CN114126587A - 用于制备微型乳剂的组合物、微型乳剂、它们的制造方法、以及微型乳剂的应用 - Google Patents
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Abstract
提供一种乳剂化粒子的粒径小、粒径分布窄且粒径均匀性提高、并且稳定性优异的微型乳剂,用于制备这种微型乳剂的组合物,它们的制造方法,以及微型乳剂的应用物。使用以规定的比例包含表面活性剂成分、油和难水溶性功能性成分的组合物制备微型乳剂,上述表面活性剂成分包含选自聚山梨醇酯80和聚氧乙烯蓖麻油中的至少任一种。
Description
技术领域
本发明涉及用于制备微型乳剂的组合物、微型乳剂、它们的制造方法、以及微型乳剂的应用。
背景技术
作为难水溶性物质的水溶化的手段,已知乳剂(乳剤)(エマルション)化。例如已知,对于具有生理活性的难水溶性药剂而言,通过乳剂化,会提高经口和经皮吸收效率。另外还已知,乳剂化的粒子的粒径越小,吸收效率越高。
例如,在专利文献1中,公开了一种微型乳剂,其为由椰子油和聚山梨醇酯80构成的体系,将在椰子油和聚山梨醇酯80的重量比为1:4~1:9的体系中溶解有脂溶性功能成分的混合物以水性介质进行稀释而得。
现有技术文献
专利文献
专利文献1:日本特开2017-71645号公报
发明内容
发明所要解决的技术问题
但是,上述的现有技术存在如下问题:微型乳剂的乳剂化粒子的粒径仍然较大、粒径分布较宽、粒径的均匀性不充分。
本发明的一个方面是鉴于前述问题点而作出的,目的在于提供一种乳剂化粒子的粒径小、粒径分布窄并且粒径的均匀性提高的微型乳剂,用于制备这种微型乳剂的组合物,它们的制造方法,以及微型乳剂的应用物。
用于解决技术问题的手段
本发明人为了解决前述技术问题而进行了潜心研究,结果独自发现,通过使用以规定的比例包含表面活性剂成分、油和难水溶性功能性成分的组合物制备微型乳剂,前述表面活性剂成分包含选自聚山梨醇酯80和聚氧乙烯蓖麻油中的至少任一种,能够解决前述技术问题,由此完成了本发明。即,本发明的一个实施方式包括以下的构成。
〔1〕一种组合物,其为用于制备微型乳剂的组合物,其包含表面活性剂成分、油和难水溶性功能性成分,前述表面活性剂成分包含选自聚山梨醇酯80和聚氧乙烯蓖麻油中的至少任一种,前述表面活性剂成分相对于前述油的重量比为9.20以上240以下,前述表面活性剂成分相对于前述油和难水溶性功能性成分的总重量的重量比为5.20以上200以下。
〔2〕根据〔1〕记载的组合物,前述难水溶性功能性成分的LogP为4.2以上时,前述油相对于前述难水溶性功能性成分的重量比为[-0.38×(难水溶性功能性成分的LogP)+5.169]以上2000以下,前述难水溶性功能性成分的LogP小于4.2时,前述油相对于前述难水溶性功能性成分的重量比为[-4.955×(难水溶性功能性成分的LogP)+23.56]以上2000以下。
〔3〕一种微型乳剂,其包含〔1〕或〔2〕记载的组合物和水性介质。
〔4〕一种医药品、功能性食品或化妆品,其包含〔3〕记载的微型乳剂。
〔5〕一种制造方法,其为用于制备微型乳剂的组合物的制造方法,其包括将表面活性剂成分、油和难水溶性功能性成分进行混合的混合工序,前述表面活性剂成分包含选自聚山梨醇酯80和聚氧乙烯蓖麻油中的至少任一种,前述表面活性剂成分相对于前述油的重量比为9.20以上240以下,前述表面活性剂成分相对于前述油和难水溶性功能性成分的总重量的重量比为5.20以上200以下。
〔6〕根据〔5〕记载的制造方法,前述难水溶性功能性成分的LogP为4.2以上时,前述油相对于前述难水溶性功能性成分的重量比为[-0.38×(难水溶性功能性成分的LogP)+5.169]以上2000以下,前述难水溶性功能性成分的LogP小于4.2时,前述油相对于前述难水溶性功能性成分的重量比为[-4.955×(难水溶性功能性成分的LogP)+23.56]以上2000以下。
〔7〕一种微型乳剂的制造方法,其包括下述工序:将表面活性剂成分、油和难水溶性功能性成分进行混合的混合工序,前述表面活性剂成分包含选自聚山梨醇酯80和聚氧乙烯蓖麻油中的至少任一种,以及将通过前述混合工序得到的组合物与水性介质进行混合的工序,前述表面活性剂成分相对于前述油的重量比为9.20以上240以下,前述表面活性剂成分相对于前述油和难水溶性功能性成分的总重量的重量比为5.20以上200以下。
〔8〕根据〔7〕记载的微型乳剂的制造方法,前述难水溶性功能性成分的LogP为4.2以上时,前述油相对于前述难水溶性功能性成分的重量比为[-0.38×(难水溶性功能性成分的LogP)+5.169]以上2000以下,前述难水溶性功能性成分的LogP小于4.2时,前述油相对于前述难水溶性功能性成分的重量比为[-4.955×(难水溶性功能性成分的LogP)+23.56]以上2000以下。
〔9〕一种单分散的微型乳剂,其平均粒径为18nm以下、粒度分布指标为0.14以下且不包含100nm以上的粒子。
发明的效果
根据本发明的一个方面,能够提供一种乳化粒子的粒径小、粒径分布窄且粒径的均匀性提高的微型乳剂,用于制备这种微型乳剂的组合物,它们的制造方法,以及微型乳剂的应用物。
具体实施方式
以下,对本发明的实施方式进行详细说明。但是,本发明并不限定于此,能够以在所记述的范围内施加了各种变形的方式来实施。另外,本申请说明书中所记载的学术文献和专利文献全部都作为参考引用在本申请说明书中。此外,本说明书中只要没有特别记载,表示数值范围的“A~B”意思是“A以上、B以下”。
〔1.用于制备微型乳剂的组合物〕
本发明的一个实施方式涉及用于制备微型乳剂的组合物。这里,本说明书中,“微型乳剂”是指,以水、油和表面活性剂制作的、粒径为数nm~数十nm左右的光学透明或半透明的微小液滴分散体系。前述微小液滴相当于后述的胶束,为微型乳剂的乳化粒子(乳剂化的粒子)。在根据本发明的一个实施方式的用于制备微型乳剂的组合物中添加水性介质,从而形成微型乳剂。
根据本发明的一个实施方式的用于制备微型乳剂的组合物(以下,本说明书中,有时称为“微型乳剂制备用组合物”。)包含表面活性剂成分、油和难水溶性功能性成分,前述表面活性剂成分包含选自聚山梨醇酯80和聚氧乙烯蓖麻油中的至少任一种,前述表面活性剂成分相对于前述油的重量比为9.20以上240以下,前述表面活性剂成分相对于前述油和难水溶性功能性成分的总重量的重量比为5.20以上200以下。
根据本发明的更优选的一个实施方式的用于制备微型乳剂的组合物包含表面活性剂成分、油和难水溶性功能性成分,前述表面活性剂成分包含选自聚山梨醇酯80和聚氧乙烯蓖麻油中的至少任一种,前述表面活性剂成分相对于前述油的重量比为9.20以上240以下,前述表面活性剂成分相对于前述油和难水溶性功能性成分的总重量的重量比为5.20以上200以下,前述难水溶性功能性成分的LogP为4.2以上时,前述油相对于前述难水溶性功能性成分的重量比为[-0.38×(难水溶性功能性成分的LogP)+5.169]以上2000以下,前述难水溶性功能性成分的LogP小于4.2时,前述油相对于前述难水溶性功能性成分的重量比为[-4.955×(难水溶性功能性成分的LogP)+23.56]以上2000以下。
(表面活性剂成分)
根据本发明的一个实施方式的微型乳剂制备用组合物含有包含选自聚山梨醇酯80和聚氧乙烯蓖麻油中的至少任一种的表面活性剂成分。
更优选为,前述微型乳剂制备用组合物包含选自聚山梨醇酯80和聚氧乙烯蓖麻油中的至少任一种作为该组合物中所含的表面活性剂成分的主要成分。这里,“作为……主要成分”是指,相对于前述微型乳剂制备用组合物中所含的表面活性剂成分的总重量,优选为80重量%以上,更优选为85重量%以上,进一步优选为90重量%以上,特别优选为95重量%以上,最优选为100重量%。
本发明的一个实施方式中,聚氧乙烯蓖麻油为对蓖麻油加成聚合环氧乙烷而得的化合物。环氧乙烷的平均加成摩尔数没有特别限定,优选为2~100,更优选为10~50。作为前述聚氧乙烯蓖麻油,可以列举例如NIKKOL CO-3、NIKKOL CO-10(日光化学);EMALEX C-20、EMALEX C-30、EMALEX C-40、EMALEX C-50(NIHON EMULSION);以及Kolliphor EL(BASF)。这些可以单独使用一种,也可两种以上组合使用。前述聚氧乙烯蓖麻油更优选为Kolliphor EL。
在本发明的一个实施方式中,前述表面活性剂成分只要包含选自聚山梨醇酯80和聚氧乙烯蓖麻油中的至少任一种即可。前述表面活性剂成分包含聚山梨醇酯80和聚氧乙烯蓖麻油两者的情况下,聚山梨醇酯80和聚氧乙烯蓖麻油的使用比例没有特别限定,以重量为基准,聚山梨醇酯80:聚氧乙烯蓖麻油为1:99~99:1。
通过以上述范围含有包含选自聚山梨醇酯80和聚氧乙烯蓖麻油中的至少任一种的表面活性剂成分,能够从该微型乳剂制备用组合物制备乳化粒径小、粒径分布窄、并且粒径的均匀性提高的微型乳剂。
(油)
根据本发明的一个实施方式的微型乳剂制备用组合物包含油。前述油只要是通常可应用于食用、医药用、化妆品用的油,就没有特别限定,可列举例如,鳄梨油、橄榄油、芝麻油、杏仁油、香柠檬油、椿油(ツバキ油)、月见草油、澳洲坚果籽油(マカデミアンナッツ油)、玉蜀黍油、菜籽油、核油(パーシック油)、小麦胚芽油、山茶花油、蓖麻油、亚麻籽油、红花籽油、棉籽油、紫苏子油(エノ油)、大豆油、花生油、茶籽油、榧树油(カヤ油)、米糠油、桐油、芥花油(キャノーラ油)、红花油、夏威夷核果油(ククイナッツ油)、葡萄籽油、榛子油、向日葵油、玫瑰果油、开心果油、椰油(椰子油)、以及植物性角鲨烷等天然来源油;中链脂肪酸甘油三酯、十四烷酸异丙酯、十四烷酸辛基十二烷基酯、以及流动石蜡等合成油。其中,前述天然来源油更优选为植物油。另外,从生物体的吸收性和药物等功能性成分的溶解性的观点来考虑,前述油更优选为大豆油、中链脂肪酸甘油三酯、椰油(椰子油)、香柠檬油、玫瑰果油和杏仁油,进一步优选为大豆油和中链脂肪酸甘油三酯。前述油可以仅使用一种,也可以两种以上并用。予以说明的是,前述油更优选为凝固点为25℃以下的油。在室温(25℃)有时会固化的包含大量棕榈油、霍霍巴油等蜡成分的植物油、牛油、猪油等有时会损害乳剂的稳定性,因此不优选。
通过使用前述油,能够得到乳化粒子的粒径小且稳定的微型乳剂,因此优选。
(难水溶性功能性成分)
根据本发明的一个实施方式的微型乳剂制备用组合物包含难水溶性功能性成分。
在本说明书中,“难水溶性”意思是日本药典中所规定的“难溶”“极难溶”和“几乎不溶”,是指对于20℃的水的溶解度为10mg/ml以下。更优选为,“难水溶性”是指日本药典中所规定的“极难溶”和“几乎不溶”,是指对于20℃的水的溶解度为1mg/ml以下。前述难水溶性功能性成分对水的溶解度低,因此,通过溶解于前述油而制成微型乳剂,从而使之分散于水性介质中。前述难水溶性功能性成分为难水溶性的,优选为脂溶性的。
另外,在本说明书中,“功能性成分”没有特别限制,只要是具有任何功能的成分即可,可以列举例如,被生物体内所吸收而产生各种功能效果的成分,以及涂覆剂中所含的产生各种功能效果的成分等。
前述的被生物体内所吸收而产生各种功能效果的成分中,包含用于疾病或病症的抑制、诊断、缓和、治疗、治愈或预防的具有药理活性的成分、对生物体提供规定的营养或健康上有益的成分等。尤其是对于原本生物体吸收性差的难水溶性功能性成分而言,制成本发明的组合物的效果显著。
前述具有药理活性的功能性成分为用于医药品等的成分。作为具有药理活性的难水溶性功能性成分,没有特别限定,可以列举例如紫杉醇、环孢霉素、吲哚美辛、特非那定、呋塞米、乙酰唑胺、粘菌素、甲苯达唑、阿苯达唑、尼罗替尼、氯甲西泮和溴西泮等。
作为前述提供营养或健康上有益的成分,可以列举例如用于特別用途食品、保健功能食品(特定保健用食品、营养功能食品)、功能性食品、营养辅助食品、健康辅助食品、营养强化食品、营养调整食品、补充剂等的成分。作为这种难水溶性功能性成分,可以列举例如辅酶Q10(以下、在本说明书中有时称为CoQ10。)、姜黄素、生育三烯酚、睾酮、薄荷醇、类胡萝卜素(α-胡萝卜素、β-胡萝卜素、叶黄素、番茄红素、虾青素、玉米黄质、隐黄质、岩藻黄质和黄色素等)、白藜芦醇、二十二碳六烯酸(DHA)、二十碳五烯酸(EPA)、脂溶性维生素(维生素A、维生素D、维生素E(生育酚)、维生素K)、芝麻素、α-硫辛酸、锯棕榈提取物(ノコギリヤシエキス)(油酸、月桂酸、十四烷酸、亚油酸、棕榈酸)、金丝桃(セントジョーンズワート)(金丝桃素)、蜂王浆(癸烯酸)、桔皮苷、川陈皮素、槲皮苷(ケルセチン)、堪非醇、杨梅苷(ミリシトリン)、儿茶酸、大豆黄酮、黄豆黄素、染料森黄酮、杨梅素(ミリセチン)和芪类等、以及其2种以上的组合。
或者,作为前述营养或健康上有益的成分,可以列举用于肌肤改善成分、保湿成分、抗老化成分、育发成分以及生发成分等化妆品等的成分。作为难水溶性的这种功能性成分,可以列举例如辅酶Q10、姜黄素、生育三烯酚、类胡萝卜素(α-胡萝卜素、β-胡萝卜素、叶黄素、番茄红素、虾青素、玉米黄质、隐黄质、岩藻黄质和黄色素等)、白藜芦醇、二十二碳六烯酸(DHA)、二十碳五烯酸(EPA)、脂溶性维生素(维生素A、维生素D、维生素E(生育酚)、维生素K)、芝麻素和α-硫辛酸、以及其2种以上的组合。
另外,前述功能性成分中,还包括显色成分等印刷等在工业领域中用作涂覆剂的成分。作为难水溶性的这种功能性成分,可以列举例如辅酶Q10、姜黄素和类胡萝卜素(α-胡萝卜素、β-胡萝卜素、叶黄素、番茄红素、虾青素、玉米黄质、隐黄质、岩藻黄质和黄色素等)等以及其2种以上的组合。
另外,前述功能性成分中,还包括DDT(二氯二苯基三氯乙烷)、吡螨胺和苯氧威等用作杀虫剂的成分。
(各成分的重量比)
根据本发明的一个实施方式的微型乳剂制备用组合物通过满足下述(i)和(ii),能够得到如下效果:当与水性介质混合时,能够实现乳化粒子的粒径小、粒径分布窄且乳化粒子的粒径的均匀性提高的微型乳剂。
(i)前述包含选自聚山梨醇酯80和聚氧乙烯蓖麻油中的至少任一种的表面活性剂成分相对于前述油的重量比(包含选自聚山梨醇酯80和聚氧乙烯蓖麻油中的至少任一种的表面活性剂成分/油)为9.20以上240以下。
(ii)包含选自聚山梨醇酯80和聚氧乙烯蓖麻油中的至少任一种的表面活性剂成分相对于前述油和前述难水溶性功能性成分的总重量的重量比(包含选自聚山梨醇酯80和聚氧乙烯蓖麻油中的至少任一种的表面活性剂成分/(油+难水溶性功能性成分))为5.20以上200以下。
另外,根据本发明的一个实施方式的微型乳剂制备用组合物除了上述(i)和(ii),还通过满足下述(iii),能够得到如下效果:当与水性介质混合时,能够实现乳化粒子的粒径小、粒径分布窄且乳化粒子的粒径的均匀性提高、并且稳定性优异的微型乳剂。
(iii)前述难水溶性功能性成分的LogP为4.2以上时,前述油相对于前述难水溶性功能性成分的重量比(油/难水溶性功能性成分)为[-0.38×(难水溶性功能性成分的LogP)+5.169]以上2000以下,前述难水溶性功能性成分的LogP小于4.2时,前述油相对于前述难水溶性功能性成分的重量比(油/难水溶性功能性成分)为[-4.955×(难水溶性功能性成分的LogP)+23.56]以上2000以下。
前述表面活性剂成分相对于前述油的重量比只要为9.20以上240以下即可,其下限更优选为9.40,进一步优选为9.60,进一步更优选为10,特别优选为20。
另外,前述表面活性剂成分相对于前述油和前述难水溶性功能性成分的总重量的重量比只要为5.20以上200以下即可,其下限更优选为5.8,进一步优选为6.0,进一步更优选为8.0。
通过将(包含选自聚山梨醇酯80和聚氧乙烯蓖麻油中的至少任一种的表面活性剂成分/油)设定为9.20以上、并且将(包含选自聚山梨醇酯80和聚氧乙烯蓖麻油中的至少任一种的表面活性剂成分/(油+难水溶性功能性成分))设定为5.20以上,可以得到乳化粒子的粒径小、粒径分布窄且乳化粒子的粒径均匀性提高的微型乳剂。另外,通过将(包含选自聚山梨醇酯80和聚氧乙烯蓖麻油中的至少任一种的表面活性剂成分/油)设定为9.60以上、并且将〔包含选自聚山梨醇酯80和聚氧乙烯蓖麻油中的至少任一种的表面活性剂成分/(油+难水溶性功能性成分)〕设定为5.20以上,除了前述效果,可以进一步使乳化粒子的粒径更小,因此优选。
前述难水溶性功能性成分的LogP为4.2以上时,前述油相对于前述难水溶性功能性成分的重量比(油/难水溶性功能性成分)只要为[-0.38×(难水溶性功能性成分的LogP)+5.169]以上2000以下即可,其下限更优选为[-0.38×(难水溶性功能性成分的LogP)+5.9]以上,进一步优选为[-0.38×(难水溶性功能性成分的LogP)+6.7]以上。前述难水溶性功能性成分的LogP为4.2以上时,如果(油/难水溶性功能性成分)为[-0.38×(难水溶性功能性成分的LogP)+5.169]以上,则用于稳定地溶解前述难水溶性功能性成分的油的量充分,从而可以实现稳定性优异的微型乳剂,因此优选。
另外,前述难水溶性功能性成分的LogP小于4.2时,前述油相对于前述难水溶性功能性成分的重量比(油/难水溶性功能性成分)只要为[-4.955×(难水溶性功能性成分的LogP)+23.56]以上2000以下即可,其下限更优选为[-4.955×(难水溶性功能性成分的LogP)+26]以上,进一步优选为[-4.955×(难水溶性功能性成分的LogP)+29]以上。前述难水溶性功能性成分的LogP为4.2以上时,如果(油/难水溶性功能性成分)为[-4.955×(难水溶性功能性成分的LogP)+23.56]以上,则用于稳定地溶解前述难水溶性功能性成分的油的量充分,从而可以实现稳定性优异的微型乳剂,因此优选。
这里,LogP是指化学物质的1-辛醇/水或缓冲液分配系数的常用对数值,本说明书中,LogP是指通过根据OECD GUIDELINE FOR THE TESTING OF CHEMICALS,“PartitionCoefficient(n-octanol/water):Shake Flask Method”,通过烧瓶震荡法测定的值。LogP的值越大,该化学物质的亲油性越高。换言之,LogP的值越大,该化学物质的脂溶性越高。
在根据本发明的一个实施方式的微型乳剂中,前述油作为前述难水溶性功能性成分的溶剂而起作用。本发明人着眼于前述难水溶性功能性成分的亲油性。即,本发明人认为,如果前述难水溶性功能性成分的种类不同,则其极性也会改变,因此,用于稳定地溶解前述难水溶性功能性成分所需的油的量也会改变。而且,由各种研究结果发现,当将前述油相对于前述难水溶性功能性成分的重量比(油/难水溶性功能性成分)设定为满足上述(iii)的范围时,可以得到稳定的乳剂。
〔2.微型乳剂〕
根据本发明的一个实施方式的微型乳剂包含前述微型乳剂制备用组合物和水性介质。
在本说明书中,“水性介质”没有特别限制,只要是包含水的介质即可。作为前述水性介质,可以列举例如水、气泡水、果汁、蔬菜汁、软饮料、牛奶、酸奶饮料、豆奶、茶饮料、运动饮料和营养饮料等。前述“水”既可以是例如超纯水(MilliQ(注册商标)水)、蒸馏水、离子交换水等通常所说的水,也可以是包含磷酸缓冲溶液等各种缓冲液、生理食盐水的意思。前述水性介质可以仅使用一种,也可以两种以上并用。
根据本发明的一个实施方式的微型乳剂中所含的前述水性介质的含量没有特别限制,只要是能够形成微型乳剂的量即可,相对于微型乳剂的总重量,优选为50重量%~99.9重量%,更优选为60重量%~95重量%,进一步优选为70重量%~90重量%。
微型乳剂中所含的前述水性介质的含量如果为50重量%以上,则可以适宜地形成微型乳剂,因此优选。另外,微型乳剂中所含的前述水性介质的含量如果为99.9重量%以下,则难水溶性功能性成分的浓度不会过低,因此优选。
在根据本发明的一个实施方式的微型乳剂中,前述包含选自聚山梨醇酯80和聚氧乙烯蓖麻油中的至少任一种的表面活性剂成分和前述油形成胶束。即,前述表面活性剂成分以疏水基团在内侧包围在溶解于前述油的前述难水溶性功能性成分的周围,形成胶束。该胶束为微型乳剂的乳化粒子。
前述乳化粒子的平均粒径优选为18nm以下。前述乳化粒子的平均粒径如果为18nm以下,就可以改善前述难水溶性功能性成分的生物体吸收效率,因此优选。另外,由于前述乳化粒子的平均粒径小,由此可以得到透明的微型乳剂。此外,这里,乳化粒子的平均粒径是指使用Zetasizer Nano ZS(Malvern Institutes公司制),通过测定模式“size-small-vol-cell×1.SOP”测定的值。
另外,前述乳化粒子的PDI(粒度分布指标)优选为0.14以下。前述乳化粒子的PDI(粒度分布指标)如果为0.14以下,则会大量包含生物体吸收性优异的前述乳化粒子的平均粒径为18nm以下的乳化粒子,从而可以实现稳定性优异的微型乳剂,因此优选。这里,前述乳化粒子的PDI(粒度分布指标)是指使用Zetasizer Nano ZS(Malvern Institutes公司制),通过“size-small-vol-cell×1.SOP”测定的值。
另外,前述微型乳剂优选为不包含100nm以上的粒子(子峰)的单分散的分散体。前述微型乳剂如果为不包含100nm以上的粒子(子峰)的、乳化粒子的粒径均匀性提高的单分散的分散体,则可以实现透明的、生物体吸收性优异、并且稳定性优异的微型乳剂,因此优选。
另外,前述微型乳剂为稳定性优异的水包油型微型乳剂,在25℃下,至少14天以稳定的状态存在。
〔3.微型乳剂制备用组合物的制造方法〕
根据本发明的一个实施方式的微型乳剂制备用组合物的制造方法只要包括将前述表面活性剂成分、前述油和前述难水溶性功能性成分进行混合的混合工序即可,前述表面活性剂成分包含选自聚山梨醇酯80和聚氧乙烯蓖麻油中的至少任一种。这里,对于前述表面活性剂成分、前述油和前述难水溶性功能性成分的混合而言,以使前述表面活性剂成分相对于前述油的重量比为9.20以上240以下、前述表面活性剂成分相对于前述油和难水溶性功能性成分的总重量的重量比为5.20以上200以下的方式进行。
根据本发明的一个实施方式的微型乳剂制备用组合物的制造方法只要包括将前述表面活性剂成分、前述油和前述难水溶性功能性成分进行混合的混合工序即可,这里,更优选为,对于前述表面活性剂成分、前述油和前述难水溶性功能性成分的混合而言,以下述方式进行:前述表面活性剂成分相对于前述油的重量比为9.20以上240以下,前述表面活性剂成分相对于前述油和难水溶性功能性成分的重量比为5.20以上200以下,前述难水溶性功能性成分的LogP为4.2以上时,前述油相对于前述难水溶性功能性成分的重量比(油/难水溶性功能性成分)为[-0.38×(难水溶性功能性成分的LogP)+5.169]以上2000以下,前述难水溶性功能性成分的LogP小于4.2时,前述油相对于前述难水溶性功能性成分的重量比(油/难水溶性功能性成分)为[-4.955×(难水溶性功能性成分的LogP)+23.56]以上2000以下。
在前述混合工序中,将前述表面活性剂成分、前述油和前述难水溶性功能性成分进行混合的顺序没有特别限定,可以将全部同时混合,可以将前述表面活性剂成分与前述油混合后再混合前述难水溶性功能性成分,可以将前述表面活性剂成分与前述难水溶性功能性成分混合后再混合前述油,还可以将前述油与前述难水溶性功能性成分混合后再混合前述表面活性剂成分。
将前述各成分进行混合的方法没有特别限定,只要是能够使前述表面活性剂成分、前述油和前述难水溶性功能性成分均匀溶解的方法即可。可以列举例如将各成分混合并搅拌的方法。在本发明中,即使不施加特别强的剪切力,也能够将各成分均匀地溶解。例如,通过使用磁力搅拌器进行搅拌,可以将各成分均匀地溶解。
另外,将各成分进行混合时的温度也没有特别限定,液温更优选为20℃以上90℃以下,进一步优选为30℃以上75℃以下。
〔4.微型乳剂的制造方法〕
根据本发明的一个实施方式的微型乳剂的制造方法只要包括如下工序即可:将表面活性剂成分、前述油和前述难水溶性功能性成分进行混合的混合工序,前述表面活性剂成分包含选自聚山梨醇酯80和聚氧乙烯蓖麻油中的至少任一种,以及将通过前述混合工序得到的组合物与水性介质进行混合的水性介质添加工序。
前述混合工序如上述〔3.微型乳剂制备用组合物的制造方法〕中所说明。
将通过前述混合工序得到的组合物与水性介质进行混合的工序是在通过前述混合工序得到的组合物中添加前述水性介质的工序。本工序中,前述水性介质可以一次全部加入,也可以分多次一边搅拌一边加入。
将通过前述混合工序得到的组合物与前述水性介质进行混合的方法没有特别限定,只要是能够在前述水性介质中使前述组合物分散作为乳化粒子的方法即可。例如,可以列举将前述组合物与前述水性介质进行混合并搅拌的方法。在本工序,也是即使不施加特别强的剪切力,也能够使前述组合物作为乳化粒子分散在前述水性介质中。例如,可以使用磁力搅拌器进行搅拌。
另外,将前述组合物与前述水性介质进行混合时的温度也没有特别限定,液温更优选为20℃以上90℃以下,进一步优选为30℃以上75℃以下。
〔4.微型乳剂的应用〕
本发明还包括包含根据本发明的一个实施方式的微型乳剂的医药品、功能性食品、化妆品、涂覆剂或杀虫剂。
本发明不限定于上述的各实施方式,可在权利要求所示的范围内进行各种变更,关于将不同的实施方式各自所公开的技术手段进行适当组合而得到的实施方式,也包含于本发明的技术范围内。
实施例
以下,通过实施例对本发明进行具体的说明,但本发明并不限定于这些实施例。
〔评价方法〕
将实施例和比较例所得到的微型乳剂通过以下的方法进行评价。
(微型乳剂中的乳化粒子的平均粒径、PDI(Polydispersity Index:多分散度)、粒径分布(子峰的有无)的测定)
将实施例和比较例中得到的微型乳剂用离子交换水稀释至20倍,制备测定用的样品。使用Zetasizer Nano ZS(Malvern Panalytical公司制)、以测定模式“size-small-vol-cell×1.SOP”测定PDI。进而,基于Z-average值,测定乳化粒子的粒径。使用相同的样品进行3次测定,将其平均值设为乳化粒子的平均粒径。
从作为前述测定结果而得到的粒度分布图判断子峰的有无。此外,有子峰时,作为Peak-2、Peak-3等自动输出测定结果。
(透明度)
将实施例和比较例中得到的微型乳剂通过目视进行观察,将均匀且澄清的情况设为“透明”,将液层的两层分离、析出物悬浮的情况设为“混浊”。
(稳定性/沉淀产生)
将实施例和比较例中得到的微型乳剂密闭于无色透明的玻璃瓶中,在温度25℃的条件下静置,测定从静置开始时到沉淀产生时的时间。
〔微型乳剂制备用组合物以及微型乳剂的制备〕
(实施例1)
在10ml的烧杯中,以成为表1中记载的重量比的方式秤量作为难水溶性功能性成分的CoQ10(富士胶片和光纯药株式会社制、ubiquinone-10)、作为油的大豆油(富士胶片和光纯药株式会社制,大豆油)和聚山梨醇酯80(花王株式会社制、EMASOL O-120V)。将秤量的烧杯内的混合物使用磁力搅拌器在60℃下通过磁力搅拌器进行搅拌,直至难水溶性功能性成分全部均匀地溶解,得到作为有粘性的液体的微型乳剂制备用组合物。在该微型乳剂制备用组合物中,以成为表1中记载的重量比的方式加入离子交换水,在60℃下进一步搅拌1~3分钟,通过目视确认没有不均匀的溶解残留、团块后,在冰水槽中冷却至室温,得到微型乳剂。评价得到的微型乳剂的透明度、稳定性、以及微型乳剂中的乳化粒子的平均粒径、PDI和子峰的有无。将结果示于表1。
(实施例2~12)
除了将CoQ10、大豆油、聚山梨醇酯80和离子交换水的重量比变更为表1中记载的重量比以外,以与实施例1相同的方式,制备微型乳剂。对得到的微型乳剂进行评价。将结果示于表1。
【表1】
(比较例1~10)
除了将CoQ10、大豆油、聚山梨醇酯80和离子交换水的重量比变更为表2中记载的重量比以外,以与实施例1相同的方式,制备微型乳剂。对得到的微型乳剂进行评价。将结果示于表2。
【表2】
(实施例13~16、比较例11和12)
作为油,使用表3中所示的油,将CoQ10、油、聚山梨醇酯80和离子交换水的重量比变更为表3中记载的重量比,除此以外,以与实施例1相同的方式,制备微型乳剂。对得到的微型乳剂通过以下方法进行评价。将结果示于表3。
在实施例13~16以及比较例11和12中,作为油,使用以下的油。
椰油(富士胶片和光纯药株式会社制,椰油)
香柠檬油(富士胶片和光纯药株式会社制,香柠檬油)
玫瑰果油(富士胶片和光纯药株式会社制,玫瑰果油)
杏仁油(富士胶片和光纯药株式会社制,杏仁油)
【表3】
(实施例17~38)
作为难水溶性功能性成分,使用表4~12中所示的难水溶性功能性成分,将难水溶性功能性成分、大豆油、聚山梨醇酯80和离子交换水的重量比变更为各表中记载的重量比,除此以外,以与实施例1相同的方式,制备微型乳剂。对得到的微型乳剂进行评价。将结果示于表4~12。
在实施例17~38中,作为难水溶性功能性成分,使用以下的难水溶性功能性成分。
姜黄素(东京化成工业株式会社制,姜黄素)(重量%)
环孢霉素A(东京化成工业株式会社制,环孢霉素A)
DDT(东京化成工业株式会社制,DDT)
睾酮(东京化成工业株式会社制,睾酮)
紫杉醇(东京化成工业株式会社制,紫杉醇)
薄荷醇(东京化成工业株式会社制,(-)-薄荷醇)
生育酚(东京化成工业株式会社制,DL-α-生育酚)
生育三烯酚(Oryza油化株式会社制,Oryza生育三烯酚-90)
吲哚美辛(东京化成工业株式会社制,吲哚美辛)
【表4】
实施例17 | |
水(重量%) | 73.2 |
聚山梨醇酯80(重量%) | 24.0 |
大豆油(重量%) | 2.4 |
姜黄素(重量%) | 0.4 |
聚山梨醇酯80/大豆油 | 10.00 |
聚山梨醇酯80/(大豆油+姜黄素) | 8.57 |
姜黄素的LogP | 3.62 |
-4.955×[LogP]+23.56 | 5.62 |
大豆油/姜黄素 | 6.00 |
透明度 | 透明 |
稳定性/沉淀产生(天数) | >14 |
平均粒径(nm) | 12.02 |
粒度分布指标PDI | 0.061 |
平均粒径100nm以上的子峰(%) | 0 |
【表5】
实施例18 | 实施例19 | 实施例20 | 实施例21 | 实施例22 | 实施例23 | |
水(重量%) | 73.40 | 74.00 | 72.88 | 72.68 | 72.60 | 72.24 |
聚山梨醇酯80(重量%) | 24.00 | 24.00 | 24.02 | 24.12 | 24.06 | 24.14 |
大豆油(重量%) | 2.50 | 1.80 | 2.60 | 2.60 | 2.60 | 2.61 |
环孢霉素A(重量%) | 0.10 | 0.20 | 0.50 | 0.60 | 0.74 | 1.01 |
聚山梨醇酯80/大豆油 | 9.60 | 13.33 | 9.24 | 9.27 | 9.24 | 9.24 |
聚山梨醇酯80/(大豆油+环孢霉素A) | 9.23 | 12.00 | 7.75 | 7.53 | 7.19 | 6.67 |
环孢霉素A的LogP | 4.12 | 4.12 | 4.12 | 4.12 | 4.12 | 4.12 |
-4.955×[LogP]+23.56 | 3.15 | 3.15 | 3.15 | 3.15 | 3.15 | 3.15 |
大豆油/环孢霉素A | 25.00 | 9.00 | 5.2 | 4.34 | 3.52 | 2.60 |
透明度 | 透明 | 透明 | 透明 | 透明 | 透明 | 透明 |
稳定性/沉淀产生(天数) | >14 | >14 | >14 | >14 | >14 | 8天析出 |
平均粒径(nm) | 11.86 | 10.42 | 11.35 | 11.43 | 10.95 | 11.44 |
粒度分布指标PDI | 0.069 | 0.077 | 0.042 | 0.094 | 0.038 | 0.041 |
平均粒径100nm以上的子峰(%) | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 |
【表6】
实施例24 | 实施例25 | 实施例26 | |
水(重量%) | 73.33 | 73.27 | 73.20 |
聚山梨醇酯80(重量%) | 24.00 | 24.00 | 24.00 |
大豆油(重量%) | 2.00 | 2.00 | 2.00 |
DDT(重量%) | 0.67 | 0.73 | 0.80 |
聚山梨醇酯80/大豆油 | 12.00 | 12.00 | 12.00 |
聚山梨醇酯80/(大豆油+DDT) | 8.99 | 8.79 | 8.57 |
DDT的LogP | 6.50 | 6.50 | 6.50 |
-0.38×[LogP]+5.169 | 2.70 | 2.70 | 2.70 |
大豆油/DDT | 2.99 | 2.74 | 2.50 |
透明度 | 透明 | 透明 | 透明 |
稳定性/沉淀产生(天数) | >14 | >14 | 5天析出 |
平均粒径(nm) | 11.24 | 10.82 | 11.19 |
粒度分布指标PDI | 0.053 | 0.031 | 0.037 |
平均粒径100nm以上的子峰(%) | 0 | 0 | 0 |
【表7】
实施例27 | 实施例28 | 实施例29 | |
水(重量%) | 72.25 | 72.15 | 72.19 |
聚山梨醇酯80(重量%) | 25.00 | 25.00 | 25.00 |
大豆油(重量%) | 2.50 | 2.50 | 2.50 |
睾酮(重量%) | 0.25 | 0.35 | 0.31 |
聚山梨醇酯80/大豆油 | 10.00 | 10.00 | 10.00 |
聚山梨醇酯80/(大豆油+睾酮) | 9.09 | 8.77 | 8.90 |
睾酮的LogP | 2.99 | 2.99 | 2.99 |
-4.955×[LogP]+23.56 | 8.74 | 8.74 | 8.74 |
大豆油/睾酮 | 10.00 | 7.14 | 8.06 |
透明度 | 透明 | 透明 | 透明 |
稳定性/沉淀产生(天数) | >14 | 2天析出 | 1天析出 |
平均粒径(nm) | 12.44 | 11.63 | 10.62 |
粒度分布指标PDI | 0.118 | 0.042 | 0.057 |
平均粒径100nm以上的子峰(%) | 0 | 0 | 0 |
【表8】
实施例30 | |
水(重量%) | 72.18 |
聚山梨醇酯80(重量%) | 25.00 |
大豆油(重量%) | 2.50 |
紫杉醇(重量%) | 0.32 |
聚山梨醇酯80/大豆油 | 10.00 |
聚山梨醇酯80/(大豆油+紫杉醇) | 8.87 |
紫杉醇的LogP | 3.20 |
-4.955×[LogP]+23.56 | 7.70 |
大豆油/紫杉醇 | 7.81 |
透明度 | 透明 |
稳定性/沉淀产生(天数) | >14 |
平均粒径(nm) | 11.12 |
粒度分布指标PDI | 0.047 |
平均粒径100nm以上的子峰(%) | 0 |
【表9】
实施例31 | 实施例32 | |
水(重量%) | 73.20 | 73.15 |
聚山梨醇酯80(重量%) | 24.00 | 24.00 |
大豆油(重量%) | 2.60 | 2.60 |
薄荷醇(重量%) | 0.20 | 0.25 |
聚山梨醇酯80/大豆油 | 9.23 | 9.23 |
聚山梨醇酯80/(大豆油+薄荷醇) | 8.57 | 8.42 |
薄荷醇的LogP | 2.68 | 2.68 |
-4.955×[LogP]+23.56 | 10.28 | 10.28 |
大豆油/薄荷醇 | 12.89 | 10.38 |
透明度 | 透明 | 透明 |
稳定性/沉淀产生(天数) | >14 | >14 |
平均粒径(nm) | 11.20 | 11.81 |
粒度分布指标PDI | 0.048 | 0.056 |
平均粒径100nm以上的子峰(%) | 0 | 0 |
【表10】
实施例33 | 实施例34 | |
水(重重%) | 72.88 | 72.78 |
聚山梨醇酯80(重量%) | 24.00 | 23.94 |
大豆油(重量%) | 2.08 | 2.28 |
生育酚(重量%) | 1.04 | 1.00 |
聚山梨醇酯80/大豆油 | 11.54 | 10.50 |
聚山梨醇酯80/(大豆油+生育酚) | 7.69 | 7.30 |
生育酚的LogP | 8.84 | 8.84 |
-0.38×[LogP]+5.169 | 1.81 | 1.81 |
大豆油/生育酚 | 2.00 | 2.28 |
透明度 | 透明 | 透明 |
稳定性/沉淀产生(天数) | >14 | >14 |
平均粒径(nm) | 10.85 | 11.15 |
粒度分布指标PDI | 0.035 | 0.104 |
平均粒径100nm以上的子峰(%) | 0 | 0 |
【表11】
实施例35 | |
水(重量%) | 73.91 |
聚山梨醇酯80(重量%) | 23.94 |
大豆油(重量%) | 1.50 |
生育三烯酚(重量%) | 0.65 |
聚山梨醇酯80/大豆油 | 15.96 |
聚山梨醇酯80/(大豆油+生育三烯酚) | 11.15 |
生育三烯酚的LogP | 7.68 |
-0.38×[LogP]+5.169 | 2.25 |
大豆油/生育三烯酚 | 2.32 |
透明度 | 透明 |
稳定性/沉淀产生(天数) | >14 |
平均粒径(nm) | 9.96 |
粒度分布指标PDI | 0.016 |
平均粒径100nm以上的子峰(%) | 0 |
【表12】
实施例36 | 实施例37 | 实施例38 | |
水(重量%) | 74.22 | 74.08 | 73.88 |
聚山梨醇酯80(重量%) | 24.00 | 24.00 | 24.00 |
大豆油(重量%) | 1.50 | 1.50 | 1.50 |
吲哚美辛(重量%) | 0.38 | 0.41 | 0.62 |
聚山梨醇酯80/大豆油 | 16.00 | 16.00 | 16.00 |
聚山梨醇酯80/(大豆油+吲哚美辛) | 12.77 | 12.57 | 11.32 |
吲哚美辛的LogP | 4.25 | 4.25 | 4.25 |
-0.38×[LogP]+5.169 | 3.55 | 3.55 | 3.55 |
大豆油/吲哚美辛 | 3.95 | 3.66 | 2.42 |
透明度 | 透明 | 透明 | 透明 |
稳定性/沉淀产生(天数) | >14 | >14 | 1天析出 |
平均粒径(nm) | 9.06 | 8.959 | 8.469 |
粒度分布指标PDI | 0.06 | 0.046 | 0.031 |
平均粒径100nm以上的子峰(%) | 0 | 0 | 0 |
如表1~12所示,可知,在前述聚山梨醇酯80相对于前述油的重量比为9.20以上240以下、前述聚山梨醇酯80相对于前述油和难水溶性功能性成分的总重量的重量比为5.20以上200以下的情况下,可以得到如下微型乳剂:所得到的微型乳剂的乳化粒子的平均粒径为18nm以下,PDI(粒度分布指标)为0.14以下,包含不含100nm以上的粒子(子峰)的单分散的难水溶性药物。
另外,由表2~3可知,随着前述聚山梨醇酯80相对于前述油的重量比低于9.20并接近4,平均粒径有增大的倾向。
另外,如表1~12所示,可知,在前述聚山梨醇酯80相对于前述油的重量比为9.20以上240以下,聚山梨醇酯80相对于前述油和难水溶性功能性成分的总重量的重量比为5.20以上200以下,对于前述油相对于前述难水溶性功能性成分的重量比,前述难水溶性功能性成分的LogP为4.2以上时,为[-0.38×(难水溶性功能性成分的LogP)+5.169]以上2000以下,前述难水溶性功能性成分的LogP小于4.2时,为[-4.955×(难水溶性功能性成分的LogP)+23.56]以上2000以下的情况下,可以得到如下稳定的微型乳剂:所得到的微型乳剂的乳化粒子的平均粒径为18nm以下,PDI(粒度分布指标)为0.14以下,包含不含100nm以上的粒子(子峰)的单分散的难水溶性药物。
即可知,对于前述油相对于前述难水溶性功能性成分的重量比,前述难水溶性功能性成分的LogP为4.2以上时,为[-0.38×(难水溶性功能性成分的LogP)+5.169]以上2000以下,前述难水溶性功能性成分的LogP小于4.2时,为[-4.955×(难水溶性功能性成分的LogP)+23.56]以上2000以下的情况下,与对于前述油相对于前述难水溶性功能性成分的重量比,前述难水溶性功能性成分的LogP为4.2以上时,小于[-0.38×(难水溶性功能性成分的LogP)+5.169]的实施例12、26和38、以及前述难水溶性功能性成分的LogP小于4.2时,小于[-4.955×(难水溶性功能性成分的LogP)+23.56]的实施例23、28和29相比,没有引起药物的析出,在稳定性方面更优异。
(实施例39和40)
作为难水溶性功能性成分,使用表13中所示的多种难水溶性功能性成分,作为油,使用表13中记载的油,将难水溶性功能性成分、油、聚山梨醇酯80和离子交换水的重量比变更为表13中记载的重量比,除此以外,以与实施例1相同的方式,制备微型乳剂。对得到的微型乳剂进行评价。将结果示于表13。在实施例40中,作为油,使用以下的油。
角鲨烷(Oryza油化株式会社制,Oryza角鲨烷)
【表13】
如表13所示,实施例39和40中并用了3种难水溶性功能性成分。根据难水溶性功能性成分的种类(LogP值),所需的油的量不同,因此,将把所使用的油的量(2.50重量%)分配于各难水溶性功能性成分的量用于油相对于难水溶性功能性成分的重量比的计算。如表13所示,可知,在多种难水溶性功能性成分并用的情况下,在前述聚山梨醇酯80相对于前述油的重量比为9.20以上240以下,聚山梨醇酯80相对于前述油和难水溶性功能性成分的总重量的重量比为5.20以上200以下,对于前述油相对于各难水溶性功能性成分的重量比,前述难水溶性功能性成分的LogP为4.2以上时,为[-0.38×(难水溶性功能性成分的LogP)+5.169]以上2000以下,各难水溶性功能性成分的LogP小于4.2时,为[-4.955×(难水溶性功能性成分的LogP)+23.56]以上2000以下的情况下,可以得到如下稳定的微型乳剂:所得到的微型乳剂的乳化粒子的平均粒径为18nm以下,PDI(粒度分布指标)为0.14以下,包含不含100nm以上的粒子(子峰)的单分散的难水溶性药物。
(实施例41~46)
作为难水溶性功能性成分,使用姜黄素,作为油,使用大豆油或中链脂肪酸甘油三酯,作为表面活性剂成分,单独使用聚氧乙烯蓖麻油或与聚山梨醇酯80并用,将难水溶性功能性成分、油、表面活性剂成分和离子交换水的重量比变更为表14中记载的重量比,除此以外,以与实施例1相同的方式,制备微型乳剂。对得到的微型乳剂进行评价。将结果示于表14。在实施例41中,作为表面活性剂成分,单独使用聚氧乙烯蓖麻油。在实施例42~46中,作为表面活性剂成分,将聚氧乙烯蓖麻油和聚山梨醇酯80并用。另外,在实施例45和46中,作为油,使用中链脂肪酸甘油三酯。使用作为油的以下的油和作为表面活性剂的以下的表面活性剂。
中链脂肪酸甘油三酯(花王株式会社制,商品名:COCONARD RK)
聚氧乙烯蓖麻油(BASF公司制,Kolliphor(注册商标)EL)
【表14】
如表14所示,可知,在前述聚氧乙烯蓖麻油相对于前述油的重量比或由前述聚山梨醇酯80和聚氧乙烯蓖麻油两者构成的表面活性剂成分相对于前述油的重量比为9.20以上240以下,前述聚氧乙烯蓖麻油相对于前述油和难水溶性功能性成分的总重量的重量比或由前述聚山梨醇酯80和聚氧乙烯蓖麻油两者构成的表面活性剂成分相对于前述油和难水溶性功能性成分的总重量的重量比为5.20以上200以下,前述油相对于前述难水溶性功能性成分的重量比为[-4.955×(难水溶性功能性成分的LogP)+23.56]以上2000以下的情况下,能够得到如下稳定的微型乳剂:所得到的微型乳剂的乳化粒子的平均粒径为18nm以下,PDI(粒度分布指标)为0.14以下,包含不含100nm以上的粒子(子峰)的单分散的难水溶性药物。
产业上的应用可能性
根据本发明的一个实施方式的用于制备微型乳剂的组合物和微型乳剂通过具备上述构成,可以提供乳化粒子的粒径小、粒径分布窄且粒径均匀性提高、并且稳定性优异的微型乳剂。因此,可以在使用这种微型乳剂的医药品、补充剂等功能性食品、化妆品、涂覆剂等领域应用。
Claims (9)
1.一种组合物,其为用于制备微型乳剂的组合物,
其包含表面活性剂成分、油和难水溶性功能性成分,所述表面活性剂成分包含选自聚山梨醇酯80和聚氧乙烯蓖麻油中的至少任一种,
所述表面活性剂成分相对于所述油的重量比为9.20以上240以下,
所述表面活性剂成分相对于所述油和难水溶性功能性成分的总重量的重量比为5.20以上200以下。
2.根据权利要求1所述的组合物,所述难水溶性功能性成分的LogP为4.2以上时,所述油相对于所述难水溶性功能性成分的重量比为[-0.38×(难水溶性功能性成分的LogP)+5.169]以上2000以下,
所述难水溶性功能性成分的LogP小于4.2时,所述油相对于所述难水溶性功能性成分的重量比为[-4.955×(难水溶性功能性成分的LogP)+23.56]以上2000以下。
3.一种微型乳剂,其包含权利要求1或2所述的组合物和水性介质。
4.一种医药品、功能性食品、化妆品、涂覆剂或杀虫剂,其包含权利要求3所述的微型乳剂。
5.一种制造方法,其为用于制备微型乳剂的组合物的制造方法,
其包括将表面活性剂成分、油和难水溶性功能性成分进行混合的混合工序,所述表面活性剂成分包含选自聚山梨醇酯80和聚氧乙烯蓖麻油中的至少任一种,
所述表面活性剂成分相对于所述油的重量比为9.20以上240以下,
所述表面活性剂成分相对于所述油和难水溶性功能性成分的总重量的重量比为5.20以上200以下。
6.根据权利要求5所述的制造方法,所述难水溶性功能性成分的LogP为4.2以上时,所述油相对于所述难水溶性功能性成分的重量比为[-0.38×(难水溶性功能性成分的LogP)+5.169]以上2000以下,
所述难水溶性功能性成分的LogP小于4.2时,所述油相对于所述难水溶性功能性成分的重量比为[-4.955×(难水溶性功能性成分的LogP)+23.56]以上2000以下。
7.一种微型乳剂的制造方法,其包括下述工序:将表面活性剂成分、油和难水溶性功能性成分进行混合的混合工序,所述表面活性剂成分包含选自聚山梨醇酯80和聚氧乙烯蓖麻油中的至少任一种,以及
将通过所述混合工序得到的组合物与水性介质进行混合的工序,
所述表面活性剂成分相对于所述油的重量比为9.20以上240以下,
所述表面活性剂成分相对于所述油和难水溶性功能性成分的总重量的重量比为5.20以上200以下。
8.根据权利要求7所述的微型乳剂的制造方法,所述难水溶性功能性成分的LogP为4.2以上时,所述油相对于所述难水溶性功能性成分的重量比为[-0.38×(难水溶性功能性成分的LogP)+5.169]以上2000以下,
所述难水溶性功能性成分的LogP小于4.2时,所述油相对于所述难水溶性功能性成分的重量比为[-4.955×(难水溶性功能性成分的LogP)+23.56]以上2000以下。
9.一种单分散的微型乳剂,其平均粒径为18nm以下、粒度分布指标为0.14以下且不包含100nm以上的粒子。
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