TR201808197T4 - Mikroemülsiyon topikal dağıtım platformu. - Google Patents

Abstract

Su içinde yağ mikroemülsiyonları ve bunların yapılmasının yöntemlerine uygun olan farmasötik taşıyıcılar sağlanır. Ayrıca, buluşun bir taşıyıcısını ve bir lipofil aktif farmasötik içerik maddesini (API) içeren farmasötik bileşimler ve bunun yanı sıra bunun yapılmasına yönelik yöntemler sağlanır. Farmasötik bileşimler, özellikle göze topikal uygulamaya yönelik lipofil API'lerin formüle edilmesinde kullanıma uygundur. API olarak fenofibrat veya fenofibrik asit içeren farmasötik bileşimler spesifik olarak içerilir. Ayrıca, gözün arka segmentinin bir hastalığının tedavi edilmesinin bir yöntemi sağlanır. Ayrıca, göze topikal uygulamaya yönelik olarak formüle edilen, aşağıdaki gibi temsil edilen (Formül I) bir bileşiği içeren bir farmasötik bileşim sağlanır.

Description

TARIFNAME MIKROEMÜLSIYON TOPIKAL DAGITIM PLATFORMU BULUSUN ALT YAPISI Aktif farmasötik içerik maddelerinin (APPler) göze dagitilmasi, en uygun olarak göze topikal uygulama yoluyla gerçeklestirilebilir. Ancak API'lerin topikal dagitimi genellikle, düsük kalma süresi, düsük nüûiz ve hedef dokuya dagitim, dagitimin önündeki fizyolojik engeller ile sinirlanmaktadir. Bu sinirlayici faktörler özellikle, gözün arka segmentini etkileyen hastaliklar açisindan önemlidir; bu nedenle gözün arka segmentine APl”lerin dagitilmasi amaciyla, örnegin intraoküler (intravitreal) enjeksiyon ve sistemik uygulama gibi diger uygulama yollarina basvurulmasi yaygindir.

Kuskusuz intravitreal enjeksiyon invaziftir ve bir ameliyathanede bir oftalmolojist tarafindan uygulama yapilmasini içeren büyük oranda özellestirilen kosullar gerektirmektedir. Bununla birlikte intravitreal enjeksiyon, enfeksiyon risklerini, intravitreal yerlestirme olmasi durumunda kaymayi beraberinde getirir.

Diger yandan intravenöz enjeksiyon gibi teknik açidan daha az talep edilen sistemik uygulama, basariya ulasmanin önündeki fizyolojik sinirlara maruz kalmaktadir. Örnegin kan-beyin bariyeri (BBB) gibi, kan-retina bariyeri (BRB) API”lerin gözün içine ulasinasina engel olur. Bununla birlikte sistemik uygulama, göz içinde etkili ilaç seviyelerinin saglanmasi amaciyla, kabul edilemez derecede yüksek API dozlarini gerektirebilir.

Mikroemülsiyonlar, bir polar faz (örnegin su), bir polar olmayan faz (örnegin yag), sürfaktan ve ko-sürfaktandan olusan termodinamik açidan stabil ve izotropik formülasyonlardir. Nanoemülsiyonlarin aksine, mikroemülsiyonlar girdi enerjisine ihtiyaç olmaksizin olusurlar ve temel olarak spontane bir biçimde olusurlar. Berraklik, stabilite ve sterilizasyon olasiliklari ile karakterize edilen 01997-P-0001 belirli mikroemülsiyonlar, göze yönlendirilen APl”lere yönelik aday topikal dagitim platformlarini temsil eder.

Göz, ön kamara ve arka kamara olarak adlandirilan iki anatomik kisma bölünmüstür. Daha küçük olan ön kamara, örnegin kornea, göz sivisi, iris ve mercegi içeren ve merceklerin önünde bulunan bütün yapilari içerir. Daha büyük olan arka segment, geri kalan bütün yapilari, diger bir deyisle lenslerin arkasindaki bütün yapilari içerir. Bu yapilar, inter alia, camsi cisim, retina, retina damarlari, makula, koroid, skleranin bir kismi ve optik siniri içerir.

Anna Radomska-Soukharev et al, Acta Poloniae Pharmaeeutica - Drug Research, 80 Cremophor EL, n-bütanol ve triasetin ve bunlarin oküler ilaç dagitim sistemleri olarak potansiyel kullanimindan olusan mikroemülsiyon sistemlerinin fiziksel özelliklerini belirtmistir. antiglokom ilaci dorzolamid hidrokloridin seyreltilebilir nanoemülsiyon sistemlerini belirtmistir ve bunlari, fizyokimyasal ve ilaç salim özellikleri açisindan degerlendinnistir. belirlenen bir süre zarfinda makula ödemi semptomlari gösterip gösterinediginin belirlenmesini içeren bir hastadaki makula ödeminin tedavi edilmesinin yöntemlerini açiklar. Hastanin önceden belirlenen bir süre zarfinda makula ödemi semptomlari göstermesi veya bu teshisin konulmasi durumunda, tedavi yöntemi, hastaya bir anti ödem ilacinin (AED) terapötik olarak etkili bir miktarinin uygulanmasini içerir. Hastanin önceden belirlenen bir süre zarfinda makula ödemi semptomlari göstermesi veya bu teshisin konulmamasi durumunda, tedavi yöntemi istege bagli olarak, hastanin bir AED disinda bir tedavi ile tedavi edilmesini içerir. Bulus ayrica, bir AED,nin uygulanmasina yönelik cihazlar ve 01997-P-0001 yöntemlerin kullanilmasi ile bir hastada makula ödeininin tedavi edilmesi yöntemlerini saglar.

US 8058316, bir retinal hastaligin tedavisinde terapötik olarak etkili olan bir miktar CLT-005 (1-asetil-5-hidroksiantrasen-9,10-diyon) ve bir farmasötik tasiyiciyi içerebilir, burada retinal hastalik inflamasyon, anjiyogenez veya neovaskülarizasyonun en az biri ile karakterize edilir ve burada bilesim intravitreal uygulamaya yönelik olarak hazirlanir. Bilesim, bir denegin gözüne intravitreal olarak uygulanabilir.

BULUSUN KISA AÇIKLAMASI Bulus, farmasötik tasiyicilar olarak faydali olan mikroemülsiyon formülasyonlari ve mikroemülsiyonlarin spesifik formülasyonlari ve bunlarin üretim yöntemleri ile ilgilidir. Daha genel baglamda mikroemülsiyonlar ve mikroemülsiyon formülasyonlari, aktif farmasötik içerik maddelerinin, özellikle lipofil APPlerin herhangi bir dokuya topikal dagitimi amaciyla kullanilabilir. Bulusun mikroemülsiyonlarinin ve mikroemülsiyon formülasyonlarinin örnegin, gözün iç yapilarina, belirli APIalerin terapötik olarak anlamli miktarlarda dagitilmasina uygun oldugu bulunmustur. Bulusun mikroemülsiyonlari ve mikroemülsiyon formülasyonlari, örnegin göz damlasi seklinde, göze topikal uygulamaya uygundur. Sasirtici bir biçimde, bulusa göre mikroemülsiyon formülasyonlarinin topikal dagitiini, gözün arka segmentindeki hastaliklarin tedavi edilmesinde dahi etkilidir.

Bulusun bir açisi, göze topikal uygulamaya yönelik, asagidaki unsuru içeren farmasötik bir tasiyicidir: asagidaki unsurlari içeren bir su içinde yag mikroemülsiyonu (i) izopropil miristat, izopropil palmitat ve orta zincir trigliseritlerden olusan gruptan seçilen bir yag; 01997-P-0001 (ii) iki polisorbat, bir polisorbat ve propilen glikol, bir polisorbat ve gliserol, bir polisorbat ve triasetin (l,2,3-triasetoksipr0pan), kremofor EL (polietoksillenmis hint yagi) ve triasetin (1,2,3-triaset0ksipr0pan) ve kreinofor EL (polietoksillenmis hint yagi) ve propilen glikol içeren gruptan seçilen bir çift sürfaktan ve su, farmasötik tasiyiemin yüzde 50 ila 95,ini (w/W) temsil eder; su ve sürfaktan çifti, farmasötik tasiyicinin geri kalaninin neredeyse hepsini temsil eder; ve sürfaktanlar çiftinin yüzdesinin (W/W) yag yüzdesine (w/w) orani, en az : 1 ”dir.

Bulusun bir açisi, bulusun fannasötik tasiyicisinin yapilmasinin bir yöntemidir.

Yöntem, bir yag/sürfaktan karisimi elde etmek üzere yag ve sürfaktan çiftinin kombine edilmesi ve yag/sürfaktan karisiminin su ile kombine edilmesi adimlarini Bulusun bir açisi, bir lipofil aktif farmasötik içerik maddesi (API) ve bulusun farinasötik tasiyicisini içeren bir farmasötik bilesimdir, burada farmasötik bilesim göze topikal uygulamaya yönelik olarak formüle edilir.

Bulusun bir açisi, bulusun farmasötik bilesiminin yapilmasinin bir yöntemidir.

Yöntem, bir yag/sürfaktan/API karisimi elde etmek üzere yag, sürfaktan çifti ve lipofil aktif fannasötik içerik maddesinin (API) kombine edilmesi ve yag/sürfaktan/API karisiminin su ile kombine edilmesi adimlarini içerir.

Bulusun bir açisi, gözün arka segmentinin bir hastaliginin tedavi edilmesi 01997-P-0001 yöntemidir. Yöntem, asagidaki unsuru içeren bir bilesimin buna ihtiyaç duyan bir denegin bir gözüne topikal olarak uygulanmasi adimini içerir: asagidaki unsurlari içeren bir su içinde yag mikroemülsiyonu (i) izopropil miristat, izopropil palmitat ve orta zincir trigliseritlerden olusan gruptan seçilen bir yag; (ii) iki polisorbat, bir polisorbat ve propilen glikol, bir polisorbat ve gliserol, bir polisorbat ve triasetin (1,2,3-triasetoksipr0pan), kremofor EL (polietoksillenmis hint yagi) ve triasetin (1,2,3-triasetoksipr0pan) ve kremofor EL (polietoksillenmis hint yagi) ve propilen glikol içeren gruptan seçilen bir çift sürfaktan; (iv) gözün arka segmentinin bir hastaligina yönelik olarak, terapötik olarak etkili bir miktardaki bir lipof'il aktif farmasötik içerik maddesi (API), API, bilesimin yüzde 0.01 ila 5”ini (w/v) temsil eder; su, bilesimin yüzde 50 ila 95°ini (W/W) temsil eder; yag ve sürfaktan çifti, bilesimin geri kalaninin neredeyse hepsini temsil sürfaktanlar çiftinin yüzdesinin (W/W) yag yüzdesine (W/W) orani, en az yaklasik 10:1,dirg ve bilesim, göze topikal uygulamaya yönelik olarak formüle edilir.

Bir düzenlemede API asagidaki gibi temsil edilir: 01997-P-0001 Bir düzenlemede gözün arka segmenti hastaligi, inflamasyon, neovaskülarizasyon, vasküler sizinti, fibrozis veya bunlarin herhangi bir kombinasyonudur.

Bir düzenlemede gözün arka segmenti hastaligi bunlardan olusan gruptan seçilir: yas ile ilgili makula dejenerasyonu, diyabetik retinopati, arka üveit, retina] ödem, makula ödemi ve retinal ven tikanikligi.

Bir düzenlemede gözün arka segmenti hastaligi, yas ile ilgili makula dejenerasyonudur.

Bir düzenlemede gözün arka segmenti hastaligi, diyabetik retinopatidir.

Bulusun bir açisi, gözün arka seginentinin bir hastaliginin tedavi edilmesine yönelik olarak, asagidaki gibi temsil edilen etkili bir miktardaki bir bilesigi: ve bulusun farmasötik tasiyicisini içeren farmasötik bir bilesimdir, burada farmasötik bilesim göze topikal uygulamaya yönelik olarak formüle edilir.

Bir düzenlemede farmasötik bilesim, göz damlasi olarak formüle edilir.

SEKILLERIN KISA AÇIKLAMASI SEKIL 1, su, yag ve sürfaktanin çesitli formülasyonlarini içeren yirmi berrak cain viyalin tek bir serisinin fotografik bir görüntü çifti ve viyallerdeki formülasyonlari temsil eden bir haritadir. Üst fotografin 01997-P-0001 solundaki Viyal, A1 harita pozisyonuna karsilik gelir ve saga dogru ardisik viyaller A2, A3 ve diger harita pozisyonlarina karsilik gelir. Alt fotografin solunda yer alan Viyal, B1 harita pozisyonuna karsilik gelir ve saga dogru ardisik viyaller B2, B3 ve diger harita pozisyonlarina karsilik gelir. Al viyali, (i) yüzde 90 321 Cremophor EL: propilen glikol sürfaktan/ko- sürfaktan karisimi/yüzde 10 izopropil miristattan olusan 525 uL suyu içerir. Bu ardisik seyrelme, (i) 25 uL ayni yag fazini ve (ii) 975 uL suyu içeren Viyal B10,a ulasana kadar devain eder. Berrak formülasyonlar mikroemülsiyonlari temsil eder.

SEKIL 2, sirasiyla Su, Yag ve Sürfaktan ile etiketlenen apekslerde yüzde 100 su, yüzde 100 yag ve yüzde 100 toplam sürfaktana sahip bir temsil edici psödo-ternari fazi diyagramidir. Daha koyu çizgiler ile çevrelenen bölge, potansiyel su içinde yag mikroemülsiyon alanini temsil eder (su > yüzde 50). Her bir sembol, Örneklerde test edilen farkli su/yag/toplam sürfaktan kombinasyonlarinin gerçek kombinasyonlarina yönelik bir veri puanini temsil eder. (Mikroemülsiyonlar bu puanlarin yalnizca bir alt kümesine karsilik gelir.) SEKIL 3, göze topikal uygulamadan 1 saat sonra ölçülen tavsan göz sivisindaki MSH-lOOl ölçümünü tasvir eden bir grafiktir. X ekseni, her bir emülsiyon formülasyonundaki ilacin yüzdesini (W/v) gösterir. ED-007 ila ED-017, mikro emülsiyonlardir; ED-002 nanoemülsiyondur. AH : göz sivisi; IPM : izopropil miristat.

SEKIL 4, mikroemülsiyon boyut dagilimini tasvir eden bir biyik grafigidir. Daha yüksek ve daha düsük uç noktalar, sirasiyla d90 ve d10 damlacik boyutlarini temsil eder.

SEKIL 5, mikroemülsiyon boyut dagilimini tasvir eden bir biyik grafigidir. Daha yüksek ve daha düsük uç noktalar, sirasiyla d90 ve d10 damlacik boyutlarini temsil eder. Her bir mikroemülsiyona yönelik 1. Gün ve 14. Günde ölçülen degerler için çiftler halinde veriler gösterilir. 01997-P-0001 mikroemülsiyon boyut dagilimini tasvir eden biyik grafigidir.

SEKIL 7, gösterilen mikroemülsiyonlarda (MEM 002) %3 fenofibrat olarak formüle edilen fenofibratin gözlere QID x 5 gün göz damlasi uygulamasinin ardindan LC/MS ile ölçüldügü gibi, tavsanlarin retinasindaki (sol panel) ve retinal pigment epitelindeki (RPE) (sag panel) fenofibrat ve fenofibrik asit yogunluklarini tasvir eden çubuk grafigi çiftidir.

SEKIL 8, koroidal neovaskülarizasyonun lazer ile indüklendigi farelerde Ölçülen lezyon boyutunu tasvir eden bir çubuk grafigidir. Farelere, yalnizca vehikül ile veya nanoemülsiyonda (NEM-001) %3 fenofîbrat veya mikroemülsiyonda (MEM-0043) %0.5 fenofibrat olarak formüle edilen fenofibrat ile ardisik 19 gün boyunca QID uygulanmistir. *** p < 0.001 vehikül ile karsilastirilmistir.

DETAYLI AÇIKLAMA Burada açiklandigi üzere Basvuru sahibi, olasi bilesenlerin birçok kombinasyonunun detayli deneme-yanilma analizi yoluyla, özellikle oftalmik kullanima yönelik olan özellikle lipofil ilaçlarin topikal uygulamasinda kullanima uygun olan bir grup mikroemülsiyon formülasyonunu tanimlamistir.

Mikroemülsiyon formülasyonlari, berraktir, stabildir, iyi tolere edilmistir ve gözdeki bölgeler dahil olmak üzere hedef bölgelere aktif farmasötik içerik maddelerinin terapötik olarak etkili miktarlarini dagitabilir. Sasirtici bir biçimde bulusun mikroemülsiyon formülasyonlari, göze topikal uygulamanin ardindan gözün ara segmentine aktif farmasötik içerik maddelerinin terapötik olarak etkili miktarlarinin dagitilmasini saglayabilir.

Bulusun bir açisi, göze topikal uygulamaya yönelik, asagidaki unsurlari içeren farmasötik bir tasiyicidir: 01997-P-0001 Asagidaki unsurlari içeren bir su içinde yag mikroemülsiyonu (i) izopropil miristat, izopropil palmitat ve orta zincir trigliseritlerden ve bunlarin herhangi bir kombinasyonundan olusan gruptan seçilen bir yag; (ii) iki polisorbat, bir polisorbat ve propilen glikol, bir polisorbat ve gliserol, bir polisorbat ve triasetin (l,2,3-triaset0ksipropan), kremofor EL (polietoksillenmis hint yagi) ve triasetin (1,2,3-triasetoksipropan) ve kremofor EL (polietoksillenmis hint yagi) ve propilen glikol içeren gruptan seçilen bir çift sürfaktan; ve su, farmasötik tasiyicinin yaklasik yüzde 50 ila 95”ini (W/W) temsil eder; su ve sürfaktanlar, farmasötik tasiyicinin geri kalaninin neredeyse hepsini temsil eder; ve toplam sürfaktanin yüzdesinin (W/W) yag yüzdesine (W/W) orani, en az yaklasik 10: 1 'dir, Burada kullanildigi üzere, bir “su içinde yag mikroemülsiyonu”, en az yüzde 50 (W/W) su, normalde en azindan büyük ölçüde suya karismayan en az bir organik kimyasaldan (diger bir deyisle bir yag) ve en az iki sürfaktan (bazen sürfaktan ve ko-sürfaktan olarak refere edilir) olusan bir mikroemülsiyondur. Dagilmis yag fazi, damlaciklarin tipik olarak yaklasik 300 nmiden az, örnegin yaklasik 5 nm ila yaklasik 200 nm ortalama çapa sahip oldugu devam eden (su) fazdaki damlaciklar olarak dagilir. Karakteristik olarak bir mikroemülsiyon, damlaciklarin görünebilir dalga boyundaki isigi dagitamayacak kadar küçük olmasi nedeniyle, gözle incelendiginde berrak veya yari saydam bir görüntüye sahiptir.

Mikroemülsiyonlar tipik olarak, sivi kristallerden daha düsük, örnegin yaklasik -400 mPa~s viskozitelere sahiptir. 01997-P-0001 Burada kullanildigi üzere “orta zincir trigliserit” veya “MCT”, yag asitlerinin en az yüzde 90,1nm 8-10 karbon atomundan olustugu trigliseride refere eder. Örnekler, Myglyol® 810 veya 812 (gliserol, kaprik asit ve kaprilik asit triesterleri; Sasol Germany GmbH, Witten, Almanya) ve hidroliz, damitma ve hindistancevizi yaginin esterlesmesi ile elde edilen yaglari içerir. Bach, A et al. (1982) Am J Clin Nutr 36:293. MCTller, suda uzun-zincir trigliseritlerden daha iyi çözünür, ancak fazla miktarda lipofil ilaçlari bulundurur.

Burada kullanildigi üzere, “sürfaktan” terimi genel anlamindadir ve “bir sürfaktan çifti” ifadesi, iki sürfaktana veya ayni sekilde bir sürfaktan ve bir ko-sürfaktana refere eder. Iki sürfaktan, ayni veya farkli miktarlarda mevcut olabilir.

Burada kullanildigi üzere “polisorbat” terimi genel olarak, sorbitan yag asidi esterinin bir polioksietilen türevine refere eder. Polisorbatlarin yaygin ticari preparatlari, Tween®, Alkest veya Canarcel ismiyle satilmaktadir. Polisorbatlarin terminolojisinde, polisorbatin (veya Tween®) ardindan gelen sayisal gösterim lipofil gruba refere eder. Örnegin polisorbat 20, monolorat esterdir ve polisorbat 80 bir monooleat esterdir.

Cremoph0r® EL (BASF SE), polietoksillenmis hint yaginin bir versiyonudur, bunun temel bileseni, gliserol polietilen glikol risioleattir. Ilave bilesenler, serbest polietilen glikolleri ve etoksillenmis gliserolü içerir. Bu, 35 mol etilen oksidin, her bir hint yagi molü ile reaksiyona girmesi yoluyla hazirlanir. Ürüne, 61791-12-6 CAS numarasi verilmistir.

Bir düzenlemede su, farmasötik tasiyicinin yüzde 50°sini (w/w) temsil eder.

Bir düzenlemede su, farmasötik tasiyicinin en az yaklasik yüzde 55°ini (w/w) temsil eder. 01997-P-0001 Bir düzenlemede temsil eder.

Bir düzenlemede temsil eder.

Bir düzenlemede temsil eder.

Bir düzenlemede temsil eder.

Bir düzenlemede temsil eder.

Bir düzenlemede temsil eder.

Bir düzenlemede temsil eder. farmasötik tasiyicinin farmasötik tasiyicinin farmasötik tasiyicinin farmasötik tasiyicinin farmasötik tasiyicinin farmasötik tasiyicinin farmasötik tasiyicinin az yaklasik yüzde az yaklasik yüzde az yaklasik yüzde az yaklasik yüzde az yaklasik yüzde az yaklasik yüzde az yaklasik yüzde 60,1ni (W/W) 65”ini (W/W) 707ini (W/W) 75,ini (W/W) 80,ini (w/w) 85°ini (W/W) 90,1ni (W/W) Burada kullanildigi üzere “W/W” terimi, bilesigin agirliginin (gram cinsinden) solüsyonun agirligina (gram cinsinden) orani anlamina gelir, burada solüsyonun agirligi yag, su ve sürfaktanin toplam agirligina refere eder. Bir örnek olarak yüzde 1 (w/w) izopropil miristat, 100 g toplam agirlik basina 1 g izopropil miristati ifade eder.

Burada kullanildigi üzere “w/v” terimi, agirligin (gram cinsinden) hacme (mL cinsinden) orani anlamina gelir, burada hacim son hacme refere eder. Bir örnek olarak yüzde 1 (W/v) izopropil miristat, 100 mL son hacim basina 1 g izopropil miristati ifade eder. 01997-P-0001 Burada herhangi bir belirli sayisal deger ile baglantili olarak kullanildigi üzere, bir düzenlemede “yaklasik” ifadesi, belirli sayisal degerin bu belirli degerin %5 fazlasi veya eksigi oldugu anlainina gelir. Bu nedenle örnegin “yaklasik yüzde 1 (W/W)” ifadesi, yüzde 0.95 ila degerlerinin araligini kapsayacak degerlerinin araligini kapsayacak sekilde anlasilabilir.

Bununla birlikte, bir düzenlemedeki “en az yaklasik 1021” ifadesi yaklasik 10:1 ila yaklasik 20:] degerini ifade eder. Ilave ayri düzenlemelerde “en az yaklasik 10:l” 1521 degerlerini ifade eder.

Bir düzenlemede, “en az yaklasik 10: 1” ifadesi yaklasik lO:1 degerini ifade eder.

Bir düzenlemede yag, izopropil miristattir.

Bir düzenlemede yag, izopropil palmitattir.

Bir düzenlemede yag, orta zincir trigliseriddir.

Bir düzenlemede sürfaktan çifti, iki polisorbattir. Örnegin bir düzenlemede sürfaktan çifti, polisorbat 20 ve polisorbat 80,dir.

Bir düzenlemede sürfaktan çifti, bir polisorbat ve propilen glikoldür.

Bir düzenlemede sürfaktan çifti, bir polisorbat ve gliseroldür.

Bir düzenlemede sürfaktan çifti, bir polisorbat ve triasetindir (1,2,3- triasetoksipropan). 01997-P-0001 Bir düzenlemede sürfaktan çifti, kremofor EL (polietoksillenmis hint yagi) ve triasetindir (1 ,2,3-triasetoksipropan).

Bir düzenlemede sürfaktan çifti, kremofor EL (polietoksillenmis hint yagi) ve propilen glikoldür.

Bulusun bir açisi, yukarida açiklandigi gibi farmasötik tasiyicinin yapilmasinin bir yöntemi, diger bir deyisle bulusun farmasötik tasiyicisinin yapilmasinin bir yöntemidir. Yöntem, bir yag/sürfaktan karisimi elde etmek üzere yag ve sürfaktan çiftinin kombine edilmesi ve yag/sürfaktan karisiminin su ile kombine edilmesi adimlarini içerir. Kombine edilen bilesenler, büyük ölçüde kendiliginden bir mikroemülsiyon olusturacaktir. Diger bir deyisle, örnegin bütün bilesenlerin temas etmesini saglamak için yeterli olacak sekilde sallayarak veya yavasça girdaplama yoluyla karistirilmasi, mikroemülsiyon olusturmak için yeterli olmalidir.

Tercih edilen mikroemülsiyonlar istege bagli olarak, gözle incelemede berrak ve homoj endir ve termodinamik olarak stabildir.

Farmasötik tasiyicinin yapilmasi yöntemi, istege bagli olarak örnegin steril filtreleme veya 121 °C7de 20 dakika boyunca otoklavlama yoluyla olusturulan farmasötik tasiyicinin sterilize edilmesi adimini içerebilir.

Farmasötik tasiyicinin yapilmasi yöntemi istege bagli olarak, damlaciklarin boyutlandirilmasi adimini içerebilir.

Bulusun bir açisi, bir lipofil aktif farmasötik içerik maddesi (API) ve bulusun farmasötik tasiyicisini içeren bir farmasötik bilesimdir, burada farinasötik bilesim göze topikal uygulamaya yönelik olarak formüle edilir.

API, herhangi bir lipofil APl olabilir. Burada kullanildigi üzere “lipofil” terimi, 01997-P-0001 oda sicakliginda sudan büyük ölçüde daha fazla lipid, yag veya kati yagda çözünebilir anlainina gelir. Bir düzenlemede “lipofîl” terimi ayrica, oda sicakliginda 100 mg/mL”den az veya buna esit bir çözünürlüge sahip olmasi anlamina gelir. Bir düzenlemede “lipofil” terimi ayrica, oda sicakliginda 10 mg/mL`den az veya buna esit bir çözünürlüge sahip olmasi anlamina gelir. Bir düzenlemede “lipofil” terimi ayrica, oda sicakliginda l mg/mL”den az veya buna esit bir çözünürlüge sahip olmasi anlamina gelir. Bir düzenlemede “lipofil” terimi ayrica, oda sicakliginda 0.5 mg/mL'den az veya buna esit bir çözünürlüge sahip olmasi anlamina gelir. Bir düzenlemede “lipofil” terimi ayrica, oda sicakliginda 0.2 mg/mL7den az veya buna esit bir çözünürlüge sahip olmasi anlamina gelir. Bir düzenlemede “lipofil” terimi ayrica, oda sicakliginda 0.1 mg/mL7den az veya buna esit bir çözünürlüge sahip olmasi anlamina gelir. Bir düzenlemede “lipofil” terimi ayrica oda sicakliginda suda göz ardi edilebilecek bir biçimde çözünmesi anlamina gelir.

Bir düzenlemede lipofil API, antiinIlamatuar ajanlar, anti-enfektif ajanlar, anti- alerjik ajanlar, antihistaminler, antiproliferatif ajanlar, anti-anjiyojenik ajanlar, anti-oksidanlar, antihipertansif ajanlar, nöroprotektif ajanlar, hücre reseptörü agonistleri, hücre reseptörü antagonistleri, bagisiklik düzenleyici ajanlar, immünosüpresif ajanlar, intraoküler basinci düsürme ajanlari, a2-adrenerjik reseptör agonistleri, ßl-adrenerjik reseptör antagonistleri, karbonik anhidraz inhibitörleri, kolinesteraz inhibitörü miyotikleri, prostaglandinler, prostaglandin reseptör agonistleri, mast hücresi degranülasyon inhibitörler, (mast hücresi stabilizörleri), tromboksan A2 mimetikleri, protein kinaz inhibitörleri, prostaglandin F türevleri, prostaglandin F2,, reseptörü antagonistleri, siklooksijenaz-2 inhibitörleri, müskarinik ajanlar ve bunlarin herhangi bir kombinasyonundan olusan gruptan seçilir.

Bir düzenlemede lipofil API, adaprolol maleat, siklosporin A, fenofibrat, fenofîbrik asit, indometasin, mikonazol, pilokarpin, piroksikam ve Ag-THC,den olusan gruptan seçilir. 01997-P-0001 Bir düzenlemede lipofil API fenofibrattir.

Bir düzenlemede lipofil API fenof'ibrik asittir.

Bir düzenlemede lipofil API, gözün ön segmentinin bir hastaliginin tedavisinde faydali olan bir API”dir. hastaligina refere eder. Gözün ön segmentinin hastaliklarinin örnekleri, sinirlayici olmaksizin, katarakt, korneal neovaskülarizasyon, kuru göz (keratoconjunctivitis sicca), Fuchs' distrofisi, glokom, keratit (herpes keratit dahil) ve keratokonu içerir.

Bir düzenlemede gözün ön segmentinin bir hastaligi spesifik olarak, merceklerin hastaliklarini, örnegin katarakti hariç tutar.

Bir düzenlemede API, gözün arka segmentinin bir hastaliginin tedavisinde faydali olan bir API”dir.

Burada kullanildigi üzere “gözün arka segmenti” ifadesi, genel anlamiyla kullanilir ve lensler ve ön hiyaloid membran ile önden çevrelenen ve gözün arkasina dogru uzanan gözün bu kismina refere eder. Bu, ön segmentten daha büyüktür ve camsi cismi, retinayi, retinal damarlari, makulayi, koroidi ve göz sinirini içerir. hastaligina refere eder. Gözün arka segmentinin inflamatuar, otoimmün, vasküler ve belirli enfeksiyöz hastaliklari ilgi çekmektedir. Gözün arka segmenti hastaligi sinirlama olmaksizin, spesifik olarak yas ile ilgili makula dejenerasyonu (AMD), diyabetik retinopati, arka üveit, retinal ödem, makula ödemi ve retinal ven tikanikligini içerir. AMD spesifik olarak, kuru tip AMD ve yas tip AMD°yi içerir.

Bu hastaliklarin veya durumlarin her biri, teknikte iyi bilinir ve burada daha fazla açiklanmasina gerek yoktur. 01997-P-0001 Bir düzenlemede gözün arka segmenti hastaligi, inflamasyon, neovaskülarizasyon, vasküler sizinti, fibrozis veya bunlarin herhangi bir kombinasyonudur.

Bir düzenlemede gözün arka segmenti hastaligi bunlardan olusan gruptan seçilir: yas ile ilgili makula dejenerasyonu, diyabetik retinopati, arka üveit, retina] ödem, makula ödemi ve retinal ven tikanikligi.

Burada kullanildigi üzere “topikal uygulama”, bir dokunun bir yüzeyinde bölgesel uygulamaya refere eder. Göze topikal uygulama, bir gözün bir yüzeyine, örnegin göz kapaklari arasinda normalde erisilebilir olan gözün herhangi bir dis açisina bölgesel uygulamaya refere eder. Göze topikal uygulama genel olarak, örnegin damlalar, sulayicilar, merhemler veya Spreyler ile saglanabilir.

Bir düzenlemede bulusun farmasötik bilesimi, göz damlasi olarak formüle edilir. Örnegin bilesim, vidali kapak/ampul pipet damlalik kapak kombinasyonu ile uyumlu bir sert sisede sunulabilir. Bir düzenlemede bilesim, bir damlalik islevi saglamak üzere düzenlenen ve olusturulan bir uç ve ucu kapatmak üzere ayrilabilir bir kapak ile uyumlu bir sikilabilir sisede sunulabilir. Tipik bir düzenlemede göz damlalari, 30 mikrolitre ila 300 mikrolitre tekli damlalar halinde dagitilir.

Bulusun bir açisi, açiklanan farmasötik bilesiminin yapilmasinin bir yöntemidir.

Yöntem, bir yag/sürfaktan/API karisimi elde etmek üzere yag, sürfaktan çifti ve lipofil aktif farmasötik içerik maddesinin (API) kombine edilmesi ve yag/sürfaktan/API karisiminin su ile kombine edilmesi adimlarini içerir.

Farmasötik bilesimde API, farmasötik bilesim kullanilarak tedavi edilecek olan belirli bir hastaligi tedavi etmek için terapötik olarak etkili bir miktarda bulunur.

Burada kullanildigi üzere bir “terapötik olarak etkili miktar”, istenen bir terapötik sonucu elde etmek için yeterli olan herhangi bir miktardir. Örnegin, gözün arka 01997-P-0001 segmentinin bir hastaliginin tedavi edilmesine yönelik terapötik olarak etkili bir miktar, gözün arka seginentinin bir hastaliginin tedavi edilmesi için yeterli olan bir miktardir.

Tedavi edilecek olan belirli bir hastaliga yönelik belirli bir API”nin terapötik olarak etkili bir miktari, API7nin hastaligi tedavi etmek üzere kullanilmasi ile veya hayvanlarda ve/veya insan deneklerde in vitro ve/veyain vi'vo olarak gerçeklestirilen mantikli deney miktarlari yoluyla mevcut klinik deneylere dayanarak belirlenebilir.

AP1”nin terapötik miktari, bir mikroemülsiyonun olusumunu engellemeyecek sekilde seçilebilir. Genel olarak API, farmasötik bilesimin yaklasik yüzde 5”inden (W/v) az veya buna esit bir miktarda mevcut olacaktir. Çesitli farkli Bulusun bir açisi, gözün arka segmentinin bir hastaliginin tedavi edilmesinin bir yöntemidir. Yöntem, asagidaki unsuru içeren bir bilesimin buna ihtiyaç duyan bir denegin bir gözüne topikal olarak uygulanmasi adimini içerir: asagidaki unsurlari içeren bir su içinde yag mikroemülsiyonu: (i) izopropil miristat, izopropil palmitat ve orta zincir trigliseritlerden ve bunlarin herhangi bir kombinasyonundan olusan gruptan seçilen bir yag; (ii) iki polisorbat, bir polisorbat ve propilen glikol, bir polisorbat ve gliserol, bir polisorbat ve triasetin (1,2,3-triasetoksipr0pan), kremofor EL (polietoksillenmis hint yagi) ve triasetin (1,2,3-triasetoksipr0pan) ve kremofor EL (polietoksillenmis hint yagi) ve propilen glikol içeren gruptan seçilen bir çift sürfaktan; 01997-P-0001 (iv) gözün arka segmentinin bir hastaligina yönelik olarak, terapötik olarak etkili bir miktardaki bir lipofil aktif farmasötik içerik maddesi (API), API, bilesimin yaklasik yüzde 0.01 ila yaklasik yüzde 5°ini (w/w) temsil su, bilesimin yüzde 50 ila yaklasik 95lini (w/w) temsil eder; yag ve sürfaktanlar, bilesimin geri kalaninin neredeyse hepsini temsil eder; Toplain sürfaktan yüzdesinin (W/W) yag yüzdesine (W/W) orani, en az yaklasik 10: 1 ”dir ve bilesim, göze topikal uygulamaya yönelik olarak formüle edilir.

Burada kullanildigi üzere “tedavi etmek” veya “tedavi edilme” ifadeleri, bir denekteki bir hastalik veya durumun ortadan kaldirilmasi, ilerlemesinin tersine çevrilmesi, ilerlemesinin engellenmesi veya ilerlemesinin yavaslatilmasina refere eder. Bir düzenlemede “tedavi etmek” veya “tedavi edilme” ayrica, bir denekteki bir hastalik veya durumun önlenmesine refere eder.

Burada kullanildigi üzere bir “denek” bir memeliye refere eder. Bir düzenlemede denek bir insandir.

Denek, bilesimi kendine uygulayabilir veya bir hasta bakici bilesimi denegin gözüne uygulayabilir.

Bir düzenlemede uygulama, günde bir kez uygulamadir. Bir düzenlemede uygulama, günde birden fazla uygulamadir. Çesitli düzenlemelerde uygulama, kez uygulamadir. Bir düzenlemede uygulama, günde bir ila 6 kez uygulamadir.

Bir düzenlemede uygulama, tedavi edilecek göze tek bir damla bilesimin topikal 01997-P-0001 olarak uygulanmasini içerir. Bu tür bir tek-damla uygulamasi, günde 1 kez, 2 kez, uygulamayi içerebilir.

Bir düzenlemede lipofil API, adaprolol maleat, siklosporin A, fenofibrat, fenofibrik asit, indometasin, mikonazol, pilokarpin, piroksikam ve Ag-THCden olusan gruptan seçilir.

Bir düzenlemede lipofil API fenofibrattir.

Bir düzenlemede lipofil API fenofibrik asittir.

Bir düzenlemede lipofil API, asagidaki gibi temsil edilen l-asetil-S- içinde açiklanir.

Bir düzenlemede gözün arka segmenti hastaligi, inflamasyon, neovaskülarizasyon, vasküler sizinti, fibrozis veya bunlarin herhangi bir kombinasyonudur.

Bir düzenlemede gözün arka segmenti hastaligi bunlardan olusan gruptan seçilir: yas ile ilgili makula dejenerasyonu, diyabetik retinopati, arka üveit, retinal ödem, makula Ödemi ve retina] ven tikanikligi. 01997-P-0001 Bir düzenlemede gözün arka segmenti hastaligi, yas ile ilgili makula dejenerasyonudur.

Bir düzenlemede gözün arka segmenti hastaligi, kuru tip yas ile ilgili makula dej enerasyonudur.

Bir düzenlemede gözün arka segmenti hastaligi, yas tip yas ile ilgili makula dej enerasyonudur.

Bir düzenlemede gözün arka segmenti hastaligi, diyabetik retinopatidir.

Bulusun bir açisi, gözün arka segmentinin bir hastaliginin tedavi edilmesine yönelik olarak, asagidaki gibi temsil edilen etkili bir miktardaki bir bilesigi: ve bulusun farmasötik tasiyicisini içeren farmasötik bir bilesimdir, burada farmasötik bilesim göze topikal uygulamaya yönelik olarak formüle edilir.

Bir düzenlemede farrnasötik bilesim, göz damlasi olarak formüle edilir. Burada detayli olarak açiklanan mevcut bulus, yalnizca gösterme amaciyla burada içerilen ve bulusu sinirlamasi amaçlanmayan asagidaki örneklere referans ile daha açik bir sekilde anlasilacaktir. 01997-P-0001 ÖRNEKLER Farmasötik tasiyicinin %50”den az sudan olustugu veya sürfaktanin yaga oraninin en az 1021 oldugu asagida açiklanan herhangi bir örnek, mevcut bulusun bir parçasini olusturmaz. Örnek 1. Mikroemülsiyon Formülasyon Kütüphanesi Bulusa göre kullanilabilen aday mikroemülsiyonlari belirlemek amaciyla, farkli yag ve sürfaktanlarin farkli koiribinasyonlarini temsil eden yirmi binden (20.000) fazla formülasyon hazirlanmistir ve karakterize edilmistir. Incelenen on binlerce formülasyon içinde, yaklasik bin tanesi aday mikroemülsiyonlar olarak belirlenmistir. Bir psödo-ternari faz diyagrami hazirlanmistir veya yag ve sürfaktanlarin her bir belirli kombinasyonuna yönelik olarak elde edilen veriye dayanarak hazirlanabilir.

Asagida Örnekler 2-4”te açiklandigi gibi, (i) izopropil miristat, izopropil palmitat ve orta zincir trigliseritten seçilen yaglar ve (ii) Tween® 20, Tween® 80, polipropilen glikol, gliserol, triasetin ve Cremophor® ELiden seçilen sürfaktan çiftlerinden olusan su içinde yag mikroemülsiyon formülasyonlari belirlenmistir.

Buna ek olarak her bir mikroemülsiyon, stabilite açisindan karakterize edilmistir.

Mikroemülsiyonlarin karakterize edilmesine yönelik devam eden çalismalarda, belirli mikroemülsiyonlar farelerde oküler dayanma gücü açisindan test edilmistir.

Mikroemülsiyonlarin karakterize edilmesine yönelik devam eden çalismalarda, belirli mikroemülsiyonlar yüzde 5`e kadar (W/V) CLT-005 ile kombinasyon halinde kullanilmistir.

SEKIL l, yag, sürfaktanlar ve suyun tek bir kombinasyonunun parçasinin temsil edici sonuçlarini sunar. 01997-P-0001 SEKIL 2, bu sistematik çalismaya göre üretilen bir temsil edici psödo-ternari faz diyagramini sunar. Çizimdeki her bir içi dolu halka bir mikroemülsiyonu temsil eder. Çizimdeki her bir içi bos üçgen, bir mikroemülsiyon olmayan bir berrak karisimi, örnegin bir sivi kristali temsil eder. Çizimdeki her bir içi bos halka, bulanik bir mikroemülsiyonu temsil eder. Örnek 2. Izopropil Miristat ile Karsilastirilan Mikroemülsiyon Formülasyonlari polipropilen glikol ("P"), gliserol ("G"), triasetin ("TriAc") ve Cremoph0r® EL,den ("CEL") seçilen sürfaktan çiftlerinden olusan mikroemülsiyonlarin temsil edici formülasyonlarini sunar. Sayisal degerler, yüzde olarak (W/W) verilir. 01997-P-0001 Izopropil Miristat T20:T80 lD Su Yag Sürfaktan 1 ila 1 Izopropil Miristat T20:T80 ID Su Yag Sürfaktan 01997-P-0001 T20:T80 3ila1 T20:T80 4ilal T20 :T80 5ila1 T20:T80 Izopropil Miristat Izopropil Miristat Izopropil Miristat Izopropil Miristat Sürfaktan 0.482 0.459 0.436 Sürfaktan 0.485 0.461 0.438 Sürfaktan 0.484 0.461 Sürfaktan 0.473 0.450 01997-P-0001 Izopropil Miristat T20:T80 ID Su Yag Sürfaktan 1 ila 2 MEM0084-MEM0089 istikrarsiz olmustur.

Izopropil Miristat T20:T80 lD Su Yag Sürfaktan 1 ila 3 01997-P-0001 Izopropil Miristat T20:T80 ID Su Yag Sürfaktan MEMOO96-MEM0099 istikrarsiz olmustur.

Izopropil Miristat T20:T80 ID Su Yag Sürfaktan 01997-P-0001 Izopropil Miristat T20:T80 ID Su Yag Sürfaktan MEMO] 1 l-MEMO l 15 istikrarsiz olmustur.

Izopropil Miristat T20:T80 ID Su Yag Sürfaktan 01997-P-0001 Izopropil Miristat T20:T80 ID Su Yag Sürfaktan 1 ila 5 MEM0127-MEM0131 istikrarsiz olmustur. 01997-P-0001 T80:P T80:P 3ilal Izopropil Miristat 0.492 0.517 0.542 0.567 0.592 0.618 Izopropil Miristat 0.492 0.517 0.542 0.567 0.592 0.617 0.642 0.668 0.693 0.744 0.769 Sürfaktan 0.466 0.443 0.420 0.397 0.374 0.351 Sürfaktan 0.466 0.443 0.420 0.397 0.374 0.351 0.328 0.305 0.282 0.235 0.212 01997-P-0001 T80:P T802P 4ila1 Izopropil Miristat 0.795 0.820 0.846 0.871 0.897 0.923 0.948 0.974 Izopropil Miristat 0.567 0.592 0.617 0.642 0.667 MEMO400 istikrarsiz olmustur.

Sürfaktan 0.188 0.165 0.142 0.118 Sürfaktan 0.398 0.375 0.352 0.328 0.305 01997-P-0001 T80:P Izopropil Miristat 0.491 0.516 0.541 0.566 0.592 0.617 0.642 0.667 0.693 0.718 0.743 0.769 0.794 0.820 0.846 0.871 0.897 0.923 0.948 0.974 0.949 Sürfaktan 0.467 0.444 0.421 0.398 0.375 0.352 0.329 0.305 0.282 0.259 0.235 0.212 0.189 0.165 0.142 0.118 01997-P-0001 T80:P Izopropil Miristat MEMO405-MEMO408 istikrarsiz olmustur.

T80:G T80:G 3ilal T80:G Izopropil Miristat Izopropil Miristat Izopropil Miristat Sürfaktan Sürfaktan 0.488 0.465 Sürfaktan 0.385 0.361 0.338 0.314 0.291 Sürfaktan 0.476 0.453 01997-P-0001 T80:G 4ilal Izopropil Miristat 0.533 0.559 0.584 0.609 0.635 0.660 0.686 0.712 0.737 0.763 0.789 0.815 0.841 0.868 0.894 0.920 0.947 0.973 Sürfaktan 0.429 0.406 0.383 0.360 0.336 0.313 0.289 0.266 0.242 0.218 0.194 0.170 0.146 0.122 01997-P-0001 T80:G Izopropil Miristat 0.485 0.510 0.535 0.560 0.585 0.610 0.636 0.661 0.687 0.712 0.738 0.764 0.790 0.816 0.842 0.868 0.894 0.921 0.947 0.973 Sürfaktan 0.474 0.451 0.428 0.405 0.382 0.358 0.335 0.312 0.288 0.265 0.241 0.217 0.193 0.169 0.145 0.121 01997-P-0001 Izopropil Miristat 1 ila 1 Izopropil Miristat T80:TriAc ID Su Yag Sürfaktan 2 ila 1 01997-P-0001 Izopropil Miristat 01997-P-0001 Izopropil Miristat T80:TriAc ID Su Yag Sürfaktan Izopropil Miristat T80:TriAc ID Su Yag Sürfaktan 4 ila 1 01997-P-0001 Izopropil Miristat T80:TriAc ID Su Yag Sürfaktan Izopropil Miristat T80:TriAc ID Su Yag Sürfaktan ila 1 01997-P-0001 Izopropil Miristat T80:TriAc ID Su Yag Sürfaktan Izopropil Miristat CELzTriAc ID Su Yag Sürfaktan 01997-P-0001 CELzTriAc Izopropil Miristat Sürfaktan 0.319 0.298 0.277 0.256 0.235 0.213 0.192 0.171 0.150 0.128 0.107 01997-P-0001 2ilal Izopropil Miristat Sürfaktan 0.842 0.464 0.458 0.441 0.418 0.395 0.372 0.349 0.326 0.303 0.280 0.257 0.234 0.210 0.187 0.164 0.141 0.117 01997-P-0001 3ilal Izopropil Miristat Izopropil Miristat Sürfaktan Sürfaktan 0.303 0.280 0.257 0.234 0.211 0.187 0.164 0.141 0.117 01997-P-0001 4ilal Izopropil Miristat Sürfaktan 0.304 0.280 0.257 0.234 0.211 0.187 0.164 0.141 0.117 0.376 0.355 0.334 0.313 0.292 0.272 0.251 0.230 01997-P-0001 Izopropil Miristat CEL:P ID Su Yag Sürfaktan Örnek 3. Izopropil Palmitat ile Karsilastirilan Mikroemülsiyon F ormülasyonlari polipropilen glikol ("P") ve gliserolden("G") seçilen sürfaktan çiftlerinden olusan mikroemülsiyonlarin temsil edici formülasyonlarini sunar. Sayisal degerler, yüzde olarak (w/v) verilir. “Sürfaktan”, her bir formülasyondaki toplam sürfaktanin yüzdesini (W/V) temsil eder.

Izopropil Palmitat T20:T80 lD Su Yag Sürfaktan 1 ila 1 MEM0147-MEM0152 istikrarsiz olmustur. 01997-P-0001 Izopropil Palmitat T20:T80 ID Su 2 ila 1 MEM0153 ve MEM0154 istikrarsiz olmustur.

Izopropil Palmitat T20:T80 ID Su 3 ila 1 Izopropîl Palmitat T20:T80 ID Su Sürfaktan 0.474 0.451 Sürfaktan 0.475 0.452 0.429 0.406 0.382 0.359 Sürfaktan 0.475 0.452 0.429 0.406 01997-P-0001 Izopropil Palmitat T20:T80 ID Su Yag Sürfaktan Izopropil Palmitat T20:T80 lD Su Yag Sürfaktan ila 1 Izopropil Palmitat T20:T80 ID Su Yag Sürfaktan 01997-P-0001 Izopropil Palmitat T20:T80 ID Su Yag Sürfaktan MEM0170-MEM0175 istikrarsiz olmustur.

Izopropil Palmitat T20:T80 ID Su Yag Sürfaktan 01997-P-0001 Izopropil Palmitat T20:T80 ID Su Yag Sürfaktan MEM0181-MEM0187 istikrarsiz olmustur.

Izopropil Palmitat T20:T80 ID Su Yag Sürfaktan 01997-P-0001 Izopropil Palmitat T20:T80 ID Su Yag Sürfaktan MEM0202-MEM0208 istikrarsiz olmustur.

Izopropil Palmitat T20:T80 lD Su Yag Sürfaktan 01997-P-0001 Izopropil Palmitat T20:T80 ID Su Yag Sürfaktan MEM0223-MEM0230 istikrarsiz olmustur.

Izopropil Palmitat T80:P ID Su Yag Sürfaktan 01997-P-0001 T80:P T80:P T80:P Izopropil Palmitat 0.897 0.923 0.949 0.974 Izopropil Palmitat 0.492 0.542 0.592 0.948 0.974 0.975 Izopropil Palmitat 0.492 0.517 0.542 0.567 Sürfaktan Sürfaktan 0.466 0.420 0.374 Sürfaktan 0.466 0.443 0.420 0.397 01997-P-0001 T80:P 3ila1 T80:P 4ilal Izopropil Palmitat 0.592 0.617 0.642 0.693 0.795 0.846 0.871 0.897 0.923 0.948 0.974 0.924 0.949 0.975 Izopropil Palmitat 0.491 0.516 0.542 0.567 Sürfaktan 0.374 0.351 0.328 0.282 0.188 0.142 0.118 Sürfaktan 0.467 0.444 0.421 0.398 01997-P-0001 T80:P T80:P Izopropil Palmitat 0.592 0.617 0.642 0.820 0.846 0.871 0.897 0.923 0.948 0.974 Izopropil Palmitat 0.491 0.516 0.541 0.566 0.592 0.617 0.642 0.667 Sürfaktan 0.375 0.352 0.328 0.165 0.142 0.118 Sürfaktan 0.467 0.444 0.421 0.398 0.375 0.352 0.329 0.305 01997-P-0001 T80:P Izopropil Palmitat 0.693 0.718 0.743 0.769 0.794 0.820 0.845 0.871 0.897 0.923 0.948 0.974 0.848 0.873 0.899 0.924 0.949 0.975 0.900 0.925 0.950 0.975 Sürfaktan 0.282 0.259 0.235 0.212 0.189 0.165 0.142 0.118 0.126 0.105 01997-P-0001 T80:P Izopropil Palmitat MEM0470-MEM047 3 istikrarsiz olmustur.

T80:G T80:G Izopropil Palmitat Izopropil Palmitat Sürfaktan Sürfaktan 0.488 0.464 0.441 Sürfaktan 0.481 0.458 0.435 0.411 0.388 0.365 0.341 0.317 01997-P-0001 T80:G T80:G 3ilal Izopropil Palmitat Izopropil Palmitat Sürfaktan 0.246 0.222 0.197 Sürfaktan 0.477 0.454 0.431 0.408 0.385 0.361 0.338 0.314 0.291 0.243 0.219 0.195 0.171 0.147 0.123 01997-P-0001 T80:G T80:G Izopropil Palmitat 0.893 0.920 0.895 0.921 0.948 0.974 Izopropil Palmitat 0.483 0.508 0.533 0.559 0.584 0.609 0.635 0.660 0.686 0.711 0.737 0.763 Sürfaktan Sürfaktan 0.476 0.452 0.429 0.406 0.383 0.360 0.336 0.313 0.289 0.266 0.242 0.218 01997-P-0001 T80:G 4ilal Izopropil Palmitat 0.789 0.815 0.841 0.868 0.894 0.920 0.947 0.973 0.665 0.691 0.716 0.742 0.767 0.793 0.819 0.844 0.870 0.896 0.922 0.948 0.974 Sürfaktan 0.194 0.170 0.146 0.122 0.280 0.259 0.238 0.216 0.195 0.173 0.152 0.130 0.109 01997-P-0001 T80:G Izopropil Palmitat 0.484 0.509 0.535 0.560 0.585 0.610 0.636 0.661 0.687 0.712 0.738 0.764 0.790 0.816 0.842 0.868 0.894 0.921 0.947 0.973 0.666 Sürfaktan 0.474 0.451 0.428 0.405 0.382 0.358 0.335 0.312 0.288 0.265 0.241 0.217 0.193 0.169 0.145 0.121 0.279 01997-P-0001 Izopropil Palmitat T80:G ID Su Yag Sürfaktan Örnek 4. Orta Zincir Trigliseritten Olusan Mikroemülsiyon Formülasyonlari Tablolar , Tween® 80 ("T80"), polipropilen glikol ("P"), gliserol ("G"), triasetin ("TriAc") ve Cremoph0r® ELlden ("CEL") seçilen sürfaktan çiftlerinden olusan mikroemülsiyonlarin temsil edici formülasyonlarini sunar. Sayisal degerler, yüzde olarak (W/W) verilir. “Sürfaktan”, her bir formülasyondaki toplam sürfaktanin yüzdesini (w/w) temsil eder. 01997-P-0001 T20:T80 lD Su Yag Sürfaktan 1 ila 1 01997-P-0001 T20:T80 lD Su Yag Sürfaktan 2 ila 1 MEM0259 ve MEM0260 istikrarsiz olmustur.

T20zT80 ID Su Yag Sürfaktan 01997-P-0001 T20:T80 4ilal T20:T80 T20:T80 0.946 0.973 0.904 0.928 0.952 0.976 0.974 0.948 0.974 0.928 0.952 0.976 0.485 0.510 Sürfaktan Sürfaktan Sürfaktan 0.469 0.446 01997-P-0001 T20:T80 ID Su Yag Sürfaktan MEM0286-MEM0292 istikrarsiz olmustur. 01997-P-0001 T20:T80 lD Su Yag Sürfaktan 1 ila 3 01997-P-0001 T20:T80 MEM0304 ve MEM0305 istikrarsiz olmustur.

T20:T80 1 ila4 0.819 0.844 0.974 0.486 0.511 0.537 0.562 0.587 0.612 0.638 0.663 0.688 0.714 0.740 0.765 0.791 0.817 Sürfaktan 0.149 0.128 Sürfaktan 0.468 0.445 0.422 0.399 0.376 0.353 0.330 0.307 0.284 0.260 0.237 0.214 0.190 0.167 01997-P-0001 T20:T80 ID Su Yag Sürfaktan MEM0325-MEM0327 istikrarsiz olmustur.

T20:T80 lD Su Yag Sürfaktan 01997-P-0001 T20:T80 ID Su Yag Sürfaktan 01997-P-0001 T20:T80 ID Su Yag Sürfaktan MEM0346-MEM03 52 istikrarsiz olmustur.

T80:P ID Su Yag Sürfaktan 01997-P-0001 T80:P 3ila1 0.489 0.514 0.540 0.565 0.590 0.615 0.640 0.666 0.691 0.717 0.742 0.768 0.793 0.819 0.845 0.870 0.896 0.922 0.948 0.974 Sürfaktan 0.464 0.442 0.419 0.396 0.373 0.350 0.327 0.304 0.281 0.258 0.235 0.211 0.188 0.165 0.141 0.118 01997-P-0001 T80:P 4ila1 0.489 0.514 0.539 0.564 0.590 0.615 0.640 0.691 0.716 0.742 0.767 0.793 0.819 0.844 0.870 0.896 0.922 0.948 0.974 Sürfaktan 0.465 0.442 0.419 0.396 0.373 0.350 0.327 0.281 0.258 0.235 0.212 0.188 0.165 0.142 0.118 01997-P-0001 T80:P 0.489 0.514 0.539 0.564 0.589 0.615 0.640 0.665 0.691 0.716 0.742 0.767 0.793 0.819 0.844 0.870 0.896 0.922 0.948 0.974 0.592 Sürfaktan 0.465 0.442 0.419 0.396 0.373 0.350 0.327 0.304 0.281 0.258 0.235 0.212 0.188 0.165 0.142 0.118 0.333 01997-P-0001 T80:P T80:G 0.642 0.795 0.820 0.846 0.871 0.897 0.923 0.948 0.974 0.495 0.520 0.546 0.571 0.597 0.622 0.648 0.674 0.701 Sürfaktan 0.292 0.168 0.147 0.126 0.105 Sürfaktan 0.463 0.440 0.416 0.393 0.370 0.346 0.322 0.298 0.274 01997-P-0001 T80:G T80:G 0.727 0.753 0.780 0.807 0.834 0.861 0.889 0.916 0.944 0.972 0.476 0.501 0.526 0.552 0.577 0.603 0.628 Sürfaktan 0.250 0.226 0.201 0.177 0.152 0.127 0.102 Sürfaktan 0.479 0.456 0.433 0.410 0.387 0.363 0.340 01997-P-0001 T80:G 0.654 0.680 0.706 0.732 0.758 0.784 0.811 0.838 0.864 0.891 0.918 0.945 0.973 0.866 0.893 0.919 0.946 0.973 Sürfaktan 0.316 0.293 0.269 0.245 0.221 0.197 0.173 0.149 0.124 0.100 0.111 01997-P-0001 T80:G 3ila1 0.479 0.504 0.529 0.555 0.580 0.605 0.631 0.657 0.682 0.708 0.734 0.760 0.786 0.813 0.839 0.866 0.892 0.919 0.946 0.973 0.558 Sürfaktan 0.475 0.453 0.430 0.407 0.383 0.360 0.337 0.314 0.290 0.266 0.243 0.219 0.195 0.171 0.147 0.123 0.364 01997-P-0001 T80:G T80:G 0.584 0.609 0.634 0.660 0.685 0.711 0.737 0.763 0.789 0.815 0.841 0.867 0.894 0.920 0.947 0.973 0.481 0.506 Sürfaktan 0.343 0.322 0.301 0.280 0.259 0.238 0.217 0.195 0.174 0.152 0.131 0.109 Sürfaktan 0.473 0.451 01997-P-0001 T80:G 4ila1 0.531 0.556 0.582 0.607 0.633 0.658 0.684 0.710 0.736 0.762 0.788 0.814 0.840 0.867 0.893 0.920 0.946 0.973 0.560 0.585 0.610 0.636 Sürfaktan 0.428 0.405 0.382 0.358 0.335 0.312 0.288 0.265 0.241 0.218 0.194 0.170 0.146 0.122 0.362 0.341 0.320 0.299 01997-P-0001 T80:G 0.661 0.687 0.713 0.738 0.764 0.790 0.816 0.842 0.868 0.894 0.921 0.947 0.973 MEMO800-MEM0802 istikrarsiz 01mustur.

T80:G 0.482 0.507 0.532 0.558 Sürfaktan 0.278 0.257 0.236 0.215 0.194 0.173 0.151 0.130 0.108 Sürfaktan 0.472 0.449 0.426 0.403 01997-P-0001 T80:G 0.583 0.608 0.634 0.659 0.685 0.711 0.736 0.762 0.788 0.815 0.841 0.867 0.893 0.920 0.947 0.973 0.561 0.586 0.611 0.637 0.662 0.688 Sürfaktan 0.380 0.357 0.334 0.311 0.287 0.264 0.240 0.217 0.193 0.169 0.145 0.121 0.361 0.340 0.319 0.298 0.277 0.256 01997-P-0001 T80:G ID Su Yag Sürfaktan MEM0835-MEM0838 istikrarsiz olmustur.

T80:TriAc ID Su Yag Sürfaktan 01997-P-0001 T80:TriAc ID Su Yag Sürfaktan 1 ila 1 T80:TriAc ID Su Yag Sürfaktan 01997-P-0001 T80:TriAc ID Su Yag Sürfaktan T80:TriAc lD Su Yag Sürfaktan 01997-P-0001 T80:TriAc ID Su Yag Sürfaktan 3 ila 1 T80:TriAc ID Su Yag Sürfaktan 4 ila 1 01997-P-0001 ila 1 Örnek 5. N anoemülsiyoii ile Karsilastirma MSH-lOOl, yeni, tescilli, yüksek oranda çözünmeyen küçük molekül, intraoküler basinci azaltmak üzere gösterilen bir ATP,ye duyarli K kanal açicidir.

On bir farkli mikroemülsiyon ve çesitli belirtilen miktarlarda MSB-1001 içeren nanoemülsiyon hazirlanmistir. Nanoemülsiyon ED-002, yüzde 8 (W/W) hint yagi, yüzde soya lesitini, yüzde %1 karboksimetilselüloz (CMC)/deiyonize sudan olusur. Bu örnekte kullanilan mikroemülsiyonlarin bilesimleri, Tablo 69`da saglanir. sürfaktan IPM Sürfaktan 1 001 01997-P-0001 Sürfaktan 4:1 T80 4:1 T80 2:1 Crem 3:1 Crem 3:1 Crem 3:1 Crem 4:1 Crem 3:1 T80 3:1 Crem 3:1 Crem sürfaktan Triasetin Triasetin Sürfaktan Viskozite 185.7 Crem = kremofor; PG = propilen glikol; T20 = Tween 20; T80 = Tween 80.

Tek bir doz 60 ML göz damlasinin uygulanmasindan 1 saat sonra tavsan göz sivisindaki (AH) MSH-1001 ölçümü, LC-MS/MS kullanilarak gerçeklestirilmistir. 01997-P-0001 Temsil edici sonuçlar SEKIL 33te gösterilir. Çok sayida göz damlalarinin topikal uygulanmasinin ardindan, %0.5 MSH-lOOl inikroemülsiyonun, %3 nanoemülsiyon ve %10 mikronize süspansiyon ile göz sivisina ayni ilaç seviyelerini dagitmistir.

SEKIL 3,te gösterildigi gibi MSH-lOOl, optik açidan saydam ve termodinamik açidan stabil mikroemülsiyon göz damlalarina formüle edilebilir. Bu göz damlalari, aktif içerik maddelerinin iki büyüklük kertesi daha düsük yogunluklarina sahipken, daha geleneksel göz damlasi formülasyonlari ile ayni yogunlugu göz sivisina dagitabilme özelligini göstermistir. Bu sonuçlar, bu mikroemülsiyon göz damlasi forinülasyonunu platform teknolojisinin, diger lipofil aktif farrnasötik içerik maddelerinin oküler dagitimini artirmak üzere uygulanabilir. Örnek 6. Mikroemülsiyon Damlacik Boyutu Temsil edici mikroemülsiyonlar, emülsiyonlarin damlacik boyutu açisindan karakterize edilmistir. SEKIL 4, bu analizin sonuçlarini gösterir. Boyut dagilimi, bir biyik grafigi kullanilarak çizilmistir, burada daha yüksek ve daha düsük uç noktalar d90 ve le boyut dagilimini temsil eder. D90 ve le, parçacik dagiliminin sirasiyla en yüksek %10 ve en düsük %10,unu hariç tutar. SEKIL 4,te görülebilecegi gibi, d90 ila le dagiliminda çesitlilik vardir. Test edilen formülasyonlarin çogu, yaklasik 2 d902d10 oranina sahiptir. 1. gün ve 14. günde ölçülen seçilen formülasyonlarin boyutunun bir karsilastirmasi olan SEKIL 5”teki dagilim için aynisi söylenebilir. Örnek 7. Fenofibratin Mikroemülsiyon Formülasyonlari Bu örnekte fenotibratin, izopropil miristatta (IPM) mikroemülsiyonlar olusturabilme yetenegi degerlendirilmistir. Baslangiçta incelenen 45 izopropil miristat formülasyon içinden, 20 tanesinin %0.5 fenotibrat ile uyumlu oldugu 01997-P-0001 belirlenmistir. Tablo 70, sürfaktan olarak lPM ve Tween 80 (TSO) ve ko-sürfaktan olarak propanediol (P) ile hazirlanan temsil edici formülasyonlari gösterir.

Karsilastirma amaciyla formülasyonlar ayrica, sürfaktan olarak Tween 20 (T20) ve ko-sürfaktan olarak Tween 80 (T80) ile hazirlanmistir. Bu ikinci sistemde, incelenen 15 formülasyondan 6731, IPM”ye sahip mikroemülsiyonlari olusturmustur (Tablo 71).

Yag Sürfaktan 01997-P-0001 Yag Sürfaktan Örnek 8. Fenofibratiii Mikroemülsiyon F ormülasyonlarinin Stabilitesi hazirlanmistir ve bir yil boyunca oda sicakliginda saklanmistir. Damlacik boyutu, 1., 14. ve 379. günlerde Örnek 69da oldugu gibi degerlendirilmistir. Sonuçlar, SEKIL 6”da gösterilir. Tek-yönlü ANOVA analizi, üç grup arasinda önemli bir farklilik olmadigini göstermistir (p > 0.05). Örnek 9. Fenotîbrat ve Fenofîbrik Asidin Farelere In Vivo Dagitimi C57BL/6 farelerine, çesitli uygulama yollari ile çesitli fenofibrat formülasyonlari uygulanmistir ve akabinde, fenoIibrat ve fenofibrik asidin oküler yogunluklari LC/MS kullanilarak belirlenmistir. Art arda 5 gün boyunca fenofibrat damlalari, üç farkli nanoemülsiyon (NEM- (her biri %0.5 ve MEM0045) seklinde QlD verilmistir. Akabinde gözler enükle edilmistir ve gözün tamami (pigmentli epitel, kornea, retina, sklera; diger bir deyisle PECRS) homojenize edilmistir ve fenofibrat ve fenofibrik asit yogunluklari ölçülmüstür. 01997-P-0001 LC/MS ölçüinlerinin sonuçlari, üç mikroemülsiyonun benzer miktarlarda fenofîbrik asit dagittigini göstermistir ve daha fazla fenotibrat, bütün üç %0.5 nanoemülsiyon ile kiyaslandiginda %0.5 mikroemülsiyon ile ölçülmüstür.

Nanoemülsiyonlar, büyük ölçüde kremlesme göstermistir ve bir haftadan daha fazla stabil kalmasi düsünülmemistir. Örnek 10. Fenofibrat ve Fenofîbrik Asidin Farelere In Viva Dagitimi Kahverengi Norveç farelerine, 19 gün boyunca QID %3 fenofibrata sahip bir nanoemülsiyon (NEM-OOI) olarak veya %05 fenofibrata sahip bir mikroemülsiyon (MEM0043) olarak fenofibrat göz damlalari verilmistir.

Ardindan gözler enükle edilmistir ve retina PECSsden (piginentli epitel, kornea ve sklera) ayrilmistir ve vitrözde oldugu gibi ayri ayri ölçülmüstür. PECS ve retina homojenize edilmistir ve fenofibrat ve fenofibrik asit yogunluklari LC/MS kullanilarak ölçülmüstür. Sonuçlar (Tablo 72), retina ve PECS'deki fenofibrat yogunlugunun %05 mikroemülsiyonlu olana göre %3 nanoemülsiyona sahip olanin büyük ölçüde daha yüksek oldugunu göstermistir. Ancak fenofibrik asit yogunlugu, Student's T test ile ölçüldügü gibi, iki formülasyon arasinda önemli ölçüde farkli olmamistir.

Tablo 72. F enofibrat ve F enofibrik Asidin Oküler Yogunluklarinin LC/MS Tedavi PECS Retina Vitröz F enofibrat Fenofibrik Fenofibrat Fenofibrik Fenofibrat Fenofibrik 01997-P-0001 Fenofibrat 259.20 34.32 .56 Fenofibrik Fenofibrat asit (ng/ g) .56 .72 457.71 99.43 18.11 Retina Fenofibrik Fenofibrat asit (ng/ g) (ng/mL) .90 1440.00 Vitröz Fenofîbrik asit (ng/L) 12.80 01997-P-0001 1D Tedavi PECS Retina Vitröz FenoIibrat Fenofibrik FenoIibrat Fenofibrik Fenofibrat Fenofîbrik Örnek 11. Fenofîbrat ve Fenofîbrik Asidin Tavsanlam In Vivo Dagitimi Hollanda kemerli tavsanlarina, 5 gün boyunca QID fenotibrat göz damlalari uygulanmistir. %3 fenotibrata sahip iki nanoemülsiyon (NEM-OOl ve NEM-002) çalismada uygulanmistir. Akabinde gözler enükle edilmistir ve doku parçalara ayrilmistir (retina, retinal pigment epiteli (RPE), camsi cisim, göz sivisi, sklera, iris, kornea ve konjunktiva). Dokular homojenize edilmistir ve fenofibrat ve fenofibrik asit yogunluklari LC/MS kullanilarak ölçülmüstür. Tablo 73, bu LC/MS ölçümlerinin sonuçlarini gösterir ve SEKIL 7, bütün dört formülasyon için retina ve RPE,de fenofibrat ve fenotibrik asit yogunluklarini gösterir. 01997-P-0001 Sasirtici bir biçimde bu arka dokularin her ikisinde, %0.5 mikroemülsiyonlar, Retinada, her iki nanoeinülsiyon ile dozlanan gözlerde herhangi bir fenofibrat veya fenotibrik asit olmamistir. Mikroemülsiyon ile dozlanan gözlerde, oldukça tutarli miktarlarda fenofibrat, ancak retina örneklerinde çok az fenofibrik asit olmustur. Fenofibrat nanoemülsiyonlarda saptanmazken, RPE°de dört formülasyonun hepsinde daha yüksek fenofibrik asit yogunlugu gözlenmistir ve MEMOO43, MEM0044°ten daha yüksek fenofibrat ve fenofibrik aside sahip olmustur. Ön korneal dokuda, nanoeinülsiyon fonnülasyonlarinda ölçülen fenofîbrik asit yogunlugu neredeyse iki büyüklük kertesi daha düsük olurken, mikroemülsiyon formülasyonlarinda büyük fenotibrik asit yogunluklari saptanmistir.

SEKIL 7°de gösterilen sonuçlar, mikroemülsiyon formülasyonlari (137 ± 40.3 nm) ve nanoemülsiyon formülasyonlarina (205 ± 74.9 nm) yönelik parçacik boyutundaki benzerlige ragmen, forrnülasyona bagli olarak göz dokusunda oldukça farkli ilaç dagilimlari göstermesi nedeniyle sasirticidir. 01997-P-0001 Iablo 73 Fenofibrat ve Fenofibrik Asidin OkuierYogunluklarinin LCWlS Doku Tipi: Retina RPE Hayvan Tedavi Fenofîbrat Fenofibra! Fenofibrik Fenofibrat Fenofibrik Numarasi Grubu Yogunlugu (ne/gl Asit(ng/g) lng/g) Asit (ng/g) Tablo ?3 (devami) Doku Tipi: Vitröz Akoz Hayvan Tedavi Fenotîbrat Fenofibrat Fenofibrik Fenofibrat Fenofibrik Numarasi Grubu Yogunlugu (ng/mL) Asit (ng/mL) (ng/ml.) Asil(rig/ml.) 01997-P-0001 Tablo 73 (devami) Doku Tipi Sklera Irls Hayvan Tedavi Fenofîbrat Fenofibrat Fenofibrik Fenofibrat Fenofibrik Numarasi Grubu Yogunlugu ine/gl Asit ins/g) ing/g) Asit (ne/g) Tablo 73 (devami) Doku Tipi Komea Konjunktiva Hayvan Tedavi Fenofibrat Fenofibrat Fenoiibrik Fenofibrat Fenofibrik Numarasi Grubu Yogunlugu (HE/El Asit (na/gl lnE/gl Asit [rig/g) Örnek 12. Fenofibrat Mikroemülsiyon Formülasyonunun In Vivo Etkinligi Terapötik olarak ilgili olan fenofibrat ve fenoIibrik asit seviyelerini göstermek amaciyla, bir lazer-indüklü koroidal neovaskülarizasyon kemirgen modeli kullanilmistir. Bu çalismada kullanilan fareler, Örnek 10ida kullanilanlar ile ayni hayvanlardir. 1. Günde, saat 3, saat 6 ve saat 9 pozisyonlarinda 8 haftalik disi 01997-P-0001 Kahverengi Norveç farelerinin her iki gözünde 3 subkoroidal neovasküler lezyonlar/yaralar olusturulmustur. 2. Günde 5 fare kohortu rastgele tedavi gruplarina ataninistir ve bunlar [9 gün boyunca Q.1.D. %0.0 (vehikül), %0.5 MEM0043 veya %3 NEM-OOl 25 uL göz damlasi uygulamalari almistir. 22.

Günde, bir 488 nm bant geçiren filtre ile baglanan bir funduskop görüntüleme ve Horosein sodyuinun intraperitoneal uygulanmasi kullanilan bütün fareler üzerinde i'n vi'vo florosein anjiyografi gerçeklestirilmistir. Her bir göz için Iloresan ve renk funduskopi görüntüleri alinmistir ve lezyon bölgeleri maskeli gözlemciler tarafindan el ile sayilmistir. SEKIL 8, sizinti Ölçümlerinin miktarinin belirlenmesinin temsil edici sonuçlarini gösterir. Nanoemülsiyon ve mikroemülsiyon formülasyonlardaki sizinti, vehiküle nazaran büyük ölçüde (p<0.001) azaltilmistir. Örnek 13. CLT-OOS Sentezi CLT-005, Sema l,de gösterildigi gibi veya Sema 2”de gösterildigi gibi sentezlenebilir. 01997-P-0001 Bilesik 3 53”- CPC 71- '-7; BII9SIK 1 Bilesik 2 cimoos cu-oos (J UI I CI CF, r' I: DPI! [J ;LI 1 V ' ?mm :' TEC î &CO; 1~1eq i Antrarufin Adim-1 ~ - Bilesik A Bis-IIîaSIinîgi-Eis :Lanqurun Antrarufin i 1 : EtOAc Ekstraksiyonu 12: Eîoßia'hect çohelmesi C' DE" 0 'Jan `."' :at ete' `35: TS.:- 42 %2 L“'EA 1-* L"-` um:: w; 3' TJPFF i: 5%] Pazar.: : :FT-Ev Adim-3 1 , ..Aitmfé- L BiIeSIk A BMW“ B :1 3 - Adim-48 _tuß ::is Bilesik C Ciude CLTvOOS Mevcut bulusun parçasini olusturmayan spesifik örnekler asagidaki unsurlari 01997-P-0001 01997-P-0001 01997-P-0001 01997-P-0001 Sürfaktan 01997-P-0001 01997-P-0001 AS& ::Em `Wow` 01997-P-0001 .40 N .

.ON W En& :gmßucnmcox o. .um 4 3 2 1 .m u .Ko N 2.25 :30 R &9 7 \ .\N .50 000 .m 8.93 :0›wabcamcox mx m. 01997-P-0001 (lazer sonrasi FA 3 hafta)

Claims (3)

1. ISTEMLER l. Göze topikal uygulamaya yönelik bir farmasötik tasiyicidir, asagidaki unsuru içerir: asagidaki unsurlari içeren bir su içinde yag mikroemülsiyonu (i) izopropil miristat, izopropil palmitat ve orta zincir trigliseritlerden olusan gruptan seçilen bir yag; (ii) iki polisorbat, bir polisorbat ve propilen glikol, bir polisorbat ve gliserol, bir polisorbat ve 1,2,3-triasetoksipropan, polietoksillenmis hint yagi ve 1,2,3-triaset0ksipr0pan ve polietoksillenmis hint yagi ve propilen glikol içeren gruptan seçilen bir çift sürfaktan; ve su, farmasötik tasiyicinin yüzde 50 ila 95'ini (W/W) temsil eder; yag ve sürfaktan çifti, farmasötik tasiyicinin geri kalaninin neredeyse hepsini temsil eder: ve sürfaktanlar çiftinin yüzdesinin (w/W) yag yüzdesine (W/W) orani, en az lO:l”dir.
2. 2. Istem l,in farmasötik tasiyicisidir, burada yag izopropil miristattir veya burada yag izopropil palmitattir, veya burada yag orta zincir trigliserittir.
3. 3. Istemler 1-27nin herhangi birine göre farmasötik tasiyicidir, burada sürfaktan çifti iki polisorbattir, veya burada sürfaktan çifti, bir polisorbat ve propilen glikoldür, veya burada sürfaktan çifti, bir polisorbat ve gliseroldür veya burada sürfaktan çifti, bir polisorbat ve l,2,3-triaset0ksipr0pandir, veya burada sürfaktan çifti, polietoksilleninis hint yagi ve 1,23›- triasetoksipropandir, veya burada sürfaktan çifti, polietoksillenmis hint yagi ve propilen glikoldür. . Önceki istemlerin herhangi birinin fannasötik tasiyicisinin yapilmasinin bir yöntemidir, asagidaki adimlari içerir: bir yag/sürfaktan karisimi elde etmek üzere yag ve sürfaktan çiftinin kombine edilmesi; ve yag/ sürfaktan karisiminin su ile kombine edilmesi. . Bir lipofil aktif farmasötik içerik maddesini (API) içeren farinasötik bilesim ve önceki istemlerin herhangi birinin farmasötik tasiyicisidir, burada farmasötik bilesim, göze topikal uygulamaya yönelik olarak formüle edilir, burada lipofil API, oda sicakliginda 30 mg/mUden az veya buna esit bir suda çözünebilme özelligine sahiptir, istege bagli olarak burada lipotil API, antiinflamatuar ajanlar, anti-enfektif ajanlar, anti-alerjik ajanlar, antihistaminler, antiproliferatif ajanlar, anti- anjiyojenik ajanlar, anti-oksidanlar, antihipertansif ajanlar, nöroprotektif ajanlar, hücre reseptön'i agonistleri, hücre reseptörü antagonistleri, bagisiklik düzenleyici ajanlar, immünosüpresif ajanlar, intraoküler basinci düsürme ajanlari, aZ-adrenerj ik reseptör agonistleri, ßl-adrenerj ik reseptör antagonistleri, karbonik anhidraz inhibitörleri, kolinesteraz inhibitörü miyotikleri, prostaglandinler, prostaglandin reseptör agonistleri, mast hücresi degranülasyon inhibitörleri, tromboksan A2 mimetikleri, protein kinaz inhibitörleri, prostaglandin F türevleri, prostaglandin Fga reseptörü antagonistleri, siklooksijenaz-2 inhibitörleri, müskarinik ajanlar ve bunlarin herhangi bir koinbinasyonundan olusan gruptan seçilir, ayrica istege bagli olarak burada lipofil API, adaprolol maleat, siklosporin A, fenofibrat, fenofibrik asit, indometasin, mikonazol, piroksikain ve Ag-THC,den olusan gruptan seçilir. 6. Istem 5lin farmasötik bilesimidir, burada lipofil API fenofibrattir, veya burada lipofil API fenofibrik asittir. 7. Istem 5 veya istem 6lnin farmasötik bilesimidir, burada farmasötik bilesim göz damlasi olarak formüle edilir. 8. Istem 5lin farmasötik bilesiminin yapilmasinin bir yöntemidir, asagidaki adimlari içerir: 9. Gözün bir yag/sürfaktan/API karisimi elde etmek üzere yag, sürfaktan çifti ve lipofil aktif farmasötik içerik maddesinin (API) kombine edilmesi; ve yag/ sürfaktan/API karisiminin su ile kombine edilmesi. arka segmentinin bir hastaliginin tedavisinde kullanima yönelik bir farmasötik bilesimdir, tedavi asagidaki adimlari içerir: buna ihtiyaç duyan bir denegin bir gözüne farmasötik bilesimin topikal olarak uygulanmasi, burada farmasötik bilesim asagidaki unsuru içerir: asagidaki unsurlari içeren bir su içinde yag inikroemülsiyonu (i) izopropil miristat, izopropil palmitat ve orta zincir trigliseritlerden olusan gruptan seçilen bir yag; (ii) iki polisorbat, bir polisorbat ve propilen glikol, bir polisorbat ve gliserol, bir polisorbat ve 1,2,3-triasetoksipropan, polietoksillenmis hint yagi ve 1,2,3-triaset0ksipropan ve polietoksillenmis hint yagi ve propilen glikol içeren gruptan seçilen bir çift sürfaktan; (iv) gözün arka segmentinin bir hastaligina yönelik olarak, terapötik olarak etkili bir miktardaki bir lipofil aktif farmasötik içerik maddesi (API), lipofil API, oda sicakliginda 30 mg/mL'den az veya buna esit bir suda çözünürlüge sahiptir; API, bilesimin yüzde 001 ila 5,ini (W/W) temsil eder; su, bilesimin yüzde 50 ila 95'ini (w/w) temsil eder; yag ve sürfaktan çifti, bilesimin geri kalaninin neredeyse hepsini teinsil sürfaktanlar çiftinin yüzdesinin (W/W) yag yüzdesine (w/w) orani, en az 10:l°dir; ve bilesim, göze topikal uygulamaya yönelik olarak formüle edilir. Istem 9°a göre kullanima yönelik farmasötik bilesimdir, burada lipofil API, adaprolol maleat, siklosporin A, fenofibrat, fenofibrik asit, indometasin, mikonazol, piroksikam ve AS-THC,den olusan gruptan seçilir. Istem 9 veya istem 10”a göre kullanima yönelik farmasötik bilesimidir, burada lipofil API fenofibrattir, veya burada lipofil API fenofibrik asittir, veya burada lipofil API asagidaki gibi temsil edilir: 12. Isteinler 9, 10 veya ll,in herhangi birine göre kullanima yönelik farmasötik bilesimdir, burada gözün arka segmentinin hastaligi, 5 inflamasyon, neovaskülarizasyon, vasküler sizinti, fibrozis veya bunlarin herhangi bir kombinasyonu ile karakterize edilir. farmasötik bilesimdir, burada gözün arka segmentinin hastaligi bunlardan 10 olusan gruptan seçilir: yas ile ilgili makula dejenerasyonu, diyabetik retinopati, arka üveit, retinal ödem, makula ödemi ve retina] ven tikanikligi, tercihen burada hastalik yas ile ilgili makula dejenerasyonu veya diyabetik retinopatidir. 15 14. Bir farmasötik bilesimdir, asagidaki gibi temsil edilen bir bilesigin etkili bir miktarini içerir: ve istem 1'in gözün arka segmentinin bir hastaliginin tedavi edilmesinde kullanilma yönelik farmasötik tasiyicisidir, burada farmasötik bir bilesim, göze topikal uygulamaya yönelik olarak formüle edilir. 15. Istem 14`ün farmasötik bilesimidir, burada farmasötik bilesim göz damlasi olarak formüle edilir.