CN105451718A - 微乳剂局部递送平台 - Google Patents

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Abstract

提供了基于水包油型微乳剂的合适的药用载体及其制备方法。也提供了包含本发明的载体和亲脂性活性药物成分(API)的药物组合物，及其制备方法。所述药物组合物特别适合用于配制用于局部给予眼睛的亲脂性APIs。具体包括包含非诺贝特或非诺贝酸作为API的药物组合物。也提供了一种治疗眼睛后段疾病的方法。也提供了一种包含由(式I)表示的化合物，配制用于局部给予眼睛的药物组合物。(I)。

Description

微乳剂局部递送平台
相关申请
该申请要求2013年3月14日递交的美国临时专利申请第61/784005号的权益。
发明背景
通过局部给予眼睛可最便利地实现活性药物成分(APIs)向眼睛的递送。然而，APIs向眼睛的局部递送通常受到许多因素的限制，包括停留时间短、向靶组织的渗透和递送差、以及递送的生理屏障。这些限制因素对于影响眼睛后段的疾病特别显著，并且因此常见的是求助于其它给药途径，例如眼内(玻璃体内)注射和全身给予，以将APIs递送至眼睛后段。
当然，玻璃体内注射是侵入性的，并且需要高度专业化的条件，包括由眼科医师在手术室内实施。此外，玻璃体内注射，以及在玻璃体内插入、置换的情况下伴随有感染的风险。
另一方面，全身给予，例如静脉注射给予，尽管技术要求不高，但是遭受实现成功的生理屏障。例如，血-视网膜屏障(BRB)，如同血脑屏障(BBB)，限制APIs到达眼睛内部。此外，全身给予可能需要高得令人无法接受的API剂量，以获得眼睛内的有效药物水平。
微乳剂为由极性相(例如水)、非极性相(例如油)、表面活性剂和助表面活性剂组成的热力学稳定的和各向同性的配方。不同于纳米乳剂，微米乳剂形成不需要输入能量，它们基本上自发形成。某些微米乳剂，特征在于其澄明、稳定性和灭菌的可能性，代表针对眼睛的A PIs的候选局部递送平台。
眼睛分为两个解剖学区室，称为前房和后房。较小的前房包含包括晶状体前部例如角膜、眼房水、虹膜和晶状体在内的所有结构。大得多的后段包括所有剩余结构，即晶状体后部的所有结构。这些结构尤其包括玻璃体液、视网膜、视网膜血管、黄斑、脉络膜、巩膜的部分和视神经。
发明概述
本发明涉及用作药用载体的微乳剂和微乳剂配方的特定配方及其制备方法。从广义上讲，微乳剂和微乳剂配方可用于向任何组织局部递送活性药物成分，特别是亲脂性的APIs。例如，已经发现本发明的微乳剂和微乳剂配方适合于向眼睛的内部结构递送治疗有意义的量的某些APIs。本发明的微乳剂和微乳剂配方适合于例如以滴眼剂的形式局部给予眼睛。意想不到地，局部递送本发明的微乳剂配方甚至有效治疗眼睛后段的疾病。
本发明的一个方面为适合于局部给予眼睛的药用载体，所述药用载体包含：
包含以下的水包油型微乳剂：
(i) 选自肉豆蔻酸异丙酯、棕榈酸异丙酯和中链甘油三酯的油；
(ii) 一对选自以下的表面活性剂：两种聚山梨醇酯、一种聚山梨醇酯和丙二醇、一种聚山梨醇酯和甘油、一种聚山梨醇酯和三醋酸甘油酯(1,2,3-三乙酰氧基丙烷)、克列莫佛EL (聚乙氧基化蓖麻油)和三醋酸甘油酯(1,2,3-三乙酰氧基丙烷)、以及克列莫佛EL (聚乙氧基蓖麻油)和丙二醇；和
(iii) 水，
其中：
水相当于药用载体的50-约95% (w/w)；
油和表面活性剂基本上相当于药用载体的所有剩余部分；和
总表面活性剂的% (w/w)与油的% (w/w)的比率为至少约10:1。
本发明的一个方面为一种制备本发明的药用载体的方法。这种方法包括以下步骤：合并油和表面活性剂对，产生油/表面活性剂混合物；和合并油/表面活性剂混合物与水。
本发明的一个方面为一种药物组合物，这种药物组合物包含亲脂性的活性药物成分(API)和本发明的药用载体，其中药物组合物配制成用于向眼睛局部给药。
本发明的一个方面为一种制备本发明药物组合物的方法。这种方法包括以下步骤：合并油、表面活性剂对和亲脂性活性药物成分(API)，产生油/表面活性剂/API混合物；和合并油/表面活性剂/API混合物与水。
本发明的一个方面为治疗眼睛后段疾病的方法。这种方法包括向对其有需要的受试者的眼睛局部给予组合物，所述组合物包含：
包含以下的水包油型微乳剂：
(i) 选自肉豆蔻酸异丙酯、棕榈酸异丙酯和中链甘油三酯的油；
(ii) 一对选自以下的表面活性剂：两种聚山梨醇酯、一种聚山梨醇酯和丙二醇、一种聚山梨醇酯和甘油、一种聚山梨醇酯和三醋酸甘油酯(1,2,3-三乙酰氧基丙烷)、克列莫佛EL (聚乙氧基化蓖麻油)和三醋酸甘油酯(1,2,3-三乙酰氧基丙烷)、以及克列莫佛EL (聚乙氧基化蓖麻油)和丙二醇；
(iii) 水；和
(iv) 治疗有效量的用于治疗眼睛后段疾病的亲脂性活性药物成分(API)，
其中：
API相当于组合物的约0.01-约5% (w/v)；
水相当于组合物的50-约95% (w/v)；
油和表面活性剂基本上相当于组合物的所有剩余部分；
总表面活性剂的% (w/w)与油的% (w/w)的比率为至少约10:1；和
组合物配制成用于向眼睛局部给药。
在一个实施方案中，API由以下表示：
在一个实施方案中，眼睛后段疾病的特征在于炎症、新血管形成、血管渗漏、纤维化、或其任何组合。
在一个实施方案中，眼睛后段疾病选自：年龄相关性黄斑变性、糖尿病性视网膜病变、后葡萄膜炎、视网膜水肿、黄斑水肿和视网膜静脉阻塞。
在一个实施方案中，眼睛后段疾病为年龄相关性黄斑变性。
在一个实施方案中，眼睛后段疾病为糖尿病性视网膜病变。
本发明的一个方面为药物组合物，所述组合物包含有效量的用于治疗眼睛后段疾病的由以下表示的化合物和本发明的药用载体，其中药物组合物配制成用于向眼睛局部给药。
在一个实施方案中，药物组合物配制成滴眼剂。
附图简述
图1为20个透明玻璃小瓶的单一系列的一对摄影图像，小瓶含有水、油和表面活性剂的各种配方；布局图表示小瓶中的配方。上方照片左侧的小瓶对应于布局图A1位置，向右接着的小瓶对应于布局图A2、A3位置等。下方照片左侧的小瓶对应于示意图B1位置，向右接着的小瓶对应于示意图B2、B3位置等。小瓶A1含有(i) 500 μL由90% 3:1克列莫佛(Cremophor) EL:丙二醇表面活性剂/助表面活性剂混合物/10%肉豆蔻酸异丙酯组成的油相，和(ii) 500 μL水。小瓶A2包含(i) 475 μL的相同油相，和(ii) 525 μL水。继续这种连续稀释直到达到小瓶B10，其包含(i) 25 μL的相同油相，和(ii) 975 μL水。澄明的配方代表微乳剂。
图2为代表性的拟三元相图，在标注水、油和表面活性剂的顶端分别为100%的水、100%的油和100%的总表面活性剂。用较粗的线围住的区域代表潜在的水包油型微乳剂空间(水>50%)。每个符号代表在实施例中测试的不同水/油/总表面活性剂组合的实际组合的数据点。(微乳剂仅对应于这些点的子集)。
图3为描绘局部给予眼睛后1小时测量的兔眼房水中的MSH-1001定量的图示。X轴显示单个乳剂配方中药物的% (w/v)。ED-007至ED-017为微米乳剂，ED-002为纳米乳剂。AH=眼房水；IPM=肉豆蔻酸异丙酯。
图4为描绘微乳剂粒度分布的须图。更高和更低的极端分别代表d90和d10液滴大小。
图5为描绘微乳剂粒度分布的须图。更高和更低的极端分别代表d90和d10液滴大小。对于每种微乳剂在第1天和第14天测量的数值，数据成对显示。
图6为描绘第1、14和379天MEM0043的微乳剂粒度分布的须图。
图7为一对柱状图，其描绘给予眼睛QID x 5天非诺贝特滴眼剂后，如通过LC/MS测量的兔视网膜(左侧)和视网膜色素上皮(RPE) (右侧)的非诺贝特和非诺贝酸浓度，滴眼剂配制成在所指明的微米乳剂中的0.5%非诺贝特(MEM0043和MEM0044)或在所指明的纳米乳剂中的3%非诺贝特(NEM 001和NEM 002)。
图8为一对柱状图，其描绘在其中用激光诱导脉络膜新血管形成的大鼠中测量的病灶大小。大鼠用单独的媒介物或配制成3%非诺贝特纳米乳剂(NEM-001)或0.5%非诺贝特微米乳剂(MEM-0043)的非诺贝特治疗QID，连续19天。***与媒介物相比较p<0.001。
详述
如本文描述的那样，申请人已经通过可能组分的许多组合的详尽反复试验分析，确定了一组特别适合用于局部给予亲脂性药物，特别是包括用于眼科使用的微乳剂配方。微乳剂配方为澄明的、稳定的、耐受性良好并能够向靶标部位(包括眼睛内的部位)递送治疗有效量的活性药物成分。意想不到地，本发明的微乳剂配方能够在局部给予眼睛后向眼睛后段递送治疗有效量的活性药物成分。
本发明的一个方面为一种适合于局部给予眼睛的药用载体，所述药用载体包含：
包含以下的水包油型微乳剂：
(i) 选自肉豆蔻酸异丙酯、棕榈酸异丙酯和中链甘油三酯、及其任何组合的油；
(ii) 一对选自以下的表面活性剂：两种聚山梨醇酯、一种聚山梨醇酯和丙二醇、一种聚山梨醇酯和甘油、一种聚山梨醇酯和三醋酸甘油酯(1,2,3-三乙酰氧基丙烷)、克列莫佛EL (聚乙氧基化蓖麻油)和三醋酸甘油酯(1,2,3-三乙酰氧基丙烷)、以及克列莫佛EL (聚乙氧基化蓖麻油)和丙二醇；和
(iii) 水，
其中：
水相当于药用载体的50-约95% (w/w)；
油和表面活性剂基本上相当于药用载体的所有剩余部分；和
总表面活性剂的% (w/w)与油的% (w/w)的比率为至少约10:1。
本文使用的“水包油型微乳剂”为包含以下的微乳剂：至少50% (w/w)水、至少一种通常至少基本上在水中不混溶的有机化学品(即油)、和至少两种表面活性剂(有时称为表面活性剂和助表面活性剂)。分散的油相作为液滴分散于连续(水)相，其中液滴一般地具有小于约300 nm，例如约5 nm-约200 nm的平均直径。在目视检查时微乳剂特征性地具有澄明或半透明的外观，因为液滴太小不能散射可见波长的光。微乳剂一般地具有低于液晶的粘度，例如约10-400 mPa·s。
本文使用的“中链甘油三酯”或“MCT”指的是至少90%的脂肪酸由8-10个碳原子组成的甘油三酯。实例包括Myglyol® 810或812 (甘油、癸酸和辛酸的三酯; Sasol Germany GmbH, Witten, 德国)和通过水解、分馏以及酯化椰子油而得到的油类。Bach, A等(1982) Am J ClinNutr 36:293。MCTs比长链甘油三酯为更加水溶性的，然而它们适应大量的亲脂性药物。
本文使用的术语“表面活性剂”采取其通常的含义，而“表面活性剂对”指的是两种表面活性剂，或者同样地指一种表面活性剂和一种助表面活性剂。两种表面活性剂可以相同或不同的量存在。
本文使用的术语“聚山梨醇酯”通常指的是脱水山梨糖醇脂肪酸酯的聚氧乙烯衍生物。常见的聚山梨醇酯的商业制剂以名称Tween®、Alkest或Canarcel销售。在聚山梨醇酯的命名方面，聚山梨醇酯(或Tween®)后面的数字名称指的是亲脂性基团。例如，聚山梨醇酯20为单月桂酸酯，和聚山梨醇酯80为单油酸酯。
Cremophor® EL (BASF SE)为聚乙氧基化蓖麻油的一种形式，其主要组分为蓖麻油酸甘油聚乙二醇酯。另外的组分包括游离的聚乙二醇和乙氧基化甘油。其通过使35摩尔的环氧乙烷与每摩尔的蓖麻油反应制备。产品已被给予CAS号61791-12-6。
在一个实施方案中，水相当于药用载体的50% (w/w)。
在一个实施方案中，水相当于药用载体的至少约55% (w/w)。
在一个实施方案中，水相当于药用载体的至少约60% (w/w)。
在一个实施方案中，水相当于药用载体的至少约65% (w/w)。
在一个实施方案中，水相当于药用载体的至少约70% (w/w)。
在一个实施方案中，水相当于药用载体的至少约75% (w/w)。
在一个实施方案中，水相当于药用载体的至少约80% (w/w)。
在一个实施方案中，水相当于药用载体的至少约85% (w/w)。
在一个实施方案中，水相当于药用载体的至少约90% (w/w)。
本文使用的术语“w/w”意指组分的重量(以克表示)与溶液重量(以克表示)的比率，其中溶液的重量指的是油、水和表面活性剂的总重量。作为实例，1% (w/w)肉豆蔻酸异丙酯意指每100 g总重量1 g肉豆蔻酸异丙酯。
本文使用的术语“w/v”意指重量(以克表示)与体积(以mL表示)的比率，其中体积指最终体积。作为实例，1% (w/v)肉豆蔻酸异丙酯意指每100 mL最终体积1 g肉豆蔻酸异丙酯。
如本文关于任何特定的数值使用的，在一个实施方案中术语“约”意指特定的数值+或-所述特定数值的5%。因此，例如，术语“约1% (w/w)”可理解为包括0.95-1.05% (w/w)的数值范围。类似地，术语“约10:1”可理解为包括9.5:1-10.5:1的数值范围。
此外，术语“至少约10:1”在一个实施方案中意指约10:1-约20:1。在另外单独的实施方案中，术语“至少约10:1”意指约10:1-约11:1、约10:1-约12:1、约10:1-约13:1、约10:1-约14:1和约10:1-约15:1。
在一个实施方案中，术语“至少约10:1”意指约10:1。
在一个实施方案中，油为肉豆蔻酸异丙酯。
在一个实施方案中，油为棕榈酸异丙酯。
在一个实施方案中，油为中链甘油三酯。
在一个实施方案中，表面活性剂对为两种聚山梨醇酯。例如，在一个实施方案中，表面活性剂对为聚山梨醇酯20和聚山梨醇酯80。
在一个实施方案中，表面活性剂对为一种聚山梨醇酯和丙二醇。
在一个实施方案中，表面活性剂对为一种聚山梨醇酯和甘油。
在一个实施方案中，表面活性剂对为一种聚山梨醇酯和三醋酸甘油酯(1,2,3-三乙酰氧基丙烷)。
在一个实施方案中，表面活性剂对为克列莫佛EL (聚乙氧基化蓖麻油)和三醋酸甘油酯(1,2,3-三乙酰氧基丙烷)。
在一个实施方案中，表面活性剂对为克列莫佛EL (聚乙氧基化蓖麻油)和丙二醇。
本发明的一个方面为一种制备以上刚刚描述的药用载体的方法，即一种制备本发明药用载体的方法。所述方法包括以下步骤：合并油和表面活性剂对，产生油/表面活性剂混合物；和合并油/表面活性剂混合物与水。合并的组分将基本上自发地形成微乳剂。就是说，例如通过足以使所有组分接触的摇动或轻柔地旋涡来单独彻底混合，应足以形成微乳剂。
优选的微乳剂为对于视觉检查而言光学澄明和均匀的，并且热力学稳定。
制备药用载体的方法任选地可包括例如通过无菌过滤或在121℃下高压灭菌20分钟将形成的药用载体灭菌的另一步骤。
制备药用载体的方法任选地可包括调节液滴大小(sizing the droplet)的另一步骤。
本发明的一个方面为一种药物组合物，其包含亲脂性活性药物成分(API)和本发明的药用载体，其中药物组合物配制成用于局部给予眼睛。
API可为任何亲脂性的API。本文使用的术语“亲脂性的”意指在室温下比水中显著更可溶于脂质、油或脂肪中。在一个实施方案中，术语“亲脂性的”进一步意指在室温下具有小于或等于30 mg/mL的水中溶解度。在一个实施方案中，术语“亲脂性的”进一步意指在室温下具有小于或等于10 mg/mL的水中溶解度。在一个实施方案中，术语“亲脂性的”进一步意指在室温下具有小于或等于1 mg/mL的水中溶解度。在一个实施方案中，术语“亲脂性的”进一步意指在室温下具有小于或等于0.5 mg/mL的水中溶解度。在一个实施方案中，术语“亲脂性的”进一步意指在室温下具有小于或等于0.2 mg/mL的水中溶解度。在一个实施方案中，术语“亲脂性的”进一步意指在室温下具有小于或等于0.1 mg/mL的水中溶解度。在一个实施方案中，术语“亲脂性的”进一步意指在室温下的水中溶解度可以忽略不计。
在一个实施方案中，亲脂性的API选自抗炎剂、抗感染剂、抗变态反应剂、抗组胺剂、抗增殖剂、抗血管生成剂、抗氧化剂、抗高血压剂、神经保护剂、细胞受体激动剂、细胞受体拮抗剂、免疫调节剂、免疫抑制剂、眼内压降低剂、α2-肾上腺素能受体激动剂、β1-肾上腺素能受体拮抗剂、碳酸酐酶抑制剂、胆碱酯酶抑制剂、缩瞳剂、前列腺素类、前列腺素受体激动剂、肥大细胞脱颗粒抑制剂(肥大细胞稳定剂)、血栓素A2模拟物、蛋白激酶抑制剂、前列腺素F衍生物、前列腺素F2 α受体拮抗剂、环氧合酶-2抑制剂、毒蕈碱药及其任何组合。
在一个实施方案中，亲脂性的API选自马来酸阿达洛尔、环孢菌素A、非诺贝特、非诺贝酸、吲哚美辛、咪康唑、毛果芸香碱、吡罗昔康和Δ8-THC。
在一个实施方案中，亲脂性的API为非诺贝特。
在一个实施方案中，亲脂性的API为非诺贝酸。
在一个实施方案中，亲脂性的API为用于治疗眼睛前段疾病的API。
“眼睛前段疾病”指的是眼睛前段的任何疾病。眼睛前段疾病的实例非限制性地包括白内障、角膜新生血管形成、干眼症(干燥性角结膜炎)、富克斯氏营养不良、青光眼、角膜炎(包括疱疹性角膜炎)和圆锥形角膜。在一个实施方案中，眼睛前段的疾病具体地讲排除晶状体的疾病，例如白内障。在一个实施方案中，眼睛前段的疾病为青光眼。
在一个实施方案中，API为用于治疗眼睛后段疾病的API。
本文使用的术语“眼睛后段”采取其通常的含义，并且指前面以晶状体和玻璃体前界膜为界，并延伸至眼睛后面的眼睛部分。其比前段大得多并包括玻璃体液、视网膜、视网膜血管、黄斑、脉络膜和视神经。
“眼睛后段疾病”指的是眼睛后段的任何疾病。特别感兴趣的是眼睛后段的炎性疾病、自身免疫性疾病、血管疾病和某些感染性疾病。眼睛后段疾病具体而非限制性地包括年龄相关性黄斑变性(AMD)、糖尿病性视网膜病变、后葡萄膜炎、视网膜水肿、黄斑水肿和视网膜静脉阻塞。AMD具体地讲包括干性AMD和湿性AMD两者。这些疾病或病症中的每一种为本领域熟知的，并且不需要在此进一步描述。
在一个实施方案中，眼睛后段的疾病特征在于炎症、新血管形成、血管渗漏、纤维化、或其任何组合。
在一个实施方案中，眼睛后段的疾病选自：年龄相关性黄斑变性、糖尿病性视网膜病变、后葡萄膜炎、视网膜水肿、黄斑水肿和视网膜静脉阻塞。
本文使用的“局部给予”指的是局部给予组织表面。局部给予眼睛指的是局部给予眼睛的表面，例如给予通常在眼睑之间易接近的眼睛的任何外面。局部给予眼睛通常可例如用滴剂、冲洗剂、软膏剂或喷雾剂实现。
在一个实施方案中，本发明的药物组合物配制为滴眼剂。例如，组合物可以配备有螺旋帽/球吸管滴管帽组合的刚性瓶呈现。在一个实施方案中，组合物以配备有构建和布置为用作滴管的尖端和覆盖尖端的可移动帽的挤瓶呈现。在一个典型的实施方案中，滴眼剂分配30微升-300微升单一滴剂。
本发明的一个方面为制备刚刚描述的药物组合物的方法。这种方法包括以下步骤：合并油、表面活性剂对和亲脂性的活性药物成分(API)，产生油/表面活性剂/API混合物；和合并油/表面活性剂/API混合物与水。
API以对于治疗待采用药物组合物治疗的具体疾病而治疗有效的量包括在药物组合物中。
本文使用的“治疗有效量”为足以达到期望的治疗效果的任何量。例如，用于治疗眼睛后段疾病的治疗有效量为足以治疗眼睛后段疾病的量。
对于给定的待治疗疾病的给定API的治疗有效量，可基于现有临床经验，采用治疗疾病的API，或者通过在动物和/或在人受试者体外和/或体内实施的合理数量的实验来确定。
应选择API的治疗量，以致不妨碍形成微乳剂。通常，API应以小于或等于药物组合物的约5% (w/v)的量存在。在各种单个实施方案中，API的量可选自0.01、0.02、0.03、0.04、0.05、0.06、0.07、0.08、0.09、0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1.0、1.1、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8、1.9、2.0、2.1、2.2、2.3、2.4、2.5、2.6、2.7、2.8、2.9、3.0、3.1、3.2、3.3、3.4、3.5、3.6、3.7、3.8、3.9、4.0、4.1、4.2、4.3、4.4、4.5、4.6、4.7、4.8、4.9和5.0% (w/v)。
本发明的一个方面为一种治疗眼睛后段疾病的方法。这种方法包括以下步骤：
向对其有需要的受试者的眼睛局部给予包含以下的在组合物：
包含以下的水包油型微乳剂：
(i)选自肉豆蔻酸异丙酯、棕榈酸异丙酯和中链甘油三酯及其任何组合的油；
(ii) 一对选自以下的表面活性剂：两种聚山梨醇酯、一种聚山梨醇酯和丙二醇、一种聚山梨醇酯和甘油、一种聚山梨醇酯和三醋酸甘油酯(1,2,3-三乙酰氧基丙烷)、克列莫佛EL (聚乙氧基化蓖麻油)和三醋酸甘油酯(1,2,3-三乙酰氧基丙烷)、以及克列莫佛EL (聚乙氧基化蓖麻油)和丙二醇；
(iii) 水；和
(iv)治疗有效量的用于治疗眼睛后段疾病的亲脂性活性药物成分(API)，
其中：
API相当于组合物的约0.01-约5% (w/v)；
水相当于组合物的50-约95% (w/w)；
油和表面活性剂基本上相当于组合物的所有剩余部分；
总表面活性剂的% (w/w)与油的% (w/w)的比率为至少约10:1；和
组合物配制成用于局部给予眼睛。
本文使用的术语“治疗”或“治疗”指的是在受试者中减缓疾病或病症的进展、终止疾病或病症的进展、逆转疾病或病症的进展、或者使疾病或病症消退。在一个实施方案中，“治疗”或“治疗”进一步指的是在受试者中预防疾病或病症。
本文使用的“受试者”指的是哺乳动物。在一个实施方案中，受试者为人。
受试者可给予自己组合物，或者护理者可给予受试者的眼睛组合物。
在一个实施方案中，给药为一天给予一次。在一个实施方案中，给药为一天给予多于一次。在各种实施方案中，给药为一天给予2次、3次、4次、5次、6次、7次、8次、9次、10次、11次或12次。在一个实施方案中，给药为一天给予一次至六次。
在一个实施方案中，给药包括局部给予要治疗的眼睛一滴组合物。这种单滴给药可包括一天给予1次、2次、3次、4次、5次、6次、7次、8次、9次、10次、11次或12次。
在一个实施方案中，亲脂性的API选自马来酸阿达洛尔、环孢菌素A、非诺贝特、非诺贝酸、吲哚美辛、咪康唑、毛果芸香碱、吡罗昔康和Δ8-THC。
在一个实施方案中，亲脂性的API为非诺贝特。
在一个实施方案中，亲脂性的API为非诺贝酸。
在一个实施方案中，亲脂性的API为由以下表示1-乙酰基-5-羟基蒽-9,10-二酮：
该化合物，也称为CLT-005，公开于Farjo的美国专利第8058316号中，其全部内容通过引用结合到本文中。
在一个实施方案中，眼睛后段疾病的特征在于炎症、新血管形成、血管渗漏、纤维化、或其任何组合。
在一个实施方案中，眼睛后段疾病选自：年龄相关性黄斑变性、糖尿病性视网膜病变、后葡萄膜炎、视网膜水肿、黄斑水肿和视网膜静脉阻塞。
在一个实施方案中，眼睛后段的疾病为年龄相关性黄斑变性。
在一个实施方案中，眼睛后段的疾病为干性年龄相关性黄斑变性。
在一个实施方案中，眼睛后段的疾病为湿性年龄相关性黄斑变性。
在一个实施方案中，眼睛后段的疾病为糖尿病性视网膜病变。
本发明的一个方面为一种药物组合物，所述组合物包含有效量的用于治疗眼睛后段疾病的由以下表示的化合物和本发明的药用载体，其中药物组合物配制成用于局部给予眼睛。
在一个实施方案中，药物组合物配制成滴眼剂。
相关领域的普通技术人员应该理解，对本文描述的组合物和方法的其它适当修饰和改变，鉴于普通技术人员已知的信息，自本文包含的本发明描述是显而易见的，并可进行这种修饰和改变而不背离本发明或其任何实施方案的范围。现在详细描述了本发明，同样地参照以下实施例将更清楚地理解，在此包括这些实施例仅用于说明的目的，并且不打算限制本发明。
实施例
实施例1. 微乳剂配方库
为了确定根据本发明有用的候选微乳剂，制备和表征了超过2万(20000)种代表不同的油和表面活性剂的不同组合的配方。在检验的成千上万种配方中，近1千种确认为候选微乳剂。基于对油和表面活性剂的每种特定组合得到的数据制备或可制备拟三元相图。
如在以下实施例2-4中描述的那样，确认了包含以下的水包油型微乳剂配方：(i) 选自肉豆蔻酸异丙酯、棕榈酸异丙酯和中链甘油三酯的油类，和(ii) 选自Tween® 20、Tween® 80、聚丙二醇、甘油、三醋酸甘油酯和克列莫佛® EL (Cremophor® EL)的表面活性剂对。
另外，表征每种微乳剂的稳定性。
在不断进行的表征微乳剂的努力中，已经在小鼠中测试了某些微乳剂的眼耐受性。
在不断进行的表征微乳剂的努力中，某些微乳剂已与多达5% (w/v) CLT-005组合使用。
图1表示来自油、表面活性剂和水的一个单一组合的部分的代表性结果。
图2表示按照这项系统研究产生的代表性拟三元相图。图上的每个实心圆代表微乳剂。图上的每个空三角形代表不是微乳剂的澄明混合物，例如液晶。图上的每个空心圆代表浑浊的混合物。
实施例2. 包含肉豆蔻酸异丙酯的微乳剂配方
表1-26表示包含肉豆蔻酸异丙酯和选自Tween® 20 (“T20”)、Tween® 80 (“T80”)、聚丙二醇(“P”)、甘油(“G”)、三醋酸甘油酯(“TriAc”)和克列莫佛® EL (Cremophor® EL) (“CEL”)的表面活性剂对的代表性微乳剂配方。数值作为% (w/w)给出。“表面活性剂”代表每种配方中总表面活性剂的% (w/w)。
表1
表2
表3
表4
表5
表6
表7
表8
表9
表10
表11
表12
表13
表14
表15
表16
表17
表18
表19
表20
表21
表22
表23
表24
表25
表26
实施例3. 包含棕榈酸异丙酯的微乳剂配方
表27-45表示包含棕榈酸异丙酯和选自Tween® 20 (“T20”)、Tween® 80 (“T80”)、聚丙二醇(“P”)和甘油(“G”)的表面活性剂对的代表性微乳剂配方。数值作为% (w/w)给出。“表面活性剂”代表每种配方中总表面活性剂的% (w/w)。
表27
表28
表29
表30
表31
表32
表33
表34
表35
表36
表37
表38
表39
表40
表41
表42
表43
表44
表45
实施例4. 包含中链甘油三酯的微乳剂配方
表46-68表示包含中链甘油三酯(“MCT”)和选自Tween® 20 (“T20”)、Tween® 80 (“T80”)、聚丙二醇(“P”)、甘油(“G”)、三醋酸甘油酯(“TriAc”)和克列莫佛® EL (“CEL”)的表面活性剂对的代表性微乳剂配方。数值作为% (w/w)给出。“表面活性剂”代表每种配方中总表面活性剂的% (w/w)。
表46
表47
表48
表49
表50
表51
表52
表53
表54
表55
表56
表57
表58
表59
表60
表61
表62
表63
表64
表65
表66
表67
表68
实施例5. 与纳米乳剂比较
MSH-1001 (一种具有专利的新型、高度不溶性的小分子)为一种ATP敏感的K通道开放剂，其已经显示减小眼内压。
制备包含不同的指定量的MSH-1001的11种不同微米乳剂和1种纳米乳剂。纳米乳剂ED-002包含8% (w/w)蓖麻油、2.2% (w/w)甘油、2% (w/w)普兰尼克(Pluronic) F68、1% (w/w)大豆卵磷脂、0.002% (w/w) α-生育酚和85.8% (w/w) 1%羧甲基纤维素(CMC)/去离子水。用于该实施例的微米乳剂的组成提供在表69中。
表69
ID 表面活性剂 助表面活性剂 % IPM %表面活性剂 MSH-1001 粘度
ED-007 3:1 Crem PG 1.7 18.6 0.1% 30.8
ER-008 4:1 T80 PG 1.7 18.7 0.1% 29.1
ED-009 4:1 T80 PG 5.9 29.9 0.1% 29.7
ED-010 2:1 Crem T20 1.7 19.3 0.1% 28.2
ED-011 3:1 Crem T20 1.7 19.3 0.1% 31.7
ED-012 3:1 Crem 三醋酸甘油酯 1.4 18.6 0.1% 28.9
ED-013 3:1 Crem 三醋酸甘油酯 2.4 31.3 0.3% 20.5
ED-014 4:1 Crem PG 2.5 27.9 0.3% 19.9
ED-015 3:1 T80 T20 3.0 39 0.3% 458.9
ED-016 3:1 Crem PG 2.5 27.8 0.3% 15.6
ED-017 3:1 Crem PG 3.3 37 0.3% 185.7
Crem=克列莫佛；PG= 丙二醇；T20=Tween 20；T80=Tween 80
在给予单一60 μL滴眼剂后1小时，采用LC-MS/MS实施兔眼房水(AH)的MSH-1001定量。
代表性的结果显示在图3中。在局部给予各种滴眼剂后，观察到0.5% MSH-1001微米乳米剂向眼房水递送与3%纳米乳剂和10%微粉化混悬剂相同的药物水平。
如在图3中显示的那样，MSH-1001可配制成光学透明和热力学稳定的微米乳剂滴眼剂。这些滴眼剂尽管具有两个数量级的较低浓度的活性成分，但是已经证实具有向眼房水递送与更传统的滴眼剂配方相同浓度的能力。这些结果表明，这种微米乳剂滴眼剂配方平台技术可用于增加其它亲脂性活性药物成分的眼睛递送。
实施例6. 微乳剂液滴大小
代表性的微乳剂特征在于乳剂的液滴大小方面。图4显示该分析的结果。粒度分布采用须图标绘，其中更高和更低的极端代表d90和d10粒度分布。d90和d10分别排除最高10%和最低10%的粒度分布。如从图4可以观察到的那样，存在d90-d10分布的变化。大多数测试的配方具有为约2的d90:d10比率。图5的分散(spread)可以说也是如此，其为第1天和第14天测量的选择配方的大小的比较。
实施例7. 非诺贝特的微乳剂配方
在该实施例中，评价非诺贝特在肉豆蔻酸异丙酯(IPM)中形成微乳剂的能力。在初始筛选的45种肉豆蔻酸异丙酯配方中，确认了20种与0.5%非诺贝特相容。表70显示用IPM和Tween 80 (T80)作为表面活性剂和丙二醇(P)作为助表面活性剂制备的代表性配方。为了比较，也用Tween 20 (T20)作为表面活性剂和Tween 80 (T80)作为助表面活性剂制备配方。在后一种系统中，15种筛选的配方中有6种与IPM形成微乳剂(表71)。
表70. 0.5%非诺贝特的肉豆蔻酸异丙酯(IPM)微乳剂
表71. 另外的0.5%非诺贝特的肉豆蔻酸异丙酯(IPM)微乳剂
实施例8. 非诺贝特的微乳剂配方的稳定性
如在实施例7中那样制备含有0.5%非诺贝特的微乳剂MEM0043，并在室温下储存超过1年。如在实施例6中那样于第1、14和379天评价液滴大小。结果显示在图6中。单因素ANOVA分析显示在3组之间没有显著差异(p>0.05)。
实施例9. 非诺贝特和非诺贝酸向小鼠的体内递送
C57BL/6小鼠经各种给药途径给予各种非诺贝特配方，然后采用LC/MS测定非诺贝特和非诺贝酸的眼睛浓度。连续五天，以3种不同的纳米乳剂NEM-001、NEM-002和NEM-003 (每种用0.5%和3.0%非诺贝特制备) QID给予非诺贝特滴剂；以200 mg/kg的浓度UID口服给予；和3种0.5%非诺贝特微米乳剂配方(MEM0043、MEM0044和MEM0045)。然后摘出眼，并使整个眼睛(色素上皮、角膜、视网膜、巩膜；又称PECRS)均质化且测量非诺贝特和非诺贝酸的浓度。LC/MS测量结果表明，3种微米乳剂递送类似量的非诺贝酸，并且与全部3种0.5%纳米乳剂相比较，对于0.5%微米乳剂测量到更多的非诺贝特。纳米乳剂呈现明显的乳化，并且认为稳定不超过1周。
实施例10. 非诺贝特和非诺贝酸向大鼠的体内递送
作为含有3%非诺贝特的纳米乳剂(NEM-001)或作为含有0.5%非诺贝特的微米乳剂(MEM0043)给予挪威棕色大鼠(Brown Norway Rat)非诺贝特滴眼剂，QID共19天。然后摘出眼，并使视网膜与PECS (色素上皮、角膜和巩膜)分离，且单独测量，如同玻璃体。将PECS和视网膜均质化，并采用LC/MS测量非诺贝特和非诺贝酸的浓度。结果(表72)表明，在视网膜和PECS两者中的非诺贝特浓度，3%纳米乳剂明显高于0.5%微米乳剂。然而，非诺贝酸的浓度在两种配方之间没有明显不同，如用Student’s t检验测量的那样。
表72. 非诺贝特和非诺贝酸的眼睛浓度的LC/MS定量
实施例11. 非诺贝特和非诺贝酸向兔的体内递送
给予荷兰束带兔(Dutch belted rabbit)非诺贝特滴眼剂，QID共5天。为了这项研究给予两种含有3%非诺贝特的纳米乳剂(NEM-001和NEM-002)和两种含有0.5%非诺贝特的微米乳剂(MEM0043和MEM0044)。然后摘出眼，并解剖组织(视网膜、视网膜色素上皮(RPE)、玻璃体液、眼房水、巩膜、虹膜、角膜和结膜)。将组织均质化，并采用LC/MS测量非诺贝特和非诺贝酸的浓度。表73显示这些LC/MS测量的结果，和图7显示对全部4种配方在视网膜和RPE中的非诺贝特和非诺贝酸浓度。意想不到地，在这些后部组织的其中两者中，0.5%微米乳剂具有比3.0%纳米乳剂更高的药物浓度。在视网膜中，在给予两者中任何一种纳米乳剂的眼睛几乎没有非诺贝特或非诺贝酸。在给予微米乳剂的眼睛，非诺贝特的量相当一致，但是在视网膜样品中非诺贝酸很少。在RPE中，对全部4种配方可观察到非诺贝酸的浓度高得多，而纳米乳剂中根本检测不到非诺贝特，MEM0043具有比MEM0044更高的非诺贝特和非诺贝酸。在前角膜组织，在微米乳剂配方中检测到高浓度的非诺贝酸，而在纳米乳剂配方中测量的非诺贝酸浓度几乎低两个数量级。
在图7中显示的结果是意想不到的，因为它们依配方而定显示眼组织内非常不同的药物配置，尽管微米乳剂配方(137±40.3 nm)和纳米乳剂配方(205±74.9 nm)粒度相似。
表73. 非诺贝特和非诺贝酸的眼睛浓度的LC/MS定量
表73(续)
表73(续)
表73(续)
实施例12. 非诺贝特微米乳剂配方的体内功效
为了显示非诺贝特和非诺贝酸的水平是治疗相关的，我们采用激光诱导的脉络膜新血管形成啮齿动物模型。用于这项研究的大鼠为与实施例10中使用的相同动物。第1天，于3点、6点和9点位置，在8周龄雌性挪威棕色大鼠的两只眼睛产生3个脉络膜下新生血管性病变/伤口。第2天，5只大鼠群随机分配到治疗组并接受25 μL滴眼剂应用，应用0.0% (媒介物)、0.5% MEM0043或3% NEM-001 Q.I.D共19天。第22天，采用腹膜内给予荧光素钠和偶联488 nm带通滤波器的眼底镜成像，对全部大鼠实施体内荧光素血管造影。对每只眼睛捕获荧光和彩色眼底镜图像两者，并且病灶区由戴面具的观察者手动量化。图8显示泄漏测量的定量分析的代表性结果。纳米乳剂和微米乳剂配方两者的泄漏与媒介物相比较明显(p<0.001)减少。
实施例13. CLT-005的合成
CLT-005可如在流程1中显示的那样或如在流程2中显示的那样合成。
流程1
流程2
等价物
为了清晰理解目的，通过说明和实施例，现已相当详细地充分描述了本发明，本领域的普通技术人员显而易见的是，其可通过在不影响本发明的范围或其任何具体的实施方案的条件、配方及其它参数的广泛而等效范围内修饰或变化本发明来实施，并且这种修饰或变化打算包括在附加的权利要求范围内。
通过引用结合
在以上描述中提及的所有专利和公布的专利申请通过引用以其全部结合到本文中。

Claims (29)

1. 一种适合于局部给予眼睛的药用载体，所述药用载体包含：
包含以下的水包油型微乳剂：
(i) 选自肉豆蔻酸异丙酯、棕榈酸异丙酯和中链甘油三酯的油；
(ii) 一对选自以下的表面活性剂：两种聚山梨醇酯、一种聚山梨醇酯和丙二醇、一种聚山梨醇酯和甘油、一种聚山梨醇酯和1,2,3-三乙酰氧基丙烷、聚乙氧基化蓖麻油和1,2,3-三乙酰氧基丙烷、以及聚乙氧基化蓖麻油和丙二醇；和
(iii) 水，
其中：
水相当于药用载体的50-约95% (w/w)；
油和表面活性剂基本上相当于药用载体的所有剩余部分；和
总表面活性剂的% (w/w)与油的% (w/w)的比率为至少约10:1。
2. 权利要求1的药用载体，其中所述油为肉豆蔻酸异丙酯。
3. 权利要求1的药用载体，其中所述油为棕榈酸异丙酯。
4. 权利要求1的药用载体，其中所述油为中链甘油三酯。
5. 权利要求1-4中任何一项的药用载体，其中所述表面活性剂对为两种聚山梨醇酯。
6. 权利要求1-4中任何一项的药用载体，其中所述表面活性剂对为一种聚山梨醇酯和丙二醇。
7. 权利要求1-4中任何一项的药用载体，其中所述表面活性剂对为一种聚山梨醇酯和甘油。
8. 权利要求1-4中任何一项的药用载体，其中所述表面活性剂对为一种聚山梨醇酯和1,2,3-三乙酰氧基丙烷。
9. 权利要求1-4中任何一项的药用载体，其中所述表面活性剂对为聚乙氧基化蓖麻油和1,2,3-三乙酰氧基丙烷。
10. 权利要求1-4中任何一项的药用载体，其中所述表面活性剂对为聚乙氧基化蓖麻油和丙二醇。
11. 一种制备权利要求1的药用载体的方法，所述方法包括：
合并油和表面活性剂对，以产生油/表面活性剂混合物；和
合并油/表面活性剂混合物与水。
12. 一种药物组合物，所述药物组合物包含亲脂性的活性药物成分(API)和权利要求1的药用载体，其中所述药物组合物被配制成用于局部给予眼睛。
13. 权利要求12的药物组合物，其中所述亲脂性API选自抗炎剂、抗感染剂、抗变态反应剂、抗组胺剂、抗增殖剂、抗血管生成剂、抗氧化剂、抗高血压剂、神经保护剂、细胞受体激动剂、细胞受体拮抗剂、免疫调节剂、免疫抑制剂、眼内压降低剂、α2-肾上腺素能受体激动剂、β1-肾上腺素能受体拮抗剂、碳酸酐酶抑制剂、胆碱酯酶抑制剂、缩瞳剂、前列腺素类、前列腺素受体激动剂、肥大细胞脱颗粒抑制剂、血栓素A2模拟物、蛋白激酶抑制剂、前列腺素F衍生物、前列腺素F2α受体拮抗剂、环氧酶-2抑制剂、毒蕈碱类药物及其任何组合。
14. 权利要求12的药物组合物，其中所述亲脂性API选自马来酸阿达洛尔、环孢菌素A、非诺贝特、非诺贝酸、吲哚美辛、咪康唑、毛果芸香碱、吡罗昔康和Δ8-THC。
15. 权利要求12的药物组合物，其中所述亲脂性API为非诺贝特。
16. 权利要求12的药物组合物，其中所述亲脂性API为非诺贝酸。
17. 权利要求12的药物组合物，其中所述药物组合物配制为滴眼剂。
18. 一种制备权利要求12的药物组合物的方法，所述方法包括：
合并油、表面活性剂对和亲脂性的活性药物成分(API)，以产生油/表面活性剂/API混合物；和
合并油/表面活性剂/API混合物与水。
19. 一种治疗眼睛后段疾病的方法，所述方法包括：
向对其有需要的受试者的眼睛局部给予包含以下的组合物：
包含以下的水包油型微乳剂：
(i) 选自肉豆蔻酸异丙酯、棕榈酸异丙酯和中链甘油三酯的油；
(ii) 一对选自以下的表面活性剂：两种聚山梨醇酯、一种聚山梨醇酯和丙二醇、一种聚山梨醇酯和甘油、一种聚山梨醇酯和1,2,3-三乙酰氧基丙烷、聚乙氧基化蓖麻油和1,2,3-三乙酰氧基丙烷、以及聚乙氧基化蓖麻油和丙二醇；
(iii) 水；和
(iv) 治疗有效量的用于治疗眼睛后段疾病的亲脂性活性药物成分(API)，
其中：
API相当于组合物的约0.01-约5% (w/v)；
水相当于组合物的50-约95% (w/v)；
油和表面活性剂基本上相当于组合物的所有剩余部分；
总表面活性剂的% (w/w)与油的% (w/w)的比率为至少约10:1；和
所述组合物配制成用于局部给予眼睛。
20. 权利要求19的方法，其中所述亲脂性API选自马来酸阿达洛尔、环孢菌素A、非诺贝特、非诺贝酸、吲哚美辛、咪康唑、毛果芸香碱、吡罗昔康和Δ8-THC。
21. 权利要求19的方法，其中所述亲脂性API为非诺贝特。
22. 权利要求19的方法，其中所述亲脂性API为非诺贝酸。
23. 权利要求19的方法，其中所述亲脂性API由以下表示：
。
24. 权利要求19的方法，其中所述眼睛后段疾病的特征在于炎症、新血管形成、血管渗漏、纤维化、或其任何组合。
25. 权利要求19的方法，其中所述眼睛后段疾病选自：年龄相关性黄斑变性、糖尿病性视网膜病变、后葡萄膜炎、视网膜水肿、黄斑水肿和视网膜静脉阻塞。
26. 权利要求19的方法，其中所述眼睛后段疾病为年龄相关性黄斑变性。
27. 权利要求19的方法，其中所述眼睛后段疾病为糖尿病性视网膜病变。
28. 一种药物组合物，所述药物组合物包含有效量的用于治疗眼睛后段疾病的由以下表示的化合物
和权利要求1的药用载体，其中所述药物组合物配制成用于局部给予眼睛。
29. 权利要求28的药物组合物，其中所述药物组合物配制为滴眼剂。
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