ES2673009T3 - Plataforma de suministro tópico de microemulsiones - Google Patents

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ES2673009T3 ES14720786.4T ES14720786T ES2673009T3 ES 2673009 T3 ES2673009 T3 ES 2673009T3 ES 14720786 T ES14720786 T ES 14720786T ES 2673009 T3 ES2673009 T3 ES 2673009T3
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Ronald A. WASSEL
Fadee George MONDALEK
Rafal A. Farjo
Alexander B. QUIAMBAO
Didier J. NUNO
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Abstract

Un portador farmacéutico adecuado para la administración tópica en el ojo, que comprende: una microemulsión de aceite en agua que comprende (i) un aceite seleccionado del grupo que consiste en miristato de isopropilo, palmitato de isopropilo y triglicéridos de cadena media; (ii) un par de tensoactivos seleccionados del grupo que consiste en dos polisorbatos, un polisorbato y propilenglicol, un polisorbato y glicerol, un polisorbato y 1,2,3-triacetoxipropano, aceite de ricino polietoxilado y 1,2,3- triacetoxipropano, y aceite de ricino polietoxilado y propilenglicol; y (iii) agua, en donde: el agua representa del 50 al 95 por ciento (p/p) del portador farmacéutico; el aceite y el par de tensoactivos representan esencialmente todo el resto del portador farmacéutico; y la relación de por ciento (p/p) del par de tensoactivos a por ciento (p/p) de aceite es de al menos 10:1.

Description

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DESCRIPCION
Plataforma de suministro tópico de microemulsiones Antecedentes de la invención
El suministro de ingredientes farmacéuticos activos (API) al ojo puede lograrse de forma más conveniente mediante la administración tópica en el ojo. Sin embargo, el suministro tópico de los API al ojo está comúnmente limitado por una serie de factores, que incluyen el tiempo bajo de residencia, la penetración y suministro deficientes al tejido objetivo, y las barreras fisiológicas para el suministro. Estos factores limitantes son particularmente significativos para las enfermedades que afectan el segmento posterior del ojo, y por esta razón es común recurrir a otras rutas de administración, por ejemplo, inyección intraocular (intravítrea) y administración sistémica, para suministrar los API al segmento posterior del ojo.
Por supuesto, la inyección intravítrea es invasiva y requiere de condiciones altamente especializadas, que incluyen el desempeño de un oftalmólogo en una sala de operaciones. Además, la inyección intravítrea conlleva riesgos de infección y, en el caso de las inserciones intravítreas, desplazamiento.
Por otra parte, la administración sistémica, por ejemplo, la inyección intravenosa, aunque es menos exigente técnicamente, está sujeta a barreras fisiológicas para el éxito. Por ejemplo, la barrera hematorretiniana (BRB), al igual que la barrera hematoencefálica (BBB), limita los API para que no lleguen al interior del ojo. Además, la administración sistémica puede requerir dosis inaceptablemente elevadas de API para alcanzar los niveles eficaces de fármaco dentro del ojo.
Las microemulsiones son formulaciones termodinámicamente estables e isotrópicas compuestas de una fase polar (por ejemplo, agua), una fase no polar (por ejemplo, aceite), tensoactivo y cotensoactivo. A diferencia de las nanoemulsiones, las microemulsiones se forman sin la necesidad de energía de entrada; esencialmente se forman espontáneamente. Ciertas microemulsiones, caracterizadas por su claridad, estabilidad y la posibilidad de esterilización, representan candidatas a plataformas de suministro tópico para los API dirigidos al ojo.
El ojo se divide en dos compartimentos anatómicos, denominados cámara anterior y cámara posterior. La cámara anterior, más pequeña, incluye todas las estructuras dispuestas dentro y anteriores al cristalino, por ejemplo, la córnea, el humor acuoso, el iris y el cristalino. El segmento posterior, mucho más grande, incluye todas las estructuras restantes, es decir, todas las estructuras posteriores al cristalino. Estas estructuras incluyen, entre otras, el humor vítreo, la retina, los vasos sanguíneos de la retina, la mácula, la coroides, parte de la esclerótica y el nervio óptico.
Anna Radomska-Soukharev y otros, Acta Poloniae Pharmaceutica - Drug Research, 62(6), 465-471, (2005), informaron las propiedades físicas de los sistemas de microemulsión compuestos por miristato de isopropilo, lecitina de soja (Epikuron 200), Polisorbato 80, Cremophor EL, n-butanol y triacetina, y su uso potencial como sistemas de suministro de fármacos oculares.
Hussein O. Ammar y otros, AAPS Pharmscitech, 10(3), 808-819, (2009), informaron sobre sistemas de nanoemulsión diluibles del fármaco antiglaucoma clorhidrato de dorzolamida, y los evaluaron por sus propiedades fisicoquímicas y de liberación de fármacos.
En documento de la patente núm.US 2012/0207682 describe los métodos de tratamiento del edema macular en un paciente que incluyen determinar si el paciente se ha diagnosticado o ha experimentado síntomas de edema macular durante un período de tiempo predeterminado. Si el paciente se ha diagnosticado o ha experimentado síntomas de edema macular durante un período de tiempo predeterminado, el método de tratamiento incluye administrar una cantidad con eficacia terapéutica de un fármaco antiedema (AED) al paciente. Si el paciente no se ha diagnosticado o ha experimentado síntomas de edema macular durante un período de tiempo predeterminado, el método de tratamiento incluye opcionalmente tratar al paciente con una terapia diferente a un AED. La invención proporciona además, métodos para tratar el edema macular en un paciente con el uso de métodos y dispositivos para administrar un AED.
El documento de patente núm.US 8058316 describe una composición que puede incluir un vehículo farmacéutico y una cantidad con eficacia terapéutica para el tratamiento de una enfermedad de la retina, de CLT-005 (1-acetil-5- hidroxiantraceno-9,10-diona), en donde la enfermedad de la retina se caracteriza por al menos uno de inflamación, angiogénesis o neovascularización, y en donde la composición se prepara para administración intravítrea. La composición puede administrarse por vía intravítrea al ojo de un sujeto.
Resumen de la invención
La invención se refiere a las formulaciones específicas, y a los métodos de preparación, de microemulsiones y formulaciones en microemulsión que son útiles como portadores farmacéuticos. En un sentido amplio, las microemulsiones y la formulación en microemulsión pueden usarse para el suministro tópico de ingredientes farmacéuticos activos, particularmente los API lipófilos, a cualquier tejido. Se ha descubierto, por ejemplo, que las microemulsiones y las formulaciones en microemulsión de la invención son adecuadas para administrar cantidades
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terapéuticamente significativas de ciertos API a estructuras internas del ojo. Las microemulsiones y formulaciones en microemulsión de la invención son adecuadas para la administración tópica en el ojo, por ejemplo en forma de gotas oftálmicas. Sorprendentemente, el suministro tópico de formulaciones en microemulsión de acuerdo con la invención es eficaz para tratar incluso enfermedades del segmento posterior del ojo.
Un aspecto de la invención es un portador farmacéutico adecuado para la administración tópica en el ojo, que comprende: una microemulsión de aceite en agua que comprende
(i) un aceite seleccionado del grupo que consiste en miristato de isopropilo, palmitato de isopropilo y triglicéridos de cadena media;
(ii) un par de tensoactivos seleccionados del grupo que consiste en dos polisorbatos, un polisorbato y propilenglicol, un polisorbato y glicerol, un polisorbato y triacetina (1,2,3-triacetoxipropano), cremophor EL (aceite de ricino polietoxilado) y triacetina (1,2,3-triacetoxipropano), y cremophor EL (aceite de ricino polietoxilado) y propilenglicol; y
(iii) agua,
en donde:
el agua representa del 50 al 95 por ciento (p/p) del portador farmacéutico;
el aceite y el par de tensoactivos representan esencialmente todo el resto del portador farmacéutico; y la relación de por ciento (p/p) del par de tensoactivo para el por ciento (p/p) de aceite es al menos 10:1.
Un aspecto de la invención es un método para preparar el portador farmacéutico de la invención. El método comprende las etapas de combinar el aceite y el par de tensoactivos, para producir una mezcla de aceite/tensoactivo; y combinar la mezcla de aceite/tensoactivo con el agua.
Un aspecto de la invención es una composición farmacéutica que comprende un ingrediente farmacéutico lipófilo activo (API) y el portador farmacéutico de la invención, en donde la composición farmacéutica se formula para la administración tópica en el ojo.
Un aspecto de la invención es un método para preparar la composición farmacéutica de la invención. El método comprende las etapas de combinar el aceite, el par de tensoactivos y el ingrediente farmacéutico lipófilo activo (API), para producir una mezcla de aceite/tensoactivo/API; y combinar la mezcla de aceite/tensoactivo/API con el agua.
Un aspecto de la invención es el método para tratar una enfermedad del segmento posterior del ojo. El método comprende la etapa de administrar tópicamente a un ojo de un sujeto que lo necesita una composición que comprende: una microemulsión de aceite en agua que comprende
(i) un aceite seleccionado del grupo que consiste en miristato de isopropilo, palmitato de isopropilo y triglicéridos de cadena media;
(ii) un par de tensoactivos seleccionados del grupo que consiste en dos polisorbatos, un polisorbato y propilenglicol, un polisorbato y glicerol, un polisorbato y triacetina (1,2,3-triacetoxipropano), cremophor EL (aceite de ricino polietoxilado) y triacetina (1,2,3-triacetoxipropano), y cremophor EL (aceite de ricino polietoxilado) y propilenglicol;
(iii) agua; y
(iv) una cantidad con eficacia terapéutica, para tratar una enfermedad del segmento posterior del ojo, de un ingrediente farmacéutico lipófilo activo (API),
en donde:
el API representa 0,01 a 5 por ciento (p/v) de la composición; el agua representa del 50 al 95 por ciento (p/p) de la composición;
el aceite y el par de tensoactivos representan esencialmente todo el resto de la composición;
la relación de por ciento (p/p) del par de tensoactivos para el por ciento (p/p) de aceite es al menos aproximadamente 10:1; y
la composición se formula para la administración tópica en el ojo.
En una modalidad, el API se representa por
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En una modalidad, la enfermedad del segmento posterior del ojo se caracteriza por la inflamación, la neovascularización, la fuga vascular, la fibrosis o cualquiera de sus combinaciones.
En una modalidad, la enfermedad del segmento posterior del ojo se selecciona del grupo que consiste en: la degeneración macular relacionada con la edad, la retinopatía diabética, la uveítis posterior, el edema retiniano, el edema macular y la oclusión de la vena retiniana.
En una modalidad, la enfermedad del segmento posterior del ojo es la degeneración macular relacionada con la edad.
En una modalidad, la enfermedad del segmento posterior del ojo es la retinopatía diabética.
Un aspecto de la invención es la composición farmacéutica, que comprende una cantidad eficaz, para tratar una enfermedad del segmento posterior del ojo, de un compuesto representado por
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y el portador farmacéutico de la invención, en donde la composición farmacéutica se formula para la administración tópica en el ojo.
En una modalidad, la composición farmacéutica se formula como gotas oftálmicas.
Breve descripción de los dibujos
La Figura 1 es un par de imágenes fotográficas de una única serie de veinte frascos de vidrio transparentes que contienen diversas formulaciones de agua, aceite y tensoactivo; y un mapa que representa las formulaciones en los frascos. El frasco a la izquierda de la foto superior corresponde a la posición a1 del mapa, y los frascos sucesivos a la derecha se corresponden con las posiciones A2, A3, etc. del mapa. El frasco a la izquierda de la fotografía inferior se corresponde con la posición B1 del mapa, y los frascos sucesivos a la derecha se corresponden con las posiciones B2, B3, etc. del mapa. El frasco A1 contiene (i) 500 ^L de fase oleosa que comprende 90 % de Cremophor EL 3:1:tensoactivo de propilenglicol/mezcla de cotensoactivo/10 por ciento de miristato de isopropilo, y (ii) 500 ^L de agua. El frasco A2 comprende (i) 475 ^L de la misma fase oleosa, y (ii) 525 ^L de agua. Esta dilución sucesiva continúa hasta alcanzar el frasco B10, que comprende (i) 25 ^L de la misma fase oleosa, y (ii) 975 ^L de agua. Las formulaciones claras representan las microemulsiones.
La Figura 2 es un diagrama representativo de la fase pseudoternario con 100 por ciento de agua, 100 por ciento de aceite y 100 por ciento de tensoactivo total en los ápices marcados como Agua, Aceite y Tensoactivo, respectivamente. El área encerrada por líneas más gruesas representa un espacio potencial de microemulsión de aceite en agua (agua > 50 por ciento). Cada símbolo representa un punto de datos para las combinaciones reales de diferentes combinaciones de agua/aceite/tensoactivo total probadas en los Ejemplos. (Las microemulsiones se corresponden con solo un subconjunto de estos puntos.)
La Figura 3 es un gráfico que representa la cuantificación de MSH-1001 en humor acuoso de conejo medido 1 hora después de la administración tópica en el ojo. El eje X se muestra el por ciento (p/v) del fármaco en las formulaciones de emulsión individuales. ED-007 a ED-017 son microemulsiones; ED-002 es una nanoemulsión. AH = humor acuoso; IPM = miristato de isopropilo.
La Figura 4 es un gráfico de diagrama de bigotes que representa la distribución del tamaño de la microemulsión. Los extremos superior e inferior representan los tamaños de gota d90 y d10, respectivamente.
La Figura 5 es un gráfico de diagrama de bigotes que representa la distribución del tamaño de la microemulsión. Los extremos superior e inferior representan los tamaños de gota d90 y d10, respectivamente. Los datos se muestran por pares para los valores medidos el Día 1 y el Día 14 para cada microemulsión.
La Figura 6 es un gráfico de diagrama de bigotes que representa la distribución de tamaños de microemulsión para MEM0043 en los días 1, 14 y 379.
La Figura 7 es un par de gráficos de barras que representan las concentraciones de fenobrato y ácido fenofíbrico en la retina (panel izquierdo) y el epitelio pigmentario retinal (RPE) (panel derecho) de los conejos, medido por LC/MS, después
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de QID x 5 días de administración de gotas oftálmicas a los ojos de fenofibrato formulado como fenofibrato al 0,5 % en las microemulsiones indicadas (MEM0043 y MEM0044) o fenofibrato al 3 % en las nanoemulsiones indicadas (NEM 001 y NEM 002).
La Figura 8 es un gráfico de barras que representa el tamaño de la lesión medida en ratas en las que se indujo la neovascularización coroidea mediante láser. Las ratas se trataron QID durante 19 días consecutivos ya sea con vehículo solo o fenofibrato formulado como fenofibrato al 3% en nanoemulsión (NEM-001) o fenofibrato al 0,5% en microemulsión (MEM-0043). *** p < 0,001 comparado con el vehículo.
Descripción detallada
Como se describe en la presente descripción, el solicitante ha identificado, mediante el análisis exhaustivo de ensayo y error de muchas combinaciones de posibles componentes, un grupo de formulaciones en microemulsión particularmente adecuadas para su uso en la administración tópica de fármacos lipófilos, incluyendo, en particular, su uso oftálmico. Las formulaciones en microemulsión son claras, estables, bien toleradas y capaces de suministrar cantidades con eficacia terapéutica de ingredientes farmacéuticos activos a sitios objetivo, incluyendo sitios dentro del ojo. Sorprendentemente, las formulaciones en microemulsión de la invención son capaces de administrar cantidades terapéuticamente eficaces de ingredientes farmacéuticos activos al segmento posterior del ojo después de la administración tópica en el ojo.
Un aspecto de la invención es un portador farmacéutico adecuado para la administración tópica en el ojo, que comprende: una microemulsión de aceite en agua que comprende
(i) un aceite seleccionado del grupo que consiste en miristato de isopropilo, palmitato de isopropilo, y triglicéridos de cadena media y cualquiera de sus combinaciones;
(ii) un par de tensoactivos seleccionados del grupo que consiste en dos polisorbatos, un polisorbato y propilenglicol, un polisorbato y glicerol, un polisorbato y triacetina (1,2,3-triacetoxipropano), cremophor EL (aceite de ricino polietoxilado) y triacetina (1,2,3-triacetoxipropano), y cremophor EL (aceite de ricino polietoxilado) y propilenglicol; y
(iii) agua,
en donde:
el agua representa de 50 a aproximadamente 95 por ciento (p/p) del portador farmacéutico;
el aceite y los tensoactivos representan sustancialmente todo el resto del portador farmacéutico; y
la relación de por ciento (p/p) de tensoactivo total para el por ciento (p/p) de aceite es al menos aproximadamente 10:1.
Como se usa en la presente descripción, una "microemulsión de aceite en agua" es una microemulsión que comprende al menos 50 por ciento (p/p) de agua, al menos una sustancia química orgánica que normalmente es al menos esencialmente inmiscible en agua (es decir, un aceite) y al menos dos tensoactivos (a veces denominados tensoactivo y cotensoactivo). La fase oleosa dispersa se dispersa en forma de gotitas en la fase continua (agua), donde las gotitas tienen típicamente un diámetro medio de menos de aproximadamente 300 nm, por ejemplo, de aproximadamente 5 nm a aproximadamente 200 nm. Una microemulsión tiene característicamente una apariencia clara o translúcida en la inspección visual porque las gotitas son demasiado pequeñas para dispersar la luz de las longitudes de onda visibles. Las microemulsiones típicamente tienen viscosidades más bajas que los cristales líquidos, por ejemplo, aproximadamente de 10-400 mPas.
Como se usa en la presente descripción, "triglicérido de cadena media" o "MCT" se refiere al triglicérido para el cual al menos el 90 por ciento de los ácidos grasos se preparan de 8-10 átomos de carbono. Los ejemplos incluyen Myglyol® 810 u 812 (triésteres de glicerol, ácido cáprico y ácido caprílico, Sasol Germany GmbH, Witten, Alemania) y aceites obtenidos por hidrólisis, fraccionamiento y esterificación del aceite de coco. Bach, A y otros. (1982) Am J Clin Nutr 36:293. Los MCT son más solubles en agua que los triglicéridos de cadena larga, sin embargo, acomodan grandes cantidades de fármacos lipófilos.
Como se usa en la presente descripción, el término "tensoactivo" toma su significado habitual, y un "par de tensoactivos" se refiere a dos tensoactivos o, de forma equivalente, a un tensoactivo y un cotensoactivo. Los dos tensoactivos pueden presentarse en cantidades iguales o diferentes.
Como se usa en la presente descripción, el término "polisorbato" generalmente se refiere a un derivado de polioxietileno del éster de ácido graso de sorbitán. Las preparaciones comerciales comunes de polisorbatos se venden bajo el nombre de Tween®, Alkest o Canarcel. En la nomenclatura de polisorbatos, la designación numérica siguiente a polisorbato (o Tween®) se refiere al grupo lipófilo. Por ejemplo, polisorbato 20 es un éster monolaurato, y polisorbato 80 es un éster monooleato.
Cremophor® EL (BASF SE), es una versión de aceite de ricino polietoxilado, cuyo principal componente es el glicerol polietilenglicol ricinoleato. Los componentes adicionales incluyen los polietilenglicoles libres y el glicerol etoxilado. Se prepara haciendo reaccionar 35 moles de óxido de etileno con cada mol de aceite de ricino. El producto recibió el número CAS 61791-12-6.
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En una modalidad, el agua representa el 50 por ciento (p/p) del portador farmacéutico.
En una modalidad, el agua representa al menos aproximadamente el 55 por ciento (p/p) del portador farmacéutico.
En una modalidad, el agua representa al menos aproximadamente 60 por ciento (p/p) del portador farmacéutico.
En una modalidad, el agua representa al menos aproximadamente el 65 por ciento (p/p) del portador farmacéutico.
En una modalidad, el agua representa al menos aproximadamente 70 por ciento (p/p) del portador farmacéutico.
En una modalidad, el agua representa al menos aproximadamente el 75 por ciento (p/p) del portador farmacéutico.
En una modalidad, el agua representa al menos aproximadamente el 80 por ciento (p/p) del portador farmacéutico.
En una modalidad, el agua representa al menos aproximadamente 85 por ciento (p/p) del portador farmacéutico.
En una modalidad, el agua representa al menos aproximadamente 90 por ciento (p/p) del portador farmacéutico.
El término "p/p" como se usa en la presente descripción significa relación de peso del componente (en gramos) con respecto al peso de la solución (en gramos), donde el peso de la solución se refiere al peso total del aceite, el agua y el tensoactivo. Como ejemplo, el miristato de isopropilo al 1 por ciento (p/p) denota 1 g de miristato de isopropilo por 100 g de peso total.
El término "p/v" como se usa en la presente descripción significa relación de peso (en gramos) con respecto al volumen (en mL), donde el volumen se refiere al volumen final. Como ejemplo, el miristato de isopropilo al 1 por ciento (p/v) denota 1 g de miristato de isopropilo por 100 mL de volumen final.
Como se usa en la presente descripción en relación con cualquier valor numérico particular, en una modalidad el término "aproximadamente" significa que el valor numérico particular es más o menos 5 % del valor particular. Por lo tanto, por ejemplo, puede entenderse que el término "aproximadamente 1 por ciento (p/p)" abarca un intervalo de valores de 0,95 a 1,05 por ciento (p/p). Similarmente, se puede entender que el término "aproximadamente 10:1" abarca un intervalo de valores de 9,5:1 a 10,5:1.
Además, el término "al menos aproximadamente 10:1" en una modalidad significa de aproximadamente 10:1 a aproximadamente 20:1. En modalidades separadas adicionales, el término "al menos aproximadamente 10:1" significa de aproximadamente 10:1 a aproximadamente 11:1; de aproximadamente 10:1 a aproximadamente 12:1; de aproximadamente 10:1 a aproximadamente 13:1; de aproximadamente 10:1 a aproximadamente 14:1; y de aproximadamente 10:1 a aproximadamente 15:1.
En una modalidad, el término "al menos aproximadamente 10:1" significa aproximadamente 10:1.
En una modalidad, el aceite es miristato de isopropilo.
En una modalidad, el aceite es palmitato de isopropilo.
En una modalidad, el aceite es triglicéridos de cadena media.
En una modalidad, el par de tensoactivos es dos polisorbatos. Por ejemplo, en una modalidad, el par de tensoactivos es el polisorbato 20 y el polisorbato 80.
En una modalidad, el par de tensoactivos es un polisorbato y el propilenglicol.
En una modalidad, el par de tensoactivos es un polisorbato y el glicerol.
En una modalidad, el par de tensoactivos es un polisorbato y la triacetina (1,2,3-triacetoxipropano).
En una modalidad, el par de tensoactivos es Cremophor EL (aceite de ricino polietoxilado) y la triacetina (1,2,3-
triacetoxipropano).
En una modalidad, el par de tensoactivos es Cremophor EL (aceite de ricino polietoxilado) y el propilenglicol.
Un aspecto de la invención es un método para preparar el portador farmacéutico anteriormente descrito, es decir, un método para preparar el portador farmacéutico de la invención. El método incluye las etapas de combinar el aceite y el par de tensoactivos, para producir una mezcla de aceite/tensoactivo; y combinar la mezcla de aceite/tensoactivo con el agua. Los componentes combinados formarán una microemulsión esencialmente espontánea. Es decir, la mezcla
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completa sola, por ejemplo, mediante el balanceo o agitación suave en vórtex, suficiente para poner todos los componentes en contacto, debe ser suficiente para formar la microemulsión.
Las microemulsiones preferidas son ópticamente claras y homogéneas para la inspección visual, y termodinámicamente estables.
El método para fabricar el portador farmacéutico puede incluir opcionalmente la etapa adicional de esterilizar el portador farmacéutico formado, por ejemplo, mediante filtración estéril o autoclave durante 20 minutos a 121 °C.
El método para fabricar el portador farmacéutico puede incluir opcionalmente la etapa adicional de aumentar el tamaño de las gotitas.
Un aspecto de la invención es una composición farmacéutica que comprende un ingrediente farmacéutico lipófilo activo (API) y el portador farmacéutico de la invención, en donde la composición farmacéutica se formula para la administración tópica en el ojo.
El API puede ser cualquier API lipófilo. Como se usa en la presente descripción, el término "lipófilo" significa esencialmente más soluble en lípidos, aceites o grasas que en agua a temperatura ambiente. En una modalidad, el término "lipófilo" significa además que tiene una solubilidad en agua a temperatura ambiente de menos de o igual a 100 mg/mL. En una modalidad, el término "lipófilo" significa además que tiene una solubilidad en agua a temperatura ambiente de menos de o igual a 10 mg/mL. En una modalidad, el término "lipófilo" significa además que tiene una solubilidad en agua a temperatura ambiente de menos de o igual a 1 mg/mL. En una modalidad, el término "lipófilo" significa además que tiene una solubilidad en agua a temperatura ambiente de menos de o igual a 0,5 mg/mL. En una modalidad, el término "lipófilo" significa además que tiene una solubilidad en agua a temperatura ambiente de menos de o igual a 0,2 mg/mL. En una modalidad, el término "lipófilo" significa además que tiene una solubilidad en agua a temperatura ambiente de menos de o igual a 0,1 mg/mL. En una modalidad, el término "lipófilo" significa además insignificantemente soluble en agua a temperatura ambiente.
En una modalidad, el API lipófilo se selecciona del grupo que consiste en agentes antiinflamatorios, agentes antiinfecciosos, agentes antialérgicos, antihistamínicos, agentes antiproliferativos, agentes antiangiogénicos, antioxidantes, agentes antihipertensivos, agentes neuroprotectores, agonistas del receptor celular, antagonistas del receptor celular, agentes inmunomoduladores, agentes inmunosupresores, agentes reductores de la presión intraocular, agonistas del receptor a2-adrenérgico, antagonistas del receptor p1-adrenérgico, inhibidores de la anhidrasa carbónica, mióticos inhibidores de la colinesterasa, prostaglandinas, agonistas del receptor de prostaglandinas, inhibidores de la desgranulación de los mastocitos, miméticos detromboxano A2, inhibidores de proteína quinasas, derivados de prostaglandina F, antagonistas del receptor de prostaglandina F2a, inhibidores de la ciclooxigenasa-2, agentes muscarínicos y cualquiera de sus combinaciones.
En una modalidad, el API lipófilo se selecciona del grupo que consiste en maleato de adaprolol, ciclosporina A, fenofibrato, ácido fenofíbrico, indometacina, miconazol, pilocarpina, piroxicam y A8-THC.
En una modalidad, el API lipófilo es fenofibrato.
En una modalidad, el API lipófilo es ácido fenofíbrico.
En una modalidad, el API lipófilo es un API que es útil para el tratamiento de una enfermedad del segmento anterior del ojo.
Una "enfermedad del segmento anterior del ojo" se refiere a cualquier enfermedad del segmento anterior del ojo. Ejemplos de enfermedades del segmento anterior del ojo incluyen, sin limitación, la catarata, la neovascularización corneal, el ojo seco (queratoconjuntivitis seca), la distrofia de Fuchs, el glaucoma, la queratitis (incluida la queratitis por herpes) y el queratocono. En una modalidad, una enfermedad del segmento anterior del ojo excluye específicamente las enfermedades del cristalino, por ejemplo, catarata.
En una modalidad, el API es un API que es útil para el tratamiento de una enfermedad del segmento posterior del ojo.
Como se usa en la presente descripción, el término "segmento posterior del ojo" toma su significado habitual y se refiere a la parte del ojo delimitada anteriormente por lel cristalino y la membrana hialoidea anterior, y que se extiende hasta la parte posterior del ojo. Es mucho más grande que el segmento anterior e incluye el humor vítreo, la retina, los vasos sanguíneos de la retina, la mácula, la coroides y el nervio óptico.
Una "enfermedad del segmento posterior del ojo" se refiere a cualquier enfermedad del segmento posterior del ojo. De particular interés son las enfermedades inflamatorias, autoinmunes, vasculares y ciertas enfermedades infecciosas del segmento posterior del ojo. Las enfermedades del segmento posterior del ojo incluyen específicamente, sin limitación, la degeneración macular relacionada con la edad (AMD), la retinopatía diabética, la uveítis posterior, el edema retiniano, el
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edema macular y la oclusión de la vena retiniana. AMD incluye específicamente AMD seca y AMD húmeda. Cada una de estas enfermedades o afecciones es bien conocida en la técnica y no necesita describirse adicionalmente en la presente.
En una modalidad, la enfermedad del segmento posterior del ojo se caracteriza por la inflamación, la neovascularización, la fuga vascular, la fibrosis o cualquiera de sus combinaciones.
En una modalidad, la enfermedad del segmento posterior del ojo se selecciona del grupo que consiste en: la degeneración macular relacionada con la edad, la retinopatía diabética, la uveítis posterior, el edema retiniano, el edema macular y la oclusión de la vena retiniana.
Como se usa en la presente descripción, "administración tópica" se refiere a la administración localizada en una superficie de un tejido. La administración tópica en el ojo se refiere a la administración localizada en la superficie de un ojo, por ejemplo, en cualquier aspecto exterior del ojo normalmente accesible entre los párpados. La administración tópica en el ojo generalmente puede lograrse, por ejemplo, con gotas, irrigantes, ungüentos o aerosoles.
En una modalidad, la composición farmacéutica de la invención se formula como gotas oftálmicas. Por ejemplo, la composición puede presentarse en una botella rígida equipada con una combinación de tapa de rosca/tapa del bulbo con gotero pipeta. En una modalidad, la composición se presenta en una botella comprimible equipada con una punta construida y dispuesta para servir como un gotero y una tapa desmontable para cubrir la punta. En una modalidad típica, las gotas oftálmicas se dispensan como gotas únicas de 30 microlitros a 300 microlitros.
Un aspecto de la invención es un método para preparar la composición farmacéutica ya descrita. El método incluye las etapas de combinar el aceite, el par de tensoactivos y el ingrediente farmacéutico lipófilo activo (API), para producir una mezcla de aceite/tensoactivo/API; y combinar la mezcla de aceite/tensoactivo/API con el agua.
El API se incluye en la composición farmacéutica en una cantidad con eficacia terapéutica para tratar una enfermedad particular que se va a tratar con el uso de la composición farmacéutica.
Como se usa en la presente descripción, una "cantidad con eficacia terapéutica" es cualquier cantidad que sea suficiente para lograr un resultado terapéutico deseado. Por ejemplo, una cantidad con eficacia terapéutica para tratar una enfermedad del segmento posterior del ojo es una cantidad suficiente para tratar una enfermedad del segmento posterior del ojo.
Una cantidad con eficacia terapéutica de un API determinado para una enfermedad determinada que se trata puede determinarse en base a la experiencia clínica existente que usa el API para tratar la enfermedad, o mediante cantidades razonables de experimentos realizados in vitro y/o in vivo en animales y/o en sujetos humanos.
La cantidad terapéutica del API debe seleccionarse para no evitar la formación de una microemulsión. Generalmente, el API estará presente en una cantidad menor o igual a aproximadamente el 5 por ciento (p/v) de la composición farmacéutica. En diversas modalidades individuales, la cantidad de API puede seleccionarse de 0,01, 0,02, 0,03, 0,04, 0,05, 0,06, 0,07, 0,08, 0,09, 0,1, 0,2, 0,3, 0,4, 0,5, 0,6, 0,7, 0,8, 0,9, 1,0, 1,1, 1,2, 1,3, 1,4, 1,5, 1,6, 1,7, 1,8, 1,9, 2,0, 2,1, 2,2, 2,3, 2,4, 2,5, 2,6, 2,7, 2,8, 2,9, 3,0, 3,1, 3,2, 3,3, 3,4, 3,5, 3,6, 3,7, 3,8, 3,9, 4,0, 4,1,4,2, 4,3, 4,4, 4,5, 4,6, 4,7, 4,8, 4,9, y 5,0 por ciento (p/v).
Un aspecto de la invención es un método para tratar una enfermedad del segmento posterior del ojo. El método incluye la etapa de
administrar tópicamente a un ojo de un sujeto que lo necesita una composición que comprende una microemulsión de aceite en agua que comprende
(i) un aceite seleccionado del grupo que consiste en miristato de isopropilo, palmitato de isopropilo, triglicéridos de cadena media y cualquiera de sus combinaciones;
(ii) un par de tensoactivos seleccionados del grupo que consiste en dos polisorbatos, un polisorbato y propilenglicol, un polisorbato y glicerol, un polisorbato y triacetina (1,2,3-triacetoxipropano), cremophor EL (aceite de ricino polietoxilado) y triacetina (1,2,3-triacetoxipropano), y cremophor EL (aceite de ricino polietoxilado) y propilenglicol;
(iii) agua; y
(iv) una cantidad con eficacia terapéutica, para tratar una enfermedad del segmento posterior del ojo, de un ingrediente farmacéutico lipófilo activo (API),
en donde:
el API representa de aproximadamente el 0,01 a aproximadamente el 5 por ciento (p/v) de la composición; el agua representa de 50 a aproximadamente 95 por ciento (p/p) de la composición; el aceite y los tensoactivos representan esencialmente todo el resto de la composición;
la relación de por ciento (p/p) del tensoactivo total con el por ciento (p/p) de aceite es al menos aproximadamente 10:1; y la composición se formula para la administración tópica en el ojo.
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Como se usa en la presente descripción, los términos "trata" o "tratar" se refieren a enlentecer la progresión de, detener la progresión de, revertir la progresión de, o resolver una enfermedad o afección en un sujeto. En una modalidad, "trata" o "tratar" se refiere además a evitar una enfermedad o afección en un sujeto.
Como se usa en la presente descripción, un "sujeto" se refiere a un mamífero. En una modalidad, un sujeto es un ser humano.
El sujeto puede administrar la composición a sí mismo, o un cuidador puede administrar la composición al ojo del sujeto.
En una modalidad, la administración es administrar una vez al día. En una modalidad, la administración es administrar más de una vez al día. En diversas modalidades, la administración es administrar 2 veces, 3 veces, 4 veces, 5 veces, 6 veces, 7 veces, 8 veces, 9 veces, 10 veces, 11 veces o 12 veces al día. En una modalidad, la administración es administrar una vez a seis veces al día.
En una modalidad, la administración implica administrar tópicamente una única gota de la composición al ojo que se trata. Tal administración de una única gota puede incluir la administración 1 vez, 2 veces, 3 veces, 4 veces, 5 veces, 6 veces, 7 veces, 8 veces, 9 veces, 10 veces, 11 veces o 12 veces al día.
En una modalidad, el API lipófilo se selecciona del grupo que consiste en maleato de adaprolol, ciclosporina A, fenofibrato, ácido fenofíbrico, indometacina, miconazol, pilocarpina, piroxicam y A8-THC.
En una modalidad, el API lipófilo es fenofibrato.
En una modalidad, el API lipófilo es ácido fenofíbrico.
En una modalidad, el API lipófilo es 1-acetil-5-hidroxiantraceno-9,10-diona, representado por
imagen3
Este compuesto, además conocido como CLT-005, se describe en la Patente de los Estados Unidos núm. 8,058,316 otorgada a Farjo.
En una modalidad, la enfermedad del segmento posterior del ojo se caracteriza por la inflamación, la neovascularización, la fuga vascular, la fibrosis o cualquiera de sus combinaciones.
En una modalidad, la enfermedad del segmento posterior del ojo se selecciona del grupo que consiste en: la degeneración macular relacionada con la edad, la retinopatía diabética, la uveítis posterior, el edema retiniano, el edema macular y la oclusión de la vena retiniana.
En una modalidad, la enfermedad del segmento posterior del ojo es la degeneración macular relacionada con la edad.
En una modalidad, la enfermedad del segmento posterior del ojo es la degeneración macular seca relacionada con la edad.
En una modalidad, la enfermedad del segmento posterior del ojo es la degeneración macular húmeda relacionada con la edad.
En una modalidad, la enfermedad del segmento posterior del ojo es la retinopatía diabética.
Un aspecto de la invención es una composición farmacéutica, que comprende una cantidad eficaz, para tratar una enfermedad del segmento posterior del ojo, de un compuesto representado por
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y el portador farmacéutico de la invención, en donde la composición farmacéutica se formula para la administración tópica en el ojo.
En una modalidad, la composición farmacéutica se formula como gotas oftálmicas. Ya que ahora se tiene descrita en detalle la presente invención, la misma se comprenderá de forma más clara como referencia a los siguientes ejemplos, los que se incluyen adjuntos solo para propósitos de ilustración y no pretenden ser limitantes de la invención.
EJEMPLOS
Cualquier ejemplo descrito más abajo, en donde el portador farmacéutico consiste en menos del 50 % de agua, o en donde la relación de tensoactivo con aceite no es al menos 10:1, no forma parte de la presente invención.
Ejemplo 1. Biblioteca de Formulaciones de Microemulsiones
Para identificar las microemulsiones candidatas útiles de acuerdo con la invención, se prepararon y caracterizaron más de veinte mil (20,000) formulaciones que representan diferentes combinaciones de diferentes aceites y tensoactivos. De las decenas de miles de formulaciones examinadas, casi mil se identificaron como microemulsiones candidatas. Se preparó un diagrama de fase pseudoternario o podría prepararse basado en los datos obtenidos para cada combinación particular de aceite y tensoactivos.
Como se describe en los Ejemplos 2-4 más abajo, se identificaron las formulaciones de microemulsiones de aceite en agua que comprenden (i) aceites seleccionados de miristato de isopropilo, palmitato de isopropilo y triglicérido de cadena media, y (ii) pares de tensoactivos seleccionados de Tween® 20, Tween ® 80, polipropilenglicol, glicerol, triacetina y Cremophor® EL.
Además, cada microemulsión se caracterizó por su estabilidad.
En un esfuerzo continuo para caracterizar las microemulsiones, algunas de las microemulsiones se han probado para determinar la tolerabilidad ocular en ratones.
En un esfuerzo continuo para caracterizar las microemulsiones, algunas de las microemulsiones se han usado en combinación con hasta 5 por ciento (p/v) de CLT-005.
La Figura 1 presenta resultados representativos de parte de una combinación única de aceite, tensoactivos y agua.
La Figura 2 presenta un diagrama de fase pseudoternario representativo generado de acuerdo con este estudio sistemático. Cada círculo lleno en el diagrama representa una microemulsión. Cada triángulo sin rellenar en el gráfico representa una mezcla clara que no es una microemulsión, por ejemplo, un cristal líquido. Cada círculo sin llenar en la trama representa una mezcla turbia.
Ejemplo 2. Formulaciones de microemulsiones compuestas de miristato de isopropilo
Las tablas 1-26 presentan formulaciones representativas de microemulsiones compuestas de miristato de isopropilo y pares de tensoactivos seleccionados de Tween® 20 ("T20"), Tween® 80 ("T80"), polipropilenglicol ("P"), glicerol ("G"), triacetina ("TriAc") y Cremophor® EL ("CEL"). Los valores numéricos se dan como por ciento (p/p). "Tensoactivo" representa el por ciento (p/p) de tensoactivo total en cada formulación.
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Tabla 2
Miristato de Isopropilo
T20:T80
ID Agua Aceite Tensoactivo
1 a 1
MEM0078 0,473 0,040 0,487
MEM0042
0,498 0,038 0,464
MEM0043
0,523 0,036 0,440
MEM0044
0,548 0,035 0,417
MEM0045
0,574 0,033 0,394
MEM0046
0,599 0,031 0,370
MEM0047
0,625 0,029 0,346
MEM0048
0,651 0,027 0,322
MEM0079
0,972 0,002 0,026
Miristato de Isopropilo
T20:T80
ID Agua Aceite Tensoactivo
2 a 1
MEM0080 0,484 0,041 0,475
MEM0056
0,509 0,039 0,452
MEM0057
0,534 0,037 0,429
MEM0058
0,559 0,035 0,406
MEM0059
0,584 0,033 0,383
Tabla 3 35
Miristato de Isopropilo
T20:T80
ID Agua Aceite Tensoactivo
3 a 1
MEM0081 0,477 0,041 0,482
MEM0060
0,502 0,039 0,459
MEM0061
0,527 0,037 0,436
45 Tabla 4
50
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60
Miristato de Isopropilo
T20:T80
ID Agua Aceite Tensoactivo
4 a 1
MEM0082 0,475 0,040 0,485
MEM0062
0,500 0,039 0,461
MEM0063
0,525 0,037 0,438
Tabla 5
Miristato de Isopropilo
T20:T80
ID Agua Aceite Tensoactivo
5 a 1
MEM0083 0,475 0,040 0,484
MEM0064
0,500 0,039 0,461
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Miristato de Isopropilo
T20:T80
ID Agua Aceite Tensoactivo
1 a 2
MEM0084 0,485 0,041 0,473
MEM0085
0,510 0,039 0,450
MEM0086
0,535 0,037 0,427
MEM0087
0,561 0,035 0,404
MEM0088
0,586 0,033 0,381
MEM0089
0,611 0,031 0,358
MEM0090
0,636 0,029 0,334
MEM0091
0,662 0,027 0,311
MEM0092
0,688 0,025 0,287
MEM0093
0,713 0,023 0,264
MEM0094
0,739 0,021 0,240
MEM0095
0,974 0,002 0,024
MEM0084-MEM0089 fueron inestables.
Tabla 7
Miristato de Isopropilo
T20:T80
ID Agua Aceite Tensoactivo
MEM0096 0,477 0,041 0,482
MEM0097 0,502 0,039 0,459
MEM0098 0,527 0,037 0,436
MEM0099 0,552 0,035 0,413
MEM0049 0,578 0,033 0,390
MEM0027 0,603 0,031 0,366
MEM0028 0,629 0,029 0,342
1 a 3
MEM0050 0,654 0,027 0,319
MEM0100 0,680 0,025 0,295
MEM0101 0,706 0,023 0,271
MEM0051 0,732 0,021 0,247
MEM0102 0,758 0,019 0,223
MEM0103 0,785 0,017 0,198
MEM0104 0,811 0,015 0,174
MEM0105 0,838 0,013 0,150
MEM0106 0,865 0,010 0,125
MEM0107 0,891 0,008 0,100
MEM0108 0,918 0,006 0,075
MEM0109 0,945 0,004 0,050
MEM0110 0,973 0,002 0,025
MEM0096-MEM0099 fueron inestables.
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Miristato de Isopropilo
T20:T80
ID Agua Aceite Tensoactivo
MEM0111 0,478 0,041 0,482
MEM01 12 0,503 0,039 0,459
MEM0113 0,528 0,037 0,435
MEM01 14 0,553 0,035 0,412
MEM0115 0,578 0,033 0,389
MEM0116 0,611 0,031 0,358
MEM0117 0,636 0,029 0,334
MEM0052 0,662 0,027 0,311
MEM0053 0,687 0,025 0,287
1 a 4
MEM0054 0,713 0,023 0,264
MEM0055 0,739 0,021 0,240
MEM0118 0,765 0,019 0,217
MEM0119 0,785 0,017 0,198
MEM0120 0,812 0,015 0,174
MEM0121 0,838 0,013 0,149
MEM0122 0,865 0,011 0,125
MEM0123 0,892 0,008 0,100
MEM0124 0,919 0,006 0,075
MEM0125 0,946 0,004 0,050
MEM0126 0,973 0,002 0,025
MEM0111-MEM0 115 fueron inestables.
Tabla 9
Miristato de Isopropilo
ID
Agua Aceite Tensoactivo
MEM0127
0,485 0,041 0,473
MEM0128
0,510 0,039 0,450
MEM0129
0,535 0,037 0,427
MEM0130
0,561 0,035 0,404
MEM0131
0,586 0,033 0,381
MEM0132
0,611 0,031 0,358
MEM0133
0,636 0,029 0,334
MEM0134
0,662 0,027 0,311
MEM0135
0,688 0,025 0,287
MEM0136
0,713 0,023 0,264
MEM0137
0,739 0,021 0,240
MEM0138
0,765 0,019 0,217
MEM0139
0,790 0,017 0,193
MEM0140
0,816 0,015 0,169
T20:T80
1 a 5
5
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Miristato de Isopropilo
T20:T80
ID Agua Aceite Tensoactivo
MEM0141 0,842 0,013 0,145
MEM0142
0,868 0,011 0,121
MEM0143
0,895 0,008 0,097
MEM0144
0,921 0,006 0,073
MEM0145
0,947 0,004 0,049
MEM0146
0,974 0,002 0,024
MEM0127-MEM0131 fueron inestables.
Tabla 10
Miristato de Isopropilo
T80:P
ID Agua Aceite Tensoactivo
2 a 1
MEM0375 0,492 0,042 0,466
MEM0376
0,517 0,040 0,443
MEM0377
0,542 0,038 0,420
MEM0378
0,567 0,036 0,397
MEM0379
0,592 0,034 0,374
MEM0380
0,618 0,032 0,351
Tabla 11
Miristato de Isopropilo
T80:P
ID Agua Aceite Tensoactivo
MEM0381 0,492 0,042 0,466
MEM0382 0,517 0,040 0,443
MEM0383 0,542 0,038 0,420
MEM0384 0,567 0,036 0,397
MEM0385 0,592 0,034 0,374
MEM0386 0,617 0,031 0,351
MEM0387 0,642 0,029 0,328
MEM0388 0,668 0,027 0,305
MEM0389 0,693 0,025 0,282
3 a 1
MEM0390 0,744 0,021 0,235
MEM0391 0,769 0,019 0,212
MEM0392 0,795 0,017 0,188
MEM0393 0,820 0,015 0,165
MEM0394 0,846 0,013 0,142
MEM0395 0,871 0,011 0,118
MEM0396 0,897 0,008 0,095
MEM0397 0,923 0,006 0,071
MEM0398 0,948 0,004 0,047
MEM0399 0,974 0,002 0,024
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
Tabla 13
Miristato de Isopropilo
T80:P
ID Agua Aceite Tensoactivo
4 a 1
MEM0400 0,567 0,036 0,398
MEM0401
0,592 0,034 0,375
MEM0402
0,617 0,031 0,352
MEM0403
0,642 0,029 0,328
MEM0404
0,667 0,027 0,305
MEM0400 fue inestable.
Miristato de Isopropilo
T80:P
ID Agua Aceite Tensoactivo
5 a 1
MEM0405 0,491 0,042 0,467
MEM0406
0,516 0,040 0,444
MEM0407
0,541 0,038 0,421
MEM0408
0,566 0,036 0,398
MEM0409
0,592 0,034 0,375
MEM0410
0,617 0,031 0,352
MEM0411
0,642 0,029 0,329
MEM0412
0,667 0,027 0,305
MEM0413
0,693 0,025 0,282
MEM0414
0,718 0,023 0,259
MEM0415
0,743 0,021 0,235
MEM0416
0,769 0,019 0,212
MEM0417
0,794 0,017 0,189
MEM0418
0,820 0,015 0,165
MEM0419
0,846 0,013 0,142
MEM0420
0,871 0,011 0,118
MEM0421
0,897 0,008 0,095
MEM0422
0,923 0,006 0,071
MEM0423
0,948 0,004 0,047
MEM0424
0,974 0,002 0,024
MEM0425
0,949 0,008 0,042
MEM0426
0,975 0,004 0,021
MEM0405-MEM0408 fueron inestables.
Miristato de Isopropilo
T80:G
ID Agua Aceite Tensoactivo
1 a 1
MEM0578 0,472 0,040 0,488
MEM0579
0,497 0,038 0,465
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
Tabla 16
Tabla 17
Miristato de Isopropilo
T80:G
ID Agua Aceite Tensoactivo
3 a 1
MEM0033 0,582 0,033 0,385
MEM0580
0,608 0,031 0,361
MEM0581
0,633 0,029 0,338
MEM0582
0,659 0,027 0,314
MEM0583
0,684 0,025 0,291
Miristato de Isopropilo
T80:G
ID Agua Aceite Tensoactivo
MEM0034 0,483 0,041 0,476
MEM0584 0,508 0,039 0,453
MEM0585 0,533 0,037 0,429
MEM0586 0,559 0,035 0,406
MEM0587 0,584 0,033 0,383
MEM0588 0,609 0,031 0,360
MEM0589 0,635 0,029 0,336
MEM0590 0,660 0,027 0,313
MEM0591 0,686 0,025 0,289
4 a 1
MEM0592 0,712 0,023 0,266
MEM0593
0,737 0,021 0,242
MEM0594 0,763 0,019 0,218
MEM0595 0,789 0,017 0,194
MEM0596 0,815 0,015 0,170
MEM0597 0,841 0,013 0,146
MEM0598 0,868 0,011 0,122
MEM0599 0,894 0,008 0,098
MEM0600 0,920 0,006 0,073
MEM0601 0,947 0,004 0,049
MEM0602 0,973 0,002 0,025
Miristato de Isopropilo
T80:G
ID Agua Aceite Tensoactivo
MEM0603 0,485 0,041 0,474
MEM0604
0,510 0,039 0,451
MEM0605
0,535 0,037 0,428
MEM0606
0,560 0,035 0,405
MEM0607
0,585 0,033 0,382
MEM0608
0,610 0,031 0,358
MEM0609
0,636 0,029 0,335
MEM0610
0,661 0,027 0,312
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
Miristato de Isopropilo
T80:G
ID Agua Aceite Tensoactivo
MEM0611 0,687 0,025 0,288
MEM0612 0,712 0,023 0,265
5 a 1
MEM0613 0,738 0,021 0,241
MEM0614 0,764 0,019 0,217
MEM0615 0,790 0,017 0,193
MEM0616 0,816 0,015 0,169
MEM0617 0,842 0,013 0,145
MEM0618 0,868 0,011 0,121
MEM0619 0,894 0,008 0,097
MEM0620 0,921 0,006 0,073
MEM0621 0,947 0,004 0,049
MEM0622 0,973 0,002 0,024
Tabla 18
Tabla 19
Miristato de Isopropilo
T80:TriAc
ID Agua Aceite Tensoactivo
1 a 1
MEM0872 0,840 0,013 0,148
MEM0873
0,866 0,011 0,123
Miristato de Isopropilo
T80:TriAc
ID Agua Aceite Tensoactivo
2 a 1
MEM0874 0,661 0,027 0,312
MEM0875
0,712 0,023 0,265
MEM0876
0,738 0,021 0,242
MEM0877
0,763 0,019 0,218
MEM0878
0,789 0,017 0,194
MEM0879
0,815 0,015 0,170
MEM0880
0,842 0,013 0,146
MEM0881
0,868 0,011 0,122
MEM0882
0,894 0,008 0,098
MEM0883
0,920 0,006 0,073
MEM0884
0,947 0,004 0,049
MEM0885
0,973 0,002 0,025
Miristato de Isopropilo
T80:TriAc
ID Agua Aceite Tensoactivo
3 a 1
MEM0886 0,485 0,041 0,473
MEM0023
0,510 0,039 0,450
MEM0887
0,536 0,037 0,427
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
Miristato de Isopropilo
T80:TriAc
ID Agua Aceite Tensoactivo
MEM0888 0,561 0,035 0,404
MEM0889 0,586 0,033 0,381
MEM0890 0,611 0,031 0,358
MEM0891 0,637 0,029 0,334
MEM0892 0,662 0,027 0,311
MEM0893 0,688 0,025 0,287
MEM0894 0,713 0,023 0,264
MEM0895 0,739 0,021 0,240
MEM0896 0,765 0,019 0,216
MEM0897 0,791 0,017 0,193
MEM0898 0,816 0,015 0,169
MEM0899 0,842 0,013 0,145
MEM0900 0,868 0,011 0,121
MEM0901 0,895 0,008 0,097
MEM0902 0,921 0,006 0,073
MEM0903 0,947 0,004 0,049
MEM0904 0,974 0,002 0,024
MEM0905 0,491 0,083 0,426
MEM0024 0,516 0,079 0,405
MEM0906 0,541 0,075 0,384
Miristato de Isopropilo
T80:TriAc
ID Agua Aceite Tensoactivo
MEM0907 0,486 0,041 0,472
MEM0908 0,511 0,039 0,449
MEM0909 0,537 0,037 0,426
MEM0910 0,562 0,035 0,403
MEM0911 0,587 0,033 0,380
4 a 1
MEM0912 0,612 0,031 0,357
MEM0913 0,638 0,029 0,333
MEM0914 0,663 0,027 0,310
MEM0915 0,688 0,025 0,286
MEM0916 0,714 0,023 0,263
MEM0917 0,740 0,021 0,239
MEM0918 0,765 0,019 0,216
MEM0919 0,791 0,017 0,192
MEM0920 0,817 0,015 0,168
MEM0921 0,843 0,013 0,144
10
15
20
25
30
35
40
45
50
Miristato de Isopropilo
T80:TriAc
ID Agua Aceite Tensoactivo
MEM0922 0,869 0,011 0,121
MEM0923
0,895 0,008 0,097
MEM0924
0,921 0,006 0,073
MEM0925
0,947 0,004 0,048
MEM0926
0,974 0,002 0,024
Tabla 22
Miristato de Isopropilo
T80:TriAc
ID Agua Aceite Tensoactivo
MEM0927 0,487 0,041 0,471
MEM0928 0,512 0,039 0,448
MEM0929 0,537 0,037 0,425
MEM0930 0,562 0,035 0,402
MEM0931 0,588 0,033 0,379
MEM0932 0,613 0,031 0,356
MEM0933 0,638 0,029 0,333
MEM0934 0,664 0,027 0,309
MEM0935 0,689 0,025 0,286
5 a 1
MEM0936 0,715 0,023 0,262
MEM0937
0,740 0,021 0,239
MEM0938 0,766 0,019 0,215
MEM0939 0,792 0,017 0,192
MEM0940 0,817 0,015 0,168
MEM0941 0,843 0,013 0,144
MEM0942 0,869 0,011 0,120
MEM0943 0,895 0,008 0,096
MEM0944 0,921 0,006 0,072
MEM0945 0,947 0,004 0,048
MEM0946 0,974 0,002 0,024
Tabla 23
55
60
Miristato de Isopropilo
CEL:TriAc
ID Agua Aceite Tensoactivo
MEM1009 0,588 0,033 0,379
MEM1010
0,613 0,031 0,356
MEM1011
0,638 0,029 0,333
MEM1012
0,664 0,027 0,309
MEM1013
0,689 0,025 0,286
MEM1014
0,715 0,023 0,262
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
Miristato de Isopropilo
CEL:TriAc
ID Agua Aceite Tensoactivo
MEM1015 0,740 0,021 0,239
MEM1016 0,766 0,019 0,215
MEM1017 0,792 0,017 0,192
MEM1018 0,817 0,015 0,168
MEM1019 0,843 0,013 0,144
MEM1020 0,869 0,011 0,120
MEM1021 0,895 0,008 0,096
3 a 1
MEM1022 0,921 0,006 0,072
MEM1023
0,947 0,004 0,048
MEM1024 0,974 0,002 0,024
MEM0032 0,618 0,063 0,319
MEM1025 0,643 0,059 0,298
MEM1026 0,668 0,055 0,277
MEM1027 0,694 0,051 0,256
MEM1028 0,719 0,046 0,235
MEM1029 0,744 0,042 0,213
MEM1030 0,770 0,038 0,192
MEM1031 0,795 0,034 0,171
MEM1032 0,821 0,030 0,150
MEM1033 0,846 0,025 0,128
MEM1034 0,872 0,021 0,107
MEM1035 0,897 0,017 0,086
MEM1036 0,923 0,013 0,064
MEM1037 0,949 0,008 0,043
MEM1038 0,974 0,004 0,021
Tabla 24
Miristato de Isopropilo
CEL:P
ID Agua Aceite Tensoactivo
MEM0022 0,081 0,077 0,842
MEM1039 0,494 0,042 0,464
MEM0016 0,503 0,039 0,458
MEM1040 0,519 0,040 0,441
MEM1041 0,544 0,038 0,418
MEM1042 0,569 0,036 0,395
MEM1043 0,594 0,034 0,372
MEM1044 0,619 0,032 0,349
2 a 1
MEM1045 0,644 0,029 0,326
MEM1046 0,669 0,027 0,303
MEM1047 0,695 0,025 0,280
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
Miristato de Isopropilo
ID
Agua Aceite Tensoactivo
MEM1048
0,720 0,023 0,257
MEM1049
0,745 0,021 0,234
MEM0010
0,771 0,019 0,210
MEM1050
0,796 0,017 0,187
MEM1051
0,821 0,015 0,164
MEM1052
0,847 0,013 0,141
MEM1053
0,872 0,011 0,117
MEM1054
0,898 0,008 0,094
MEM1055
0,923 0,006 0,070
MEM1056
0,949 0,004 0,047
MEM1057
0,974 0,002 0,024
Tabla 25
Tabla 26
Miristato de Isopropilo
CEL:P
ID Agua Aceite Tensoactivo
MEM1058 0,669 0,027 0,303
MEM1059 0,694 0,025 0,280
MEM1060 0,720 0,023 0,257
MEM1061 0,745 0,021 0,234
MEM1062 0,770 0,019 0,211
MEM1063 0,796 0,017 0,187
3 a 1
MEM1064 0,821 0,015 0,164
MEM1065 0,847 0,013 0,141
MEM1066 0,872 0,011 0,117
MEM1067 0,898 0,008 0,094
MEM1068 0,923 0,006 0,070
MEM1069 0,949 0,004 0,047
MEM1070 0,974 0,002 0,024
Miristato de Isopropilo
CEL:P
ID Agua Aceite Tensoactivo
MEM1071 0,669 0,027 0,304
MEM1072 0,694 0,025 0,280
MEM1073 0,720 0,023 0,257
MEM1074 0,745 0,021 0,234
4 a 1
MEM1075 0,770 0,019 0,211
MEM1076 0,796 0,017 0,187
MEM1077 0,821 0,015 0,164
MEM1078 0,847 0,013 0,141
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
Miristato de Isopropilo
CEL:P
ID Agua Aceite Tensoactivo
MEM1079 0,872 0,011 0,117
MEM1080 0,898 0,008 0,094
MEM1081 0,923 0,006 0,071
MEM1082 0,949 0,004 0,047
MEM1083 0,974 0,002 0,024
MEM1084 0,548 0,076 0,376
MEM1085 0,573 0,072 0,355
MEM0031 0,598 0,068 0,334
MEM1086 0,623 0,064 0,313
MEM1087 0,648 0,059 0,292
MEM1088 0,673 0,055 0,272
MEM1089 0,698 0,051 0,251
MEM1090 0,723 0,047 0,230
MEM1091 0,749 0,042 0,209
MEM1092 0,774 0,038 0,188
MEM1098 0,924 0,013 0,063
MEM1099 0,950 0,008 0,042
MEM1100 0,975 0,004 0,021
Ejemplo 3. Formulaciones de microemulsiones compuestas por Palmitato de isopropilo
Las Tablas 27 - 45 presentan formulaciones representativas de microemulsiones compuestas de palmitato de isopropilo y pares de tensoactivos seleccionados de Tween® 20 ("T20"), Tween® 80 ("T80"), polipropilenglicol ("P") y glicerol ("G"). Los valores numéricos se dan como por ciento (p/v). "Tensoactivo" representa el por ciento (p/v) de tensoactivo total en cada formulación.
Tabla 27
Palmitato de Isopropilo
T20:T80
ID Agua Aceite Tensoactivo
1 a 1
MEM0147 0,486 0,041 0,472
MEM0148
0,511 0,039 0,449
MEM0149
0,536 0,037 0,426
MEM0150
0,561 0,035 0,403
MEM0151
0,587 0,033 0,380
MEM0152
0,612 0,031 0,357
MEM0147-MEM0152 fueron inestables.
Palmitato de Isopropilo
T20:T80
ID Agua Aceite Tensoactivo
2 a 1
MEM0153 0,485 0,041 0,474
MEM0154
0,510 0,039 0,451
MEM0153 y MEM0154 fueron inestables.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
Palmitato de Isopropilo
T20:T80
ID Agua Aceite Tensoactivo
3 a 1
MEM0155 0,484 0,041 0,475
MEM0156
0,509 0,039 0,452
MEM0157
0,534 0,037 0,429
MEM0030
0,559 0,035 0,406
MEM0158
0,585 0,033 0,382
MEM0159
0,610 0,031 0,359
Palmitato de Isopropilo
T20:T80
ID Agua Aceite Tensoactivo
4 a 1
MEM0160 0,484 0,041 0,475
MEM0161
0,509 0,039 0,452
MEM0162
0,534 0,037 0,429
MEM0163
0,559 0,035 0,406
MEM0164
0,584 0,033 0,383
MEM0165
0,978 0,019 0,003
Palmitato de Isopropilo
T20:T80
ID Agua Aceite Tensoactivo
5 a 1
MEM0166 0,483 0,041 0,475
MEM0167
0,508 0,039 0,452
MEM0168
0,978 0,019 0,003
MEM0169
0,973 0,002 0,025
T20:T80 ID
MEM0170 MEM0171 MEM0172 MEM0173 MEM0174 1a 2 MEM0175
MEM0176 MEM0177 MEM0178 MEM0179 MEM0180
Palmitato de Isopropilo
Agua
0,488
0,513
0,538
0,563
0,588
0,613
0,639
0,664
0,689
0,948
0,974
Aceite
0,042
0,040
0,038
0,035
0,033
0,031
0,029
0,027
0,025
0,004
0,002
MEM0170-MEM0175 fueron inestables.
Tensoactivo
0,471
0,448
0,425
0,402
0,379
0,355
0,332
0,309
0,285
0,048
0,024
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
Palmitato de Isopropilo
T20:T80
ID Agua Aceite Tensoactivo
MEM0181 0,488 0,042 0,470
MEM0182 0,513 0,040 0,447
MEM0183 0,538 0,038 0,424
MEM0184 0,563 0,036 0,401
MEM0185 0,589 0,033 0,378
MEM0186 0,614 0,031 0,355
MEM0187 0,639 0,029 0,331
MEM0188 0,665 0,027 0,308
MEM0189 0,690 0,025 0,285
MEM0190 0,716 0,023 0,261
1 a 3
MEM0191 0,741 0,021 0,238
MEM0192 0,767 0,019 0,214
MEM0193 0,792 0,017 0,191
MEM0194 0,818 0,015 0,167
MEM0195 0,844 0,013 0,143
MEM0196 0,870 0,011 0,120
MEM0197 0,896 0,008 0,096
MEM0198 0,922 0,006 0,072
MEM0199 0,948 0,004 0,048
MEM0200 0,974 0,002 0,024
MEM0201 0,974 0,004 0,021
MEM0181-MEM0187 fueron inestables.
Tabla 34
Palmitato de Isopropilo
T20:T80
ID Agua Aceite Tensoactivo
MEM0202 0,489 0,042 0,470
MEM0203 0,514 0,040 0,447
MEM0204 0,539 0,038 0,424
1 a 4
MEM0205 0,564 0,036 0,401
MEM0206 0,589 0,033 0,377
MEM0207 0,614 0,031 0,354
MEM0208 0,640 0,029 0,331
MEM0209 0,665 0,027 0,308
MEM0210 0,690 0,025 0,284
MEM0211 0,716 0,023 0,261
MEM0212 0,741 0,021 0,238
MEM0213 0,767 0,019 0,214
MEM0214 0,793 0,017 0,190
MEM0215 0,818 0,015 0,167
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
Palmitato de Isopropilo
T20:T80
ID Agua Aceite Tensoactivo
MEM0216 0,844 0,013 0,143
MEM0217
0,870 0,011 0,119
MEM0218
0,896 0,008 0,096
MEM0219
0,922 0,006 0,072
MEM0220
0,948 0,004 0,048
MEM0221
0,974 0,002 0,024
MEM0222
0,974 0,004 0,021
Tabla 35
Palmitato de Isopropilo
T20:T80
ID Agua Aceite Tensoactivo
MEM0223 0,489 0,042 0,469
MEM0224 0,514 0,040 0,446
MEM0225 0,539 0,038 0,423
MEM0226 0,564 0,036 0,400
MEM0227 0,589 0,034 0,377
MEM0228 0,615 0,031 0,354
1 a 5
MEM0229 0,640 0,029 0,331
MEM0230 0,665 0,027 0,307
MEM0231 0,691 0,025 0,284
MEM0232 0,716 0,023 0,261
MEM0233 0,742 0,021 0,237
MEM0234 0,767 0,019 0,214
MEM0235 0,793 0,017 0,190
MEM0236 0,819 0,015 0,167
MEM0237 0,844 0,013 0,143
MEM0238 0,870 0,011 0,119
MEM0239 0,896 0,008 0,096
MEM0240 0,922 0,006 0,072
MEM0241 0,948 0,004 0,048
MEM0242 0,974 0,002 0,024
MEM0243 0,974 0,004 0,021
MEM0223-MEM0230 fueron inestables.
Palmitato de Isopropilo
T80:P
ID Agua Aceite Tensoactivo
1 a 1
MEM0427 0,846 0,013 0,141
MEM0428
0,872 0,011 0,117
MEM0429
0,897 0,009 0,094
MEM0430
0,923 0,006 0,071
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
Palmitato de Isopropilo
T80:P
ID Agua Aceite Tensoactivo
MEM0431 0,949 0,004 0,047
MEM0432
0,974 0,002 0,024
Tabla 37
Palmitato de Isopropilo
T80:P
ID Agua Aceite Tensoactivo
2 a 1
MEM0433 0,492 0,042 0,466
MEM0434
0,542 0,038 0,420
MEM0435
0,592 0,034 0,374
MEM0436
0,948 0,004 0,047
MEM0437
0,974 0,002 0,024
MEM0438
0,975 0,004 0,021
Tabla 38
Palmitato de Isopropilo
T80:P
ID Agua Aceite Tensoactivo
MEM0439 0,492 0,042 0,466
MEM0440 0,517 0,040 0,443
MEM0441 0,542 0,038 0,420
MEM0442 0,567 0,036 0,397
MEM0443 0,592 0,034 0,374
MEM0444 0,617 0,032 0,351
MEM0445 0,642 0,029 0,328
MEM0446 0,693 0,025 0,282
3 a 1
MEM0447 0,795 0,017 0,188
MEM0448
0,846 0,013 0,142
MEM0449 0,871 0,011 0,118
MEM0450 0,897 0,008 0,095
MEM0451 0,923 0,006 0,071
MEM0452 0,948 0,004 0,047
MEM0453 0,974 0,002 0,024
MEM0454 0,924 0,013 0,063
MEM0455 0,949 0,009 0,042
MEM0456 0,975 0,004 0,021
Palmitato de Isopropilo
T80:P
ID Agua Aceite Tensoactivo
4 a 1
MEM0041 0,491 0,042 0,467
MEM0457
0,516 0,040 0,444
MEM0458
0,542 0,038 0,421
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
Palmitato de Isopropilo
ID
Agua Aceite Tensoactivo
MEM0459
0,567 0,036 0,398
MEM0460
0,592 0,034 0,375
MEM0461
0,617 0,032 0,352
MEM0462
0,642 0,029 0,328
MEM0463
0,820 0,015 0,165
MEM0464
0,846 0,013 0,142
MEM0465
0,871 0,011 0,118
MEM0466
0,897 0,008 0,095
MEM0467
0,923 0,006 0,071
MEM0468
0,948 0,004 0,047
MEM0469
0,974 0,002 0,024
Tabla 40
Palmitato de Isopropilo
T80:P
ID Agua Aceite Tensoactivo
MEM0470 0,491 0,042 0,467
MEM0471 0,516 0,040 0,444
MEM0472 0,541 0,038 0,421
MEM0473 0,566 0,036 0,398
MEM0474 0,592 0,034 0,375
MEM0475 0,617 0,032 0,352
MEM0476 0,642 0,029 0,329
MEM0477 0,667 0,027 0,305
MEM0478 0,693 0,025 0,282
MEM0479 0,718 0,023 0,259
5 a 1
MEM0480 0,743 0,021 0,235
MEM0481 0,769 0,019 0,212
MEM0482 0,794 0,017 0,189
MEM0483 0,820 0,015 0,165
MEM0484 0,845 0,013 0,142
MEM0485 0,871 0,011 0,118
MEM0486 0,897 0,008 0,095
MEM0487 0,923 0,006 0,071
MEM0488 0,948 0,004 0,047
MEM0489 0,974 0,002 0,024
MEM0490 0,848 0,026 0,126
MEM0491 0,873 0,021 0,105
MEM0492 0,899 0,017 0,084
MEM0493 0,924 0,013 0,063
MEM0494 0,949 0,009 0,042
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
Palmitato de Isopropilo
T80:P
ID Agua Aceite Tensoactivo
MEM0495 0,975 0,004 0,021
MEM0496
0,900 0,026 0,074
MEM0497
0,925 0,019 0,055
MEM0498
0,950 0,013 0,037
MEM0499
0,975 0,006 0,018
MEM0470-MEM0473 fueron inestables.
Tabla 41
Palmitato de Isopropilo
T80:G
ID Agua Aceite Tensoactivo
1 a 1
MEM0623 0,472 0,040 0,488
MEM0035
0,497 0,038 0,464
MEM0624
0,522 0,036 0,441
MEM0625
0,944 0,004 0,051
MEM0626
0,972 0,002 0,026
Tabla 42
Tabla 43
Palmitato de Isopropilo
T80:G
ID Agua Aceite Tensoactivo
MEM0036 0,478 0,041 0,481
MEM0037 0,503 0,039 0,458
MEM0627 0,529 0,037 0,435
MEM0628 0,554 0,035 0,411
2 a 1
MEM0629 0,579 0,033 0,388
MEM0630 0,605 0,031 0,365
MEM0631 0,630 0,029 0,341
MEM0632 0,656 0,027 0,317
MEM0633 0,733 0,021 0,246
MEM0634 0,760 0,019 0,222
MEM0635 0,786 0,017 0,197
Palmitato de Isopropilo
T80:G
ID Agua Aceite Tensoactivo
MEM0038 0,481 0,041 0,477
MEM0636 0,506 0,039 0,454
MEM0637 0,532 0,037 0,431
MEM0638 0,557 0,035 0,408
MEM0639 0,582 0,033 0,385
MEM0640 0,607 0,031 0,361
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
Palmitato de Isopropilo
T80:G
ID Agua Aceite Tensoactivo
MEM0641 0,633 0,029 0,338
MEM0642 0,659 0,027 0,314
MEM0643 0,684 0,025 0,291
MEM0644 0,736 0,021 0,243
MEM0645 0,762 0,019 0,219
3 a 1
MEM0646 0,788 0,017 0,195
MEM0647 0,814 0,015 0,171
MEM0648 0,840 0,013 0,147
MEM0649 0,867 0,011 0,123
MEM0650 0,893 0,008 0,098
MEM0651 0,920 0,006 0,074
MEM0652 0,895 0,017 0,088
MEM0653 0,921 0,013 0,066
MEM0654 0,948 0,009 0,044
MEM0655 0,974 0,004 0,022
Tabla 44
Palmitato de Isopropilo
T80:G
ID Agua Aceite Tensoactivo
MEM0656 0,483 0,041 0,476
MEM0657 0,508 0,039 0,452
MEM0658 0,533 0,037 0,429
MEM0659 0,559 0,035 0,406
MEM0660 0,584 0,033 0,383
MEM0661 0,609 0,031 0,360
MEM0662 0,635 0,029 0,336
MEM0663 0,660 0,027 0,313
MEM0664 0,686 0,025 0,289
MEM0665 0,711 0,023 0,266
4 a 1
MEM0666 0,737 0,021 0,242
MEM0667 0,763 0,019 0,218
MEM0668 0,789 0,017 0,194
MEM0669 0,815 0,015 0,170
MEM0670 0,841 0,013 0,146
MEM0671 0,868 0,011 0,122
MEM0672 0,894 0,008 0,098
MEM0673 0,920 0,006 0,073
MEM0674 0,947 0,004 0,049
MEM0675 0,973 0,002 0,025
MEM0676 0,665 0,055 0,280
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
Palmitato de Isopropilo
ID
Agua Aceite Tensoactivo
MEM0677
0,691 0,050 0,259
MEM0678
0,716 0,046 0,238
MEM0679
0,742 0,042 0,216
MEM0680
0,767 0,038 0,195
MEM0681
0,793 0,034 0,173
MEM0682
0,819 0,030 0,152
MEM0683
0,844 0,025 0,130
MEM0684
0,870 0,021 0,109
MEM0685
0,896 0,017 0,087
MEM0686
0,922 0,013 0,065
MEM0687
0,948 0,009 0,044
MEM0688
0,974 0,004 0,022
Palmitato de Isopropilo
T80:G
ID Agua Aceite Tensoactivo
MEM0689 0,484 0,041 0,474
MEM0690 0,509 0,039 0,451
MEM0691 0,535 0,037 0,428
MEM0692 0,560 0,035 0,405
MEM0693 0,585 0,033 0,382
MEM0694 0,610 0,031 0,358
MEM0695 0,636 0,029 0,335
MEM0696 0,661 0,027 0,312
MEM0697 0,687 0,025 0,288
MEM0698 0,712 0,023 0,265
MEM0699 0,738 0,021 0,241
5 a 1
MEM0700 0,764 0,019 0,217
MEM0701
0,790 0,017 0,193
MEM0702 0,816 0,015 0,169
MEM0703 0,842 0,013 0,145
MEM0704 0,868 0,011 0,121
MEM0705 0,894 0,008 0,097
MEM0706 0,921 0,006 0,073
MEM0707 0,947 0,004 0,049
MEM0708 0,973 0,002 0,024
MEM0709 0,666 0,055 0,279
MEM0710 0,692 0,051 0,258
MEM0711 0,717 0,046 0,237
MEM0712 0,742 0,042 0,215
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
Palmitato de Isopropilo
T80:G
ID Agua Aceite Tensoactivo
MEM0713 0,768 0,038 0,194
MEM0714
0,794 0,034 0,173
MEM0715
0,819 0,030 0,151
MEM0716
0,845 0,025 0,130
MEM0717
0,871 0,021 0,108
MEM0718
0,896 0,017 0,087
MEM0719
0,922 0,013 0,065
MEM0720
0,948 0,009 0,043
MEM0721
0,974 0,004 0,022
Ejemplo 4. Formulaciones de microemulsiones compuestas de triglicérido de cadena media
Las tablas 46 - 68 presentan formulaciones representativas de microemulsiones compuestas por triglicérido de cadena media ("MCT") y pares de tensoactivos seleccionados de Tween® 20 ("T20"), Tween® 80 ("T80"), polipropilenglicol ("P"), glicerol ("G"), triacetina ("TriAc") y Cremophor® EL ("CEL"). Los valores numéricos se dan como por ciento (p/p). "Tensoactivo" representa el por ciento (p/p) de tensoactivo total en cada formulación.
Tabla 46
MCT
T20:T80
ID Agua Aceite Tensoactivo
MEM0244 0,484 0,046 0,470
MEM0245 0,509 0,044 0,448
MEM0246 0,534 0,041 0,425
MEM0065 0,559 0,039 0,402
MEM0247 0,584 0,037 0,379
MEM0248 0,610 0,035 0,356
MEM0066 0,635 0,032 0,332
MEM0249 0,661 0,030 0,309
1 a 1
MEM0067 0,686 0,028 0,286
MEM0250
0,712 0,026 0,262
MEM0251 0,738 0,023 0,239
MEM0252 0,764 0,021 0,215
MEM0253 0,789 0,019 0,192
MEM0254 0,816 0,016 0,168
MEM0255 0,842 0,014 0,144
MEM0256 0,920 0,007 0,073
MEM0257 0,973 0,002 0,024
MEM0258 0,976 0,021 0,003
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
MCT
T20:T80
ID Agua Aceite Tensoactivo
2 a 1
MEM0259 0,483 0,046 0,472
MEM0260
0,508 0,043 0,449
MEM0261
0,973 0,002 0,024
MEM0262
0,928 0,064 0,008
MEM0263
0,952 0,043 0,005
MEM0264
0,976 0,021 0,003
MEM0259 y MEM0260 fueron inestables.
Tabla 48
MCT
T20:T80
ID Agua Aceite Tensoactivo
3 a 1
MEM0265 0,482 0,046 0,473
MEM0266
0,507 0,043 0,450
MEM0267
0,532 0,041 0,427
MEM0268
0,557 0,039 0,404
MEM0269
0,582 0,037 0,381
MEM0270
0,608 0,034 0,358
MEM0271
0,928 0,064 0,008
MEM0272
0,952 0,043 0,005
MEM0273
0,976 0,021 0,003
Tabla 49
MCT
T20:T80
ID Agua Aceite Tensoactivo
4 a 1
MEM0274 0,946 0,005 0,049
MEM0275
0,973 0,002 0,025
MEM0276
0,904 0,085 0,010
MEM0277
0,928 0,064 0,008
MEM0278
0,952 0,043 0,005
MEM0279
0,976 0,021 0,003
Tabla 50
MCT
T20:T80
ID Agua Aceite Tensoactivo
5 a 1
MEM0280 0,974 0,007 0,019
MEM0281
0,948 0,019 0,033
MEM0282
0,974 0,009 0,016
MEM0283
0,928 0,064 0,008
MEM0284
0,952 0,043 0,005
MEM0285
0,976 0,021 0,003
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
MCT
T20:T80
ID Agua Aceite Tensoactivo
MEM0286 0,485 0,046 0,469
MEM0287 0,510 0,044 0,446
MEM0288 0,535 0,041 0,423
MEM0289 0,561 0,039 0,400
MEM0290 0,586 0,037 0,377
MEM0291 0,611 0,035 0,354
1 a 2
MEM0292 0,637 0,032 0,331
MEM0293 0,662 0,030 0,308
MEM0068 0,688 0,028 0,285
MEM0069 0,713 0,026 0,261
MEM0294 0,739 0,023 0,238
MEM0295 0,765 0,021 0,214
MEM0296 0,790 0,019 0,191
MEM0297 0,816 0,016 0,167
MEM0298 0,842 0,014 0,144
MEM0299 0,868 0,012 0,120
MEM0300 0,895 0,009 0,096
MEM0301 0,921 0,007 0,072
MEM0302 0,947 0,005 0,048
MEM0303 0,974 0,002 0,024
MEM0286-MEM0292 fueron inestables.
Tabla 52
MCT
T20:T80
ID Agua Aceite Tensoactivo
MEM0304 0,486 0,046 0,468
MEM0305 0,511 0,044 0,445
MEM0070 0,536 0,041 0,422
MEM0306 0,561 0,039 0,400
MEM0071 0,587 0,037 0,377
MEM0072 0,612 0,035 0,354
MEM0307 0,637 0,032 0,330
1 a 3
MEM0308 0,663 0,030 0,307
MEM0309
0,688 0,028 0,284
MEM0310 0,714 0,026 0,261
MEM0311 0,739 0,023 0,237
MEM0312 0,765 0,021 0,214
MEM0313 0,791 0,019 0,190
MEM0314 0,817 0,016 0,167
MEM0315 0,843 0,014 0,143
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
MCT
T20:T80
ID Agua Aceite Tensoactivo
MEM0316 0,869 0,012 0,120
MEM0317 0,895 0,009 0,096
MEM0318 0,921 0,007 0,072
MEM0319 0,947 0,005 0,048
MEM0320 0,974 0,002 0,024
MEM0321 0,793 0,037 0,170
MEM0322 0,819 0,033 0,149
MEM0323 0,844 0,028 0,128
MEM0324 0,974 0,005 0,021
MEM0304 y MEM0305 fueron inestables.
Tabla 53
MCT
T20:T80
ID Agua Aceite Tensoactivo
MEM0325 0,486 0,046 0,468
MEM0326 0,511 0,044 0,445
MEM0327 0,537 0,041 0,422
MEM0328 0,562 0,039 0,399
MEM0329 0,587 0,037 0,376
MEM0073 0,612 0,035 0,353
MEM0074 0,638 0,032 0,330
MEM0075 0,663 0,030 0,307
MEM0076 0,688 0,028 0,284
MEM0330 0,714 0,026 0,260
1 a 4
MEM0331 0,740 0,023 0,237
MEM0332 0,765 0,021 0,214
MEM0333 0,791 0,019 0,190
MEM0334 0,817 0,016 0,167
MEM0335 0,843 0,014 0,143
MEM0336 0,869 0,012 0,119
MEM0337 0,895 0,009 0,096
MEM0338 0,921 0,007 0,072
MEM0339 0,947 0,005 0,048
MEM0340 0,974 0,002 0,024
MEM0341 0,793 0,037 0,169
MEM0342 0,819 0,033 0,148
MEM0343 0,845 0,028 0,127
MEM0344 0,948 0,009 0,043
MEM0345 0,974 0,005 0,021
MEM0325-MEM0327 fueron inestables.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
MCT
T20:T80
ID Agua Aceite Tensoactivo
MEM0346 0,487 0,046 0,467
MEM0347 0,512 0,044 0,444
MEM0348 0,537 0,042 0,422
MEM0349 0,562 0,039 0,399
MEM0350 0,587 0,037 0,376
MEM0351 0,613 0,035 0,353
MEM0352 0,638 0,032 0,330
MEM0077 0,663 0,030 0,306
MEM0353 0,689 0,028 0,283
MEM0354 0,714 0,026 0,260
MEM0355 0,740 0,023 0,237
1 a 5
MEM0356 0,766 0,021 0,213
MEM0357
0,791 0,019 0,190
MEM0358 0,817 0,016 0,166
MEM0359 0,843 0,014 0,143
MEM0360 0,869 0,012 0,119
MEM0361 0,895 0,009 0,095
MEM0362 0,921 0,007 0,072
MEM0363 0,947 0,005 0,048
MEM0364 0,974 0,002 0,024
MEM0365 0,641 0,065 0,294
MEM0366 0,666 0,061 0,273
MEM0367 0,691 0,056 0,253
MEM0368 0,717 0,051 0,232
MEM0369 0,742 0,047 0,211
MEM0370 0,768 0,042 0,190
MEM0371 0,793 0,037 0,169
MEM0372 0,819 0,033 0,148
MEM0373 0,845 0,028 0,127
MEM0374 0,948 0,009 0,043
MEM0346-MEM0352 fueron inestables.
Tabla 55
MCT
T80:P
ID Agua Aceite Tensoactivo
MEM0500 0,540 0,042 0,418
MEM0501
0,590 0,037 0,373
MEM0502
0,641 0,033 0,327
MEM0503
0,793 0,019 0,188
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
MCT
T80:P
ID Agua Aceite Tensoactivo
2 a 1
MEM0504 0,819 0,016 0,164
MEM0505
0,845 0,014 0,141
MEM0506
0,871 0,012 0,118
MEM0507
0,896 0,009 0,094
MEM0508
0,922 0,007 0,071
MEM0509
0,948 0,005 0,047
MEM0510
0,974 0,002 0,024
Tabla 56
MCT
T80:P
ID Agua Aceite Tensoactivo
MEM0511 0,489 0,046 0,464
MEM0512 0,514 0,044 0,442
MEM0513 0,540 0,042 0,419
MEM0514 0,565 0,039 0,396
MEM0515 0,590 0,037 0,373
MEM0516 0,615 0,035 0,350
MEM0517 0,640 0,033 0,327
MEM0518 0,666 0,030 0,304
MEM0519 0,691 0,028 0,281
3 a 1
MEM0520 0,717 0,026 0,258
MEM0521
0,742 0,023 0,235
MEM0522 0,768 0,021 0,211
MEM0523 0,793 0,019 0,188
MEM0524 0,819 0,016 0,165
MEM0525 0,845 0,014 0,141
MEM0526 0,870 0,012 0,118
MEM0527 0,896 0,009 0,094
MEM0528 0,922 0,007 0,071
MEM0529 0,948 0,005 0,047
MEM0530 0,974 0,002 0,024
Tabla 57
MCT
T80:P
ID Agua Aceite Tensoactivo
MEM0531 0,489 0,046 0,465
MEM0532
0,514 0,044 0,442
MEM0533
0,539 0,042 0,419
MEM0534
0,564 0,039 0,396
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
MCT
T80:P
ID Agua Aceite Tensoactivo
MEM0535 0,590 0,037 0,373
MEM0536 0,615 0,035 0,350
MEM0537 0,640 0,033 0,327
4 a 1
MEM0538 0,691 0,028 0,281
MEM0539 0,716 0,026 0,258
MEM0540 0,742 0,023 0,235
MEM0541 0,767 0,021 0,212
MEM0542 0,793 0,019 0,188
MEM0543 0,819 0,016 0,165
MEM0544 0,844 0,014 0,142
MEM0545 0,870 0,012 0,118
MEM0546 0,896 0,009 0,095
MEM0547 0,922 0,007 0,071
MEM0548 0,948 0,005 0,047
MEM0549 0,974 0,002 0,024
Tabla 58
MCT
T80:P
ID Agua Aceite Tensoactivo
MEM0550 0,489 0,046 0,465
MEM0551 0,514 0,044 0,442
MEM0552 0,539 0,042 0,419
MEM0020 0,564 0,039 0,396
MEM0553 0,589 0,037 0,373
MEM0554 0,615 0,035 0,350
MEM0555 0,640 0,033 0,327
MEM0556 0,665 0,030 0,304
MEM0557 0,691 0,028 0,281
MEM0558 0,716 0,026 0,258
5 a 1
MEM0559 0,742 0,023 0,235
MEM0560 0,767 0,021 0,212
MEM0561 0,793 0,019 0,188
MEM0562 0,819 0,016 0,165
MEM0563 0,844 0,014 0,142
MEM0564 0,870 0,012 0,118
MEM0565 0,896 0,009 0,095
MEM0566 0,922 0,007 0,071
MEM0567 0,948 0,005 0,047
MEM0568 0,974 0,002 0,024
MEM0008 0,592 0,075 0,333
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
MCT
T80:P
ID Agua Aceite Tensoactivo
MEM0569 0,642 0,065 0,292
MEM0570 0,795 0,038 0,168
MEM0571 0,820 0,033 0,147
MEM0572 0,846 0,028 0,126
MEM0573 0,871 0,024 0,105
MEM0574 0,897 0,019 0,084
MEM0575 0,923 0,014 0,063
MEM0576 0,948 0,009 0,042
MEM0577 0,974 0,005 0,021
MCT
T80:G
ID Agua Aceite Tensoactivo
MEM0722 0,495 0,042 0,463
MEM0723 0,520 0,040 0,440
MEM0724 0,546 0,038 0,416
MEM0019 0,571 0,036 0,393
MEM0725 0,597 0,034 0,370
MEM0726 0,622 0,032 0,346
MEM0727 0,648 0,029 0,322
MEM0728 0,674 0,027 0,298
MEM0729 0,701 0,025 0,274
1a 1
MEM0730 0,727 0,023 0,250
MEM0731 0,753 0,021 0,226
MEM0732 0,780 0,018 0,201
MEM0733 0,807 0,016 0,177
MEM0734 0,834 0,014 0,152
MEM0735 0,861 0,012 0,127
MEM0736 0,889 0,009 0,102
MEM0737 0,916 0,007 0,077
MEM0738 0,944 0,005 0,051
MEM0739 0,972 0,002 0,026
MCT
T80:G
ID Agua Aceite Tensoactivo
MEM0740 0,476 0,045 0,479
MEM0741
0,501 0,043 0,456
MEM0742
0,526 0,041 0,433
MEM0743
0,552 0,039 0,410
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
MCT
T80:G
ID Agua Aceite Tensoactivo
MEM0744 0,577 0,036 0,387
MEM0745 0,603 0,034 0,363
MEM0746 0,628 0,032 0,340
MEM0747 0,654 0,030 0,316
MEM0748 0,680 0,028 0,293
MEM0749 0,706 0,025 0,269
MEM0750 0,732 0,023 0,245
MEM0751 0,758 0,021 0,221
2 a 1
MEM0752 0,784 0,019 0,197
MEM0753
0,811 0,016 0,173
MEM0754 0,838 0,014 0,149
MEM0755 0,864 0,012 0,124
MEM0756 0,891 0,009 0,100
MEM0757 0,918 0,007 0,075
MEM0758 0,945 0,005 0,050
MEM0759 0,973 0,002 0,025
MEM0760 0,866 0,023 0,111
MEM0761 0,893 0,019 0,089
MEM0762 0,919 0,014 0,067
MEM0763 0,946 0,009 0,044
MEM0764 0,973 0,005 0,022
Tabla 61
MCT
T80:G
ID Agua Aceite Tensoactivo
MEM0765 0,479 0,045 0,475
MEM0766 0,504 0,043 0,453
MEM0767 0,529 0,041 0,430
MEM0768 0,555 0,039 0,407
MEM0769 0,580 0,037 0,383
MEM0770 0,605 0,034 0,360
MEM0771 0,631 0,032 0,337
MEM0772 0,657 0,030 0,314
MEM0773 0,682 0,028 0,290
MEM0774 0,708 0,025 0,266
MEM0775 0,734 0,023 0,243
3 a 1
MEM0776 0,760 0,021 0,219
MEM0777
0,786 0,019 0,195
MEM0778 0,813 0,016 0,171
MEM0779 0,839 0,014 0,147
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
MCT
T80:G
ID Agua Aceite Tensoactivo
MEM0780 0,866 0,012 0,123
MEM0781 0,892 0,009 0,098
MEM0782 0,919 0,007 0,074
MEM0783 0,946 0,005 0,049
MEM0784 0,973 0,002 0,025
MEM0785 0,558 0,078 0,364
MEM0007 0,584 0,074 0,343
MEM0786 0,609 0,069 0,322
MEM0787 0,634 0,065 0,301
MEM0013 0,660 0,060 0,280
MEM0788 0,685 0,056 0,259
MEM0789 0,711 0,051 0,238
MEM0790 0,737 0,046 0,217
MEM0791 0,763 0,042 0,195
MEM0792 0,789 0,037 0,174
MEM0793 0,815 0,033 0,152
MEM0794 0,841 0,028 0,131
MEM0795 0,867 0,023 0,109
MEM0796 0,894 0,019 0,088
MEM0797 0,920 0,014 0,066
MEM0798 0,947 0,009 0,044
MEM0799 0,973 0,005 0,022
Tabla 62
MCT
T80:G
ID Agua Aceite Tensoactivo
MEM0800 0,481 0,045 0,473
MEM0801 0,506 0,043 0,451
MEM0802 0,531 0,041 0,428
MEM0803 0,556 0,039 0,405
MEM0804 0,582 0,037 0,382
MEM0805 0,607 0,034 0,358
MEM0806 0,633 0,032 0,335
MEM0807 0,658 0,030 0,312
MEM0808 0,684 0,028 0,288
4 a 1
MEM0809 0,710 0,025 0,265
MEM0810 0,736 0,023 0,241
MEM0811 0,762 0,021 0,218
MEM0812 0,788 0,019 0,194
MEM0813 0,814 0,016 0,170
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
MCT
T80:G
ID Agua Aceite Tensoactivo
MEM0814 0,840 0,014 0,146
MEM0815 0,867 0,012 0,122
MEM0816 0,893 0,009 0,098
MEM0817 0,920 0,007 0,073
MEM0818 0,946 0,005 0,049
MEM0819 0,973 0,002 0,025
MEM0039 0,560 0,078 0,362
MEM0820 0,585 0,074 0,341
MEM0821 0,610 0,069 0,320
MEM0822 0,636 0,065 0,299
MEM0823 0,661 0,060 0,278
MEM0040 0,687 0,056 0,257
MEM0824 0,713 0,051 0,236
MEM0825 0,738 0,047 0,215
MEM0826 0,764 0,042 0,194
MEM0827 0,790 0,037 0,173
MEM0828 0,816 0,033 0,151
MEM0829 0,842 0,028 0,130
MEM0830 0,868 0,023 0,108
MEM0831 0,894 0,019 0,087
MEM0832 0,921 0,014 0,065
MEM0833 0,947 0,009 0,044
MEM0834 0,973 0,005 0,022
MEM0800-MEM0802 fueron inestables.
Tabla 63
MCT
T80:G
ID Agua Aceite Tensoactivo
MEM0835 0,482 0,046 0,472
MEM0836 0,507 0,043 0,449
MEM0837 0,532 0,041 0,426
MEM0838 0,558 0,039 0,403
MEM0839 0,583 0,037 0,380
5 a 1
MEM0840 0,608 0,034 0,357
MEM0841 0,634 0,032 0,334
MEM0842 0,659 0,030 0,311
MEM0843 0,685 0,028 0,287
MEM0844 0,711 0,025 0,264
MEM0845 0,736 0,023 0,240
MEM0846 0,762 0,021 0,217
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
MCT
T80:G
ID Agua Aceite Tensoactivo
MEM0847 0,788 0,019 0,193
MEM0848 0,815 0,016 0,169
MEM0849 0,841 0,014 0,145
MEM0850 0,867 0,012 0,121
MEM0851 0,893 0,009 0,097
MEM0852 0,920 0,007 0,073
MEM0853 0,947 0,005 0,049
MEM0854 0,973 0,002 0,024
MEM0855 0,561 0,078 0,361
MEM0856 0,586 0,074 0,340
MEM0857 0,611 0,069 0,319
MEM0858 0,637 0,065 0,298
MEM0859 0,662 0,060 0,277
MEM0860 0,688 0,056 0,256
MEM0861 0,713 0,051 0,235
MEM0862 0,739 0,047 0,214
MEM0863 0,765 0,042 0,193
MEM0864 0,791 0,037 0,172
MEM0865 0,817 0,033 0,151
MEM0866 0,843 0,028 0,129
MEM0867 0,869 0,023 0,108
MEM0868 0,895 0,019 0,086
MEM0869 0,921 0,014 0,065
MEM0870 0,947 0,009 0,043
MEM0871 0,974 0,005 0,022
MEM0835-MEM0838 fueron inestables.
MCT
T80:TriAc
ID Agua Aceite Tensoactivo
MEM0947 0,478 0,045 0,477
MEM0948 0,503 0,043 0,454
MEM0949 0,528 0,041 0,431
MEM0021 0,553 0,039 0,408
MEM0950 0,579 0,036 0,385
MEM0951 0,604 0,034 0,361
MEM0952 0,630 0,032 0,338
MEM0953 0,656 0,030 0,315
MEM0954 0,681 0,028 0,291
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
MCT
T80:TriAc
ID Agua Aceite Tensoactivo
1 a 1
MEM0955 0,707 0,025 0,267
MEM0956
0,733 0,023 0,244
MEM0957
0,759 0,021 0,220
MEM0958
0,786 0,019 0,196
MEM0959
0,812 0,016 0,172
MEM0960
0,839 0,014 0,148
MEM0961
0,865 0,012 0,123
MEM0962
0,892 0,009 0,099
MEM0963
0,919 0,007 0,074
MEM0964
0,946 0,005 0,050
MEM0965
0,973 0,002 0,025
MCT
T80:TriAc
ID Agua Aceite Tensoactivo
MEM0966 0,482 0,046 0,473
MEM0009 0,507 0,043 0,450
MEM0967 0,532 0,041 0,427
MEM0015 0,557 0,039 0,404
2 a 1
MEM0968 0,582 0,037 0,381
MEM0969 0,608 0,034 0,358
MEM0970 0,633 0,032 0,335
MEM0971 0,659 0,030 0,311
MEM0972 0,684 0,028 0,288
MEM0973 0,710 0,025 0,265
MEM0974 0,736 0,023 0,241
MEM0975 0,762 0,021 0,217
MEM0976 0,788 0,019 0,193
MEM0977 0,893 0,009 0,097
MEM0978 0,920 0,007 0,073
MEM0979 0,946 0,005 0,049
MEM0980 0,973 0,002 0,025
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
MCT
T80:TriAc
ID Agua Aceite Tensoactivo
MEM0966 0,482 0,046 0,473
MEM0009 0,507 0,043 0,450
MEM0967 0,532 0,041 0,427
MEM0015 0,557 0,039 0,404
2 a 1
MEM0968 0,582 0,037 0,381
MEM0969 0,608 0,034 0,358
MEM0970 0,633 0,032 0,335
MEM0971 0,659 0,030 0,311
MEM0972 0,684 0,028 0,288
MEM0973 0,710 0,025 0,265
MEM0974 0,736 0,023 0,241
MEM0975 0,762 0,021 0,217
MEM0976 0,788 0,019 0,193
MEM0977 0,893 0,009 0,097
MEM0978 0,920 0,007 0,073
MEM0979 0,946 0,005 0,049
MEM0980 0,973 0,002 0,025
MCT
T80:TriAc
ID Agua Aceite Tensoactivo
4 a 1
MEM0995 0,484 0,046 0,470
MEM0996
0,509 0,044 0,447
MEM0997
0,534 0,041 0,424
MEM0998
0,559 0,039 0,401
MEM0999
0,585 0,037 0,378
MEM1000
0,610 0,035 0,355
MEM1001
0,635 0,032 0,332
MEM1002
0,661 0,030 0,309
MCT
T80:TriAc
ID Agua Aceite Tensoactivo
5 a 1
MEM1003 0,485 0,046 0,469
MEM1004
0,510 0,044 0,447
MEM1005
0,535 0,041 0,424
MEM1006
0,560 0,039 0,401
MEM1007
0,636 0,032 0,332
MEM1008
0,662 0,030 0,308
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
Ejemplo 5. Comparación con la nanoemulsión
MSH-1001, una molécula pequeña altamente insoluble, nueva patentada, es un abridor de canales de K sensible a ATP que se ha demostrado que reduce la presión intraocular.
Se prepararon once microemulsiones diferentes y una nanoemulsión que comprende cantidades especificadas variables de MSH-1001. La nanoemulsión ED-002 comprende 8 por ciento (p/p) de aceite de ricino, 2.2 por ciento (p/p) de glicerina, 2 por ciento (p/p) de Pluronic F68, 1 por ciento (p/p) de lecitina de soya, 0,002 por ciento (p/p) de alfa-tocoferol y 85,8 por ciento (p/p) de carboximetilcelulosa al 1 % (CMC)/agua desionizada. Las composiciones de las microemulsiones usadas en este ejemplo se proporcionan en la Tabla 69.
Tabla 69
ID
Tensoactivo CoTensoactivo % IPM % Tensoactivo MSH-1001 Viscosidad
ED-007
3:1 Crem PG 1,7 18,6 0,1% 30,8
ER-008
4:1 T80 PG 1,7 18,7 0,1% 29,1
ED-009
4:1 T80 PG 5,9 29,9 0,1% 29,7
ED-010
2:1 Crem T20 1,7 19,3 0,1% 28,2
ED-011
3:1 Crem T20 1,7 19,3 0,1% 31,7
ED-012
3:1 Crem Triacetina 1,4 18,6 0,1% 28,9
ED-013
3:1 Crem Triacetina 2,4 31,3 0,3% 20,5
ED-014
4:1 Crem PG 2,5 27,9 0,3% 19,9
ED-015
3:1 T80 T20 3,0 39 0,3% 458,9
ED-016
3:1 Crem PG 2,5 27,8 0,3% 15,6
ED-017
3:1 Crem PG 3,3 37 0,3% 185,7
Crem = cremophor; PG = propilenglicol; T20 = Tween 20; T80 = Tween 80
La cuantificación de MSH-1001 en el humor acuoso (AH) del conejo a 1 hora a continuación de la administración de una única gota oftálmica de 60 pL se realizó con el uso de LC-MS/MS.
Los resultados representativos se muestran en la Figura 3. A continuación de la administración tópica de varias gotas oftálmicas se observó que una microemulsión MSH-1001 al 0,5 % administraba los mismos niveles de fármaco al humor acuoso que una nanoemulsión al 3 % y la suspensión micronizada al 10 %.
Como se muestra en la Figura 3. MSH-1001 puede formularse en gotas oftálmicas de microemulsión ópticamente transparente y termodinámicamente estable. Estas gotas oftálmicas, aunque tienen concentraciones menores de dos órdenes de magnitud del ingrediente activo, han demostrado la capacidad de proporcionar la misma concentración al humor acuoso que las formulaciones de gotas oftálmicas más tradicionales. Estos resultados indican que esta tecnología de plataforma de formulación de gotas oftálmicas en microemulsión puede aplicarse para aumentar el suministro ocular de otros ingredientes farmacéuticos activos lipófilos.
Ejemplo 6. Tamaño de las gotitas de la microemulsión
Las microemulsiones representativas se caracterizaron en términos de tamaño de la gotita de las emulsiones. La Figura 4 muestra los resultados de este análisis. La distribución del tamaño se traza con el uso de un diagrama de bigotes, donde los extremos más altos y más bajos representan la distribución de tamaños d90 y d10. D90 y d10 excluyen el 10 % más alto y el 10 % más bajo de la distribución de partículas, respectivamente. Como puede observarse a partir de la Figura 4, existe variabilidad en la distribución d90 a d10. La mayoría de las formulaciones probadas tuvieron una relación d90: d10 de aproximadamente 2. Lo mismo puede decirse para la dispersión en la Figura 5, que es una comparación del tamaño de las formulaciones seleccionadas medidas el día 1 y el día 14.
Ejemplo 7. Formulaciones de microemulsión de fenofibrato
En este ejemplo, se evaluó la capacidad del fenofibrato para formar microemulsiones en el miristato de isopropilo (IPM). De 45 formulaciones de miristato de isopropilo evaluadas inicialmente, se identificaron 20 que fueron compatibles con fenofibrato al 0,5 %. La Tabla 70 muestra formulaciones representativas preparadas con IPM y Tween 80 (T80) como tensoactivo y propanodiol (P) como cotensoactivo. Para comparación, las formulaciones además se hicieron con Tween 20 (T20) como tensoactivo y Tween 80 (T80) como cotensoactivo. En este último sistema, 6 de 15 formulaciones tamizadas formaron microemulsiones con IPM (Tabla 71).
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
Tabla 70. Microemulsiones de isopropil miristato (IPM) de fenofibrato al 0,5 %
MEM
Agua Aceite Tensoactivo
IPM
T80 P
MEM0401
0,592 0,034 0,3000 0,0750
MEM0402
0,617 0,031 0,2820 0,0704
MEM0403
0,642 0,029 0,2620 0,0656
MEM0409
0,592 0,034 0,3125 0,0625
MEM0410
0,617 0,031 0,2933 0,0587
MEM0381
0,492 0,042 0,3500 0,1165
MEM0382
0,517 0,040 0,3320 0,1108
MEM0383
0,542 0,038 0,3150 0,1050
MEM0384
0,567 0,036 0,2980 0,0992
MEM0385
0,592 0,034 0,2810 0,0935
MEM0386
0,617 0,031 0,2630 0,0878
MEM0387
0,642 0,029 0,2460 0,0820
MEM0375
0,492 0,042 0,3110 0,1553
MEM0376
0,517 0,040 0,2950 0,1477
MEM0377
0,542 0,038 0,2800 0,1400
Tabla 71. Microemulsiones adicionales de isopropil miristato (IPM) de fenofibrato al 0,5 %
MEM
Agua Aceite Tensoactivo
IPM
T20 T80
MEM0042
0,498 0,038 0,232 0,232
MEM0043
0,523 0,036 0,220 0,220
MEM0044
0,548 0,035 0,209 0,209
MEM0045
0,574 0,033 0,197 0,197
MEM0053
0,687 0,025 0,057 0,230
MEM0054
0,713 0,023 0,053 0,211
Ejemplo 8. Estabilidad de formulaciones de microemulsión de fenofibrato
La Microemulsión MEM0043 que contiene 0,5 % de fenofibrato se preparó como en el Ejemplo 7 y se almacenó a temperatura ambiente durante más de un año. El tamaño de la gotita se evaluó como en el Ejemplo 6 los días 1, 14 y 379. Los resultados se muestran en la Figura 6. El análisis de ANOVA de una vía mostró que no existe diferencia significativa entre los tres grupos (p > 0,05).
Ejemplo 9. Entrega in vivo de fenofibrato y ácido fenofíbrico a ratones
Ratones C57BL/6 se les administraron diversas formulaciones de fenofibrato por diversas vías de administración, y después se determinaron las concentraciones oculares de fenofibrato y ácido fenofíbrico con el uso de LC/MS. Durante cinco días consecutivos, las gotas de fenofibrato se dieron QID en tres nanoemulsiones diferentes NEM-001, NEM-002 y NEM-003 (cada una preparada con fenofibrato al 0,5 % y 3,0 %); una administración oral de UID a una concentración de 200 mg/kg; y tres formulaciones en microemulsión (MEM0043, MEM0044 y MEM0045) a fenofibrato al 0,5 %. Se enuclearon después los ojos y se homogeneizó todo el ojo (epitelio pigmentado, córnea, retina, esclerótica, además conocido como PECRS) y se midieron las concentraciones de fenofibrato y ácido fenofíbrico. Los resultados de las mediciones de LC/MS indicaron que las tres microemulsiones administraron cantidades similares de ácido fenofíbrico, y se midió más fenofibrato con las microemulsiones al 0,5 % en comparación con las tres nanoemulsiones al 0,5 %. Las nanoemulsiones exhibieron cremosidad significativa y no se consideran estables durante más de una semana.
Ejemplo 10. Entrega in vivo de fenofibrato y ácido fenofíbrico a ratas
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Ratas marrón Noruega se les administraron gotas oftálmicas de fenofibrato, ya sea como una nanoemulsión (NEM-001) con fenofibrato al 3 % o como una microemulsión (MEM0043) con fenofibrato al 0,5 %, QID durante 19 días. Los ojos se enuclearon después y la retina se separó del PECS (epitelio pigmentado, córnea y esclerótica) y se midió por separado, al igual que el vítreo. Se homogeneizaron PECS y retina y se midieron las concentraciones de fenofibrato y ácido fenofíbrico con el uso de LC/MS. Los resultados (Tabla 72) mostraron que la concentración de fenofibrato tanto en la retina como en el PECS fue significativamente mayor con la nanoemulsión al 3 % que con la microemulsión al 0,5 %. Sin embargo, la concentración de ácido fenofíbrico no fue significativamente diferente entre las dos formulaciones, medida con la prueba de T de Student.
Tabla 72. Cuantificación LC/MS de concentraciones oculares de fenofibrato y ácido fenofíbrico
ID
Tratamiento PECS Retina Vítreo
Fenofibrato (ng/g) Ácido Fenofíbrico (ng/g) Fenofibrato (ng/g) Ácido Fenofíbrico (ng/g) Fenofibrato (ng/mL) Ácido Fenofíbrico (ng/L)
1
NEM-001 3,0% 141,6 4,38 0,58 17,60 159,00 2,07
2
NEM-001 3,0% 3368,00 9,12 0,26 8,51 0,40 10,80
3
NEM-001 3,0% 72,8 4,17 0,31 2,93 0,67 0,76
4
NEM-001 3,0% 9,84 4,48 0,09 0,00 0,68 1,00
5
NEM-001 3,0% 3,70 10,56 457,71 3,84 0,39 1,55
6
NEM-001 3,0% 4,19 5,16 99,43 6,46 2,21 4,74
7
NEM-001 3,0% 3,07 4,66 18,11 3,54 0,77 0,71
8
NEM-001 3,0% 259,20 0,00 6,40 2,94 2,00 0,00
9
MEM0043 0,5% 2,21 0,00 2,37 4,37 0,52 2,80
10
MEM0043 0,5% 3,57 10,72 4,28 7,83 0,75 12,80
11
MEM0043 0,5% 4,62 0,00 1,27 7,83 0,70 0,61
12
MEM0043 0,5% 6,29 0,00 0,00 5,16 15,90 3,03
13
MEM0043 0,5% 34,32 0,00 6,51 7,09 0,33 8,99
14
MEM0043 0,5% 10,56 8,64 1,05 5,77 1440,00 6,53
15
MEM0043 0,5% 4,78 11,36 0,00 8,34 24,10 11,00
16
MEM0043 0,5% 6,15 13,68 2,23 8,63 2,06 3,83
17
MEM0043 0,5% 3,76 8,96 1,46 3,66 0,56 4,85
18
MEM0043 0,5% 5,34 4,34 1,14 2,82 0,11 0,50
19
MEM0043 0,5% 5,34 16,80 1,31 10,23 0,97 4,27
20
MEM0043 0,5% 31,60 11,92 0,47 12,29 0,43 1,51
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Ejemplo 11. Entrega in vivo de fenofibrato y ácido fenofíbrico a conejos
Conejos pigmentados holandeses se les administraron gotas oftálmicas de fenofibrato durante 5 días. Dos nanoemulsiones (NEM-001 y NEM-002) con fenofibrato al 3 % y dos microemulsiones (MEM0043 y MEM0044) con fenofibrato al 0,5 % se administraron para este estudio. Los ojos se enuclearon después y el tejido se disecó (retina, epitelio pigmentario de la retina (RPE), humor vítreo, humor acuoso, esclerótica, iris, córnea y conjuntiva). Los tejidos se homogeneizaron y las concentraciones de fenofibrato y ácido fenofíbrico se midieron con el uso de LC/MS. La Tabla 73 muestra los resultados de estas mediciones de LC/MS, y la Figura 7 muestra las concentraciones de fenofibrato y ácido fenofíbrico en la retina y RPE para las cuatro formulaciones. Sorprendentemente, en ambos de estos tejidos posteriores, las microemulsiones al 0,5 % tuvieron una concentración de fármaco mayor que las nanoemulsiones al 3,0 %. En la retina prácticamente no había fenofibrato o ácido fenofíbrico en los ojos que se dosificaron con cualquier nanoemulsión. En los ojos que se dosificaron con microemulsión, había cantidades bastante consistentes de fenofibrato pero muy poco ácido fenofíbrico en las muestras de retina. En el RPE se pudo observar una concentración mucho mayor de ácido fenofíbrico en las cuatro formulaciones, mientras que el fenofibrato no se pudo detectar en absoluto en las nanoemulsiones, y MEM0043 tuvo fenofibrato y ácido fenofíbrico más altos que MEM0044. En el tejido corneal anterior se detectaron grandes concentraciones de ácido fenofíbrico en las formulaciones de microemulsión, mientras que la concentración de ácido fenofíbrico medida en las formulaciones de nanoemulsión fue casi dos órdenes de magnitud menor.
Los resultados que se muestran en la Figura 7 son sorprendentes porque muestran disposiciones de fármacos muy diferentes dentro del tejido ocular dependiendo de la formulación, a pesar de la similitud en el tamaño de partícula para las formulaciones en microemulsión (137 ± 40,3 nm) y las formulaciones en nanoemulsión (205 ± 74,9 nm).
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Tabla 73. Cuantificación por LC/MS de concentraciones oculares de Fenofibrato y Ácido fenofíbrico
Tipo de tejido
Retina RPE
Número del animal
Grupo de Tratamiento Concentración de Fenofibrato Fenofibrato (ng/g) Ác. Fenofíbrico (ng/g) Fenofibrato (ng/g) Ác.Fenofíbrico (ng/g)
1154R
NEM001 3,0% 0,00 0,00 0,00 12,30
1154L
NEM001 3,0% 0,00 0,00 0,00 12,90
1155R
NEM001 3,0% 113,10 0,00 0,00 9,70
1155L
NEM001 3,0% 0,90 0,00 0,00 9,30
1160R
NEM002 3,0% 0,00 0,00 0,00 11,50
1160L
NEM002 3,0% 0,00 0,00 0,00 3,00
1161R
NEM002 3,0% 0,00 0,00 0,00 5,70
1161L
NEM002 3,0% 0,00 0,00 0,00 8,70
1156R
MEM0043 0,5% 8,20 2,80 1960,00 22,10
1156L
MEM0043 0,5% 6,20 8,20 53,80 62,90
1157R
MEM0043 0,5% 6,30 0,00 7,70 25,50
1157L
MEM0043 0,5% 6,10 0,00 9,70 19,20
1158R
MEM0044 0,5% 5,90 0,00 5,30 11,60
1158L
MEM0044 0,5% 5,00 0,00 5,00 8,00
1159R
MEM0044 0,5% 5,60 0,00 6,80 12,90
1159L
MEM0044 0,5% 4,70 0,00 4,80 6,90
Tabla 73 (continuación)
Tipo de tejido
Vítreo Acuoso
Número del animal
Grupo de Tratamiento Concentración de Fenofibrato Fenofibrato (ng/g) Ác. Fenofíbrico (ng/g) Fenofibrato (ng/g) Ác.Fenofíbrico (ng/g)
1154R
NEM001 3,0% 0,00 0,00 0,00 5,53
1154L
NEM001 3,0% 40,50 0,00 0,00 2,78
1155R
NEM001 3,0% 0,00 0,00 0,00 2,15
1155L
NEM001 3,0% 0,00 0,00 0,00 1,52
1160R
NEM002 3,0% 0,00 0,00 0,00 5,14
1160L
NEM002 3,0% 0,00 0,62 0,00 6,22
1161R
NEM002 3,0% 0,00 0,00 0,00 3,56
1161L
NEM002 3,0% 0,00 0,00 0,00 26,60
1156R
MEM0043 0,5% 0,67 0,00 0,00 7,41
1156L
MEM0043 0,5% 0,55 0,00 0,66 8,63
1157R
MEM0043 0,5% 0,50 0,00 1,01 7,05
1157L
MEM0043 0,5% 0,71 0,00 0,67 4,33
1158R
MEM0044 0,5% 0,62 0,00 0,55 6,75
1158L
MEM0044 0,5% 0,71 0,00 0,82 3,42
1159R
MEM0044 0,5% 0,68 0,00 0,78 5,10
1159L
MEM0044 0,5% 0,75 0,00 0,78 2,22
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Tabla 73 (continuación)
Tipo de tejido
Esclerótica Iris
Número del animal
Grupo de Tratamiento Concentración de Fenofibrato Fenofibrato (ng/g) Ác. Fenofíbrico (ng/g) Fenofibrato (ng/g) Ác.Fenofíbrico (ng/g)
1154R
NEM001 3,0% 0,00 36,10 0,00 0,00
1154L
NEM001 3,0% 0,00 19,00 0,00 0,00
1155R
NEM001 3,0% 0,00 9,90 0,00 1,20
1155L
NEM001 3,0% 0,00 21,50 0,00 2,70
1160R
NEM002 3,0% 0,00 20,10 81,10 0,00
1160L
NEM002 3,0% 0,00 25,10 0,00 0,00
1161R
NEM002 3,0% 0,00 14,40 223,40 0,00
1161L
NEM002 3,0% 0,00 9,60 0,00 0,00
1156R
MEM0043 0,5% 35,70 81,70 273,10 164,60
1156L
MEM0043 0,5% 25,90 92,60 13,80 30,30
1157R
MEM0043 0,5% 16,20 73,70 13,70 0,70
1157L
MEM0043 0,5% 41,10 56,90 4,50 2,40
1158R
MEM0044 0,5% 6,90 54,70 4,70 0,40
1158L
MEM0044 0,5% 9,00 54,50 3,40 0,00
1159R
MEM0044 0,5% 21,60 80,60 2,80 1,20
1159L
MEM0044 0,5% 15,50 72,00 3,10 1,20
Tabla 73 (continuación)
Tipo de tejido
Córnea Conjuntiva
Número del animal
Grupo de Tratamiento Concentración de Fenofibrato Fenofibrato (ng/g) Ác. Fenofíbrico (ng/g) Fenofibrato (ng/g) Ác.Fenofíbrico (ng/g)
1154R
NEM001 3,0% 0,00 256,60 0,20 161,10
1154L
NEM001 3,0% 0,00 205,70 0,00 110,90
1155R
NEM001 3,0% 0,00 76,60 0,00 49,10
1155L
NEM001 3,0% 0,00 102,30 0,00 49,90
1160R
NEM002 3,0% 0,00 98,30 0,00 85,10
1160L
NEM002 3,0% 0,00 173,70 0,00 81,10
1161R
NEM002 3,0% 0,00 113,70 0,00 42,30
1161L
NEM002 3,0% 0,00 70,30 1931,40 23,10
1156R
MEM0043 0,5% 5,30 7657,10 4,20 278,30
1156L
MEM0043 0,5% 8,60 8857,10 7,40 282,90
1157R
MEM0043 0,5% 7,80 8628,60 9,10 406,30
1157L
MEM0043 0,5% 5,60 10685,70 4,00 242,90
1158R
MEM0044 0,5% 4,80 10342,90 4,90 407,40
1158L
MEM0044 0,5% 14,00 11714,30 4,30 278,90
1159R
MEM0044 0,5% 12,90 15314,30 3,40 361,70
1159L
MEM0044 0,5% 6,20 13257,10 6,70 258,90
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Ejemplo 12. Eficacia in vivo de la formulación de microemulsión de fenofibrato
Para demostrar que los niveles de fenofibrato y ácido fenofíbrico son terapéuticamente relevantes, usamos un modelo de roedor de neovascularización coroidea inducida por láser. Las ratas usadas en este estudio fueron los mismos animales usados en el Ejemplo 10. El día 1, se crearon 3 lesiones/heridas neovasculares subcoroidales en ambos ojos de ratas hembras marrón Noruega de 8 semanas de edad en las posiciones de las 3 en punto, las 6 en punto y las 9 en punto. En el día 2, los cohortes de 5 ratas se asignaron aleatoriamente a grupos de tratamiento y recibieron 25 pL de gotas oftálmicas de 0,0 % (vehículo), MEM0043 al 0,5 % o NEM-001 al 3 % Q.I.D. durante 19 días. En el día 22, se realizó la angiografía con fluoresceína in vivo en todas las ratas que utilizaban la administración intraperitoneal de fluoresceína sódica y la imagenología por fundoscopio acopladas con un filtro de paso de banda de 488 nm. Se capturaron imágenes oftalmoscópicas tanto fluorescente como de color para cada ojo, y las áreas de lesión se cuantificaron a mano por observadores enmascarados. La Figura 8 muestra resultados representativos de la cuantificación de las mediciones de fuga. La fuga tanto en la nanoemulsión como en la microemulsión se redujo significativamente (p <0,001) en comparación con el vehículo.
Ejemplo 13. Síntesis de CLT-005
CLT-005 puede sintetizarse como se muestra en el Esquema 1 o como se muestra en el Esquema 2:
imagen5
Los ejemplos específicos que no forman parte de la presente invención incluyen:
MEM0078, MEM0080, MEM0081, MEM0082, MEM0083, MEM0084, MEM0096, MEM0111, MEM0127, MEM0375,
MEM0381, MEM0405, MEM0578, MEM0579, MEM0034, MEM0603, MEM0886, MEM0905, MEM0907, MEM0022,
MEM1039, MEM0147, MEM0153, MEM0155, MEM0160, MEM0166, MEM0170, MEM0181, MEM0202, MEM0223,
MEM0433, MEM0439, MEM0041, MEM0470, MEM0623, MEM0035, MEM0036, MEM0038, MEM0656, MEM0689,

Claims (15)

  1. 5
    10
    15
    20
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    50
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    60
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    Reivindicaciones
    1. Un portador farmacéutico adecuado para la administración tópica en el ojo, que comprende: una microemulsión de aceite en agua que comprende
    (i) un aceite seleccionado del grupo que consiste en miristato de isopropilo, palmitato de isopropilo y triglicéridos de cadena media;
    (ii) un par de tensoactivos seleccionados del grupo que consiste en dos polisorbatos, un polisorbato y propilenglicol, un polisorbato y glicerol, un polisorbato y 1,2,3-triacetoxipropano, aceite de ricino polietoxilado y 1,2,3- triacetoxipropano, y aceite de ricino polietoxilado y propilenglicol; y
    (iii) agua, en donde:
    el agua representa del 50 al 95 por ciento (p/p) del portador farmacéutico;
    el aceite y el par de tensoactivos representan esencialmente todo el resto del portador farmacéutico; y la relación de por ciento (p/p) del par de tensoactivos a por ciento (p/p) de aceite es de al menos 10:1.
  2. 2. El portador farmacéutico de conformidad con la reivindicación 1, en donde el aceite es miristato de isopropilo, o en donde el aceite es palmitato de isopropilo, o
    en donde el aceite es triglicéridos de cadena media.
  3. 3. El portador farmacéutico de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-2, en donde el par de tensoactivos son dos polisorbatos, o
    en donde el par de tensoactivos es un polisorbato y propilenglicol, o
    en donde el par de tensoactivos es un polisorbato y glicerol, o
    en donde el par de tensoactivos es un polisorbato y 1,2,3-triacetoxipropano, o
    en donde el par de tensoactivos es aceite de ricino polietoxilado y 1,2,3- triacetoxipropano, o
    en donde el par de tensoactivos es aceite de ricino polietoxilado y propilenglicol.
  4. 4. Un método para preparar el portador farmacéutico de cualquier reivindicación precedente, que comprende: combinar el aceite y el par de tensoactivos, para producir una mezcla de aceite/tensoactivo; y combinar la mezcla de aceite/tensoactivo con el agua.
  5. 5. Una composición farmacéutica, que comprende un ingrediente farmacéutico lipófilo activo (API) y el portador farmacéutico de cualquier reivindicación anterior, en donde la composición farmacéutica se formula para administración tópica en el ojo, en donde el API lipófilo tiene una solubilidad en agua a temperatura ambiente de menos igual o igual a 30 mg/ml,
    opcionalmente en donde el API lipófilo se selecciona del grupo que consiste en agentes antiinflamatorios, agentes antiinfecciosos, agentes antialérgicos, antihistamínicos, agentes antiproliferativos, agentes antiangiogénicos, antioxidantes, agentes antihipertensivos, agentes neuroprotectores, agonistas del receptor celular, antagonistas del receptor celular, agentes inmunomoduladores, agentes inmunosupresores, agentes reductores de la presión intraocular, agonistas del receptor a2-adrenérgico, antagonistas del receptor p1-adrenérgico, inhibidores de la anhidrasa carbónica, mióticos inhibidores de la colinesterasa, prostaglandinas, agonistas del receptor de prostaglandinas, inhibidores de la desgranulación de los mastocitos, miméticos detromboxano A2, inhibidores de proteína quinasas, derivados de prostaglandina F, antagonistas del receptor de prostaglandina F2a, inhibidores de la ciclooxigenasa-2, agentes muscarínicos y cualquiera de sus combinaciones, además opcionalmente en donde el API lipófilo se selecciona del grupo que consiste en maleato de adaprolol, ciclosporina A, fenofibrato, ácido fenofíbrico, indometacina, miconazol, piroxicam y A8-THC.
  6. 6. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 5, en donde el API lipófilo es fenofibrato, o en donde el API lipófilo es ácido fenofíbrico.
  7. 7. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 5 o la reivindicación 6, en donde la composición farmacéutica se formula como gotas oftálmicas.
  8. 8. Un método para preparar la composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 5, que comprende: combinar el aceite, el par de tensoactivos y el ingrediente farmacéutico lipófilo activo (API), para producir una mezcla de aceite/tensoactivo/API; y
    combinar la mezcla de aceite/tensoactivo/API con el agua.
  9. 9. Una composición farmacéutica para su uso en el tratamiento de una enfermedad del segmento posterior del ojo, el tratamiento que comprende:
    administrar tópicamente la composición farmacéutica a un ojo de un sujeto que lo necesita, en donde la
    composición farmacéutica comprende:
    una microemulsión de aceite en agua que comprende
    (i) un aceite seleccionado del grupo que consiste en miristato de isopropilo, palmitato de isopropilo y triglicéridos de cadena media;
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    (ii) un par de tensoactivos seleccionados del grupo que consiste en dos polisorbatos, un polisorbato y propilenglicol, un polisorbato y glicerol, un polisorbato y 1,2,3-triacetoxipropano, aceite de ricino polietoxilado y 1,2,3- triacetoxipropano, y aceite de ricino polietoxilado y propilenglicol;
    (iii) agua; y
    (iv) una cantidad con eficacia terapéutica, para tratar una enfermedad del segmento posterior del ojo, de un ingrediente farmacéutico lipófilo activo (API),
    en donde:
    el API lipófilo tiene una solubilidad en agua a temperatura ambiente de menos o igual a 30 mg/ml; el API representa 0,01 a 5 por ciento (p/v) de la composición; el agua representa del 50 al 95 por ciento (p/p) de la composición;
    el aceite y el par de tensoactivos representan esencialmente todo el resto de la composición; la relación de por ciento (p/p) del par de tensoactivos a por ciento (p/p) de aceite es al menos 10:1; y la composición se formula para la administración tópica en el ojo.
  10. 10. La composición farmacéutica para su uso de acuerdo con la reivindicación 9, en donde el API lipófilo se selecciona del grupo que consiste en maleato de adaprolol, ciclosporina A, fenofibrato, ácido fenofíbrico, indometacina, miconazol, piroxicam y A8-THC.
  11. 11. La composición farmacéutica para su uso de acuerdo con la reivindicación 9 o la reivindicación 10, en donde el API lipófilo es fenofibrato, o
    en donde el API lipófilo es ácido fenofíbrico, o en donde el API lipofílica se representa por
    imagen1
  12. 12. La composición farmacéutica para su uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 9, 10 u 11, en donde la enfermedad del segmento posterior del ojo se caracteriza por la inflamación, la neovascularización, la fuga vascular, la fibrosis o cualquiera de sus combinaciones.
  13. 13. La composición farmacéutica para su uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 9, 10, 11 o 12 en donde la enfermedad del segmento posterior del ojo se selecciona del grupo que consiste en: degeneración macular relacionada con la edad, retinopatía diabética, uveítis posterior, edema retiniano, edema macular y oclusión de la vena retiniana, preferentemente en donde la enfermedad es degeneración macular relacionada con la edad o retinopatía diabética.
  14. 14. Una composición farmacéutica, que comprende una cantidad eficaz de un compuesto representado por
    imagen2
    y el portador farmacéutico de conformidad con la reivindicación 1, para su uso en el tratamiento de una enfermedad del segmento posterior del ojo, en donde la composición farmacéutica se formula para la administración tópica en el ojo.
  15. 15. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 14, en donde la composición farmacéutica se formula como gotas oftálmicas.
    imagen3
    imagen4
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    Figura 4
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    Figura 5
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    Figura 8
    Meridiano Láser 1250 mW. 200 ms (3 semanas posterior al láser FA)
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