 0.2 0.5 1
적정량의 물 100 100 100 100 100 100

성분 		실시예
14 15 16 17 18 19
보센탄 0.5 0.5 0.5 0.5 0.5 0.5
PEG 400 10 8 - - - -
글리세린 - 6 8 10 12
프로필렌 글리콜 10 12 14 12 10 8
트로메타몰 1 5 0.2 0.5 1 5
아르기닌 0.5 1 5 0.2 0,5 1
리신 0.2 0.5 1 5 0.2 0.5
메틸글루카민 0.5 0.2 0.5 1 0.5 0.2
적정량의 물 100 100 100 100 100 100

성분 		실시예
20 21 22 23 24 25
보센탄 0.5 0.5 0.5 0.5 0.5 0.5
Cremophor® RH40 20 20 25 20 20 20
트로메타몰 1 1.5 0.7 1 - 1
글리세린 2 3 2 2 2 2
글리신 - - - - 1
아르기닌 - - - - 2 -
클로로부탄올 0.5 0.6 0.5 0.5 0.5 0.5
페닐에틸 알콜 0.5 0.6 0.5 0.5 0.5 0.5
시트르산 pH = 8
에 적정량		 pH = 8
에 적정량		 pH = 8.5
에 적정량
시트르산/
시트르산나트륨		 - - - pH = 8에 적정량 pH = 7.5에 적정량 pH = 8.5에 적정량
적정량의 물 100 100 100 100 100 100
실시예 26 내지 30: 친유성 연고
표준 절차에 따라, 표 5에 기재된 친유성 연고 형태의 안용 국소 조성물을 제조하였다:

성분 		실시예
26 27 28 29 30
보센탄 0.5 0.5 0.5 0.5 0.5
액체 파라핀 80 70 75 80 60
파라핀 16 26 20 15 34.5
아르기닌 1.5 1.5 1.5 1.5 1.5
글리신 2 2 3 3 5
실시예 31 내지 35: 친수성 연고
표준 절차에 따라, 표 6에 기재된 친수성 연고 형태의 안용 국소 조성물을 제조하였다:

성분 		실시예
31 32 33 34 35
보센탄 0.5 0.5 0.5 0.5 0.5
PEG 4000 50 60 46 36 50
PEG 400 46 36 50 60 49.5
아르기닌 1.5 1.5 3.5 - -
글리신 2 2 - 3.5 -
실시예 36 내지 40: 하이드로겔
표준 절차에 따라, 표 7에 기재된 하이드로겔 형태의 안용 국소 조성물을 제조하였다:

성분 		실시예
36 37 38 39 40
보센탄 0.5 0.5 0.5 0.5 0.5
HPMC 5 KM 1 2 3 2 1
아르기닌 1.5 1.5 - 1.5 1.5
트로메타몰 1.5 - 1.5 - -
글리신 2 2 - 2 2
시트르산/
시트르산나트륨		 pH = 8.5
에 적정량		 pH = 7
에 적정량		 pH = 7.5
에 적정량		 pH = 8
에 적정량		 pH = 8.5
에 적정량
물 100 g
에 적정량		 100 g
에 적정량		 100 g
에 적정량		 100 g
에 적정량		 100 g
에 적정량
실시예 41: 보센탄 나노입자를 갖는 안용 국소 용액
나노입자를 용매 증발 기술에 의해 제조하였다.
60 mL의 에틸 아세테이트 중 PLGA 50:50의 120 mg 용액을 준비하였다. 이 용액에 50 mL의 물과 12 mL의 보센탄 일수화물 및 0.5 mg의 폴리비닐 알콜로 이루어진 수용액을 터보 교반하에 도입하였다. 생성된 혼합물을 진공하에서 연속 교반하에 2시간 동안 방치시켰다. 이어서, 생성된 제제를 초원심분리하고, 물로 3회 세척하여 매질로부터 나노입자를 제거하였다.
나노입자를 진공 오븐에서 건조시키고, 평가 후, 0.5 mg/100 mL 보센탄 일수화물의 농도에 충분한 양을 등장 수용액에 분산시켰다.
실시예 42: 보센탄 니오솜을 갖는 안용 국소 용액
니오솜을 박막 수화 기술로 제조하였다.
폴리옥시에틸렌화 소르비탄 모노스테아레이트를 20 몰의 에틸렌 옥사이드, 콜레스테롤 및 디세틸 포스페이트와 10 mL의 클로로포름이 들어 있는 둥근 바닥 플라스크에서 1:0.5:0.1의 몰비로 혼합하였다.
60 ℃ 및 감압하에 120 rpm의 회전 증발기에서 완전히 증발될 때까지 방치하였다.
플라스크에 형성된 박막을 5 mg의 보센탄 일수화물을 함유하는 pH 7.4 포스페이트 완충액 12 mL로 수화시켰다.
니오솜 현탁액을 4 ℃에서 12시간 동안 냉각시킨 후 0.22 ㎛ 나일론 필터를 통해 여과하였다.
실시예 43: 국소 안용 제형으로 처리
시험에 10주령의 수컷 db/db 마우스 (Harlan Laboratories, Inc.) 12 마리를 사용하고, 이들을 다음 두 그룹으로 나누었다: 후술하는 바와 같이, 본 발명의 제형으로 처리된 마우스 6 마리 및 염화나트륨 용액으로 처리된 마우스 6 마리. 주령이 일치하는 6 마리의 비-당뇨병 (db/+) 마우스를 또한 대조군으로 사용하였다.
실시예 1의 제형 한 방울 (5 ㎕) 또는 비히클 한 방울 (염화나트륨 0.9% w/v 용액 5 ㎕)을 주사기를 사용하여 1일 2회로 14일 동안 12 db/db 마우스 양 눈의 상 각막 표면에 직접 투여하였다.
15일 째 부검 약 1시간 전에, 본 발명의 제형 또는 비히클 한 방울을 동물의 눈에 주입하였다. 안락사 후 안구를 적출했다. 한쪽 눈의 신경망막을 축출하여 액체 질소에서 동결시키고 -80 ℃의 온도에서 보관하였다. 다른 쪽 눈은 4% 파라포름알데히드 용액으로 고정시키고 일상적으로 처리한 뒤, 파라핀 블록에 포매하였다.
실시예 44: 신경아교세포 활성화의 결정
GFAP (신경교 섬유질 산성 단백질)에 대한 특이적 항체를 사용하여 레이저 주사 공초점 현미경으로 신경아교세포 활성화를 평가하였다. 망막 절편을 -20 ℃에서 2분간 산성 메탄올에서 고정시킨 후, 포스페이트 완충액 (PBS)으로 각각 5분간 3회 세척하였다. 망막 절편에 0.025% Triton® X-100을 갖는 트리스 완충액 (TBS)을 침투시키고 10% PBS 중 10% 염소 혈장 및 1% BSA (소혈청 알부민)로 구성된 차단 용액에서 실온에서 2시간 동안 인큐베이션하였다. 망막 절편을 토끼 항-GFAP 항체 (Abcam Ltd, Cambridge, UK; 차단 용액에서 1:500으로 희석)와 함께 4 ℃에서 밤새 습한 환경에서 인큐베이션하였다. PBS 용액으로 각각 5분간 3회 세척한 후, 망막 절편을 차단 용액에서 1:200 희석액으로 준비한 2차 항체 Alexa 488 염소 항-토끼 (Invitrogen, San Diego CA, USA)와 인큐베이션하였다. 망막 절편을 PBS로 3회 세척하여 Hoechst로 대비 염색한 후, 형광 봉입 매질 (Mounting Medium Fluorescence) (Prolong, Invitrogen)을 마운팅하고 커버슬립을 올렸다. 샘플의 비교 디지털 이미지를 FluoView FV 1000 레이저 주사 공초점 현미경 올림푸스로 밝기와 대비를 동일하게 설정하여 기록하였다.
[Anderson et al., Glial and endothelial blood-retinal barrier responses to amyloid -β in the neural retina of the rat, Clin. Ophthalmol., 2008, 2, 801-816]에 기술된 GFAP의 염색 정도에 기초한 채점 시스템을 신경아교세포 활성화도의 평가에 사용하였다. 이 채점 시스템은 다음과 같다:
- 점수 1: 뮐러 세포 엔드피트 (endfeet)/신경절 망막 세포층 (GCL) 에만;
- 점수 2: 뮐러 세포 엔드피트 영역/GCL + 몇몇 근위 과정;
- 점수 3: 뮐러 세포 엔드피트와 많은 과정을 거치지만, 망막의 외핵층 (ONL)으로 확장되지는 않음);
- 점수 4: 뮐러 세포 엔드피트 + ONL에서 일부를 통한 과정;
- 점수 5: 뮐러 세포 엔드피트 + GCL에서 ONL의 바깥쪽 가장자리에 이르는 많은 어두운 과정.
점수는 각 동물의 망막에서 망막 당 최소 10개의 절편에 대해 수행되었다.
표 8에, 제시한 3 종류의 동물 (대조군, 비히클로 처리한 db/db, 및 보센탄으로 처리한 db/db)에 대한 신경아교세포 활성화도 (GFAP 발현의 각 점수에 대한 백분율)가 나타나 있다.
점수 대조군 (db/+) 비히클 (db/db) 보센탄 (db/db)
1 95 0 85
2 5 0 15
3 0 59 0
4 0 40 0
5 0 1 0
예상한 대로, 비-당뇨병 동물에서는 GFAP 발현이 주로 신경절 망막 세포층 (GCL)에 국한되었고, 따라서 GFAP 점수는 2 이하인 것으로 나타났다.
비히클-처리된 당뇨병 동물은 령수가 일치하는 비-당뇨병 마우스보다 GFAP 발현이 유의하게 증가한 것으로 나타났다. 따라서 당뇨병 동물은 100% GFAP 점수가 3 이상이었고 이들의 상당 부분 (40%)은 4 점에 도달했다. 2주간의 보센탄 투여로 반응성 신경아교증이 현저하게 감소하였고, 보센탄으로 처리된 동물의 GFAP 점수는 모든 경우에 3 미만이었고, 대다수 (85%)는 2 미만이었다.
따라서, 신경아교세포 활성화를 감소시키는 본 발명의 제형의 효능이 입증되었다.
실시예 45: 세포자멸사의 평가를 위한 면역조직화학적 분석
DeadEnd Fluorometric TUNEL 시스템 키트 (Promega, Madison, WI, USA)를 사용하여 TUNEL (터미널 트랜스퍼라제 dUTP 닉-앤드 라벨링) 염색을 수행하여 세포자멸사 평가를 위한 면역조직화학적 분석을 실시하였다.
망막의 저온 절편을 0.1% Triton X-100과 0.1% 시트르산나트륨의 새로 준비한 용액과 얼음에서 2분간 인큐베이션하여 침투시켰다. 이차 항체는 Alexa 488 염소 항-토끼 (Invitrogen, San Diego CA, USA)였다. 레이저 주사 공초점 현미경으로 평가하기 위한 여기 파장은 488 nm이고, 검출은 녹색에 해당하는 515 nm 내지 565 nm 범위에서 이루어졌다.
평가는 각 동물의 망막에서 망막 당 최소 10개의 절편에 대해 수행되었다.
표 9는 상이한 망막층에서 TUNEL 염색 양성 세포 백분율에 해당하는 결과를 나타낸다. 망막의 각 층 (외핵층, ONL; 내핵층, INL; 신경절 세포층, GCL)에 대한 백분율의 평균값 및 표준 편차가 괄호 안에 표시되어 있다:
망막층 대조군 (db/+) 비히클 (db/db) 보센탄 (db/db)
ONL 0.01 (0.00) 30.85 (2.16) 0 (0.07)
INL 0.01 (0.00) 8.15 (2.10) 0.36 (0.31)
GCL 0.01 (0.00) 36.49 (5.46) 1.42 (0.38)
상기 표에서, 본 발명의 제형으로 처리된 동물의 모든 망막층에서 세포자멸사 속도는 대조 동물 (비-당뇨병)의 속도와 유사하였고 비히클-처리된 당뇨병 동물보다 유의적으로 낮았다. 통계적 유의성은 p <0.001이었다.
따라서, 당뇨병 동물에게 본 발명의 제형을 2주간 투여하면 모든 망막층에서 세포자멸사를 현저히 방지할 수 있음이 밝혀졌다.

Claims (33)

1) 보센탄 0.1% 내지 5%(w/v);
2) 폴리옥시에틸렌 피마자유 유도체인 가용화제 1% 내지 49%(w/v);
3) 글리신 0.5% 내지 20%(w/v); 및
4) 트로메타몰, 아르기닌, 리신, 메틸글루카민 및 이들의 혼합물로 구성된 군으로부터 선택되는 아민 0.1% 내지 25%(w/v)을 포함하는,
당뇨병 또는 노화에 의해 유발되는 망막 신경변성의 예방 또는 치료를 위한 국소 안용 제형으로서,
제형이 수용액이고,
수용액의 pH가 3.5 내지 10.5이고,
상기 백분율 (w/v)이 제형의 총 부피에 대해 나타낸 것이고,
제형이 보존제가 없는 멸균 상태인, 국소 안용 제형.
제1항에 있어서, 코르티코이드, 프로스타글란딘, 성장 인자, 항-VEGF 인자 및 펩티드로 구성된 군으로부터 선택되는 추가의 활성 성분을 포함하는, 제형.
제1항에 있어서, 0.1% 내지 10%(w/v)의 붕산을 추가로 포함하는, 제형.
제3항에 있어서, pH 완충 시스템이 붕산, 글리신 및 트로메타몰로 이루어진 것인, 제형.
제4항에 있어서, 계면활성제, 공용매, 점도부여제, 보존제, 등장제, 등삼투성제, 활성 성분의 흡수 촉진제, 점막점착성 중합체, 비-점막점착성 중합체, 킬레이트제, 안정화제, 항산화제 및 이들의 혼합물로 구성된 군으로부터 선택되는 화합물을 추가로 포함하는, 제형.
제1항에 있어서, 보센탄이 미소입자, 나노입자, 리포솜 또는 니오솜의 형태로 도입된, 제형.
당뇨병 또는 노화에 의해 유발되는 망막 신경변성의 예방에 사용하기 위한, 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 따른 국소 안용 제형.
제7항에 있어서, 당뇨병 또는 노화에 의해 유발되는 망막 신경변성의 초기 단계의 예방을 위한, 국소 안용 제형.
제7항에 있어서, 당뇨병에 의해 유발되는 망막 신경변성의 예방을 위한, 국소 안용 제형.
당뇨병 또는 노화에 의해 유발되는 망막 신경변성의 치료에 사용하기 위한, 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 따른 국소 안용 제형.
제10항에 있어서, 당뇨병 또는 노화에 의해 유발되는 망막 신경변성의 초기 단계의 치료를 위한, 국소 안용 제형.
제10항에 있어서, 당뇨병에 의해 유발되는 망막 신경변성의 초기 단계의 치료를 위한, 국소 안용 제형.
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