JP2016512562A - マイクロエマルジョン局所送達プラットフォーム - Google Patents
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Abstract
Description
(i)ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピルおよび中鎖トリグリセリドからなる群より選ばれる油状物、
(ii)二つのポリソルベート、ポリソルベートとプロピレングリコール、ポリソルベートとグリセロール、ポリソルベートとトリアセチン(1,2,3−トリアセトキシプロパン)、cremophor(登録商標)EL(ポリエトキシル化ヒマシ油)とトリアセチン(1,2,3−トリアセトキシプロパン)、および「cremophor」EL(ポリエトキシル化ヒマシ油)とプロピレングリコールからなる群より選ばれる一組の界面活性剤、および
(iii)水
を含む水中油型マイクロエマルジョンを含んでなる、目への局所投与に適した薬剤キャリアであって、
水が薬剤キャリアの50〜約95%(w/w)に相当し、
油状物と界面活性剤が、薬剤キャリアの残部の実質的に全てに相当し、
全界面活性剤の%(w/w)と油状物の%(w/w)との比が少なくとも約10:1である
ことを特徴とする薬剤キャリアである。
(i)ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピルおよび中鎖トリグリセリドからなる群より選ばれる油状物、
(ii)二つのポリソルベート、ポリソルベートとプロピレングリコール、ポリソルベートとグリセロール、ポリソルベートとトリアセチン(1,2,3−トリアセトキシプロパン)、「cremophor」EL(ポリエトキシル化ヒマシ油)とトリアセチン(1,2,3−トリアセトキシプロパン)、および「cremophor」EL(ポリエトキシル化ヒマシ油)とプロピレングリコールからなる群より選ばれる一組の界面活性剤、
(iii)水、および
(iv)後眼部の疾患を治療するための治療有効量の親油性薬剤有効成分(API)
を含む水中油型マイクロエマルジョンを含んでなる組成物であって、
APIが組成物の約0.01から約5%(w/w)に相当し、
水が組成物の50から約95%(w/w)に相当し、
油状物と界面活性剤が、組成物の残部の実質的に全てに相当し、
全界面活性剤の%(w/w)と油状物の%(w/w)との比が少なくとも約10:1であり、
目への局所投与のために処方されている
組成物を、それを必要としている被検者の目に局所投与するステップを含む。
(i)ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、中鎖トリグリセリドおよびそれらの任意の組み合わせからなる群より選ばれる油状物、
(ii)二つのポリソルベート、ポリソルベートとプロピレングリコール、ポリソルベートとグリセロール、ポリソルベートとトリアセチン(1,2,3−トリアセトキシプロパン)、「cremophor」EL(ポリエトキシル化ヒマシ油)とトリアセチン(1,2,3−トリアセトキシプロパン)、および「cremophor」EL(ポリエトキシル化ヒマシ油)とプロピレングリコールからなる群より選ばれる一組の界面活性剤、ならびに
(iii)水
を含む水中油型マイクロエマルジョンを含んでなる、目への局所投与に適した薬剤キャリアであって、
水が薬剤キャリアの50から約95%(w/w)に相当し、
油状物と界面活性剤が、薬剤キャリアの残部の実質的に全てに相当し、
全界面活性剤の%(w/w)と油状物の%(w/w)との比が少なくとも約10:1である
ことを特徴とする薬剤キャリアである。
(i)ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、中鎖トリグリセリドおよびそれらの任意の組み合わせからなる群より選ばれる油状物、
(ii)二つのポリソルベート、ポリソルベートとプロピレングリコール、ポリソルベートとグリセロール、ポリソルベートとトリアセチン(1,2,3−トリアセトキシプロパン)、「cremophor」EL(ポリエトキシル化ヒマシ油)とトリアセチン(1,2,3−トリアセトキシプロパン)、および「cremophor」EL(ポリエトキシル化ヒマシ油)とプロピレングリコールからなる群より選ばれる一組の界面活性剤、
(iii)水、および
(iv)後眼部の疾患を治療するための治療有効量の親油性薬剤有効成分(API)
を含む水中油型マイクロエマルジョンを含んでなり、
APIが組成物の約0.01から約5%(w/v)に相当し、
水が組成物の50から約95%(w/w)に相当し、
油状物と界面活性剤が、組成物の残部の実質的に全てに相当し、
全界面活性剤の%(w/w)と油状物の%(w/w)との比が少なくとも約10:1であり、および
目への局所投与のために処方されている
組成物を、それを必要としている被検者の目に局所投与するステップを含む。
本発明により有用である候補マイクロエマルジョンを確認するために、異なる油状物および界面活性剤の異なる組み合わせを示す2万を超える製剤を調製し、特性を示した。試験した数万の製剤のうち、約千が候補マイクロエマルジョンと確認された。油状物と界面活性剤の各特定の組み合わせについて得られたデータに基づいて擬三元相図を調製したまたは調製することができた。
表1〜26は、ミリスチン酸イソプロピルおよび、「Tween」20(「T20」)、「Tween」80(「T80」)、ポリプロピレングリコール(「P」)、グリセロール(「G」)、トリアセチン(「TriAc」)および「cremophor」EL(「CEL」)から選択される一組の界面活性剤からなる典型的マイクロエマルジョン製剤を示す。数値は%(w/w)として表す。「界面活性剤」は各製剤における全界面活性剤の%(w/w)を示す。
表27−45は、パルミチン酸イソプロピルおよび、「Tween」20(「T20」)、「Tween」80(「T80」)、ポリプロピレングリコール(「P」)およびグリセロール(「G」)から選択される一組の界面活性剤からなる典型的マイクロエマルジョン製剤を示す。数値は%(w/w)として表す。「界面活性剤」は、各製剤における全界面活性剤の%(w/w)を示す。
表46−68は、中鎖トリグリセリド(「MCT」)および、「Tween」20(「T20」)、「Tween」80(「T80」)、ポリプロピレングリコール(「P」)、グリセロール(「G」)、トリアセチン(「TriAc」)および「cremophor」EL(「CEL」)から選択される一組の界面活性剤からなる典型的マイクロエマルジョン製剤を示す。数値は%(w/w)として表す。「界面活性剤」は、各製剤における全界面活性剤の%(w/w)を示す。
新規所有権を有する高度に不溶性の小さな分子であるMSH−1001は、眼圧を下げることが示されているATP−感受性Kチャンネル開口薬である。
典型的マイクロエマルジョンを、エマルジョンの液滴寸法において特性を示した。図4は、この分析の結果を示している。寸法分布を、ひげプロットを用いてプロットしており、ここで、上端および下端はd90およびd10寸法分布を示す。D90およびd10は、それぞれ、粒子分布の最大の10%と最低の10%を排除する。図4から観察することができるように、d90からd10の分布にはばらつきがある。試験した製剤の大部分が、d90:d10比が約2であった。1日目および14日目に測定した選択製剤の寸法の比較である図5の展開において同じことを言うことができる。
この実施例においては、ミリスチン酸イソプロピル(IPM)中にマイクロエマルジョンを形成するフェノフィブレートの性能を評価した。最初にスクリーニングした45のミリスチン酸イソプロピル製剤のうち、0.5%フェノフィブレートと適合性のある20の製剤が確認された。表70は、IPMおよび界面活性剤としての「Tween」80(T80)および補助界面活性剤としてのプロパンジオール(P)を用いて作った典型的製剤を示す。比較のために、界面活性剤としての「Tween」20(T20)および補助界面活性剤としての「Tween」80(T80)を用いた製剤も作った。この後のシステムにおいて、15のスクリーニングした製剤のうち6の製剤が、IPMとマイクロエマルジョンを形成した(表71)。
0.5%フェノフィブレートを含むマイクロエマルジョンMEM0043を実施例7と同様に調製し、室温で1年を超えて貯蔵した。液滴寸法を、実施例6と同様に1、14および379日目に評価した。結果を図6に示す。一元配置分散分析は、三つのグループの間に有意な差が無いことを示した(p>0.05)。
C57BL/6マウスに、種々の投与経路によりフェノフィブレートの種々の製剤を投与し、次に、フェノフィブレートおよびフェノフィブリン酸の眼内濃度をLC/MSを用いて決めた。5連続日、フェノフィブレートを、三種の異なるナノエマルジョンNEM−001、NEM−002およびNEM−003(各々0.5%および3.0%フェノフィブレートで調製)中において1日4回滴下し、200mg/kgの濃度で1日1回経口投与し、0.5%フェノフィブレートで三種のマイクロエマルジョン製剤(MEM0043、MEM0044およびMEM0045)を投与した。次に眼球を摘出し、全眼(色素上皮、角膜、網膜、強膜、別名PECRS)を均質化し、フェノフィブレートおよびフェノフィブリン酸の濃度を測定した。LC/MS測定の結果は、三種のマイクロエマルジョンが同様の量のフェノフィブリン酸を送達したこと、全ての三種の0.5%ナノエマルジョンと比較して0.5%マイクロエマルジョンの場合はより多くのフェノフィブレートが測定されたことを示した。ナノエマルジョンは著しくクリーム化し、1週間を超えて安定とは考えられない。
ブラウンノルフェーラットに、フェノフィブレート点眼薬を、3%フェノフィブレートのナノエマルジョン(NEM−001)としてまたは0.5%フェノフィブレートのマイクロエマルジョン(MEM0043)として、1日4回で19日間投与した。次に眼球を摘出し、網膜をPECS(色素上皮、角膜および強膜)から分離し、硝子体と同様に別途測定した。PECSおよび網膜を均質化し、フェノフィブレートおよびフェノフィブリン酸の濃度をLC/MSを用いて測定した。結果(表72)は、網膜およびPECSの両方においてフェノフィブレートの濃度が、0.5%マイクロエマルジョンの場合よりも3%ナノエマルジョンの場合に著しく高いことを示した。しかしながら、フェノフィブリン酸の濃度は、スチューデントT検定で測定して、二種の製剤の間で有意に異ならなかった。
ダッチベルテッドラビットに、フェノフィブレート点眼薬を、1日4回で5日間投与した。この研究のために、3%フェノフィブレートの二種のナノエマルジョン(NEM−001およびNEM−002)および0.5%フェノフィブレートの二種のマイクロエマルジョン(MEM0043およびMEM0044)を投与した。次に眼球を摘出し、組織を切断した(網膜、網膜色素上皮(RPE)、硝子体液、房水、強膜、虹彩、角膜および結膜)。組織を均質化し、フェノフィブレートおよびフェノフィブリン酸の濃度をLC/MSを用いて測定した。表73は、これらLC/MS測定の結果を示し、図7は、全ての四種の製剤について網膜およびRPEにおけるフェノフィブレートおよびフェノフィブリン酸の濃度を示す。驚くべきことに、これら後部組織の両方において、0.5%マイクロエマルジョンは、3.0%ナノエマルジョンより高い薬剤濃度を有していた。網膜において、いずれかのナノエマルジョンが投与された眼中にフェノフィブレートまたはフェノフィブリン酸は実質的に無かった。マイクロエマルジョンが投与された眼中において、網膜サンプル中に、かなりの量のフェノフィブレートが存在したが、フェノフィブリン酸はほとんど存在しなかった。RPEにおいて、全ての四種の製剤においてかなり高い濃度のフェノフィブリン酸を観察することができたが、ナノエマルジョン中にフェノフィブレートは全く検出できず、MEM0043は、MEM0044よりも高濃度のフェノフィブレートおよびフェノフィブリン酸を示した。前部角膜組織において、マイクロエマルジョン製剤中に高濃度のフェノフィブリン酸が検出されたが、ナノエマルジョン中で測定したフェノフィブリン酸の濃度はほぼ二桁低かった。
フェノフィブレートおよびフェノフィブリン酸の濃度が治療的に関係していることを示すために、我々はレーザー誘発脈絡膜血管新生齧歯類モデルを用いた。この研究で用いたラットは、実施例10で用いた動物と同じであった。1日目に、8週齢雌ブラウンノルウェーラットの両目において3時、6時および9時の位置に3箇所の脈絡膜下血管新生病変/損傷が形成された。2日目に、ラット5匹の群を無作為に治療グループに割り当て、0.0%(ビヒクル)、0.5%MEM0043または3%NEM−001の点眼薬25μLを、1日4回で19日間適用した。22日目に、フルオレセインナトリウムの腹腔内投与および488nm帯域通過フィルターに接続された眼底鏡の結像を用いて、全てのラットについて生体内フルオレセイン血管造影を行った。フルオレセインおよび眼底鏡カラー像の両方を各眼について撮影し、マスクを付けた観察者が病変面積を手作業で定量化した。図8は、漏出測定の定量化の典型的結果を示している。ナノエマルジョンおよびマイクロエマルジョン製剤の両方における漏出は、ビヒクルと比較して有意に低下した(p<0.001)。
CLT−005は、スキーム1に示すように、またはスキーム2に示すように合成することができる。
理解明瞭の目的で説明および例として本発明をある程度詳細にここで充分に記載したが、当業者には、本発明の範囲またはその特定の実施形態に影響を与えることなく、広く均等の範囲の条件、組成および他のパラメーターの中で本発明を修飾または変化させて同じことを行うことができること、およびそのような修飾および変化が添付の請求項の範囲内に含まれるとされることが明らかである。
先の記載に述べた全ての特許および公開特許出願は、その全体が、ここで参照により援用される。
Claims (29)
- (i)ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピルおよび中鎖トリグリセリドからなる群より選ばれる油状物、
(ii)二つのポリソルベート、ポリソルベートとプロピレングリコール、ポリソルベートとグリセロール、ポリソルベートと1,2,3−トリアセトキシプロパン、ポリエトキシル化ヒマシ油と1,2,3−トリアセトキシプロパン、およびポリエトキシル化ヒマシ油とプロピレングリコールからなる群より選ばれる一組の界面活性剤、ならびに
(iii)水
を含む水中油型マイクロエマルジョンを含んでなる、目への局所投与に適した薬剤キャリアであって、
前記水が前記薬剤キャリアの50から約95%(w/w)に相当し、
前記油状物と界面活性剤が、前記薬剤キャリアの残部の実質的に全てに相当し、
全界面活性剤の%(w/w)と油状物の%(w/w)との比が少なくとも約10:1である
ことを特徴とする薬剤キャリア。 - 前記油状物がミリスチン酸イソプロピルである、請求項1に記載の薬剤キャリア。
- 前記油状物がパルミチン酸イソプロピルである、請求項1に記載の薬剤キャリア。
- 前記油状物が中鎖トリグリセリドである、請求項1に記載の薬剤キャリア。
- 前記一組の界面活性剤が二つのポリソルベートである、請求項1から4のいずれか1項に記載の薬剤キャリア。
- 前記一組の界面活性剤がポリソルベートとプロピレングリコールである、請求項1から4のいずれか1項に記載の薬剤キャリア。
- 前記一組の界面活性剤がポリソルベートとグリセロールである、請求項1から4のいずれか1項に記載の薬剤キャリア。
- 前記一組の界面活性剤がポリソルベートと1,2,3−トリアセトキシプロパンである、請求項1から4のいずれか1項に記載の薬剤キャリア。
- 前記一組の界面活性剤がポリエトキシル化ヒマシ油と1,2,3−トリアセトキシプロパンである、請求項1から4のいずれか1項に記載の薬剤キャリア。
- 前記一組の界面活性剤がポリエトキシル化ヒマシ油とプロピレングリコールである、請求項1〜4のいずれか1項に記載の薬剤キャリア。
- 前記油状物と前記一組の界面活性剤とを組み合わせて油状物/界面活性剤混合物を生成し、前記油状物/界面活性剤混合物を前記水と組み合わせることを含んでなる、請求項1に記載の薬剤キャリアを製造する方法。
- 親油性薬剤有効成分(API)および請求項1に記載の薬剤キャリアを含んでなり、目への局所投与のために処方されている薬剤組成物。
- 前記親油性APIが、抗炎症薬、抗感染症薬、抗アレルギー薬、抗ヒスタミン薬、抗増殖薬、抗血管新生薬、抗酸化物質、抗高血圧薬、神経保護薬、細胞受容体作動薬、細胞受容体拮抗薬、免役調節薬、免役抑制薬、眼圧降下薬、α2−アドレナリン受容体作動薬、β1−アドレナリン受容体拮抗薬、炭酸脱水酵素阻害薬、コリンエステラーゼ阻害薬縮瞳薬、プロスタグランジン、プロスタグランジン受容体作動薬、肥満細胞脱顆粒阻害薬、トロンボキサンA2模倣薬、プロテインキナーゼ阻害薬、プロスタグランジンF誘導体、プロスタグランジンF2α受容体拮抗薬、シクロオキシゲナーゼ−2阻害薬、ムスカリン様作用薬およびそれらの任意の組み合わせからなる群より選ばれる、請求項12に記載の薬剤組成物。
- 前記親油性APIが、マレイン酸アダプロロール、シクロスポリンA、フェノフィブレート、フェノフィブリン酸、インドメタシン、ミコナゾール、ピロカルピン、ピロキシカムおよびΔ8−THCからなる群より選ばれる、請求項12に記載の薬剤組成物。
- 前記親油性APIがフェノフィブレートである、請求項12に記載の薬剤組成物。
- 前記親油性APIがフェノフィブリン酸である、請求項12に記載の薬剤組成物。
- 点眼薬として処方されている、請求項12に記載の薬剤組成物。
- 前記油状物と前記一組の界面活性剤と前記親油性薬剤有効成分(API)とを組み合わせて油状物/界面活性剤/API混合物を生成し、前記油状物/界面活性剤/API混合物を水と組み合わせることを含んでなる、請求項12に記載の薬剤組成物を製造する方法。
- (i)ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピルおよび中鎖トリグリセリドからなる群より選ばれる油状物、
(ii)二つのポリソルベート、ポリソルベートとプロピレングリコール、ポリソルベートとグリセロール、ポリソルベートと1,2,3−トリアセトキシプロパン、ポリエトキシル化ヒマシ油と1,2,3−トリアセトキシプロパン、およびポリエトキシル化ヒマシ油とプロピレングリコールからなる群より選ばれる一組の界面活性剤、
(iii)水、および
(iv)後眼部の疾患を治療するための治療有効量の親油性薬剤有効成分(API)
を含む水中油型マイクロエマルジョンを含んでなる組成物であって、
前記APIが前記組成物の約0.01〜約5%(w/v)に相当し、
前記水が前記組成物の50〜約95%(w/w)に相当し、
前記油状物と界面活性剤が、前記組成物の残部の実質的に全てに相当し、
全界面活性剤の%(w/w)と油状物の%(w/w)との比が少なくとも約10:1であり、
目への局所投与のために処方されている
前記組成物を、それを必要としている被検者の目に局所投与することを含んでなる、後眼部の疾患を治療する方法。 - 前記親油性APIが、マレイン酸アダプロロール、シクロスポリンA、フェノフィブレート、フェノフィブリン酸、インドメタシン、ミコナゾール、ピロカルピン、ピロキシカムおよびΔ8−THCからなる群より選ばれる、請求項19に記載の方法。
- 前記親油性APIがフェノフィブレートである、請求項19に記載の方法。
- 前記親油性APIがフェノフィブリン酸である、請求項19に記載の方法。
- 後眼部の前記疾患が、炎症、血管新生、血管漏出、線維症またはそれらの任意の組み合わせを特徴とする、請求項19に記載の方法。
- 後眼部の前記疾患が、加齢性黄斑変性症、糖尿病性網膜症、後部ブドウ膜炎、網膜浮腫、黄斑浮腫および網膜静脈閉塞からなる群より選ばれる、請求項19に記載の方法。
- 後眼部の前記疾患が加齢性黄斑変性症である、請求項19に記載の方法。
- 後眼部の前記疾患が糖尿病性網膜症である、請求項19に記載の方法。
- 点眼薬として処方されている、請求項28に記載の薬剤組成物。
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