CN111587111B - 用于治疗眼科病症的药物组合物 - Google Patents
用于治疗眼科病症的药物组合物 Download PDFInfo
- Publication number
- CN111587111B CN111587111B CN201880055577.9A CN201880055577A CN111587111B CN 111587111 B CN111587111 B CN 111587111B CN 201880055577 A CN201880055577 A CN 201880055577A CN 111587111 B CN111587111 B CN 111587111B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- emulsion composition
- emulsion
- oil
- composition
- premix
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 446
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 claims abstract description 297
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 98
- 208000010412 Glaucoma Diseases 0.000 claims abstract description 20
- 230000004112 neuroprotection Effects 0.000 claims abstract description 10
- 239000003921 oil Substances 0.000 claims description 156
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 claims description 154
- CYQFCXCEBYINGO-IAGOWNOFSA-N delta1-THC Chemical compound C1=C(C)CC[C@H]2C(C)(C)OC3=CC(CCCCC)=CC(O)=C3[C@@H]21 CYQFCXCEBYINGO-IAGOWNOFSA-N 0.000 claims description 149
- 229960004242 dronabinol Drugs 0.000 claims description 134
- CYQFCXCEBYINGO-UHFFFAOYSA-N THC Natural products C1=C(C)CCC2C(C)(C)OC3=CC(CCCCC)=CC(O)=C3C21 CYQFCXCEBYINGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 132
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 105
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 claims description 57
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 56
- 230000004410 intraocular pressure Effects 0.000 claims description 56
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 claims description 55
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims description 55
- 238000003860 storage Methods 0.000 claims description 51
- 238000009826 distribution Methods 0.000 claims description 46
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 claims description 46
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 claims description 46
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 claims description 43
- 239000012071 phase Substances 0.000 claims description 40
- 238000005191 phase separation Methods 0.000 claims description 38
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 claims description 31
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 claims description 31
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 27
- NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N Butylhydroxytoluene Chemical compound CC1=CC(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=C1 NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- CZBZUDVBLSSABA-UHFFFAOYSA-N butylated hydroxyanisole Chemical compound COC1=CC=C(O)C(C(C)(C)C)=C1.COC1=CC=C(O)C=C1C(C)(C)C CZBZUDVBLSSABA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- 229920001664 tyloxapol Polymers 0.000 claims description 23
- MDYZKJNTKZIUSK-UHFFFAOYSA-N tyloxapol Chemical compound O=C.C1CO1.CC(C)(C)CC(C)(C)C1=CC=C(O)C=C1 MDYZKJNTKZIUSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 23
- 229960004224 tyloxapol Drugs 0.000 claims description 23
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 22
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 claims description 21
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 21
- 239000004322 Butylated hydroxytoluene Substances 0.000 claims description 20
- 235000010354 butylated hydroxytoluene Nutrition 0.000 claims description 20
- 229940095259 butylated hydroxytoluene Drugs 0.000 claims description 20
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 20
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 claims description 19
- -1 polyol compound Chemical class 0.000 claims description 19
- 210000001742 aqueous humor Anatomy 0.000 claims description 17
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 claims description 16
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 claims description 16
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 claims description 16
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 claims description 16
- 239000006196 drop Substances 0.000 claims description 15
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims description 15
- 208000002780 macular degeneration Diseases 0.000 claims description 15
- 206010064930 age-related macular degeneration Diseases 0.000 claims description 13
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims description 12
- 239000012528 membrane Substances 0.000 claims description 12
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 12
- 208000004296 neuralgia Diseases 0.000 claims description 12
- 208000021722 neuropathic pain Diseases 0.000 claims description 12
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 claims description 12
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 claims description 12
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 claims description 9
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 9
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 claims description 9
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 9
- 239000000463 material Substances 0.000 claims description 9
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 9
- WRMNZCZEMHIOCP-UHFFFAOYSA-N 2-phenylethanol Chemical compound OCCC1=CC=CC=C1 WRMNZCZEMHIOCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 206010039705 Scleritis Diseases 0.000 claims description 8
- OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N chlorobutanol Chemical compound CC(C)(O)C(Cl)(Cl)Cl OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 238000002347 injection Methods 0.000 claims description 8
- 239000007924 injection Substances 0.000 claims description 8
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 claims description 8
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 claims description 7
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 claims description 7
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 claims description 7
- 229920001343 polytetrafluoroethylene Polymers 0.000 claims description 7
- 239000004810 polytetrafluoroethylene Substances 0.000 claims description 7
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 claims description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 206010010741 Conjunctivitis Diseases 0.000 claims description 6
- 208000003556 Dry Eye Syndromes Diseases 0.000 claims description 6
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 claims description 6
- 239000002033 PVDF binder Substances 0.000 claims description 6
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 6
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 6
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000004530 micro-emulsion Substances 0.000 claims description 6
- 239000003002 pH adjusting agent Substances 0.000 claims description 6
- 229920002981 polyvinylidene fluoride Polymers 0.000 claims description 6
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 206010013774 Dry eye Diseases 0.000 claims description 5
- 206010038910 Retinitis Diseases 0.000 claims description 5
- 239000000499 gel Substances 0.000 claims description 5
- 208000002691 Choroiditis Diseases 0.000 claims description 4
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 206010015084 Episcleritis Diseases 0.000 claims description 4
- 206010022941 Iridocyclitis Diseases 0.000 claims description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 208000003971 Posterior uveitis Diseases 0.000 claims description 4
- 208000002158 Proliferative Vitreoretinopathy Diseases 0.000 claims description 4
- 206010038934 Retinopathy proliferative Diseases 0.000 claims description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 4
- 201000004612 anterior uveitis Diseases 0.000 claims description 4
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 claims description 4
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229960004926 chlorobutanol Drugs 0.000 claims description 4
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 208000030533 eye disease Diseases 0.000 claims description 4
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 claims description 4
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 claims description 4
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000006210 lotion Substances 0.000 claims description 4
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 claims description 4
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 claims description 4
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 claims description 4
- 208000021971 neovascular inflammatory vitreoretinopathy Diseases 0.000 claims description 4
- 239000002674 ointment Substances 0.000 claims description 4
- 239000011148 porous material Substances 0.000 claims description 4
- 230000006785 proliferative vitreoretinopathy Effects 0.000 claims description 4
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 claims description 4
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 claims description 4
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 claims description 4
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 claims description 4
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 claims description 4
- 239000007921 spray Substances 0.000 claims description 4
- RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L thimerosal Chemical compound [Na+].CC[Hg]SC1=CC=CC=C1C([O-])=O RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 4
- 206010046851 Uveitis Diseases 0.000 claims description 3
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 claims description 3
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 claims description 2
- 206010010984 Corneal abrasion Diseases 0.000 claims description 2
- 208000028006 Corneal injury Diseases 0.000 claims description 2
- 206010015911 Eye burns Diseases 0.000 claims description 2
- 229920012266 Poly(ether sulfone) PES Polymers 0.000 claims description 2
- 201000007737 Retinal degeneration Diseases 0.000 claims description 2
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 claims description 2
- 239000013566 allergen Substances 0.000 claims description 2
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 235000019282 butylated hydroxyanisole Nutrition 0.000 claims description 2
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 claims description 2
- 239000007764 o/w emulsion Substances 0.000 claims description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 claims description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000012049 topical pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 2
- HXQVQGWHFRNKMS-UHFFFAOYSA-M ethylmercurithiosalicylic acid Chemical compound CC[Hg]SC1=CC=CC=C1C(O)=O HXQVQGWHFRNKMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 2
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 claims 2
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 claims 2
- 206010052428 Wound Diseases 0.000 claims 1
- 229930003827 cannabinoid Natural products 0.000 abstract description 15
- 239000003557 cannabinoid Substances 0.000 abstract description 15
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 abstract description 9
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 211
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 115
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 108
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 63
- CYQFCXCEBYINGO-DLBZAZTESA-N Dronabinol Natural products C1=C(C)CC[C@H]2C(C)(C)OC3=CC(CCCCC)=CC(O)=C3[C@H]21 CYQFCXCEBYINGO-DLBZAZTESA-N 0.000 description 55
- 238000000265 homogenisation Methods 0.000 description 52
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 47
- 239000000047 product Substances 0.000 description 45
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 43
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 38
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 35
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 35
- 238000010257 thawing Methods 0.000 description 30
- 230000008569 process Effects 0.000 description 28
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 27
- RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N caffeine Chemical compound CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N=CN2C RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- ZTGXAWYVTLUPDT-UHFFFAOYSA-N cannabidiol Natural products OC1=CC(CCCCC)=CC(O)=C1C1C(C(C)=C)CC=C(C)C1 ZTGXAWYVTLUPDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 24
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 23
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 22
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 22
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 21
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 21
- GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L sodium sulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])=O GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 20
- 230000008859 change Effects 0.000 description 19
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 19
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 18
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 18
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 17
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 17
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 17
- 238000010926 purge Methods 0.000 description 17
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 17
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 17
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 16
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 16
- QHMBSVQNZZTUGM-UHFFFAOYSA-N Trans-Cannabidiol Natural products OC1=CC(CCCCC)=CC(O)=C1C1C(C(C)=C)CCC(C)=C1 QHMBSVQNZZTUGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- QHMBSVQNZZTUGM-ZWKOTPCHSA-N cannabidiol Chemical compound OC1=CC(CCCCC)=CC(O)=C1[C@H]1[C@H](C(C)=C)CCC(C)=C1 QHMBSVQNZZTUGM-ZWKOTPCHSA-N 0.000 description 15
- 229950011318 cannabidiol Drugs 0.000 description 15
- PCXRACLQFPRCBB-ZWKOTPCHSA-N dihydrocannabidiol Natural products OC1=CC(CCCCC)=CC(O)=C1[C@H]1[C@H](C(C)C)CCC(C)=C1 PCXRACLQFPRCBB-ZWKOTPCHSA-N 0.000 description 15
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 15
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 15
- 235000019345 sodium thiosulphate Nutrition 0.000 description 14
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 14
- LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N Isocaffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N(C)C=N2 LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 229960001948 caffeine Drugs 0.000 description 13
- VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N caffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1C=CN2C VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- TWBNMYSKRDRHAT-RCWTXCDDSA-N (S)-timolol hemihydrate Chemical compound O.CC(C)(C)NC[C@H](O)COC1=NSN=C1N1CCOCC1.CC(C)(C)NC[C@H](O)COC1=NSN=C1N1CCOCC1 TWBNMYSKRDRHAT-RCWTXCDDSA-N 0.000 description 12
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 12
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 12
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 229960004605 timolol Drugs 0.000 description 12
- VBGLYOIFKLUMQG-UHFFFAOYSA-N Cannabinol Chemical compound C1=C(C)C=C2C3=C(O)C=C(CCCCC)C=C3OC(C)(C)C2=C1 VBGLYOIFKLUMQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 11
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 11
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 11
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 10
- 229960003453 cannabinol Drugs 0.000 description 10
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 10
- 235000010265 sodium sulphite Nutrition 0.000 description 10
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 9
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 9
- 238000004945 emulsification Methods 0.000 description 9
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 9
- 210000003994 retinal ganglion cell Anatomy 0.000 description 9
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 8
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 8
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 8
- 238000012494 forced degradation Methods 0.000 description 8
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 8
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 8
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 208000030768 Optic nerve injury Diseases 0.000 description 7
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 7
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 7
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 7
- 229920001684 low density polyethylene Polymers 0.000 description 7
- 239000004702 low-density polyethylene Substances 0.000 description 7
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000012080 ambient air Substances 0.000 description 6
- 238000012495 forced degradation study Methods 0.000 description 6
- 210000003128 head Anatomy 0.000 description 6
- 238000011160 research Methods 0.000 description 6
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 6
- 230000000007 visual effect Effects 0.000 description 6
- 101100136062 Mycobacterium tuberculosis (strain ATCC 25618 / H37Rv) PE10 gene Proteins 0.000 description 5
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 5
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 5
- 239000011888 foil Substances 0.000 description 5
- 229920001903 high density polyethylene Polymers 0.000 description 5
- 239000004700 high-density polyethylene Substances 0.000 description 5
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 5
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 5
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 5
- 230000010410 reperfusion Effects 0.000 description 5
- GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N (±)-α-Tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FPIPGXGPPPQFEQ-UHFFFAOYSA-N 13-cis retinol Natural products OCC=C(C)C=CC=C(C)C=CC1=C(C)CCCC1(C)C FPIPGXGPPPQFEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000218236 Cannabis Species 0.000 description 4
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 4
- 101100136064 Mycobacterium tuberculosis (strain ATCC 25618 / H37Rv) PE13 gene Proteins 0.000 description 4
- 206010030348 Open-Angle Glaucoma Diseases 0.000 description 4
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical class CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FPIPGXGPPPQFEQ-BOOMUCAASA-N Vitamin A Natural products OC/C=C(/C)\C=C\C=C(\C)/C=C/C1=C(C)CCCC1(C)C FPIPGXGPPPQFEQ-BOOMUCAASA-N 0.000 description 4
- 239000003570 air Substances 0.000 description 4
- FPIPGXGPPPQFEQ-OVSJKPMPSA-N all-trans-retinol Chemical compound OC\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C FPIPGXGPPPQFEQ-OVSJKPMPSA-N 0.000 description 4
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- 239000007857 degradation product Substances 0.000 description 4
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 4
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 4
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 4
- 238000003364 immunohistochemistry Methods 0.000 description 4
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 4
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 4
- 238000010172 mouse model Methods 0.000 description 4
- 230000000324 neuroprotective effect Effects 0.000 description 4
- 210000001328 optic nerve Anatomy 0.000 description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 4
- 230000002207 retinal effect Effects 0.000 description 4
- 238000011179 visual inspection Methods 0.000 description 4
- 235000019155 vitamin A Nutrition 0.000 description 4
- 239000011719 vitamin A Substances 0.000 description 4
- 229940045997 vitamin a Drugs 0.000 description 4
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 3
- 201000004569 Blindness Diseases 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical class CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 101100136063 Mycobacterium tuberculosis (strain ATCC 25618 / H37Rv) PE11 gene Proteins 0.000 description 3
- 229930002945 all-trans-retinaldehyde Natural products 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 3
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 3
- QXACEHWTBCFNSA-SFQUDFHCSA-N cannabigerol Chemical compound CCCCCC1=CC(O)=C(C\C=C(/C)CCC=C(C)C)C(O)=C1 QXACEHWTBCFNSA-SFQUDFHCSA-N 0.000 description 3
- QXACEHWTBCFNSA-UHFFFAOYSA-N cannabigerol Natural products CCCCCC1=CC(O)=C(CC=C(C)CCC=C(C)C)C(O)=C1 QXACEHWTBCFNSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 3
- 238000011161 development Methods 0.000 description 3
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 3
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 description 3
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 3
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 3
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 3
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 3
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 3
- 230000002981 neuropathic effect Effects 0.000 description 3
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 3
- 239000002997 ophthalmic solution Substances 0.000 description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 3
- 229920006393 polyether sulfone Polymers 0.000 description 3
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 3
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 3
- 235000020945 retinal Nutrition 0.000 description 3
- 239000011604 retinal Substances 0.000 description 3
- NCYCYZXNIZJOKI-OVSJKPMPSA-N retinal group Chemical group C\C(=C/C=O)\C=C\C=C(\C=C\C1=C(CCCC1(C)C)C)/C NCYCYZXNIZJOKI-OVSJKPMPSA-N 0.000 description 3
- 229960000342 retinol acetate Drugs 0.000 description 3
- QGNJRVVDBSJHIZ-QHLGVNSISA-N retinyl acetate Chemical compound CC(=O)OC\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C QGNJRVVDBSJHIZ-QHLGVNSISA-N 0.000 description 3
- 235000019173 retinyl acetate Nutrition 0.000 description 3
- 239000011770 retinyl acetate Substances 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 3
- 241000894007 species Species 0.000 description 3
- 238000013112 stability test Methods 0.000 description 3
- 238000011146 sterile filtration Methods 0.000 description 3
- NCYCYZXNIZJOKI-UHFFFAOYSA-N vitamin A aldehyde Natural products O=CC=C(C)C=CC=C(C)C=CC1=C(C)CCCC1(C)C NCYCYZXNIZJOKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001262 western blot Methods 0.000 description 3
- ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 1,1-difluorocyclohexane Chemical compound FC1(F)CCCCC1 ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ULQISTXYYBZJSJ-UHFFFAOYSA-N 12-hydroxyoctadecanoic acid Chemical class CCCCCCC(O)CCCCCCCCCCC(O)=O ULQISTXYYBZJSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000271566 Aves Species 0.000 description 2
- 230000005653 Brownian motion process Effects 0.000 description 2
- 238000011746 C57BL/6J (JAX™ mouse strain) Methods 0.000 description 2
- 102000018208 Cannabinoid Receptor Human genes 0.000 description 2
- 108050007331 Cannabinoid receptor Proteins 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004041 Caspase 7 Human genes 0.000 description 2
- 108090000567 Caspase 7 Proteins 0.000 description 2
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004907 Macro-emulsion Substances 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 2
- ZTHYODDOHIVTJV-UHFFFAOYSA-N Propyl gallate Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 ZTHYODDOHIVTJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011529 RT qPCR Methods 0.000 description 2
- NWGKJDSIEKMTRX-AAZCQSIUSA-N Sorbitan monooleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O NWGKJDSIEKMTRX-AAZCQSIUSA-N 0.000 description 2
- RAHZWNYVWXNFOC-UHFFFAOYSA-N Sulphur dioxide Chemical compound O=S=O RAHZWNYVWXNFOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930003427 Vitamin E Natural products 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 210000002159 anterior chamber Anatomy 0.000 description 2
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 2
- 230000001640 apoptogenic effect Effects 0.000 description 2
- 230000001746 atrial effect Effects 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 239000002876 beta blocker Substances 0.000 description 2
- 229940097320 beta blocking agent Drugs 0.000 description 2
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 2
- 238000005537 brownian motion Methods 0.000 description 2
- 229940065144 cannabinoids Drugs 0.000 description 2
- 230000030833 cell death Effects 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 235000012343 cottonseed oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000002385 cottonseed oil Substances 0.000 description 2
- HCAWPGARWVBULJ-IAGOWNOFSA-N delta8-THC Chemical compound C1C(C)=CC[C@H]2C(C)(C)OC3=CC(CCCCC)=CC(O)=C3[C@@H]21 HCAWPGARWVBULJ-IAGOWNOFSA-N 0.000 description 2
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 2
- 238000005538 encapsulation Methods 0.000 description 2
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 2
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 2
- 238000011010 flushing procedure Methods 0.000 description 2
- 239000013022 formulation composition Substances 0.000 description 2
- WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N gamma-tocopherol Natural products CC(C)CCCC(C)CCCC(C)CCCC1CCC2C(C)C(O)C(C)C(C)C2O1 WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 2
- 230000036541 health Effects 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 2
- 230000002906 microbiologic effect Effects 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 2
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 description 2
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 2
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 2
- 238000012014 optical coherence tomography Methods 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- 229940094443 oxytocics prostaglandins Drugs 0.000 description 2
- 238000003921 particle size analysis Methods 0.000 description 2
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 2
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 2
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 description 2
- 201000006366 primary open angle glaucoma Diseases 0.000 description 2
- 238000011028 process validation Methods 0.000 description 2
- 229960003415 propylparaben Drugs 0.000 description 2
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 2
- 230000008707 rearrangement Effects 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 2
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 2
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 2
- 210000001525 retina Anatomy 0.000 description 2
- 208000032253 retinal ischemia Diseases 0.000 description 2
- 230000004281 retinal morphology Effects 0.000 description 2
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 2
- 238000007789 sealing Methods 0.000 description 2
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 235000011069 sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 2
- 239000001593 sorbitan monooleate Substances 0.000 description 2
- 229940035049 sorbitan monooleate Drugs 0.000 description 2
- 239000003549 soybean oil Substances 0.000 description 2
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 description 2
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 2
- 230000035882 stress Effects 0.000 description 2
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 2
- 229940033663 thimerosal Drugs 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- 238000010200 validation analysis Methods 0.000 description 2
- 239000011709 vitamin E Substances 0.000 description 2
- 235000019165 vitamin E Nutrition 0.000 description 2
- 229940046009 vitamin E Drugs 0.000 description 2
- 239000002699 waste material Substances 0.000 description 2
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 2
- ZROLHBHDLIHEMS-HUUCEWRRSA-N (6ar,10ar)-6,6,9-trimethyl-3-propyl-6a,7,8,10a-tetrahydrobenzo[c]chromen-1-ol Chemical compound C1=C(C)CC[C@H]2C(C)(C)OC3=CC(CCC)=CC(O)=C3[C@@H]21 ZROLHBHDLIHEMS-HUUCEWRRSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- WLRMANUAADYWEA-NWASOUNVSA-N (S)-timolol maleate Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O.CC(C)(C)NC[C@H](O)COC1=NSN=C1N1CCOCC1 WLRMANUAADYWEA-NWASOUNVSA-N 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 241000282465 Canis Species 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- KASVLYINZPAMNS-UHFFFAOYSA-N Cannabigerol monomethylether Natural products CCCCCC1=CC(O)=C(CC=C(C)CCC=C(C)C)C(OC)=C1 KASVLYINZPAMNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000025254 Cannabis sativa Species 0.000 description 1
- 235000008697 Cannabis sativa Nutrition 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- CIWBSHSKHKDKBQ-DUZGATOHSA-N D-isoascorbic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-DUZGATOHSA-N 0.000 description 1
- ZROLHBHDLIHEMS-UHFFFAOYSA-N Delta9 tetrahydrocannabivarin Natural products C1=C(C)CCC2C(C)(C)OC3=CC(CCC)=CC(O)=C3C21 ZROLHBHDLIHEMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N Dimethyl ether Chemical compound COC LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 1
- 241000283073 Equus caballus Species 0.000 description 1
- 206010015548 Euthanasia Diseases 0.000 description 1
- 241000282324 Felis Species 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 241000287828 Gallus gallus Species 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- QAQJMLQRFWZOBN-LAUBAEHRSA-N L-ascorbyl-6-palmitate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O QAQJMLQRFWZOBN-LAUBAEHRSA-N 0.000 description 1
- 239000011786 L-ascorbyl-6-palmitate Substances 0.000 description 1
- 206010029174 Nerve compression Diseases 0.000 description 1
- 208000028389 Nerve injury Diseases 0.000 description 1
- 206010067482 No adverse event Diseases 0.000 description 1
- 208000022873 Ocular disease Diseases 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 241000286209 Phasianidae Species 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Chemical class 0.000 description 1
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 description 1
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Chemical class 0.000 description 1
- HCBIBCJNVBAKAB-UHFFFAOYSA-N Procaine hydrochloride Chemical compound Cl.CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 HCBIBCJNVBAKAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000014443 Pyrus communis Nutrition 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 206010063837 Reperfusion injury Diseases 0.000 description 1
- 241000220010 Rhode Species 0.000 description 1
- 241000207961 Sesamum Species 0.000 description 1
- 235000003434 Sesamum indicum Nutrition 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 241000282898 Sus scrofa Species 0.000 description 1
- 235000009754 Vitis X bourquina Nutrition 0.000 description 1
- 235000012333 Vitis X labruscana Nutrition 0.000 description 1
- 240000006365 Vitis vinifera Species 0.000 description 1
- 235000014787 Vitis vinifera Nutrition 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003732 agents acting on the eye Substances 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002280 amphoteric surfactant Substances 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003945 anionic surfactant Substances 0.000 description 1
- 229940006133 antiglaucoma drug and miotics carbonic anhydrase inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010385 ascorbyl palmitate Nutrition 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 238000010923 batch production Methods 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 230000002146 bilateral effect Effects 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 1
- 238000009530 blood pressure measurement Methods 0.000 description 1
- YJYIDZLGVYOPGU-UHFFFAOYSA-N cannabigeroldivarin Natural products CCCC1=CC(O)=C(CC=C(C)CCC=C(C)C)C(O)=C1 YJYIDZLGVYOPGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003489 carbonate dehydratase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003093 cationic surfactant Substances 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- 235000013330 chicken meat Nutrition 0.000 description 1
- UHZZMRAGKVHANO-UHFFFAOYSA-M chlormequat chloride Chemical compound [Cl-].C[N+](C)(C)CCCl UHZZMRAGKVHANO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000001246 colloidal dispersion Methods 0.000 description 1
- 238000012790 confirmation Methods 0.000 description 1
- 239000004064 cosurfactant Substances 0.000 description 1
- 230000034994 death Effects 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 238000010217 densitometric analysis Methods 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 230000006866 deterioration Effects 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 1
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 description 1
- 206010014801 endophthalmitis Diseases 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 235000010350 erythorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 210000000744 eyelid Anatomy 0.000 description 1
- 238000013230 female C57BL/6J mice Methods 0.000 description 1
- 238000005429 filling process Methods 0.000 description 1
- 239000013020 final formulation Substances 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 238000007710 freezing Methods 0.000 description 1
- 230000008014 freezing Effects 0.000 description 1
- 239000012520 frozen sample Substances 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 1
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 1
- 230000003053 immunization Effects 0.000 description 1
- 238000002649 immunization Methods 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 239000005414 inactive ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 238000013101 initial test Methods 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000007689 inspection Methods 0.000 description 1
- 230000010354 integration Effects 0.000 description 1
- 239000002563 ionic surfactant Substances 0.000 description 1
- 229940026239 isoascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000010983 kinetics study Methods 0.000 description 1
- GGXICVAJURFBLW-CEYXHVGTSA-N latanoprost Chemical compound CC(C)OC(=O)CCC\C=C/C[C@H]1[C@@H](O)C[C@@H](O)[C@@H]1CC[C@@H](O)CCC1=CC=CC=C1 GGXICVAJURFBLW-CEYXHVGTSA-N 0.000 description 1
- 229960001160 latanoprost Drugs 0.000 description 1
- 239000007791 liquid phase Substances 0.000 description 1
- 238000002690 local anesthesia Methods 0.000 description 1
- 230000033001 locomotion Effects 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940099690 malic acid Drugs 0.000 description 1
- 229940099262 marinol Drugs 0.000 description 1
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 1
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 1
- 238000001690 micro-dialysis Methods 0.000 description 1
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 description 1
- PJUIMOJAAPLTRJ-UHFFFAOYSA-N monothioglycerol Chemical compound OCC(O)CS PJUIMOJAAPLTRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007908 nanoemulsion Substances 0.000 description 1
- 230000008764 nerve damage Effects 0.000 description 1
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 description 1
- 230000016273 neuron death Effects 0.000 description 1
- 229940023490 ophthalmic product Drugs 0.000 description 1
- 229940054534 ophthalmic solution Drugs 0.000 description 1
- 238000005457 optimization Methods 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- 238000010979 pH adjustment Methods 0.000 description 1
- 239000006174 pH buffer Substances 0.000 description 1
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 1
- 239000008046 pharmaceutical antioxidant Substances 0.000 description 1
- 239000008251 pharmaceutical emulsion Substances 0.000 description 1
- 238000001782 photodegradation Methods 0.000 description 1
- 238000006303 photolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003711 photoprotective effect Effects 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Chemical class 0.000 description 1
- 229920005597 polymer membrane Polymers 0.000 description 1
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 description 1
- 229920002451 polyvinyl alcohol Chemical class 0.000 description 1
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 1
- RWPGFSMJFRPDDP-UHFFFAOYSA-L potassium metabisulfite Chemical compound [K+].[K+].[O-]S(=O)S([O-])(=O)=O RWPGFSMJFRPDDP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940043349 potassium metabisulfite Drugs 0.000 description 1
- 235000010263 potassium metabisulphite Nutrition 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 238000004321 preservation Methods 0.000 description 1
- 229960001309 procaine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 235000010388 propyl gallate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000473 propyl gallate Substances 0.000 description 1
- 229940075579 propyl gallate Drugs 0.000 description 1
- 230000005180 public health Effects 0.000 description 1
- 238000004064 recycling Methods 0.000 description 1
- 230000008929 regeneration Effects 0.000 description 1
- 238000011069 regeneration method Methods 0.000 description 1
- XWGJFPHUCFXLBL-UHFFFAOYSA-M rongalite Chemical compound [Na+].OCS([O-])=O XWGJFPHUCFXLBL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 210000003786 sclera Anatomy 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 210000000162 simple eye Anatomy 0.000 description 1
- HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L sodium disulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])(=O)=O HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940001584 sodium metabisulfite Drugs 0.000 description 1
- 235000010262 sodium metabisulphite Nutrition 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940001482 sodium sulfite Drugs 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 229940001474 sodium thiosulfate Drugs 0.000 description 1
- 238000005063 solubilization Methods 0.000 description 1
- 230000007928 solubilization Effects 0.000 description 1
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 150000005846 sugar alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 229940044609 sulfur dioxide Drugs 0.000 description 1
- 235000010269 sulphur dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 239000002344 surface layer Substances 0.000 description 1
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 238000009210 therapy by ultrasound Methods 0.000 description 1
- 230000008646 thermal stress Effects 0.000 description 1
- 229960005221 timolol maleate Drugs 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 1
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 1
- 230000008733 trauma Effects 0.000 description 1
- 238000012762 unpaired Student’s t-test Methods 0.000 description 1
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 1
- 230000004393 visual impairment Effects 0.000 description 1
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 1
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 1
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 1
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 1
- 150000003722 vitamin derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000002888 zwitterionic surfactant Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/44—Oils, fats or waxes according to two or more groups of A61K47/02-A61K47/42; Natural or modified natural oils, fats or waxes, e.g. castor oil, polyethoxylated castor oil, montan wax, lignite, shellac, rosin, beeswax or lanolin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/10—Dispersions; Emulsions
- A61K9/107—Emulsions ; Emulsion preconcentrates; Micelles
- A61K9/1075—Microemulsions or submicron emulsions; Preconcentrates or solids thereof; Micelles, e.g. made of phospholipids or block copolymers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/10—Dispersions; Emulsions
- A61K9/107—Emulsions ; Emulsion preconcentrates; Micelles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/045—Hydroxy compounds, e.g. alcohols; Salts thereof, e.g. alcoholates
- A61K31/07—Retinol compounds, e.g. vitamin A
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
- A61K31/352—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings, e.g. methantheline
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
- A61K31/352—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings, e.g. methantheline
- A61K31/353—3,4-Dihydrobenzopyrans, e.g. chroman, catechin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
- A61K31/352—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings, e.g. methantheline
- A61K31/353—3,4-Dihydrobenzopyrans, e.g. chroman, catechin
- A61K31/355—Tocopherols, e.g. vitamin E
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
- A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
- A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/02—Inorganic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0014—Skin, i.e. galenical aspects of topical compositions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0048—Eye, e.g. artificial tears
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/06—Ointments; Bases therefor; Other semi-solid forms, e.g. creams, sticks, gels
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/10—Dispersions; Emulsions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
- A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
- A61P27/04—Artificial tears; Irrigation solutions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
Abstract
本发明提供了包含至少一种大麻素化合物的乳剂组合物及其制备方法。所述乳剂组合物是稳定的、耐受性良好的并且能够将治疗有效量的大麻素递送至包括眼睛表面上和/或眼睛内的部位在内的靶部位。还提供了使用所述组合物提供眼神经保护和/或治疗诸如青光眼的眼科病症的方法。
Description
技术领域
本发明提供了包含至少一种大麻素化合物的药物组合物、其使用方法及其制备方法。在一个实施方案中,本发明的药物组合物可用于治疗诸如青光眼的眼科病症。在某些实施方案中,药物组合物是稳定、良好耐受并且能够将治疗有效量的大麻素递送至靶部位的乳剂组合物,所述靶部位包括哺乳动物(例如,人类)的眼睛的表面上和/或内部的部位。还提供了使用所述组合物来提供眼神经保护,从而治疗或预防诸如青光眼的眼科病症的方法。
背景技术
神经病理性眼科病症的流行是重大的公共卫生问题。例如,青光眼是全世界失明的主要原因之一。仅在美国,据估计有超过300万人患有这种疾病。青光眼是指一组会损害眼睛的视神经的眼部病症。这种损害是由异常高的眼内压(intraocular pressure,IOP)引起的,该异常高的眼内压最终导致视神经变性,从而导致视力丧失和失明。
近年来,已经有几种亲脂性(和水溶性差的)药物变得可用于治疗青光眼和其他眼科病症。例如,从大麻(cannabis)植株中分离出的化合物(诸如四氢大麻酚(THC),以及大麻素受体的其他调节剂CB1和CB2)已显示出降低IOP并具有神经保护和抗炎症特性,可用于治疗各种眼科疾病(J.Pharm.Sci.,2012,101(2):616-626;Ophthalmic Res.,1992,24:142-149;International J.Pharm.,2010,393:238-243;美国专利公开号2016/0184259;美国专利号9,265,724;以及Br.J.Ophthalmol.,2004,88:708-713)。然而,这些和其他亲脂性药物对科学家提出了制剂挑战,因为它们的低水溶性阻止了具有足够药物浓度的水性形式的简单滴眼剂溶液。用于眼部应用的大多数传统亲脂剂型(例如,油溶液剂、洗剂和凝胶剂)会使患者感到不适,并且无法向眼睛提供足够的局部药物浓度。因此,基于水的滴眼剂中的低粘度局部制剂通常是优选的。
对于某些亲脂性药物,乳剂可提供许多优势,诸如增强的增溶作用和改善的眼部生物利用度。然而,生物相容、稳定和可串行化(serializable)的乳剂制剂的设计仍然是一项挑战。
因此,持续需要稳定、良好耐受、具有增强的活性和其他有利特征的新型或改进的眼科药物递送系统。本文所述的组合物和方法针对这些和其他目的。
发明内容
本发明提供了乳剂组合物,所述乳剂组合物包含:
四氢大麻酚(THC)或其衍生物;
油;
表面活性剂;以及
水,
其中所述乳剂包含分散有水相组分的油相组分,所述油相组分包含多个油滴,所述乳剂在选自由以下组成的组的条件下贮存后保持稳定:在约-18℃下至少两年;在约4℃下至少三个月;以及在约23℃(或室温)下至少一个月,使得在此类贮存条件后,油相组分与水相组分之间不存在可见的相分离。
所述乳剂组合物包括水包油型乳剂,并且适用于局部施用于眼睛,例如通过作为滴眼剂溶液施用。
组合物中油与水的比率(w/w)通常在约1:10至约1:1000、或约1:20至约1:100的范围内。
所述乳剂组合物是微生物学上稳定的,并且可以制备为使得它们基本上不含抗微生物防腐剂(例如,苯扎氯铵;硫柳汞;氯丁醇;对羟基苯甲酸甲酯;对羟基苯甲酸丙酯;苯乙醇;EDTA;和山梨酸)。
乳剂组合物中的一些是微乳剂,例如其中乳剂中至少约90%的油滴的直径小于约200nm(或直径不大于约150nm)。在某些实施方案中,油滴的粒径分布在暴露于本领域中通常用于贮存药物乳剂组合物的大多数贮存条件(诸如,上面描述的贮存条件)之后保持基本上恒定。
本发明的乳剂组合物优选包含具有治疗活性的THC化合物,例如(-)-反式-Δ9-四氢大麻酚。THC可以约0.005%(w/w)至约0.5%(w/w)、约0.005%(w/w)至约0.05%(w/w)、约0.015%(w/w)至约0.05%(w/w)、约0.005%(w/w)至约0.015%(w/w)、或约0.05%(w/w)至约0.5%(w/w)的浓度存在于乳剂中。THC在乳剂组合物中保持化学稳定,因此在将所述乳剂暴露于上述贮存条件中的一者后,所述乳剂中保持初始THC含量的至少约90%(或约95%)(w/w)。
本发明的组合物中的油是药学上可接受的油。例如,所述油是植物油,诸如芝麻油、蓖麻油、大豆油、橄榄油、棉籽油或花生油,或它们的组合。油可以约1.5%(w/w)至约5.0%(w/w)的浓度存在于组合物中。
所述组合物任选地包含表面活性剂,所述表面活性剂选自由离子表面活性剂(例如,阴离子型、阳离子型、两性型和兼性离子型)和非离子表面活性剂组成的组。例如,组合物中使用的表面活性剂是浓度为约0.5%(w/w)至约5%的聚山梨醇酯80,聚山梨醇酯80的商品名为诸如“80”或泰洛沙泊(tyloxapol)。也可以例如以约2.5%(w/w)添加共溶剂,诸如甘油。
所述组合物还可包含浓度范围为约0.001%(w/w)至约0.5%(w/w)、或约0.03%(w/w)的一种或多种抗氧化剂,例如丁基羟基茴香醚(BHA)或丁羟甲苯(BHT)。
还可以将pH调节剂(例如,氢氧化钠)掺入组合物中以提供约6.8至约7.2的基本上中性的pH。
本发明还提供了一种乳剂组合物,所述乳剂组合物包含:
四氢大麻酚(THC)或其衍生物;
油;
表面活性剂;以及
水,
其中所述乳剂包含分散有水相组分的油相组分,所述油相组分包括多个油滴,其中所述乳剂的容量渗透摩尔浓度基本上类似于人泪液的容量渗透摩尔浓度(例如,约250mOsm/L至约330mOsm/L)。
本发明还包括一种在需要这种治疗的受试者中治疗或预防眼科病症的方法,所述方法包括向所述受试者的眼睛施用治疗有效量的本发明的乳剂组合物,其中所述方法向受试者提供了眼神经保护(例如,降低或逆转受试者的眼神经变性)。
本发明还提供了一种在需要这种治疗的患者中治疗眼科病症的方法,所述方法包括向患者的眼睛局部施用治疗有效量的本发明的乳剂组合物。
眼科病症可包括诸如青光眼、年龄相关性黄斑变性(age-related maculardegeneration,AMD)、眼炎或结膜炎的眼科疾病。本文所提及的眼科病症还包括炎性疾病或疾患,诸如干眼病、后葡萄膜炎、视网膜炎、葡萄膜视网膜炎、增殖性玻璃体视网膜病变、前葡萄膜炎、巩膜外层炎、巩膜炎、眼神经性疼痛,以及由非感染性病症引起的眼部炎症。在一个实施方案中,本发明提供了一种治疗青光眼的方法。
本发明还提供了一种制备本发明的乳剂组合物的方法,所述方法包括:
将四氢大麻酚(THC)、油、表面活性剂和第一部分水混合以形成预混物;
将所述预混物均质化以形成均质化的预混物;
在均质化步骤之后添加第二部分水以形成散装样品;以及
在膜上过滤所述散装样品以提供乳剂组合物。
在其他实施方案中,本发明的乳剂组合物通过以下方式制备:
将四氢大麻酚(THC)、油、表面活性剂和第一部分水混合以形成预混物;
以约3000rpm至约5000rpm的速度将预混物均质化约2分钟至约20分钟的时间段以形成均质化的预混物;
将均质化的预混物溶液的pH调节至约6.5至约7.5以形成中和的预混物;
将第二部分水以定容至100%的适量添加到中和的预混物中,以形成散装样品;以及
在最大孔径为约200nm的膜上过滤所述散装样品,以得到所述乳剂组合物。
本发明还提供了一种药盒,所述药盒包含治疗有效量的本发明的乳剂组合物,以及关于向患有眼科病症(诸如,神经性疼痛、青光眼、年龄相关性黄斑变性(AMD)、眼炎或结膜炎)的患者施用所述组合物的说明书。所述药盒还可以包含一种或多种用于治疗或预防眼科病症(诸如,青光眼)的附加药物。
附图说明
图1示出了在均质化后的各个时间段中实施例1中描述的样品的代表性显微图像。均质化之前(0分钟)和之后5分钟时获得的图像示出在图1(A)中。图1(B)示出了均质化后10分钟和15分钟时获得的图像。
图2示出了实施例25中描述的PE14C和预混物样品的代表性粒径分布图。实施例25中描述的PE14C预混物(无Pemulen)样品的曲线图用箭头标记。
图3示出了实施例25中描述的PE14C和预混物样品的代表性粒径分布图。PE14C预混物(无Pemulen)样品的曲线图用箭头标记。
图4示出了实施例25中描述的PE10C样品的代表性粒径分布图。
图5示出了实施例25中描述的PE14C样品的代表性粒径分布图。
图6示出了实施例28中所述的微流体化安慰剂样品的代表性粒径分布图。
图7示出了实施例28中所述的微流体化安慰剂样品的代表性粒径分布图。
图8示出了实施例29中所述的微流体化安慰剂样品的代表性粒径分布图。
图9示出了实施例31中描述的RHD-35样品的代表性粒径分布图。示出了基于强度的粒径分布数据。
图10示出了实施例31中描述的RHD-35样品的代表性粒径分布图。示出了基于体积的粒径分布数据。
图11示出了实施例31中描述的RHD-35样品的代表性粒径分布图。示出了使用激光衍射获得的粒径分布。
图12示出了实施例35中所述的AE10C样品的代表性粒径分布图。经过滤的样品的结果示出在(A)中。未过滤样品的结果示出在(B)中。
图13是示出从微流化器稀释实验获得的卒中样品的图像。
图14是从微流化器稀释实验获得的卒中样品中咖啡因浓度的曲线图。
图15示出了实施例52中描述的样品的代表性粒径分布图。在所述实施例中所述的5℃解冻条件下制备样品。
图16示出了实施例52中描述的样品的代表性粒径分布图。在所述实施例中所述的25℃解冻条件下制备样品。
图17示出了实施例53中描述的样品的代表性粒径分布图。在所述实施例中所述的5℃解冻条件下制备样品。
图18示出了实施例53中描述的样品的代表性粒径分布图。在所述实施例中所述的25℃解冻条件下制备样品。
图19示出了实施例53中描述的样品的代表性粒径分布图。在如所述实施例中所述的5℃解冻条件下(第10天)制备样品。
图20示出了实施例52中描述的样品的代表性粒径分布图。在实施例中所述的25℃解冻条件下(第10天)制备样品。
图21示出了实施例53中描述的样品的代表性粒径分布图。在实施例中所述的5℃解冻条件下(第16天)制备样品。
图22示出了实施例53中描述的样品的代表性粒径分布图。在实施例中描述的25℃解冻条件下(第16天)制备样品。
图23是示出在小鼠模型中的屈大麻酚(Dronabinol)和噻吗洛尔(Timolol)对眼内压的影响的曲线图。
图24是示出屈大麻酚对麻醉小鼠的眼内压的影响的条形图。
图25是示出屈大麻酚对小鼠模型中房水施药量(aqueous humor formulationrate)的影响的条形图。
图26是示出屈大麻酚对小鼠模型中房水流畅系数(aqueous outflow facility)的影响的条形图。
图27是示出屈大麻酚对小鼠模型中巩膜浅层静脉压的影响的条形图。
图28(A)至图28(C)示出了重复给药屈大麻酚制剂、媒介物和噻吗洛尔的IOP效应(mmHg)比较。
图29(A)至图29(C)示出了重复给药屈大麻酚制剂、赋形剂和噻吗洛尔的IOP效应(变化%)比较。
具体实施方式
如本文所述,本发明人经过广泛研究发现,乳剂制剂特别适合于眼科用大麻素的局部施用。乳剂制剂是稳定的、耐受性良好的,并且能够将治疗有效量的大麻素递送至靶部位,包括眼睛表面上和/或内部的部位。惊人的是,乳剂制剂在物理、化学和/或微生物学上是稳定的,并且表现出强烈且持久的眼内压(IOP)抑制效应。
在一个方面中,本发明尤其提供了一种乳剂组合物,所述乳剂组合物包含:
活性药物成分,诸如大麻素化合物(例如,四氢大麻酚或其衍生物);
油(例如,有机溶剂或植物油);
表面活性剂;以及
水,
其中所述乳剂组合物包含分散有水相组分的油相组分,所述油相组分包含多个油滴,所述乳剂在选自例如以下的条件下贮存后保持稳定:在约-18℃下至少两年;在约4℃下至少三个月;以及在约23℃(或室温)下至少一个月,使得在此类贮存条件后,油相组分与水相组分之间不存在可见的相分离。
如本文所用,术语“乳剂”涉及液滴形式的两个或更多个液体不混溶相(或基本上不混溶相)的胶态分散体。液相中的一者通常是分散相并且另一者是连续相,其中所述分散相作为多个液滴分散在所述连续相中。基于液滴的大小,乳剂可以是粗滴乳剂(macro-emulsion)、微乳剂或纳米乳剂的形式。如果连续相是水溶液,则乳剂是水包油(o/w)乳剂,如果连续相是油,则乳剂是油包水(w/o)型乳剂。乳剂的其他实例包括油包水包油(o/w/o)乳剂,所述o/w/o乳剂包括分散在连续油相中的水性液滴中所包含的油滴。
在一些实施方案中,乳剂包含至少约50%(w/w)的水和至少一种有机溶剂。乳剂组合物中使用的有机溶剂优选地包括与水不溶混或至少基本上不溶混的溶剂(有时称为“油”)。术语“油”优选地包括在环境温度和大气压下呈液体形式并且是疏水和亲脂两者的任何非极性化学物质。油可以是动物、植物或合成来源的。在一些实施方案中,油是植物油。合适的植物油的非限制性实例包括芝麻油、蓖麻油、大豆油、橄榄油、棉籽油和花生油,或它们的组合。在某些实施方案中,乳剂组合物中的油可以是任何药学上可接受的油。
在一些实施方案中,植物油是芝麻油或蓖麻油,或它们的组合。
在一些实施方案中,植物油是芝麻油。
乳剂组合物中油(例如,植物油)与水的比率(w/w)通常在约1:5至约1:1000、或约1:20至约1:100、或约1:10、1:30、1:50、1:70、或约1:100的范围内。
在一些实施方案中,组合物中油与水的比率(w/w)在约1:10至约1:1000的范围内。
在一些实施方案中,组合物中油与水的比率(w/w)在约1:20至约1:100的范围内。
在一些实施方案中,乳剂包含约1.0%或约1.2%(w/w)、约1.4%(w/w)、约1.6%(w/w)、约1.8%(w/w)、或约2.0%(w/w)的油。
在一些实施方案中,乳剂组合物包含约0.1%(w/w)至约20.0%(w/w),或约1.5%(w/w)至约5.0%(w/w)的油,或约0.2%、0.4%、0.6%、0.8%、1.0%、2.0%的油。
在一些实施方案中,乳剂组合物包含约1.5%(w/w)的油。
在一些实施方案中,乳剂组合物包含约1.95%(w/w)的油。
在一些实施方案中,乳剂组合物包含约2.0%(w/w)的油。
在一些实施方案中,油相作为液滴分散在连续水相中,其中乳剂中至少约50%、60%、70%、80%或约90%的油滴的直径小于约500nm、或小于约300nm、或小于约200nm。在一些实施方案中,组合物中液滴大小的范围是约1nm至约300nm、或约30nm至约300nm、或约50至约200nm。
术语“大麻素”或“大麻素衍生物”是指从大麻植株中分离出的任何大麻素化合物,或与大麻素受体相互作用或的大麻素模拟物和/或衍生物的合成产生的化合物,包括四氢大麻酚(tetrahydrocannabinol,THC)、大麻二酚(cannabidiol,CBD)、大麻酚(cannabinol,CBN)和十二碳-E,4E,8Z,10E/Z-四烯酸-异丁胺、大麻萜酚(cannabigerol,CBG)、大麻色原烯(cannabichromene)、大麻环酚(cannabicyclol,CBL)、次大麻酚(cannabivarin,CBV)、四氢大麻酚(tetrahydrocannabivarin,THCV)、次大麻二酚(cannabidivarin,CBDV)、次大麻环萜酚(cannabichromevarin,CBCV)、次大麻萜酚(cannabigerovarin,CBGV)和大麻萜酚单甲醚(cannabigerol monomethylether,CBGM),以及它们的药学上可接受的盐。
在一些实施方案中,组合物中的活性药物成分是四氢大麻酚(THC)(或屈大麻酚;商品名Marinol)。THC以许多异构形式存在,包括(+)-反式-Δ8-四氢大麻酚、(-)-反式-Δ8-四氢大麻酚、(+)-反式-Δ9-四氢大麻酚和(-)-反式-Δ9-四氢大麻酚。方案1示出了THC的位置和立体异构体的结构。
方案1
(-)反式-Δ9-THC是大麻(Cannabis sativa)的主要天然成分。Δ9-THC和Δ8-THC具有基本上相同的药理学特性,并且它们的溶解度基本上相同。尽管Δ8-THC与Δ9-THC相比更稳定,不会被氧化成大麻酚,并且具有长得多的货架期,但其在大多数药理学测试中效力较弱(例如,参见Ophthalmic Res.(1992)24:142-149)。因此,需要包含Δ9-THC和其他活性THC化合物和衍生物的稳定化的制剂。
在一些实施方案中,本发明中采用的THC是(-)-反式-Δ9-四氢大麻酚。
在一些实施方案中,本发明中使用的THC是(-)-反式-Δ8-四氢大麻酚。
THC可以约0.005%(w/w)至约1.0%(w/w)、或约0.005%(w/w)至约0.05%(w/w)、或约0.005%(w/w)至约0.015%(w/w)、或约0.015%(w/w)至约0.05%(w/w)、或约0.05%(w/w)至约0.5%(w/w)、或约0.01%(w/w)、0.05%(w/w)、0.1%(w/w)、0.2%(w/w)、0.3%(w/w)、0.4%(w/w)、0.5%(w/w)、0.6%(w/w)、0.7%(w/w)、0.8%(w/w)、0.9%(w/w)或约1.0%(w/w)存在于在本发明的组合物中。
在某些实施方案中,本发明的乳剂组合物包含约0.005%(w/w)的THC。
在另一个实施方案中,本发明的乳剂组合物包含约0.015%(w/w)的THC。
在某些实施方案中,本发明的乳剂组合物包含约0.05%(w/w)的THC。
在某些实施方案中,本发明的乳剂组合物包含约0.5%(w/w)的THC。
在某些实施方案中,THC(例如,(-)-反式-Δ9-四氢大麻酚)或其药学上可接受的盐是乳剂组合物中存在的唯一大麻素化合物,也就是说,乳剂组合物基本上不含其他大麻素化合物和/或THC降解产物。
在一些实施方案中,乳剂组合物基本上不含某些大麻素化合物,例如CBD和/或CBG。
在一些实施方案中,乳剂组合物基本上不含Δ8-THC。
在一些实施方案中,将THC或其药学上可接受的盐与组合物中的其他活性药物成分混合。其他活性药物成分包括例如通常被认为适合眼科使用的活性药物成分(例如,β受体阻滞剂(噻吗洛尔)和前列腺素(例如,拉坦前列素)。
可以将表面活性剂掺入组合物中,所述表面活性剂包括非离子表面活性剂、阴离子表面活性剂、阳离子表面活性剂、两性表面活性剂和兼性离子表面活性剂。示例性的表面活性剂包括但不限于80(聚氧乙烯(20)脱水山梨糖醇单油酸酯);/>20(聚氧乙烯(20)脱水山梨糖醇单月桂酸酯);泰洛沙泊(4-(1,1,3,3-四甲基丁基)苯酚与甲醛和环氧乙烷的聚合物);/>80(山梨糖醇酐单油酸酯);/>HS 15(聚氧乙基化的12-羟基硬脂酸);聚氧乙烯35蓖麻油;聚氧乙烯40氢化蓖麻油;和聚氧乙烯40硬脂酸酯,或它们的组合。
在一些实施方案中,表面活性剂是80(聚氧乙烯(20)脱水山梨糖醇单油酸酯)或泰洛沙泊。
在一些实施方案中,表面活性剂是80(聚氧乙烯(20)脱水山梨糖醇单油酸酯)。
表面活性剂可以例如0.5%(w/w)至约5%(w/w)、或约0.6%(w/w)、0.7%(w/w)、0.8%(w/w)、0.9%(w/w)、1.0%(w/w)、1.2%(w/w)、1.4%(w/w)、1.6%(w/w)、1.8%(w/w)、2.0%(w/w)、2.1%(w/w)、2.2%(w/w)、2.3%(w/w)、2.4%(w/w)、2.5%(w/w)、2.6%(w/w)、2.7%(w/w)、2.8%(w/w)、2.9%(w/w)、3.0%(w/w)、3.5%(w/w)、4.0%(w/w)、5.0%(w/w)、7.0%(w/w)、10.0%(w/w)、或约20.0%(w/w)的表面活性剂存在于乳剂中。
在一些实施方案中,乳剂包含约0.5%(w/w)至约2%(w/w)的表面活性剂。
乳剂组合物还可包含共溶剂。示例性共溶剂包括甘油、丙二醇、聚乙烯醇、乙醇、丙二醇酯、聚乙二醇酯,以及它们的混合物中的一种或多种。在某些实施方案中,共溶剂在组合物总重量的约1%(w/w)至约10%(w/w)、或约1%(w/w)至约3%(w/w)、或约2.5%(w/w)。在一些实施方案中,共溶剂是多元醇化合物。在一些实施方案中,共溶剂是甘油。
乳剂组合物还可包含抗氧化剂。术语“抗氧化剂”旨在表示任何抑制氧化,因此可用于防止由于组合物中氧自由基或游离金属的存在而导致制剂因氧化而变质的剂。合适的抗氧化剂包括例如丁基羟基茴香醚(BHA)、维生素E、富马酸、棕榈酸抗坏血酸酯、丁羟甲苯(BHT)、一硫代甘油、没食子酸丙酯、二氧化硫、硫代硫酸钠、亚硫酸钠、抗坏血酸、异抗坏血酸、焦亚硫酸钾、苹果酸、焦亚硫酸钠和甲醛次硫酸氢钠,或它们的组合。
在一些实施方案中,用于本发明的乳剂组合物中的抗氧化剂是BHA或BHT,或它们的组合。乳剂组合物中抗氧化剂的浓度可在约0.001%(w/w)至约0.5%(w/w)、或约0.01%、0.02%、0.03%、0.04%、0.05%、0.06%、0.07%、0.08%、0.09%、0.1%、0.2%、0.3%、0.4%或约0.5%的范围内。在一些实施方案中,组合物包含约0.03%(w/w)的抗氧化剂(例如,BHT和/或BHA)。在一些实施方案中,组合物包含约0.03%(w/w)的BHT和约0.03%(w/w)的BHA。
可以将pH调节剂任选地掺入本发明的乳剂组合物中。pH调节剂可包括例如乳酸、柠檬酸、磷酸、乙酸、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、或碳酸氢钠。在一些实施方案中,pH调节剂是氢氧化钠。pH调节剂可以以足以提供大致中性的pH水平或约6.5至约7.5或约6.8至约7.2的pH的量存在。
不受本发明任何理论的束缚,据信本文所述的组分和方法步骤的特定组合赋予了本发明的乳剂组合物意想不到的物理、化学和/或微生物稳定性。“物理稳定的”乳剂是这样的乳剂,其中例如在适当的贮存条件下,例如至少1个月、2个月、3个月、4个月、5个月、6个月、9个月、12个月、15个月、18个月或24个月在油相组分与水相组分之间没有可见的相分离。在某些实施方案中,乳剂组合物在以下条件下贮存后保持稳定:在约-18℃下至少两年;在约4℃下至少三个月;或在约23℃下至少一个月,使得在此类贮存条件后,油相组分与水相组分之间不存在可见的相分离。在一些实施方案中,物理稳定的乳剂是这样的乳剂,在所述乳剂中油滴的粒径分布在暴露于贮存条件后保持基本上恒定(例如,乳剂中至少约90%的油滴的直径小于约200nm)。
“化学稳定的”乳剂是这样的乳剂,在所述乳剂中在至少约两周或约一个月的适当贮存条件下活性药物成分(例如,THC)的浓度变化不大于约20%。在一些实施方案中,在适当贮存条件下至少1个月、2个月、3个月、4个月、5个月、6个月、9个月、12个月、15个月、18个月或24个月大麻素(例如,THC)的浓度变化不大于约5%、10%、15%或20%。
在一些实施方案中,THC在乳剂中保持化学稳定,使得乳剂中包含的THC的原始量的至少约90%(w/w)在例如约-18℃下贮存至少两年、在约4℃下贮存至少三个月或在约23℃下贮存至少一个月后保持未降解形式。
在一些实施方案中,THC在乳剂中保持化学稳定,使得乳剂中包含的THC的原始量的至少约95%(w/w)在例如约-18℃下贮存至少两年、在约4℃下贮存至少三个月或在约23℃下贮存至少一个月后保持未降解形式。
在一些实施方案中,乳剂组合物不需要使用具有抗微生物特性的常规防腐剂和/或赋形剂来维持组合物的微生物稳定性。在一些实施方案中,乳剂组合物基本上不含防腐剂。在一些实施方案中,乳剂组合物基本上不含抗微生物防腐剂(例如,苯扎氯铵;硫柳汞;氯丁醇;对羟基苯甲酸甲酯;对羟基苯甲酸丙酯;苯乙醇;EDTA;和山梨酸)。
除了由乳剂组合物提供的有利的物理、化学和微生物学稳定性之外,还已经令人惊讶地发现所述乳剂非常适合局部施用于动物(例如,人)的眼睛。所述组合物在动物研究中被良好耐受,并且在局部施用时未检测到刺激效应。
在一些实施方案中,本发明还提供了一种乳剂组合物,所述乳剂组合物包含:
四氢大麻酚(THC)或其衍生物;
油;
表面活性剂;以及
水,
其中所述乳剂组合物包含分散有水相组分的油相组分,所述油相组分包括多个油滴,其中所述乳剂组合物的容量渗透摩尔浓度基本上类似于人泪液的容量渗透摩尔浓度。
如本文所用,术语“容量渗透摩尔浓度(osmolarity)”是指溶液中有渗透活性的溶质的浓度。在一些实施方案中,乳剂组合物表现出的容量渗透摩尔浓度基本上类似于人泪液的容量渗透摩尔浓度。在一些实施方案中,乳剂组合物的容量渗透摩尔浓度是约300mOsm/L至约340mOsm/L。
在一些实施方案中,将乳剂组合物以其重量渗透摩尔浓度表征。术语“重量渗透摩尔浓度(osmolality)”是指每kg溶剂中有渗透活性的溶质的浓度。生理上可接受的重量渗透摩尔浓度是与活生物体的正常功能相一致的重量渗透摩尔浓度。因此,出于本发明的目的,乳剂的重量渗透摩尔浓度基本上类似于人泪液的重量渗透摩尔浓度。在一些实施方案中,乳剂组合物的重量渗透摩尔浓度是约250mOsm/kg至约330mOsm/kg。在一些实施方案中,乳剂组合物的重量渗透摩尔浓度是约290mOsm/kg至约315mOsm/kg。
在一些实施方案中,本发明还提供了这样的乳剂组合物,所述乳剂组合物包含:
(-)-反式-Δ9-四氢大麻酚;
油,所述油选自芝麻油或蓖麻油,或它们的组合;
表面活性剂,所述表面活性剂选自由以下组成的组:80(聚氧乙烯(20)脱水山梨糖醇单油酸酯);/>20(聚氧乙烯(20)脱水山梨糖醇单月桂酸酯);泰洛沙泊(4-(1,1,3,3-四甲基丁基)苯酚与甲醛和环氧乙烷的聚合物);Span 80(山梨糖醇酐单油酸酯);/>HS 15(聚氧乙基化的12-羟基硬脂酸);聚氧乙烯35蓖麻油;聚氧乙烯40氢化蓖麻油;和聚氧乙烯40硬脂酸酯,或它们的组合;以及
水,
其中所述组合物中油与水的比率(w/w)在约1:20至约1:100的范围内,所述乳剂包含分散有水相组分的油相组分,所述油相组分包括多个油滴,其中所述乳剂中至少约90%的油滴的直径小于约200nm。应当理解,乳剂中油滴的直径可以跨越约30nm至约300nm、或约1nm至约500nm的范围。
在一些实施方案中,本发明还提供了这样的乳剂组合物,所述乳剂组合物包含:
约0.005%(w/w)至约0.5%(w/w)的(-)-反式-Δ9-四氢大麻酚或其药学上可接受的盐;
约1.5%(w/w)至约2.0%(w/w)的油(例如,芝麻油);
约0.5%(w/w)至约2%(w/w)的表面活性剂,例如80(聚氧乙烯(20)脱水山梨糖醇单油酸酯);
约2.5%(w/w)的共溶剂,例如甘油;
约0.03%(w/w)的抗氧化剂(诸如BHT)和/或0.03%(w/w)的另一种抗氧化剂(例如,BHA);以及
水,
其中所述组合物中油与水的比率(w/w)在约1:20至约1:100的范围内,所述乳剂包含分散有水相组分的油相组分,所述油相组分包括多个油滴,其中所述乳剂中至少约90%的油滴的直径小于约200nm,其中所述乳剂在选自由以下组成的组的条件下贮存后保持稳定:在约-18℃下至少两年;在约4℃下至少三个月;以及在约23℃下至少一个月,使得在此类贮存条件后,油相组分与水相组分之间不存在可见的相分离,(-)-反式-Δ9-四氢大麻酚或其药学上可接受的盐在组合物中保持化学稳定,使得在乳剂组合物暴露于贮存条件后,在所述乳剂组合物中存在初始(-)-反式-Δ9-四氢大麻酚含量的至少约90%(w/w)。
本发明的另一个实施方案涉及一种制备本发明的乳剂组合物的方法。所述乳剂组合物可以例如通过以下方式制备:
将四氢大麻酚(THC)、油、表面活性剂和第一部分水混合以形成预混物;
将所述预混物均质化以形成均质化的预混物;
在均质化步骤之后添加第二部分水以形成散装样品;以及
在膜上过滤所述散装样品以提供乳剂组合物。
应当理解的是,在本发明的方法中采用的四氢大麻酚(THC)包括游离形式和药学上可接受的盐形式的四氢大麻酚(THC)两者。
在本发明的某些实施方案中,乳剂组合物可以通过以下方式来制备:
将四氢大麻酚(THC)、油、表面活性剂和第一部分水混合以形成预混物;
以约3000rpm至约5000rpm的速度将预混物均质化约2分钟至约20分钟的时间段以形成均质化的预混物;
将均质化的预混物溶液的pH调节至约6.5至约7.5以形成中和的预混物;
将第二部分水以定容至100%的适量添加到中和的预混物中,以形成散装样品;以及
在最大孔径为约200nm的膜上过滤所述散装样品,以得到所述乳剂组合物
在一些实施方案中,使预混物的均质化以约5000rpm的速度进行约2分钟。
在一些实施方案中,使预混物的均质化以约5000rpm的速度进行约20分钟。
在一些实施方案中,预混物中油与水的比率(w/w)在约1:10至约1:1000、或约1:20至约1:100的范围内。在一些实施方案中,预混物中油的量为约1.5%(w/w)至约5.0%(w/w)。
在均质化步骤之后,可以添加附加(例如,第二)部分的水以形成稀释的或散装的样品。可以将散装样品在膜上过滤以产生具有所需大小的油滴的乳剂组合物。合适的膜包括具有例如约200nm至约500nm(或约200nm、250nm、300nm、350nm、400nm或约450nm)的最大孔径的聚合物膜。在一些实施方案中,膜包括选自聚偏二氟乙烯(PVDF)、聚四氟乙烯(PTFE)和聚(醚砜)(PES)的聚合物材料。
本发明的另一方面涉及通过向受试者(例如,需要神经保护的人类患者)的眼睛施用治疗有效量或剂量的本发明的乳剂组合物来在所述受试者中提供眼神经保护的方法。神经保护是指神经组织(诸如视神经)的保存和/或眼神经的再生,并且通常可以通过减少与神经病理学病症(例如,神经损伤或疾病)相关的神经元死亡和/或退化来测量。神经性病症可包括诸如致盲性眼病的疾病和/或疾患,包括诸如黄斑变性、视网膜色素变性和青光眼。还可以治疗诸如神经性疼痛等神经性病症。
本发明还包括通过向受试者的眼睛施用治疗有效量的本发明的乳剂组合物来治疗所述受试者的眼科病症的方法。眼科病症的实例包括年龄相关性黄斑变性(AMD)、眼炎和结膜炎。在一实施方案中,眼科病症是青光眼。
眼科病症的其他实例包括免疫系统疾病(例如,炎性疾病),诸如干眼病、后葡萄膜炎、视网膜炎、葡萄膜视网膜炎、增殖性玻璃体视网膜病变、前葡萄膜炎、巩膜外层炎、巩膜炎、眼神经性疼痛,以及由非感染性病症引起的眼部炎症。在一些情况下,眼部神经性疼痛可由干眼症、创伤、角膜擦伤、角膜灼伤、角膜移植、自身免疫性疾病或过敏原引起。
不受本发明任何理论的束缚,发明人发现本发明的乳剂组合物表现出双重IOP降低效应以及神经保护和抗炎潜力。在将乳剂组合物施用于眼睛后,所述乳剂组合物在至少约1小时(或更长时间,例如至少约2-6小时、或至少约4小时或至少约5-12小时)的时间段内提供眼内压降低。在一些实施方案中,乳剂组合物在至少约20或24小时的时间段内提供眼内压降低。还已经发现所述组合物增加了受试者眼睛中的房水流量(aqueous outflow)。
如本文所用,“局部施用”是指局部施用至例如眼睛等组织的表面,特别是通常可在眼睑之间接近的眼睛的任何外部方面。通常可以通过滴眼剂、软膏剂或喷雾剂的方式来对眼睛进行局部施用。在一些实施方案中,乳剂组合物是滴眼剂溶液的形式。例如,乳剂组合物可以存在于配备有构造成用作滴管的装配盖的刚性和/或挤压型的瓶子中。人类受试者可以接受介于每天1至10滴之间(例如,每天8滴),并且可以重复施用所述剂量,例如每天两次。滴眼剂可以例如每瓶12mL的容量或每瓶20mL的容量分配。乳剂组合物也可以通过载体媒介物施用,所述载体媒介物为诸如液体滴剂、液体洗剂、凝胶剂、软膏剂和喷雾剂,或它们的组合。局部施用还可以通过以下方式发生:经由装置(诸如泵-导管系统/连续或选择性释放装置、接触镜或它们的组合)注入乳剂组合物。所述组合物也可以以可注射形式施用,例如使得将乳剂注射到眼后和/或其中施用涉及玻璃体内注射。
如本文所用,术语“受试者”是指哺乳动物,诸如人类、家养动物(诸如猫科动物或犬科动物)、农场动物(例如,牛、马、山羊、绵羊和猪受试者)、野生动物、或研究用动物(例如,小鼠、大鼠、兔子、山羊、绵羊、猪、狗和猫、禽类物种(诸如鸡、火鸡和鸣禽))。在一些实施方案中,所述受试者是人类受试者。
在一些实施方案中,乳剂组合物每天施用一次。在其他实施方案中,每天施用多于一次,例如每天2次、3次、4次、5次、6次、7次、8次、9次或10次。在一个实施方案中,每天施用2次。
本文还提供了用于在受试者中治疗或预防眼科病症的药盒。在某一实施方案中,眼科病症是青光眼。药盒可包含任何本文所述的乳剂制剂。所述药盒可以包含治疗有效量的本发明的乳剂组合物,并且还可以包括关于向患有眼科病症(诸如,神经性疼痛、青光眼、年龄相关性黄斑变性(AMD)、眼炎或结膜炎)的患者施用所述组合物的说明性材料。说明性材料可以包括可用于传达组合物及其施用的有用性的出版物、图表或任何其他表达媒介。药盒的说明性材料可以附着到容纳本发明的乳剂组合物的容器上,或者可以以其它方式与容纳该组合物的容器一起提供。或者,可以例如通过电子传输,例如借助于计算机(诸如通过电子邮件,或者从网站下载)来单独地提供说明性材料。所述药盒还可包含至少一种附加的剂,例如可用于治疗或预防眼科病症的附加剂。
通过具体实施例更详细地描述了本发明。以下实施例是提供用于说明性目的,而非旨在以任何方式限制本发明。本领域技术人员将容易地认识到可以改变或修改各种非关键参数以产生基本上相同结果。
实施例
下面使用的试剂和溶剂可从商业来源(诸如Sigma-Aldrich)获得。
在实施例1-12中,筛选了用于通过均质化制备水包芝麻油乳剂的表面活性剂和方法。还探讨了乳剂的物理属性和稳定性。
实施例1:在表面活性剂存在下通过均质化制备芝麻油在水中的乳剂的可行性
在该实施例中,探讨了在表面活性剂存在下通过均质化制备芝麻油在水中的乳剂的可行性。
制备包含7%聚氧乙烯40硬脂酸酯(EF3)和0.3%泰洛沙泊(EF4)的模型表面活性剂制剂。选择用于所述模型制剂中的表面活性剂浓度以使其跨越适合眼科用的合适剂量浓度范围。选择具有相似的亲脂-亲油平衡(hydrophile-lipophile balance,HLB)值的表面活性剂:聚氧乙烯40硬脂酸酯的HLB是16.7;泰洛沙泊的HLB值是12.9。
将表面活性剂和芝麻油添加到80%批量的注射用水(WFI)中,并使用磁力搅拌板混合约30分钟,以形成EF3制剂和EF4制剂(表1)。
表1.EF3制剂和EF4制剂
试剂,%(w/w) | EF3 | EF4 |
表面活性剂 | 聚氧乙烯40硬脂酸酯,7% | 泰洛沙泊,0.3% |
芝麻油 | 2% | 2% |
水 | 加至100% | 加至100% |
用附加的水使制剂达到100重量%,并以3000rpm均质化。在均质化步骤之前和均质化期间每隔5分钟收集样品,并通过以400倍进行显微成像来观察。在观察不到液滴大小变化之后的时间处终止均质化步骤。EF3制剂和EF4制剂在15分钟的均质化时间段内的显微图像(400倍)示出在图1中。均质化之前(0分钟)和之后5分钟时的图像示出在图1(A)中。图1(B)示出了均质化后10分钟和15分钟的组合物的图像。
在均质化期间,EF3和EF4样品均显示出液滴大小的初始减小。EF3显示出在10分钟至15分钟的间隔处液滴大小略有增大,而EF4显示出在此时间段期间没有变化。均质化15分钟后,EF3中最大的液滴是20-30μm。EF4样品中最大的液滴是约15μm。由于在10-15分钟的均质化时间段期间未观察到液滴大小的实质性变化,尽管模型制剂中使用的表面活性剂浓度存在差异,确定15分钟为最佳均质化时间段。
实施例2:表面活性剂对适合眼科用的芝麻油在水中的乳剂的影响
在该实施例中,评估了组合物的最佳pH和容量渗透摩尔浓度范围。
制备包含7%聚氧乙烯40硬脂酸酯(PE3)和0.3%泰洛沙泊(PE4)的模型制剂。将表面活性剂和芝麻油(1.5%)添加到80%批量的WFI中,并使用磁力搅拌板进行混合。一旦混合物看起来均匀,就将样品稀释至所需的体积,并测量溶液的pH和容量渗透摩尔浓度。使用1N NaOH将pH调节至6.8-7.0。使用NaCl将样品的容量渗透摩尔浓度调节至270-310mOsm/L。结果如下表2中所示。
表2.均质化过程中pH和容量渗透摩尔浓度的优化
调节pH所需的NaOH的量很小,并且在PE3制剂或PE4制剂中几乎不引起容量渗透摩尔浓度的增加。在PE4样品中,1.5%的芝麻油或0.3%的泰洛沙泊均对容量渗透摩尔浓度没有显著影响。发现7%的聚氧乙烯40硬脂酸酯引起约23mOsm/L的容量渗透摩尔浓度。
在该实验中,还测试了甘油对制剂的容量渗透摩尔浓度的影响。在不含甘油的制剂中,发现芝麻油和表面活性剂在高达1.5%芝麻油和/或2%表面活性剂的试剂量下均未显著改变容量渗透摩尔浓度。因此,确定可以使用0.85%的NaCl来配制此类制剂以维持合适的容量渗透摩尔浓度范围。施用2.25%的甘油导致约250mOsm/L的容量渗透摩尔浓度。因此,确定0.06%的NaCl可用于含甘油的制剂,以实现270mOsm/L的容量渗透摩尔浓度。
实施例3:使用具有各种HLB的表面活性剂制备芝麻油在水中的乳剂
在该实施例中,如表3所示制备乳剂制剂PE1-PE10。使用实施例1中所述的方法制备这些样品(在3000rpm下均质化15分钟)。
表3.乳剂制剂
实施例4:制备基线油媒介物
在该实施例中,如表4所示制备疏水性媒介物制剂PH1和PH2。
表4.疏水性媒介物制剂
试剂 | PH1 | PH2 |
芝麻油 | 100% | 97.75% |
甘油(共溶剂) | 0% | 2.25% |
WFI | 0 | 0 |
实施例5:用表面活性剂制备微乳剂
在该实施例中,如下表5所示制备微乳剂制剂。根据实施例1中所述的程序使用均质化方法。
表5.微乳剂制剂
试剂 | PF1 |
Kollipher HS 15(表面活性剂) | 29.5% |
WFI | 适量 |
实施例6:在各种过程条件下筛选实施例3制剂的乳剂稳定性和粒径
在该实施例中,测试了样品PE1-PE5的物理稳定性。使用实施例3中所述的组分和量制备这些样品(在3000rpm下均质化15分钟)。在这些条件下均质后,在乳剂表面处观察到了小油滴。此外,在配制后24小时,在表面上出现了另外的油。因此,研究具有变化的HLB值的制剂以鉴定非常适合与芝麻油组合的有利的HLB范围。表6显示了在3天的时间段内经受四种不同的均质化条件(分别称为组1、组2、组3和组4)的每种制剂的物理外观的观察。表7给出了使用动态散射光测量的粒径分布(PSD)。如表7所示,在第3天测量组1、组2和组3的PSD,并在第2天测量第4组的PSD。
在均质化实验中(参见表6),在目视检查时,所有乳剂在3天中显示出不透明性的降低。所有第1天的样品都比第0天的相应样品更不透明。第2天的样品反过来看起来比相应的第3天的样品更不透明。除组2和组3中的PE 4以外,所有制剂似乎都经历了相分离,表明:(1)泰洛沙泊可能具有有利的特性;并且(2)提高均质化速度可以提高乳剂的物理稳定性。组2和组3之间的比较表明,将表面活性剂浓度从2%增加到7.5%不会显著改善物理稳定性。组4中的样品(HLB分别为6、8、10和12的制剂TS6、TS8、TS10和TS12)中显示出的HLB值为8和10的样品比HLB为12的样品更稳定;然而,以3000rpm均质化20分钟不足以阻止油滴出现。
表6.乳剂制剂稳定性观察。
/>
/>
表7.粒径分布
/>
已经发现,提高均质化速度和时间降低乳剂中的粒径(参见表7,组1和组2的比较)。此外,将表面活性剂浓度从2%增大到7.5%不会显著改变粒径(组2和组3)。HLB阈值似乎介于10与12之间,这会显著改变粒径分布。然而,如表6所示,HLB值不一定与物理稳定性相关。
实施例7:用PE4制剂评估乳化过程顺序的稳定性
在该实施例中,通过首先在第一步骤中将油相与仅一小部分水相均质化,然后进行用水溶液稀释至100%批量的步骤来制备乳剂制剂。在这项研究中使用PE4(泰洛沙泊)。具体地,将泰洛沙泊(2g)添加到X g的0.85%NaCl(X=20、50、80和96.5)中,并将所得溶液混合直至泰洛沙泊完全溶解。添加芝麻油(1.5g),并将所得溶液混合15-30分钟。然后将混合物以5000rpm均质化20分钟,得到均质化的预混物。将适量(足量)NaCl溶液(0.85%)添加到所述均质化的混合物中,以达到100g(X=96.5的样品除外)。来自该实验的粒径分布结果示出于表8中。
表8.PE4样品的粒径分布测量。
在7天的观察期内在任何上述制剂中都没有观察到油滴。与上述研究中的制剂相似,在此期间所有制剂均显示出澄清度下降,在顶部上有白色泡沫薄层。摇动后,白色泡沫与样品底部的澄清溶液混合并形成浑浊的混合物。当油:水比率从1.5:20降低到1.5:96.5时,PSD显示出增大趋势。该制剂看起来在7天内保持物理稳定,表面上没有油滴形成并且PSD特征保持不变。在该实验中,当执行所述定量步骤时,在制备制剂后测量PSD。在不晃动/混入泡沫的情况下测量PSD。
实施例8:用乳化过程顺序评估PE5制剂的稳定性
在该实施例中,通过首先在第一步骤中将油相与仅一小部分水相均质化,然后进行用水溶液稀释至100%批量的步骤来制备乳剂制剂。在该研究中使用了PE5(Tween 80)。将(Tween 80)添加到0.85%NaCl中,并将所得溶液混合直至Tween 80完全溶解。添加芝麻油,并将所得溶液混合15-30分钟。然后将混合物以5000rpm均质化20分钟。将适量NaCl溶液(0.85%)添加到所述均质化的混合物中,以达到100g(X=96.5的样品除外)。表9显示了在该实验中PE5制剂中使用的芝麻油和含水NaCl的不同量。
表9.用芝麻油和含水NaCl配制PE5
含量 | PE5-20 | PE5-50 | PE5-80 | PE5-96.5 |
20%w/w的Tween | 4.55 | 2.00 | 1.28 | 1.07 |
0.85%的NaCl,%w/w | 45.53 | 50.00 | 51.26 | 51.63 |
芝麻油,%w/w | 3.41 | 1.50 | 0.96 | 0.80 |
油:水比率 | 1.5:20 | 1.5:50 | 1.5:80 | 1.5:96.5 |
粒径分布结果示出在表10中。用NaCl定容至适量后测量数据。
表10.PE5样品的粒径分布测量
注意到在第0天所有4种制剂的油滴都非常小。在6天观察期内油滴的大小略有增大。在此时间段期间所有制剂均显示出澄清度下降,在所述溶液的顶部上有白色泡沫薄层。摇动后,白色泡沫与样品底部的澄清溶液混合并形成浑浊的混合物。所有4个样品的PSD都相似,表明能量输入是粒径的决定因素。
实施例9:评估PE 1至PE 5样品的均质化速度和时间
在该实例中,研究了高均质化速度和均质化时间延长对PE1至PE5样品的影响。如实施例3所述制备制剂PE1至PE5(每个样品以总计100g制备)。将制剂以8000rpm均质化20分钟。如果在表面上观察到油滴,则将均质化时间段进一步延长。将PE4以5000rpm均质化20分钟,因为发现降低的速度在该样品中形成了在表面上没有油滴的乳剂。
在以8000rpm均质化的制剂中产生大量泡沫。在以8000rpm均质化总计90分钟后,在样品PE1、PE2、PE3和PE5中观察到了油表面层。该油在PE1的表面上看起来是不连续的膜。在PE2和PE3的表面上观察到了小到中等粒径的液滴。PE5在表面上有一些非常小的油滴。PE4显示出以5000rpm均质化20分钟后在顶部上没有油。
将PE4和PE5样品暴露于5℃和40℃的温度条件以测试物理稳定性。在下表11中示出了7天时间段内的稳定性结果。在表11中,“相分离”表现为乳剂表面上的油滴。术语“强制相分离”是指以4000rpm离心处理样品2分钟的增量。
表11.PE4和PE5的物理稳定性
PE1、PE2和PE3即使在以8000rpm进行非常剧烈的均质化过程90分钟后也未形成均质乳剂,表明这些样品中使用的表面活性剂可能不是用于乳剂制剂的最优选表面活性剂。PE4最初在表面上未显示任何油滴,但在5℃下贮存7天后观察到了油滴,表明该制剂的物理稳定性在低温下可能会有所降低。在40℃贮存的样品中没有观察到相分离。在5℃时的相分离可能是由于在该温度下布朗运动减少,而在40℃时不发生布朗运动减少。
尽管PE5显示出在表面上有一些油滴,但是这些油滴的粒径非常小并且很少,从而将Tween 80确定为特别优选的表面活性剂。PE5在7天的测试时间段内显示出高稳定性,在开始时仅显示出轻微的相分离程度。PE5在5℃和40℃下贮存期间均保持稳定,因此未观察到PSD或外观的实质变化。在40℃下贮存的PE4和PE5在7天后均显示出pH下降。据信这是由于溶解的二氧化碳引起的。
实施例10:评估均质化速度和时间对乳剂稳定性的影响
在该实施例中,对HLB为6、8、10和12的乳剂(制剂TS6、TS8、TS10和TS12;来自实施例6)测试高均质化速度和长均质化持续时间的条件。具体地,如实施例6所述制备使用Tween 80和Span 80的100g制剂TS6、TS8、TS10和TS12。将样品以8000rpm均质化20分钟。对于在20分钟循环后显示可见油滴的样品,均质化更长的时间段。
均质化期间产生了大量泡沫。在所有四种制剂中均观察到了小至中等油滴。当将此乳化过程施加至样品PE1至PE5和TS6至TS12时,除PE4和PE5以外的所有制剂均形成了非均质的乳剂样品。这表明表面活性剂物质在乳剂制剂中起着重要作用,而不是表面活性剂的HLB值。
实施例9-10表明PE4和PE5是有前景的。
实施例11:检查用于乳剂制备的蓖麻油
在该实施例中,研究将蓖麻油作为用于将油掺入乳剂组合物中的媒介物。使用5000rpm均质化20分钟的乳化过程,制备两种具有Tween80(PE11)和泰洛沙泊(PE12)的制剂。在该实验中制备的制剂示出于表12中。将制剂在室温、5℃和40℃下贮存以观察物理稳定性。
表12.PE11和PE12的制剂组成。
在实验过程中,PE11最初显示出在表面上有小油滴,类似于PE10(Tween 80和芝麻油);PE12显示出在表面上没有液滴,与PE9相似(泰洛沙泊和麻油)。表13显示了在三种不同条件下贮存一周后的制剂观察。
表13.PE11和PE12的物理稳定性(1W)。
芝麻油制剂与蓖麻油制剂之间的相似性表明,蓖麻油提供乳剂中类似程度的油掺入。蓖麻油制剂在各种贮存条件下的性能类似于芝麻油制剂:在5℃下Tween80表现出比泰洛沙泊更好的物理稳定性,而在室温和40℃下泰洛沙泊表现出更好的物理稳定性。
实施例12:检查过程温度的效应
在该实施例中,测试高配制温度是否改善乳化。使用与PE10相同的组成(2%的Tween 80、2.25%的甘油和1.5%的芝麻油)制备样品PE13,但将其加热到70℃。将制剂以5000rpm均质化20分钟。最初,PE13在均质化后表现出略微较好的油掺入和表面处较少的粒径较小的油滴。然而,在5℃下贮存1周后,在表面上观察到了大油滴,这与PE10的性能不同,PE10显示出在相同条件下贮存1周后几乎没有变化。PE13和PE10在室温和40℃下的贮存不会引起任何样品中制剂的任何变化。观察到的PE13的物理稳定性表明,配制期间的加热未改善物理稳定性。
在实施例13至24中,探讨了Pemulen(作为助表面活性剂)对原型制剂PE14(使用安慰剂)的影响,Pemulen导致了AE14(活性)。还研究了微流体化过程的过程参数、封装效应以及乳剂属性和稳定性。
实施例13:检查Pemulen(作为助表面活性剂)对制剂稳定性的影响
在该实施例中,将Pemulen TR-2与Tween 80和泰洛沙泊一起添加到制剂中,以探讨将Pemulen TR-2作为助表面活性剂。制剂未经均质化,因为制造商提示高剪切乳化过程可能会损害为乳剂提供物理稳定性的凝胶结构的形成。表14给出了制剂和初步观察。
表14.Pemulen TR-2制剂的组成和观察
Pemulen TR-2显著增加了乳剂的粘度。在某些方面,这被认为是用于实现物理稳定性的优点,因为较高的粘度导致油滴朝着表面的运动较慢。在不进行均质化的情况下,具有Pemulen TR-2的制剂表现出与进行均质化但不含Pemulen TR-2的制剂相似的油掺入结果,表明Pemulen有效改善乳化。类似于不含Pemulen的制剂,泰洛沙泊酯显示出有利的油掺入。
实施例14:用Microfluidics制备原型制剂以监测含有和不含Pemulen的稳定性
基于PE14的两种制剂(PE14B和PE14C)被用作有希望的原型样品。
通过将Tween 80、芝麻油、甘油和水(水以约60%的批量添加)混合来制备PE14预混物。将预混物用搅拌棒混合。
·PE14:未执行附加处理步骤;
·PE14B:将样品以5000rpm均质化20分钟(60g预混物)
·PE14C:由Microfluidics在M110P微流化器上处理的样品(5个道次)
通过将Pemulen TR-2与水(水以约40%的批量添加)混合来制备Pemulen分散体。将分散体用搅拌棒混合。
将PE14预混样品与Pemulen分散体混合(以形成100%批量),并用搅拌棒混合。将所得组合物调节至pH 6.8-7.2。
表15显示了PE14、PE14B和PE14C的制剂稳定性测试结果。在表中,“相分离”是指在乳剂表面上观察到油滴。通过以4000rpm离心10分钟增量来进行强制相分离。
表15.PE14B和PE14C的物理稳定性。
7天的物理稳定性数据表明,制剂PE14B和PE14C在三种条件下7天时均是稳定的。与不含Pemulen TR-2的制剂以及含有Pemulen TR-2但没有使用均化器或微流化器处理过的预混物的PE14相比,这是一种改进。PE14C的PSD不符合由Microfluidics测得的PSD(D99小于0.2μm)。这很可能是因为预混物中的颗粒在Synpatec DSL颗粒分析仪的测量范围外。如下面讨论的预混物过滤实验所示,无法测量微流化预混物的PSD。上表中报告的PE14C的PSD可能是分散的Pemulen颗粒的PSD。
实施例15:过滤的影响
在该实施例中,检查了原型PE14B和PE14C预混物样品的无菌过滤参数。具体地,研究了使用两种不同乳化方法处理的PE14B和PE14C预混样品的可滤性。本实验中使用的过滤器类型是直径为25mm的0.2μm PVDF注射器过滤器。
在PE14B预混物(以5000rpm均质化20分钟的60g预混物)中,在过滤期间观察到了非常高的阻力,并且需要较大的力来压迫注射器。初始滤液看起来是澄清的,表明油滴保留在过滤器中。在最初的澄清滤液通过后,使少量的预混物强制通过过滤器。该部分看起来是浑浊的。过滤约2mL的样品后,剩余的预混物不能通过过滤器。表16中显示了过滤之前和之后预混物的粒径分布。粒径分布漂移证实了油滴保留在过滤器中。
表16.PE14B的粒径分布。
对于PE14C预混物(通过微流化器5个道次),在过滤期间未观察到明显的阻力。PE14C易于过滤。PE14C的粒径分布无法使用Synpatec DLS分析仪进行测量,因为光学浓度无法达到为15-25%的要求范围。未经稀释的PE14C的光学浓度为仅约3%。据信PE14C中的油滴超出了测量范围(0.5-87.5μm)。
以上结果表明,在制造过程中使用微流化器允许对预混物进行有效的无菌过滤。将PE14B对比PE14C滤过0.2μm过滤器(乳化5个道次)显示去除了PE14B的油。
在乳化过程中使用均质化可能需要替代的灭菌方法。
实施例16:实施例14的原型制剂的稳定性
在此实施例中,测试了PE14B和PE14C的物理稳定性。测试PE14B和PE14C在以下三种温度条件下的稳定性持续三周的时间段:室温、5℃和40℃。稳定性测试的结果示出在表17中。在表中,“相分离”是指在乳剂表面上观察到油滴。通过以4000rpm离心10分钟增量来进行强制相分离。
表17.PE14B和PE14C的物理稳定性(3W)
如图所示,两种制剂(PE14B和PE14C)在3周内均显示出物理稳定性,没有观察到相分离。此外,以4000rpm离心60分钟无法使制剂发生强制相分离。PE14B的PSD在三周时间段内没有变化,表明了乳剂的稳定性。在稳定性结束时由Microfluidics测试PE14C的PSD,并与预混物的PSD进行比较。
实施例17:用Pemulen制备活性批料的过程
在该实施例中,进行AE14B活性试验批料的配制过程。术语“活性批料”、“活性试验批料”或“活性制剂”是指含有诸如屈大麻酚的活性药物成分(“API”)的测试制剂/组合物的批料。
容器编号1:通过以下方式制备AE14B预混物:在氮气下吹扫的同时向容器编号1中添加约55g注射用水,并搅拌直至实现O2<5ppm。在N2覆盖下添加Tween 80,然后添加1.0gAPI(溶于芝麻油的50%w/w屈大麻酚)、2.25g甘油和1.00g芝麻油。
容器编号2:在单独的容器中通过以下方式制备Pemulen混合物:在氮气下吹扫的同时向容器编号2中添加约35g注射用水,并搅拌直至实现O2<5ppm。在氮气覆盖下添加Pemulen(0.05g)。将Pemulen混合物添加到容器编号1中,在氮气覆盖下将所得混合物均质化,并在氮气覆盖下进行搅拌,然后用WFI定量至100g以将pH调节至6.8-7.2。
按照以下程序将AE14B散料装入0.5mL BFS容器:
·拧开吹瓶-灌装-封口(blow-fill-seal)的BFS容器;
·使用连接到氩气管线末端的针吹扫BFS容器的内部;
·使用注射器将0.5mL的AE14B散料装入容器中;
·再次用氩气吹扫容器内部;
·立即使用热封机密封容器。
测试五个经填充的BFS容器的pH、含量和杂质。测试87.5g散装制剂的密度、容量渗透摩尔浓度、含量和杂质。
实施例18:测试替代过滤器
在该实施例中,研究了过滤PE14B的替代方法(以5000rpm均质化20分钟的60g预混物)。使用0.2μm的聚四氟乙烯(PTFE)(疏水性)注射器过滤器过滤PE14B。PE14B需要非常大的力才能压迫注射器柱塞,并且第一mL左右的滤液看起是澄清的。在使约3mL滤液通过后,操作者无法再迫使附加制剂通过过滤器。
还使用0.2μm的PES(亲水性)注射器过滤器过滤PE14B。观察到了与使用PVDF和PTFE过滤器相同的效应。
实施例19:活性批料的含量和杂质概况
在此实施例中,收集AE14B活性试验批料(来自实施例17)的含量和杂质测量结果。这些测试的结果示出在表18中。
表18:AE14B试验批料的含量/杂质结果
*基于分析证书使用48.4%计算的
如表18所示,制剂中的THC峰占总峰面积的约94%,具有约6%的总杂质。因此,API的剩余损失很可能来自配制过程,例如冲洗不足。
实施例20:评估具有Pemulen和不具有Pemulen的原型制剂的稳定性
在此实施例中,检查了PE14C样品(使用微流化器处理过)。使用M110P微流化器处理PE14C。将PE14C与Pemulen分散体按60:40的比率混合以形成产物乳剂。测试所得产物乳剂在以下三种温度条件下4周时间段内的稳定性:5℃、室温和40℃。然后测试来自所有三种条件的预混物和产物的粒径分布。结果示出于表19中。在表中,“相分离”是指在乳剂表面上观察到油滴。通过以4000rpm离心10分钟增量来进行强制相分离。
表19:PE14C预混物和产物的物理稳定性。
如表19所示,样品的Z平均值在预混物或产物乳剂中没有显著变化,指示了两个样品的高物理稳定性水平。预混物和产物的PDI略有增加。由于预混物和产物均显示出高稳定性,因此据信即使在没有Pemulen的情况下,微流体化的制剂也可以提供足够的物理稳定性。
实施例21:活性批料在BFS封装中的化学稳定性
在该实验中,测试AE14B(批次编号2)的杂质概况。试验批次编号1中的高杂质表明试验批次编号1期间发生降解或氧化。因此,由于高杂质指示降解或氧化,因此使用下面描述的方法在手套箱内进行pH调节和定量步骤。
容器编号1:通过以下方式制备AE14B预混物:在氮气下吹扫的同时向容器编号1中添加约55g注射用水,并搅拌直至实现O2<5ppm。在氮气覆盖下添加Tween 80(2g),然后添加1.0g API(THC)、2.25g甘油和1.0g芝麻油。在将组分添加到容器编号1中之前,将Tween和API设置为在敞开的手套箱中处于环境空气下。
容器编号2:在单独的容器中通过以下方式制备Pemulen混合物:在氮气下吹扫的同时向容器编号2中添加约35g注射用水,并搅拌直至实现O2<5ppm。在氮气覆盖下添加Pemulen(0.05g)。将Pemulen混合物添加到容器编号1中,在氮气覆盖下将混合物均质化,并在氮气覆盖下进行搅拌[请确认],然后用WFI定量至100g以将pH调节至6.8-7.2,以提供AE14B产物散料。
根据以下步骤处理处理中样品:
·将API与水相混合2分钟后,进行AE14B产物散料的均质化。在优选条件下,在将API与水相混合后立即处理样品。然而,由于API集中在预混物表面上的大油滴中,并且在不去除大部分API的情况下无法取样,因此选择均质化开始后2分钟作为这些条件下的近似均质化起始点。
结束均质化(20分钟);
·调节pH
·执行定量步骤。
在氮气吹扫下将产物填充到BFS容器中。将单独的BFS和铝袋中的BSF这两种配置在冰箱中存放一周。在氮气吹扫下将BFS容器包装在具有脱氧剂的铝袋中。
收集了AE14B批次编号2的含量和杂质测量结果。表20显示了这些测试的结果。
表20:AE14B试验批次编号2的测试结果
/>
在该实验中,额外的冲洗仅略微减少API损失(含量结果从75%LC增加到81%LC)。杂质仅略微从6%降至5%。2分钟均质化样品已经包含4.6%的总杂质,并且在整个后续过程中杂质保持在该水平。这表明发生API的大部分降解和/或反应在均质化之前。
当进行试验批次编号1时,将一些API以相同的设置分配以测试含量和杂质;API样品仅包含0.2%的总杂质。这表明称量过程没有显著增加杂质;所述杂质是在称量后和均质化之前产生的,可能是在添加到水中的过程中产生的。
为了监测罩内部的氩气对环境空气的替代,对罩内部的湿度进行监测。用氩气吹扫所述罩使湿度达到约0%。在将满满一箱氩气排空后,湿度从30%降至15%。在任一封装配置中,杂质在2-8℃贮存一周后都没有增加。这表明对于短期贮存,通过BFS容器的氧气渗透并不是稳定性的重要因素。
实施例22:过程中活性批料的化学稳定性检查
在该实施例中,测试AE14B批次编号3。如实施例21所述,在均质化2分钟时取出的批次编号2样品显示出高杂质,在过程的其余时候中杂质保持在该相同水平。因此,据信反应或降解可能在均质化之前发生,并且由于低pH,API与预混物中的水或其他赋形剂反应。因此,在批次编号3中,在添加API之前添加0.1N NaOH。批处理如下所述。
容器编号1:通过以下方式制备AE14B预混物:在氮气下吹扫的同时向容器编号1中添加约55g注射用水,并搅拌直至实现O2<5ppm。在氮气覆盖下添加Tween 80(2g),然后添加1.06g API、2.25g甘油和0.94g芝麻油。在将组分添加到容器编号1中之前,将Tween和API设置为在敞开的手套箱中处于环境空气下。在将API添加到容器编号1中之前添加3.5g的0.1NNaOH。
容器编号2:在单独的容器中通过以下方式制备Pemulen混合物:在氮气下吹扫的同时向容器编号2中添加约35g注射用水,并搅拌直至实现O2<5ppm。在氮气覆盖下添加Pemulen(0.05g)。这是在案台上于环境空气下进行的。将Pemulen混合物添加到容器编号1中,在氮气覆盖下将混合物均质化,并在氮气覆盖下进行搅拌,用WFI定量至100g以提供AE14B批次编号3产物散料。
在此期间收集三个样品(1g)。还取样了1g的API:
·样品A:在添加API之后,均质化之前
·样品B:均质化2分钟时
·样品C:均质化20分钟时
·样品D:定量之后
收集了AE14B批次编号3的含量和杂质测量结果。这些测试的结果示出在表21中。
表21:AE14B试验批次编号3的测试结果
本实验使用CBD(大麻二酚)和CBN(大麻酚)作为内标品。所有其他杂质均按照它们的相对保留时间(relative retention time,RRT)进行标记。
在该实施例中,对杂质的分析方法进行了修改。结果,与先前的活性批次相比,检测到了更多的杂质物质。样品D和API样品显示出低于预期的含量。样品A中的杂质少于样品B和样品C,这可能是由于A的API浓度较低,因此杂质浓度降至检测限以下。为了进行过程评估,将所有四个样品中的杂质种类视为基本上相同。最终产物(样品D)含有与试验批次编号2中的杂质相比相似的杂质,表明在添加API之前调节pH并不能解决API降解/不相容性问题。
样品A中从RRT 1.18到RRT 1.35的杂质比其余处理中样品要高得多。由于每种杂质的水平被计算为(杂质峰面积)÷(屈大麻酚和杂质峰的总面积),假设没有降解,则当样品被浓缩或稀释时,每种杂质的面积%应与含量成比例。如果在该过程中存在降解,则样品A因含有比其余样品更少,而不是更多的杂质。该结果最可能的解释是杂质来自赋形剂,而不是API。
实施例23:检查活性批料的杂质概况
在该实施例中,对AE14B批次编号3执行附加实验。配制安慰剂批料并进行测试,以查明后期洗脱的杂质是否来自赋形剂。因为表21中的结果低于预期,所以重新测试了样品D和API的含量。测试结果如表22所示(结合初始测试结果;新样品以斜体显示)。
表22 AE14B实验批次3的附加测试结果
/>
*本实施例中使用了不同的仪器和流动相;杂质峰可能已偏移。
本实施例中的杂质概况证实,后期洗脱杂质(RRT 1.22和原始样品中的后期)来自赋形剂,而不是API的降解产物。除去这些杂质,最终制剂中的总杂质为0.8%面积,而相比之下API中的总杂质面积为0.4%面积。从API到制剂增加0.4%可能是配制过程中暴露于氧气的结果。样品A、B和C是在最终定量之前取样的,因此这些样品中的w/w浓度高于样品D和安慰剂。
实施例24:与BFS安瓿瓶相比,玻璃小瓶中活性批料的化学稳定性
在该实施例中,使用实施例22中所述的方法制备活性批料。将该制剂以两种形式封装:1)用氩气填充5mL玻璃小瓶中液面上空间的2.5mL体积;2)用氩气填充0.5mL BFS安瓿瓶中液面上空间的0.5mL体积,装入具有氩气吹扫和脱氧剂的铝袋中(每袋5个安瓿瓶)。这些样品的稳定性结果示出在表23和表24中。
表23:AE14B在玻璃瓶中的化学稳定性(直至2W)
表24:AE14B在BFS安瓿瓶中的化学稳定性(直至2W)
/>
在该实施例中,在目视检查时在任何样品中均未观察到相分离。在玻璃瓶样品和BFS样品中均观察到pH升高。据信这是由于测量期间pH读数漂移引起的,该pH读数漂移是由于:1)样品量小(小于2mL);2)专用于小样品的微型pH探针;或者3)制剂本身。
在3个试验批次以及稳定性样品中均观察到了低含量。据信这是分析方法导致的结果,因为参考标准品是按照体积而不是重量来测量的,因此会将误差引入方法中。在25℃/60%RH的情况下,在BFS容器中2周的样品显示出含量低于在同一时间点测试的其余样品。由于该样品中的杂质含量没有明显增高,表明含量的降低可能不是由于降解引起的,所以这可能是吸附到BFS容器上的结果。
本实施例中使用的方法旨在提高灵敏度。因此,在初始样品中检测到RRT0.40和RRT 0.70,而在前一批次中由于低灵敏度而未检测到它们。与先前的试验批次相比,该实验中检测到更多的杂质:与试验批次3相比,CBN和RRT 0.93更高。这可能是因为在填充过程中长时间暴露在环境空气中。在初始样品中检测到了CBD,而在1周后未检测到CBD。发生这种变化的原因尚不清楚,但CBD可能会降解;所述降解也可能是RRT 0.61出现的原因。
在5℃下,只有RRT 0.40在2周内显示出增长趋势,而其余杂质保持不变。在25℃/60%RH下,除RRT 0.93以外的所有杂质均在2周内呈现出比5℃时更为突出的增长趋势。这些结果表明,不存在抗氧化剂的AE14B制剂可能不稳定。在玻璃容器与BFS容器之间未观察到杂质概况差异,表明BFS树脂与制剂相容。
实施例25:粒径分布的开发方法
在该实施例中,使用Malvern Mastersizer 3000执行微流体化试验。
·微流化器试验运行:将PE10C制剂(不含Pemulen)(PE10C是不含Pemulen的PE14C)用微流化器在10,000psi、20,000psi和30,000psi下以100g的批量处理,每批次总计处理5个道次。
·使用Malvern Mastersizer 3000开发粒径分析(Particle Size Analysis,PSD)方法。
在图2中示出了与在Microfluidics处理的样品相比,微流体化的样品PSD的初步结果。在图2中,在Microfluidics处使用Horiba测量PE14C和预混物(PE14C预混物与PE10相同)的PSD(样品在Microfluidics处制备)。如所示的数据在初始时间点时处于30,000psi。图2中用箭头标记的曲线是指不含Pemulen的PE14C。
图3示出了PE14C和预混物的PSD在微流体用Zetasizer(样品在Microfluidics处制备)在30,000psi在4周时测量。用箭头标记的结果是指不含Pemulen的PE14C。
图4示出了在4个月时在30,000psi下用Mastersizer 3000(样品在Microfluidics处制备)在Frontage处测量的PE10C的PSD。
图5示出了在4个月时在30,000psi下用Mastersizer 3000(样品在Frontage处新鲜制备)在Frontage处测量的PE14C的PSD。
实施例26:抗氧化剂对活性制剂的影响
在该实验中,选择抗氧化剂用于本发明的乳剂制剂中。表25中显示了某些选定的抗氧化剂及其相关的IIG(非活性成分指南)极限值。
表25:药物抗氧化剂和IIG极限值
1据报道与BHT和BHA具有协同作用。
2通常与BHT和BHA一起使用
3除非另有说明,否则水以g/100mL计
实施例27:与BFS安瓿瓶相比,玻璃小瓶中活性批料的化学稳定性
在该实施例中,使用实施例22中所述的方法制备活性批料(AE14B)。将该制剂以两种形式封装:1)用氩气填充5mL玻璃小瓶中液面上空间的2.5mL体积;2)用氩气填充0.5mLBFS安瓿瓶中液面上空间的0.5mL体积,装入具有氩气吹扫和脱氧剂的铝袋中(每袋5个安瓿瓶)。该实施例的稳定性结果显示在表26和表27中。
表26:AE14B在玻璃小瓶中的化学稳定性(直至4W)
*RRT 0.70已从原始数据报告中去除,因为重新分析显示这是噪音,而非实际杂质峰。
表27:AE14B在BFS安瓿瓶中的化学稳定性(直至4W)
*RRT 0.70已从原始数据报告中去除,因为重新分析显示这是噪音,而非实际杂质峰。
杂质增长符合第2周观察到的趋势。在25℃/60%RH下到第2周时BFS安瓿瓶中的含量降至76.3%LC,表明可能已经发生了吸附。
实施例28:评估微流化器处理条件
该实施例涉及微流化器处理开发。进行安慰剂PE10C试验轮次编号1,以确定产生能够进行无菌过滤的产物所需的处理压力。
·处理压力:10kpsi、20kpsi和30kpsi;每个压力设置进行5道次。
·产物冷却:在产物出口处(在相互作用室之后)进行5℃循环水浴。
·样品分析:将各10mL的每个样品用0.2μm PES过滤器过滤;并测试过滤之前和之后的样品的PSD。
微流体化的安慰剂轮次编号1样品的PSD显示在图6和表28中。
表28:微流体化安慰剂样品的PSD(过滤之前和之后)
观察到过滤后的10kpsi样品有较大的PSD变化,表明油滴的保留非常显著。对于20kpsi和30kpsi两者,过滤后的PSD偏移均很小,表明这两个样品的油滴保留均不显著。
在该实施例中还执行了安慰剂PE10C试验轮次编号2,以评估在各种处理压力下产物的温度升高。
·处理压力:15kpsi、20kpsi、25kpsi和27kpsi;每个压力进行5道次。目标最高压力是30kpsi,但是在此过程中,可达到的最高压力仅为27kpsi。
·产物冷却:每个压力设置的第一道次不进行冷却,并测量产物温度;随后的4个道次使用5℃循环水浴进行冷却。
·样品分析:将各50mL的每个样品用0.2μm PES过滤器过滤;并测试过滤之前和之后的样品的PSD。
本研究中使用的微流化器是由Microfluidics制造的M110P微流化器,具有机载1.5KW(2HP)电动液压驱动器和单作用增压泵。微流化器的处理压力可为在138-2068bar(2,000-30,000psi)的范围内可调节的。微流体化的安慰剂轮次2样品的PSD值显示在图7和表29中。
表29:微流体化安慰剂样品的PSD和处理温度
1在此记录的阻力是初始阻力;大约在滤过50mL样品时的一半,在所有样品时都观察到了更大的阻力。
2大D99是由于300μm附近的小峰。此峰是随机观察到的,可能是气泡引起的。
在该实验中,产物温度没有从15kpsi升高到20kpsi,而观察到了从20kpsi到25kpsi的显著温度升高。过滤后的PSD偏移在15kpsi时较大,而在20kpsi及更高压力下较小;将压力提高到高于20kpsi似乎并没有减少这种偏移。由于在出口处收集的产物已经在穿过出口盘管时进行了风冷,因此在相互作用室(在盘管之前)之后的实际温度升高高于收集的产物温度;因此,25kpsi的样品可能已经暴露于高于40℃的温度下,而已知屈大麻酚在该温度范围内是不稳定的。根据结果,建议将活性制剂AE10C在20kpsi下处理以避免API降解。可以将经处理的制剂过滤并测试含量以确定过滤器对其的保留是否显著。
实施例29:通过微流化器进行的粒径分布(PSD)方法
在此实施例中,开发了替代的PSD方法。具体地,包括气泡去除程序(在测量之前施加5-10秒的超声处理),并且400μm附近的峰(气泡峰)(图7)被消除。数据质量得到了改善。重新测试在不同压力下处理的PE10C安慰剂样品。新的PSD结果在图8和表30中示出。在表30中,阻力是初始阻力。大约在滤过50mL样品的一半时,在所有样品中均观察到了更大的阻力。大D99据信是由于300μm附近的小峰。此峰是随机观察到的,可能是气泡引起的。
表30:微流体化的安慰剂样品的PSD和处理温度(重复的PSD测量)
实施例30:对API的强制降解研究
在此实施例中,对API、药品乳剂和安慰剂进行了强制降解研究。应力条件给出于表31中,并且测试结果示出于表32至表34中。仅存在w/w%计的杂质。
表31:微流体化的安慰剂样品的PSD和处理温度
/>
/>
表32:安慰剂的强制降解结果
表33:活性药品的强制降解结果
表34:API(THC)的强制降解结果
表35总结了该实验中的杂质概况。仅列出在稳定性样品中检测到的杂质。仅在药品中报告有RRT 0.93,而在API中未报告有RRT 0.93。这是因为在色谱图上,RRT 0.93非常接近CBN峰,并且API中的CBN峰比药品中的CBN峰大得多,因此在API色谱图中RRT 0.93无法与CBN区分开。
表35:压力条件和杂质的汇总
1:在药品中增加;
2:在API中增加;
空白单元格:无影响
因为打算使用pH中性制剂,所以在此不讨论酸和碱的影响。
氧化似乎对降解几乎没有影响。光暴露似乎已经导致了最严重的降解。氧化的唯一影响是CBD明显转变为RRT 0.62,这也可能是由于光解降解而引起的。强制降解结果表明,氧化可能不是药品不稳定的主要原因。
实施例31:开发粒径分布方法
在此实施例中,使用从Malvern ZetaSizer(Malvern Instruments)获得的参数开发Mastersizer 3000方法。在此实施例中获得的结果与ZetaSizer以及在Microfluidics处使用Horiba进行的测量均一致(如图2所示)。图9和图10示出了以20kpsi样品进行的该实验的数据(批次编号RHD-035,包含2%的Tween 80、2.5%甘油、2%芝麻油和定量至100%的WFI)
在图9中,在直接从MS 3000附件箱中对两个RD-035样品进行取样后,测量所述样品的基于强度的粒径分布。在图10中,在直接从MS3000附件箱中对两个RHD-035样品进行取样后,测量所述样品的基于体积的粒径分布。
批次编号RHD-035在20kpsi下的ZetaSizer测量结果示出于图11中。指示了使用激光衍射获得的RHD-035乳剂的粒径分布。
该实施例表明Malvern MS 3000适用于经微流化器处理的产物。20kpsi的处理压力可以产生具有足够小的油滴的乳剂,以使其通过0.2μm的过滤器,而不出现显著的PSD偏移。
实施例32:强制降解对氧化稳定性的影响
在此实施例中,执行了附加的强制降解研究。在附加的强制降解研究使用了用于氧化的苛刻条件(H2O2浓度从1%增加到3%,暴露时间从30分钟增加到2小时)和用于光解降解的条件(暴露从24小时减少到40分钟)。第2强制降解的结果示出在表36和表37中。
表36:附加强制降解结果:药品
/>
表37:附加的强制降解结果:API
/>
在该实施例中,发现氧化杂质概况与第一研究非常相似,表明氧化可能不在降解中起重要作用。然而,被氧气氧化可能不同于被过氧化氢氧化,并且可能对产物的稳定性很重要。在第二研究中未观察到从CBD到RRT 0.62的明显转变。然而,由于CBD和RRT 0.62可能是相同的杂质,因此这并不是显著变化。尽管降解程度较小,但光解杂质概况与第一研究相似。药品的含量下降了约10%,而API的含量下降了30%,这表明屈大麻酚在光暴露下非常不稳定。质量平衡还表明存在未检测到的降解产物。
实施例33:活性批料的稳定性
在此实施例中,测试了AE14B的稳定性。结果示出于表38和表39中。
表38:AE14B在玻璃小瓶中的化学稳定性(直至8W)
/>
表39:AE14B在BFS安瓿瓶中的化学稳定性(直至8W)
/>
在该实施例中,杂质的增长趋势延续了到第4周(4W)时观察到的模式。在25℃/60%RH下BFS安瓿瓶的含量又增加回至接近初始值。这表明可能不会发生在第4周时观察到的因吸附到LDPE树脂上而导致的含量降低。正如强制降解研究表明的那样,光暴露可能会导致API快速降解。因此,在4W时的含量降低可能是样品制备期间光暴露的结果,因为在强制降解研究之前在样品制备期间未使用光防护。
在实施例34-44中,探讨了本发明的乳剂组合物(例如,制剂AE10C)的制备和表征。
实施例34:制备不含Pemulen的乳剂组合物(AE10C)
在该实验中,进行AE10C试验编号1的微流化器处理研究。使用微流化器制备样品的活性批料。该处理根据以下方案在环境空气中进行。
容器编号1:通过以下方式制备AE10C预混物:在氮气下吹扫的同时向容器编号1中添加约85g注射用水,并搅拌直至实现O2<5ppm。在冰浴中搅拌的同时添加Tween 80(2g),随后在黄光下添加1.03g(THC)、2.25甘油和0.97g芝麻油。在环境光下(使用盖有铝箔的容器)以5000rpm进行均质化2分钟。在黄光下,在冰浴中将pH调节至pH 7。将样品定量至100g。然后在环境光下(使用盖有铝箔的容器),将样品在20kpsi(5个道次)下微流体化,同时将产物出口盘管冷却至5℃。
容器编号2:将AE10C散装收集在容器编号2中。
表40中显示了对AE10C试验编号1执行的样品测试。
表40:用于AE10C试验编号1的样品
1PP安瓿瓶不能用热封机封闭;因此,将每个安瓿瓶以直立位置放入经氮气吹扫的玻璃小瓶中。将玻璃小瓶用铝箔包裹,以避免光暴露。
2由HoloPack提供的HDPE安瓿样品是5mL大小。
实施例35:乳剂组合物(AE10C)的粒径分布
在该实施例中,收集了在实施例34中制备的AE10C批次编号1样品的PSD测量结果。样品方法是可再现的。测量结果中显示的噪声随机出现并且会使数据稍微偏斜,尤其是在由于样品量有限而使用少量样品时。然而,使用PSD图形和D10数、D50数、D90数可以容易地确定PSD的特性。
测试了来自AE10C试验批次编号1的经过滤和未过滤样品,每个样品重复3次测试。PSD结果在图12和表41中示出。图12(A)示出了经过滤的样品的结果。图12(B)示出了未过滤样品的结果。
表41:AE10C试验编号1样品的PSD结果
PSD方法被认为适合测试样品的稳定性。经过滤的和未过滤的AE10C制剂显示出相似的PSD,证实20kpsi的处理压力是足够的。
实施例36:乳剂组合物(AE10C)的化学分析
表42呈现了AE10C试验编号1的处理中样品和成品的测试结果。在表42中,处理中样品A和B是在微流体化之前取样的,因此由于制剂未完全乳化,因此相分离和含量的大变化是预期的。
表42:AE10C试验编号1样品的PSD结果
/>
2因热应力产生的杂质。
3因光解应力产生的杂质
发现含量较低,可能是由于微流体化过程中的稀释。微流化器处理产生了比均质化更多的杂质(1.6%w/w或1.8%面积)。处理中样品B具有比成品更高的杂质。经过滤的和未过滤的产物的含量是相同的,表明API没有保留在过滤器上。
实施例37:乳剂组合物(AE10C)的稳定性分析
在该实施例中,获得了贮存2周时间段的样品的AE10C试验编号1的稳定性结果。下表中列出了AE10C试验编号1样品的测试结果。
表43:AE10C试验编号1的稳定性结果(直至2W)
如表38与该数据的比较所示,AE10C似乎不如AE14B稳定。
实施例38:制备具有抗氧化剂的乳剂组合物
在该实施例中,根据以下方法制备了六批抗氧化剂批料。
容器编号1:通过以下方式制备AE10C预混物:在Ar下吹扫的同时向容器编号1中添加约85g注射用水,并搅拌直至实现O2<5ppm。在冰浴中搅拌的同时添加Tween 80(2g)、甘油(2.5g)、硫代硫酸钠(5.0g)或亚硫酸钠(0.2g)和芝麻油(1.0g)或芝麻油/BHT/BHA(100:3:3),随后在黄光下在芝麻油中添加1.0g API(THC)。在环境光下(使用盖有铝箔的容器)以5000rpm进行均质化2分钟。在黄光下,在冰浴中将pH调节至pH 7。将样品定量至100g。然后在环境光下(使用盖有铝箔的容器),将样品在20kpsi(5个道次)下微流体化,同时将产物出口盘管冷却至5℃。
容器编号2:将AE10C散装收集在容器编号2中。
抗氧化剂批料的制剂组成示出在表44中。在氮气覆盖下将每批装入5mL琥珀色玻璃小瓶,并用橡胶塞和铝压接密封条密封。
表44:用于抗氧化剂研究的制剂
抗氧化剂研究的稳定性时间表示出在表45中。
表45:抗氧化剂研究的稳定性时间表
测试组A:1小瓶/批次;所需测试:外观、pH、容量渗透摩尔浓度、含量/杂质、PSD。
测试组B:1小瓶/批次;所需测试:外观、pH、含量/杂质、PSD。
实施例39:生产期间抗氧化剂对乳剂组合物(AE10C)的影响
在此实施例中,收集了抗氧化剂批料的测试结果。在微流体化之前进行处理中样品的取样,以便研究处理的影响。测试结果在下面给出,取样点“I”代表“处理中”,并且“F”代表“成品”。
表46:抗氧化剂批料的处理中结果
/>
在表46中,一些制剂中含量下降表明在微流化器处理期间未能良好控制稀释。处理中样品与成品之间的差异可能是由于处理中样品中API分布不均所致。对于每一批料,在处理中样品与成品之间在杂质方面没有大差异。这表明微流体化处理(20kpsi,5个道次)不会引起显著的API(THC)降解。
与对照制剂相比,所有具有抗氧化剂的批料均包含含量更高且种类更多的杂质。据信杂质中的一些来自抗氧化剂。然而,基于事实上在对照批料和抗氧化剂批料中都存在一些杂质,但是在抗氧化剂批料中杂质有所增加(RRT 0.49、RRT 0.52、RRT 0.64、CNB和RRT0.93),所以可以预期抗氧化剂确实会导致API降解或与API反应。
实施例40:来自含抗氧化剂的乳剂组合物(AE10C)的pH影响
在此实施例中,收集了贮存1周后的测试结果数据。在混合期间将所有制剂的pH值调节至6.8-7.2,含有硫代硫酸钠的制剂在稳定贮存后显示出pH值升高,而含有亚硫酸钠的制剂显示出pH值降低。这些结果表明盐引入了制剂pH值的不稳定性。如果在制剂中使用硫代硫酸钠或硫酸钠,则pH缓冲液可有助于稳定pH值。含有5%硫代硫酸钠的制剂具有高容量渗透摩尔浓度。预期这是由于高浓度的硫代硫酸钠引起的。如果在制剂中使用硫代硫酸钠,则调节制剂以实现等渗性可为有帮助的。在6种制剂中,与其他5种制剂相比,制剂F显示出较小的杂质增长。
实施例41:微流化器处理的影响
在该实施例中,进行微流体化处理稀释研究。在处理每一批批料之前,使用纯净水冲洗微流化器,并在水从所述微流化器排出后将产物预混物添加到贮存器中。在排干水后添加预混物,然后再运行两次行程(stroke),以减少稀释,同时防止空气进入泵。收集产物的起点是基于视觉观察,即当来自产物出口的液体看起来是乳白色时。使用该程序,已证明在抗氧化剂批料中稀释是显著且可变化很大的。
然后通过肉眼观察进行稀释研究。用纯净水冲洗微流化器,直到水从贮存器中排出为止。将微流化器再运行两个行程。将100mL的安慰剂预混物(PE10C)添加到贮存器中。
使用5mL透明玻璃小瓶从产物中收集经处理的液体;每个小瓶中收集一个行程。在图13中示出了经微流化剂处理的安慰剂(1个行程/瓶)。
从稀释(行程编号3)到浓缩(行程编号19)的变化非常缓慢,并且很难确定收集产物的理想起点。每个行程的测量体积是约5.6mL,并且通过视觉观察,行程编号13-24看起来是最浓缩的。如果在实际100mL批料中收集了这些行程,则产率为约67体积%。视觉评估对于确定收集产物的最佳起点可能不是理想的,因为改变是非常缓慢的。标记分子(咖啡因)可用于确定每次行程的确切稀释度。
实施例42:抗氧化剂的杂质概况
在该实施例中,进行实验以确定抗氧化剂的杂质概况。制备三种溶液:BHT/BHA的芝麻油溶液、硫代硫酸钠的水溶液和亚硫酸钠的水溶液,并使用屈大麻酚产物的分析方法进行测试。结果示出在表47中。将杂质百分比转换为与屈大麻酚制剂中的抗氧化剂浓度相对应的水平。
表47:抗氧化杂质测试的结果
/>
如表47中所示,RRT 0.82似乎是由抗氧化剂BHT/BHA引入的唯一杂质。含0.03%BHT/BHA的模拟溶液中的RRT 0.82的水平也与制剂B和制剂E的先前测试结果中看到的水平匹配,制剂B和制剂E均含0.03%BHT/BHA。因此,可以从制剂B和制剂E中去除RRT 0.82。
虽然制剂F含有0.03%BHT/BHA,但是没有显示出与模拟溶液相同水平的RRT0.82。由于亚硫酸钠的存在,所以RRT 0.82有可能在该制剂中发生反应;因为RRT 0.82下降的机理未知,所以其仍保留在数据表中以显示该杂质水平的趋势。
硫代硫酸钠和亚硫酸钠没有引入新的杂质。尽管这可能是由于两种抗氧化剂在用于测试的稀释剂中溶解度低的结果,但可以假设屈大麻酚制剂中所含的硫代硫酸钠和亚硫酸钠也是如此,因此也不应预期添加任何杂质。因此,可以得出的结论是屈大麻酚制剂中的新杂质不是来自硫代硫酸钠或亚硫酸钠。
实施例43:抗氧化剂稳定性
在此实施例中,确定了贮存2周的抗氧化剂批料的稳定性结果。在该实验中,从制剂B和E中去除杂质RRT 0.82,并添加PSD结果(直至1W)。所有制剂均显示出基本上不变的PSD,指示了物理稳定性。与其余制剂相比,制剂D和F(均含有亚硫酸钠)显示出更多的杂质种类以及显著更高的杂质水平。制剂B(0.03%BHT/BHA)显示出相对稳定的pH值和较小的含量下降。杂质概况与制剂A(对照)相似,并且杂质水平低于A。制剂C(5%硫代硫酸钠)和制剂E(BHT/BHA和硫代硫酸钠)显示出pH值升高和明显的含量降低。C和E的杂质概况与A和B相似;制剂C的杂质水平低于A但高于B,而制剂E的杂质水平低于A和B两者。
尽管制剂C和E显示出与对照和制剂B相当的杂质水平,但是显著的含量降低表明可能存在通过方法未检测到的降解物。制剂B显示出比对照更少的杂质,并且被认为是有前途的制剂。
实施例44:关于BFS安瓿瓶中安慰剂制剂的保留研究
在该实施例中,进行了BFS安瓿瓶保留研究。为了评估屈大麻酚制剂在LDPE BFS安瓿瓶中的保留,对两种安慰剂制剂PE14B(经均质化的,含有Pemulen)和PE10C(经微流体化的,不含Pemulen)执行研究。研究了两种填充体积:0.5mL和0.2mL。
本研究中使用的程序如下:
·称量打开的空LDPE安瓿瓶;
·用0.5mL或0.2mL的指定制剂填充安瓿瓶,然后称量经填充的安瓿瓶。
·将安瓿瓶放回并将内容物挤入废弃物容器中,然后称量空的安瓿瓶。
·计算填充重量和保留重量:填充重量=经填充的安瓿瓶的重量-皮重;保留重量=空安瓿瓶的重量-皮重。
抗氧化剂杂质测试的结果示出在实施例48中。
表48:抗氧化杂质测试的结果
由于PE14B的高粘度,PE14B的保留非常明显。在使用大力将制剂挤出后,安瓿瓶编号1和安瓿瓶编号2的底部“球”充满了所述制剂。PE14C的保留量为约一滴的大小。
在实施例45、46、50和51中,研究了用于制备本发明的乳剂组合物(例如,AE14C)的微流化器的过程参数。
实施例45:微流化器处理对稳态的影响
在该实施例中,进行微流化器处理稀释研究。使用微流化器处理含有咖啡因的安慰剂批料(PE10C安慰剂)。收集20个行程并分析咖啡因水平,以评估每个行程的稀释效应。在将用于冲洗设备的纯净水从贮存器中排出后,再处理两个行程,放入废弃物容器中,并将安慰剂添加到所述贮存器中。再次开始该过程,并且将每个行程收集在编号的小瓶中。收集40个行程,并分析20个最不透明的样品。
稀释研究的结果示出在表49中。
表49:行程编号对比微流体化期间的稀释度
如表49所示,行程编号17具有最高的咖啡因浓度。使用峰值浓度的90%至110%作为标准,行程编号9-20被视为可收集的行程(总共12个行程)。这项研究的结果与之前进行的视觉观察并不完全一致,之前进行的视觉观察显示行程13-24看起来最不透明;这可能是由于批次间差异、或不透明度与实际浓度之间的相关性不良导致的。
实施例46:微流化器处理的可再现性
在此实施例中,研究了微流化器处理的批次间变化。将贮存器(IPA)中的贮存流体排干,并用纯净水冲洗系统。一旦从贮存器中排干纯净水,就再处理两个行程,然后停止。将PE10C预混物添加到贮存器中,并在20kpsi下开始处理。将产物收集到编号1至编号25的小瓶中,并分析样品的咖啡因浓度。使用以下公式计算咖啡因效力:咖啡因效力=(样品中的咖啡因浓度)÷(散装预混物中的咖啡因浓度)。
将该过程重复3次。一起展示了来自这项研究的结果(实验2、实验3和实验4)和第一咖啡因研究(实验1)。具有90%或更高的效力的行程用浅灰色标记;在所有4批次中具有90%或更高效力的行程用深灰色标记。
表50:行程编号对比微流体化期间的稀释度
*将贮存器排空并再处理两个行程后,在此暂停该过程以向贮存器中添加纯净水。
数据在图14中图形地表示。
随着批次的变化,行程11到13在每个批次中均满足90%效力的标准;行程选取的开始和结束各不相同(在表50中以浅灰色标记)。可以收集所有测试批料中具有90%或更高效力的行程,例如行程编号10-19(在表50中以深灰色标记)。当处理较大的批料时,应弃去前9个行程,并在清空贮存器中的预混物后再收集两个行程。收集行程编号10-19导致在100mL批料中的产率为约56%;处理更大批量时产率更高。
实施例47:含抗氧化剂的活性制剂的4周稳定性研究
在该实施例中,检查了抗氧化剂批料(实施例38;表44)在4周时的稳定性。由于杂质含量高,可以淘汰制剂D和F(含亚硫酸钠)。
在两种稳定性条件下制剂C和E(含硫代硫酸钠)的含量恢复到初始水平或甚至更高。选择制剂A和B作为用于动物研究的原型。
实施例48:BFS容器兼容性研究
在此实施例中,进行了BFS容器兼容性实验。使用制剂AE10C评估以下四种类型的容器:5mL的琥珀色玻璃小瓶、0.5mL的LDPE安瓿瓶、0.5mL的PP安瓿瓶,以及5mL的HDPE安瓿瓶。在密封前用氮气吹扫所有样品;将玻璃小瓶用橡胶塞和铝密封件密封,并使用氮气吹扫和氧气洗涤器将BFS安瓿瓶密封在铝袋中。稳定性结果示出在表51中。
表51:BFS容器兼容性研究结果
/>
*相对于原始RRT 0.51的新峰整合/分离(偏移的RRT 0.55)
如表51所示,PP安瓿瓶显示出与琥珀色玻璃小瓶相似的含量减少和杂质增加。LDPE和HDPE安瓿瓶显示出相似的含量和杂质概况;两者均看起来都比玻璃小瓶和PP安瓿瓶更稳定。因为生产时PP安瓿瓶不能用热封机密封,所以在氮气吹扫下将安瓿放入立着的玻璃瓶中。这可能已经导致了高杂质含量,因为与琥珀色玻璃小瓶类似,PP样品的液面上空间比LDPE和HDPE大得多。总的来说,LDPE和HDPE显示出的稳定性优于琥珀色玻璃和PP;指示了与制剂的兼容性;然而,琥珀色玻璃和PP中的高杂质含量可能是由于液面上空间较大的结果。
实施例49:维生素影响
在此实施例中,收集了样品AE10C-G(含有维生素A乙酸酯,0.5%w/w)和AE10C-H(含有维生素E,0.5%w/w)的杂质概况数据。基于含量测试结果调节添加到这两个批料中的50%屈大麻酚的量(标签声明为87%);微流体化期间的产物收集遵循实施例46中描述的过程。
该实验的结果示出在表52中。
表52:AE10C-G和AE10C-H测试结果
*在AE10C-G制剂中检测到约0.55%w/w或0.51%面积的RRT 0.83。由于赋形剂的测试结果表明0.5%的维生素A导致约0.5%w/w的RRT 0.83,因此确定该峰来自维生素A。因此,在数据表中删除该峰。
基于API含量调节制剂并遵循改进的微流化器处理导致了更高的含量结果。两种制剂的初始杂质概况与其他抗氧化剂制剂相似。
实施例50:安慰剂制剂(含有或不含Pemulen)的粘度
在此实施例中,在有和没有Pemulen TR-2的情况下测试安慰剂制剂的粘度。如表53所示,制备含有Pemulen TR-2的安慰剂样品(PE14B)和缺乏Pemulen TR-2的安慰剂样品(PE10C),并测试所述样品的粘度。
表53:安慰剂制剂的粘度
样品信息 | 黏度(cP) |
PE10C | 1.40 |
PE14B | 277.1 |
如表53所示,含有Pemulen TR-2的制剂具有较高的粘度,而不含Pemulen TR-2的制剂具有接近水的粘度(20℃下为1cP)。
实施例51:验证微流化器处理
在此实施例中,进行了微流化器处理确认研究。本实验中的处理步骤与用于AE10C-G和AE10C-H稳定性批料的处理步骤相同。具体地,将仪器贮存器中的纯净水排干,并处理另外两个行程。将100mL的安慰剂PE10C预混物(含有0.2%咖啡因)添加到贮存器中,并在20kpsi下开始处理。处理涉及再循环4个道次。将第5个道次收集在干净的产物容器中。一旦贮存器被排干,就再处理两个行程,然后停止。将纯净水添加到贮存器中,再处理两个行程,添加到产物容器中。将剩余的产物丢弃。处理确认研究结果示出在表54中。
表54:处理确认研究结果
样品 | %LC | %效力 | 产率 |
咖啡因预混物 | 109.9 | 100.0 | - |
处理确认批次编号1 | 105.3 | 95.8 | 55.5% |
处理确认批次编号2 | 109.7 | 99.8 | 47.4% |
处理确认批次编号3 | 107.1 | 97.5 | 52.7% |
设计的处理能够产生效力在目标范围(90-110%)内的产物。使用该处理的100mL批料的产率为约50%。
实施例52:研究冻融对乳剂稳定性的影响
在该实施例中,进行安慰剂制剂(PE10C)的冻融研究。每个循环涉及一个冻结温度(-20℃)和两个解冻温度(5℃和25℃)。如表55所示,使安慰剂经历3次冻融循环。在每个时间点,观察产物的视觉外观、相分离和粒径分布。
表55:冻融循环时间表
该实验的PSD结果示出在表56中。
表56:冻融研究结果(直至循环编号2)
*在解冻循环编号1结束时未观察到相分离,但此后在将样品在室温下保存48小时后注意到有小油滴。
在5℃解冻条件下(直至循环编号2)的样品的PSD数据示出于图15中。在25℃解冻条件下(直至循环编号2)的样品的PSD数据示出于图16中。
在循环编号1和循环编号2结束时,在两个解冻温度下的样品均未显示相分离或PSD变化。在室温下保存48小时后,来自25℃,循环编号1的样品显示出相分离。这表明乳剂在25℃解冻条件下不稳定;尽管相分离以慢速率发生,使得24小时解冻时间不足以在物理上显示出分离。
实施例53:重复冻融研究和监测
在该实验中,重复实施例52中所述的冻融研究。在该实验中,在解冻循环完成后立即测试PSD。
表57:冻融研究结果(在解冻循环完成后立即测试的)
*在解冻循环编号1结束时未观察到相分离,但此后在将样品在室温下保存72小时后注意到有小油滴。
**在解冻循环编号1结束时未观察到相分离,但此后在将样品在室温下保存48小时后注意到有小油滴。
图17示出了在5℃解冻条件下的样品的PSD(在解冻循环完成后立即测试)。图18示出了在25℃解冻条件下的样品的PSD(在解冻循环完成后立即测试)。
在该实验中,在PSD测量中没有观察到显著变化。在两种解冻条件下的样品都显示出在解冻完成时没有相分离。解冻后在室温下贮存一段时间(25℃样品48小时,以及5℃样品72小时)后,两种解冻条件下的循环编号1样品均显示出相分离。在室温下保存后,来自两种解冻条件的循环编号2样品和循环编号3样品均未显示出相分离。经历更多的冻融循环的样品出人意料地显示出比仅经历一个循环的样品更好的稳定性。假设在室温下贮存了足够的时间,在研究完成后监测所有样品以观察循环编号2样品与循环编号3样品中可能的相分离。
在研究开始后10天和16天对样品进行测试。表58显示了第10天的PSD数据。
表58:冻融研究结果(在第10天测试)
/>
在5℃解冻条件下(在第10天测试)的样品的PSD数据示出在图19中。在25℃解冻条件下(在第10天测试)的样品的PSD数据示出在图20中。在5℃解冻条件下(在第16天测试)的样品的PSD数据显示在图21中。在25℃解冻条件下(在第16天测试)的样品的PSD数据显示在图22中。
在室温下保存后,循环编号1样品仍然是唯一显示出相分离的样品。在室温下保存后,所有样品的PSD都没有显示出显著变化。
上面提供的数据表明乳剂产物可以在-20℃下冷冻保存。由于经解冻的样品在从冰箱中取出后72小时显示出相分离,因此建议当将冷冻样品用于动物研究时,应在从冷冻库中取出样品后48小时内使用所述样品。如果需要的话,可以将样品重新冷冻和解冻达另外2个循环。经解冻的样品应在从冻藏中取出后48小时内使用。
实施例54:含抗氧化剂的制剂在12周内的稳定性监测
在该实验中,在12周的贮存时间段期间测试抗氧化剂制剂A和B的稳定性(表44)。样品显示出良好的物理稳定性,如粒径分布和缺乏相分离所指示。两种制剂的pH都在5℃时更稳定,并且在25℃/60%RH时注意到下降趋势。
制剂A(对照)显示出总杂质的稳定增加趋势,主要是由RRT 0.40、0.46、0.62和CBN的增加驱动。在25℃/60%RH的稳定性条件下(直至8周)观察到了类似的趋势,然而12周的样品除了RRT 0.70和RRT 0.79降低之外,还显示出上述杂质的减少。还注意到在25/60条件下的12周样品中含量增加。这些变化的机制是令人惊讶和意外的。制剂B(BHT/BHA)显示出在两种稳定性条件下总杂质含量稳定增加,这主要由RRT 0.40、0.46、0.62和CBN的增加驱动。总体制剂B表现出比制剂A略微更好的稳定性。
实施例55:含抗氧化剂的制剂的稳定性
在此实验中,在4周的贮存时间段期间测试了抗氧化剂制剂A、B和G的稳定性。如实施例38所述制备抗氧化剂制剂(表44)。制剂G含有维生素A乙酸酯。表59中示出了制剂A、B和G的汇总稳定性结果。显示了T0和4W处的含量、pH和%杂质面积以供进行比较。
表59:制剂A、B和G的含量和%面积杂质数据汇总
*在制剂B中检测到约3%w/w或3.8%面积的RRT 0.82。由于赋形剂的测试结果表明0.03%BHT/BHA导致约3%w/w的RRT 0.82,因此确定该峰来自BHT/BHA。因此,在数据表中删除该峰。
**在制剂G中检测到了约0.55%w/w或0.51%面积的RRT 0.83。由于赋形剂的测试结果表明0.5%的维生素A导致约0.5%w/w的RRT 0.83,因此确定该峰来自维生素A。因此,在数据表中删除该峰。
制剂A和B的pH值似乎比制剂G更稳定。在加速条件25℃/60%RH下,与对照制剂A相比,制剂B(BHT/BHA)和制剂G(维生素A乙酸酯)都显示出改善的稳定性特性。与B相比,制剂G中的一些杂质似乎更高,而一些其他杂质则相反,如数据表中所标记。发现在5℃下,制剂B中的总杂质低于G。发现两种制剂在25℃/60%RH条件下相似。制剂B和G结果之间的主要区别特征是制剂G中存在RRT 0.82。由于RRT0.82是制剂B中BHT和BHA引入的杂质,因此在数据处理期间被排除。
这些数据表明,制剂B和G在加速条件下具有改善的稳定性;在5℃下的杂质概况表明制剂B的稳定性略微更好。
实施例56:活性制剂的六个月或十二个月稳定性
在本实验中,在各种条件下在6个月或12个月的时间段内测试活性制剂样品(AE10C-B)的稳定性(表44)。稳定性测试的数据示出在表60至表69中。显示的第8周的数据是离群值。
表60.屈大麻酚眼用乳剂AE10C-B安慰剂在-20℃下的稳定性
表61.屈大麻酚眼用乳剂AE10C-B安慰剂在5℃下的稳定性
表62.屈大麻酚眼用乳剂AE10C-B安慰剂在25℃/60%RH下的稳定性
表63.屈大麻酚眼用乳剂AE10C-B 0.05%活性物质在-20℃下的稳定性
/>
表64.屈大麻酚眼用乳剂AE10C-B 0.05%活性物质在5℃下的稳定性
/>
表65.屈大麻酚眼用乳剂AE10C-B 0.05%活性物质在25℃/60%RH下的稳定性
/>
表66.屈大麻酚眼用乳剂AE10C-B 0.5%活性物质在-20℃下的稳定性
表67.屈大麻酚眼用乳剂AE10C-B 0.5%活性物质在5℃下的稳定性
表68.屈大麻酚眼用乳剂AE10C-B 0.5%活性物质在25℃/60%RH下的稳定性
/>
实施例57:关于IOP降低效应的小鼠研究
在此实施例中,研究了屈大麻酚和噻吗洛尔对小鼠眼内压(IOP)和房水动力学的影响。
方法与材料
动物
将雌性C57BL/6J小鼠(Jackson Laboratories,Bar Harbor,ME;2-3月龄)保持在12h光照/12h黑暗条件下(在0600h处光照),并用标准饲料喂养。所有实验程序均根据《ARVO眼科和视觉研究中使用动物的声明》以及北德克萨斯大学健康科学中心机构动物护理和使用委员会的规章和指南(ARVO Statement for the Use of Animals in Ophthalmic andVision Research,and the University of North Texas Health Science CenterInstitutional Animal Care and Use Committee Regulations and Guidelines)进行。
眼科制剂
屈大麻酚眼用溶液(0.05%和0.5%)和相应的媒介物由Rhodes Technologies提供。购买0.5%马来酸噻吗洛尔(Hi.Tech Pharmacal)。如上所述制备制剂AE10C-B(表44)。
IOP测量
根据Millar等人,Invest Ophthalmol Vis.Sci.,2015,56:5764-5776中规定的程序,使用回弹式眼压计(Colonial Medical Supply,Franconia,NH)在经过行为训练的清醒动物中确定IOP。将指定的制剂局部施用于每只动物的一只眼睛。对侧眼睛不进行治疗。
房水动力学
在局部施用屈大麻酚或媒介物后2小时,如前所述通过恒流输注在活体小鼠中建立房水动力学参数(Millar等人,Invest.Ophthalmol.Vis.Sci.,2015,56:5764-5776;Millar等人,Invest.Ophthalmol.Vis.Sci.,2011,52:685-694)。简而言之,在麻醉动物中进行双侧眼压测量后,两只眼睛立即接受一滴盐酸丙美卡因(0.5%)以实现局部麻醉,并且两个前房均用30G针(每只眼睛一只)插管以连接至先前经校准的BLPR-2流通式(flow-through)压力传感器(World Precision Instruments(WPI),Sarasota,FL)来连续测定压力。还向每只眼睛的局部眼内给予一滴PBS,以防止角膜干燥。将每个传感器的相对端连接到三通阀,将该三通阀继而连接到:(a)加载到SP10li微透析输注泵(WPI)的装有无菌PBS的50FAL玻璃微注射器(Hamilton Company,Reno,NV);以及(b)末端开口的高度可变压力计。将来自压力传感器的信号经由TBM4M桥式放大器(WPI)和Lab-Trax模数转换器(WPI)传递到计算机。使用LabScribe2软件(WPI)记录数据。
房水流畅系数(C)
使压力计关闭连接至回路,并以0.1μL/分钟的流率向眼睛输注。当压力已经稳定化时,记录压力测量结果,然后将流率顺序地提高到0.2μL/分钟、0.3μL/分钟、0.4μL/分钟和0.5μL/分钟。记录每种流速下的三个经稳定化的压力(相隔5分钟)。将每只动物每只眼睛的房水流畅系数(C)计算为平均稳定压力(作为纵坐标)与流率(作为横坐标)的曲线的斜率的倒数。
巩膜浅层静脉压(Pe)
使用血液逆流法估计巩膜浅层静脉压(Pe)。简而言之,在前房插管后,将压力计打开连接至回路,将测压压力设定为等于插管前(经麻醉)的IOP,然后逐渐降低测压压力(以1mmHg/分钟的速率),直到看到血液(在30倍放大率下使用解剖显微镜)回流至巩膜收集器通道(scleral collector channel),然后回流至施勒姆氏管(Schlemm's canal)。看到施勒姆氏管充满回流血液时的测压压力被认为是Pe。
葡萄膜巩膜外流率(Fu)
完成上述测量后,通过过剂量麻醉使动物安乐死,并在安乐死后20分钟再次测量C。由此获得C活体和C死亡的值。在安乐死之后,房水形成率(Fin)和Pe都等于零,并且通过修正的戈德曼方程(Goldmann equation)的代数重排{IOP=[(Fin-Fu)/C]+Pe},由此针对每个单独输注率和相应的IOP计算出Fu值。将这些所得的5个值的平均值报告为Fu。
计算房水形成率(Fin)
通过修正的戈德曼方程的进一步代数重排,计算每只眼睛的房水形成率(Fin):Fin=[C×(IOP-Pe)]+Fu。
统计分析
使用双尾未配对的学生t检验来比较两个研究组在同一时间点的结果。P值小于0.05被认为是显著的。所有数据均以平均值±SEM表示。
结果
屈大麻酚眼用溶液(0.05%和0.5%)对清醒小鼠IOP的影响单滴(5μL)屈大麻酚眼用溶液(0.05%和0.5%)的局部眼内施用显著降低了小鼠的IOP。对侧未治疗的对照眼未受影响,表明了局部效应(图24)。两种制剂在治疗后24h处的IOP降低仍然很显著,尽管它们的最大效应在2-6h处达到峰值(屈大麻酚0.05%=在6h时的-22.3%;屈大麻酚0.5%=在2h时的-25.8%)。相比之下,该媒介物不影响IOP(图24)。作为阳性对照,噻吗洛尔(0.5%)如预期的那样降低了小鼠的IOP(图24)。在这项研究中未观察到眼、全身或行为方面的不良影响。
屈大麻酚眼用乳剂(0.5%)对小鼠房水动力学的影响
由于用0.5%屈大麻酚治疗后2h在小鼠中产生了最佳的IOP降低,因此选择该药物浓度和时间点进行房水动力学研究。如图25所示,本发明的屈大麻酚眼用乳剂影响几个参数。这使得在经麻醉的动物中IOP显著降低29.9%(图25),从而确认了图24所示的清醒动物中的IOP结果。这同时降低了房水施药量(-21.6%)(图26),增大了房水流畅系数(54.5%)(图27),并且降低了巩膜浅层静脉压(-26.8%)(图28)。预期所有这些作用有助于本发明的屈大麻酚眼用乳剂的IOP降低效应。在这项研究中未观察到眼部副作用。
上述数据表明,本发明的屈大麻酚眼用乳剂是有效的IOP降低试剂,具有对房水形成和房水流畅系数两者的作用机理的独特组合。由于原发性开角型青光眼(primary openangle glaucoma,POAG)患者的IOP升高是由于房水流畅系数(小梁途径(trabecularoutflow))的减少,因此预期本发明的屈大麻酚眼用乳剂的流出效应对POAG患者特别有益。相比之下,当前常用的青光眼药物不影响房水流畅系数:前列腺素增加葡萄膜巩膜外流;β受体阻滞剂和碳酸脱水酶抑制剂(carbonate anhydrase inhibitor,CAI)抑制房水形成(aqueous formation)。据信本发明的屈大麻酚眼用乳剂是用于治疗青光眼的高效疗法。
实施例58:关于IOP降低效应的重复给药研究
研究方案类似于上述剂量-响应关系研究,不同之处在于将动物分为三组(如下所述)。从第1天的时间0开始,每天两次向每只小鼠的一只眼睛局部滴注5μL单一滴剂。
对侧眼睛未经治疗。在-1h(基线)、2h、4h、6h、8h、12h处测量两只眼睛的IOP。如果IOP在12h的时间点未恢复到基线,则在24h、30h、48h进行附加的IOP测量,每天一次直至7天,或者直到IOP恢复到基线。除了IOP测量,还对动物进行了眼部和总的全身副作用评估。
组1:媒介物
组2:屈大麻酚(在以上研究中确定的最佳浓度)
组3:噻吗洛尔(0.5%)
结果:结果显示在图28和图29中,其说明了屈大麻酚制剂、媒介物和噻吗洛尔的IOP效应的比较。从第1天开始直到第7天,每天在8-9AM(时间0)和4-5PM两次施用制剂。上部小图报告了第1天、第4天和第7天在给药后的指定时间点的IOP值(时间0处的IOP是就在早晨给药前获得的)。底部小图代表与未治疗的对侧眼(其IOP定义为100%)相比,IOP变化%。数据显示为平均值±SEM。
所有测试的屈大麻酚制剂(具有0.005%、0.015%和0.05%的API)均产生了显著的眼内压(IOP)降低。在每天两次的7天给药中未观察到快速免疫(tachyphylaxis)或副作用。
屈大麻酚制剂以剂量依赖性方式降低了IOP。0.05%屈大麻酚制剂的功效与噻吗洛尔(0.5%)的功效相似。
与未治疗的对侧眼相比,媒介物未降低IOP,屈大麻酚制剂(0.005%)导致最大为19.8%的IOP降低,屈大麻酚制剂(0.015%)导致最大为25.7%的IOP降低,屈大麻酚(0.05%)导致最大为33.2%的IOP降低,而噻吗洛尔(0.5%)导致最大为35.1%的IOP降低。
在第4天和第7天,用0.05%屈大麻酚治疗的眼睛中的基线IOP降低,而在其他组中没有降低,表明了作用持续时间>16小时。噻吗洛尔(0.5%)没产生该延长的IOP降低。
实施例59:神经保护动物研究
可以根据如在Nashine,S.等人,Invest.Ophthalmol.Vis.Sci.,2015,56:221-231中描述的测试对小鼠视网膜缺血/再灌注损伤的神经保护作用。
具体地,向成年C57BL/6J小鼠的一只眼睛玻璃体内地注射一种本发明的乳剂组合物(2μL),然后在30分钟的时间段后对该眼睛进行视网膜缺血/再灌注。使用样品量n=36/组/时间点。在注射后第0天(注射前)、第7天、第14天和第28天,通过用于视网膜厚度的光谱域光学相干断层扫描(SD-OCT)和用于视网膜神经节细胞(RGC)功能的视网膜电图(ERG)对动物进行体内评估,然后将动物进行安乐死以用于死后评定RGC密度(视网膜平展,每组每个时间点n=10)、视网膜形态学(横截面中的H&E和免疫组织化学,n=6)、脑视觉中心的形态学(横截面中的H&E和免疫组织化学,n=6)、以及视网膜中的生化/凋亡变化(qPCR和蛋白质印迹,n=10)。对侧未受伤的眼睛用作对照。
使用本领域已知的方法和参数来评定研究结果(参见S.Choudhury,Y.Liu,A.Clark和L.Pang,Caspase-7:a critical mediator of optic nerve injury-inducedretinal ganglion cell death,Molecular Neurodegeneration,(2015)10:40)。
测试组 | 描述 |
组1 | 媒介物(PBS),无缺血/再灌注 |
组2 | 屈大麻酚(5nmol),无缺血/再灌注 |
组3 | 媒介物(PBS),具有缺血/再灌注 |
组4 | (5nmol),具有缺血/再灌注 |
实施例60:神经保护动物研究
可以如在:Choudhury等人,Mol.Neurodegener.(2015)10:40中描述测试针对小鼠视神经损伤引起的损伤的神经保护。
向成年C57BL/6J小鼠的一只眼睛玻璃体内地注射一种本发明的乳剂组合物(2μL),然后进行视神经挤压(Choudhury等人,Mol.Neurodegener.(2015)10:40)。可以使用样品大小n=36/组/时间点。在注射后第0天(注射前)、第7天、第14天和第28天,通过用于视网膜厚度的SD-OCT和用于RGC功能的ERG对动物进行体内评估,然后将动物进行安乐死以用于死后评定RGC密度(视网膜平展,每组每个时间点n=10)、视网膜形态学(横截面中的H&E和免疫组织化学,n=6)、脑视觉中心的形态学(横截面中的H&E和免疫组织化学,n=6)、以及视网膜中的生化/凋亡变化(qPCR和蛋白质印迹,n=10)。对侧未受伤的眼睛可以用作对照。
测试组 | 描述 |
组1 | 媒介物(PBS),无视神经损伤 |
组2 | 屈大麻酚(5nmol),无视神经损伤 |
组3 | 媒介物(PBS),具有视神经损伤 |
组4 | 屈大麻酚(5nmol),具有视神经损伤 |
使用本领域已知的方法和工具来评定由本发明的组合物提供的神经保护作用,本领域已知的方法和工具为例如蛋白质印迹图像的密度测定分析,和通过光谱域光学相干断层扫描(spectral domain-optical coher ence tomography,SD-OCT)进行视网膜层厚度评定(参见S.Choudhury等人,Caspase-7:a critical mediator of optic nerve injury-induced reti nal ganglion cell death,Molecular Neurodegeneration,(2015)10:40)。
根据先前的描述,本发明的各种修改以及本文所述的那些修改对于本领域技术人员来说将是显而易见的。此类修改也旨在落入所附权利要求的范围内。在本申请中引用的每个参考文献,包括所有专利、专利申请和非专利文献,都出于所有目的以引用方式整体并入本文。
Claims (108)
1.一种乳剂组合物,所述乳剂组合物包含:
四氢大麻酚(THC)或其药学上可接受的盐;
油;
表面活性剂;以及
水,
其中所述乳剂包含分散有水相组分的油相组分,所述油相组分包含多个油滴,所述乳剂在选自由以下组成的组的条件下贮存后保持稳定:在约-18℃下至少两年;在约4℃下至少三个月;以及在约23℃下至少一个月,使得在此类贮存条件后,所述油相组分与所述水相组分之间不存在可见的相分离,
其中所述THC是(-)-反式-Δ9-四氢大麻酚,
其中所述油是植物油,所述植物油选自芝麻油、蓖麻油,或它们的组合,并且
其中所述表面活性剂是80(聚氧乙烯(20)脱水山梨糖醇单油酸酯)或泰洛沙泊,或它们的组合。
2.根据权利要求1所述的乳剂组合物,其中所述乳剂是水包油型乳剂。
3.根据权利要求1所述的乳剂组合物,其中所述组合物是适于向眼睛施用的局部制剂。
4.根据权利要求1所述的乳剂组合物,其中所述组合物是滴眼剂溶液。
5.根据权利要求1所述的乳剂组合物,其中所述组合物中油与水的比率(w/w)在约1:10至约1:1000的范围内。
6.根据权利要求5所述的乳剂组合物,其中所述组合物中油与水的比率(w/w)在约1:20至约1:100的范围内。
7.根据权利要求1所述的乳剂组合物,其中所述乳剂基本上不含抗微生物防腐剂。
8.根据权利要求7所述的乳剂组合物,其中所述抗微生物防腐剂选自由以下组成的组:苯扎氯铵;硫柳汞;氯丁醇;对羟基苯甲酸甲酯;对羟基苯甲酸丙酯;苯乙醇;EDTA;和山梨酸。
9.根据权利要求1所述的乳剂组合物,所述乳剂组合物是微乳剂。
10.根据权利要求1所述的乳剂组合物,其中所述乳剂中至少约90%的所述油滴的直径小于约200nm。
11.根据权利要求1所述的乳剂组合物,其中所述乳剂中的所述油滴的直径在约30nm至约300nm的范围内。
12.根据权利要求1所述的乳剂组合物,其中在所述贮存条件中的一种或多种下贮存后,所述油滴的所述粒径分布保持基本上恒定。
13.根据权利要求1所述的乳剂组合物,所述乳剂组合物包含约0.005%(w/w)至约0.5%(w/w)的THC。
14.根据权利要求1所述的乳剂组合物,所述乳剂组合物包含约0.05%(w/w)至约0.5%(w/w)的THC。
15.根据权利要求1所述的乳剂组合物,所述乳剂组合物包含约0.05%(w/w)的THC。
16.根据权利要求1所述的乳剂组合物,其中所述THC在所述组合物中保持化学稳定,使得在将所述乳剂在所述贮存条件中的一种或多种下贮存后,在所述乳剂中存在所述初始THC含量的至少约90%(w/w)。
17.根据权利要求1所述的乳剂组合物,其中所述THC在所述组合物中保持化学稳定,使得在将所述乳剂在所述贮存条件中的一种或多种下贮存后,在所述乳剂中存在所述初始THC含量的至少约95%(w/w)。
18.根据权利要求1所述的乳剂组合物,其中所述植物油是芝麻油。
19.根据权利要求1所述的乳剂组合物,所述乳剂组合物包含约1.5%(w/w)至约5.0%(w/w)的油。
20.根据权利要求1所述的乳剂组合物,其中所述表面活性剂是80(聚氧乙烯(20)脱水山梨糖醇单油酸酯)。
21.根据权利要求1所述的乳剂组合物,所述乳剂组合物包含约0.5%(w/w)至约5%(w/w)的表面活性剂。
22.根据权利要求1所述的乳剂组合物,所述乳剂组合物还包含共溶剂。
23.根据权利要求22所述的乳剂组合物,其中所述共溶剂是多元醇化合物。
24.根据权利要求23所述的乳剂组合物,其中所述多元醇化合物是甘油。
25.根据权利要求22所述的乳剂组合物,所述乳剂组合物包含约1%(w/w)至约10%(w/w)的共溶剂。
26.根据权利要求22所述的乳剂组合物,所述乳剂组合物包含约2.5%(w/w)的共溶剂。
27.根据权利要求1所述的乳剂组合物,所述乳剂组合物还包含抗氧化剂。
28.根据权利要求27所述的乳剂组合物,其中所述抗氧化剂是丁基羟基茴香醚(BHA)或丁羟甲苯(BHT)。
29.根据权利要求27所述的乳剂组合物,所述乳剂组合物包含约0.001%(w/w)至约0.5%(w/w)的抗氧化剂。
30.根据权利要求27所述的乳剂组合物,所述乳剂组合物包含约0.06%(w/w)的抗氧化剂。
31.根据权利要求1所述的乳剂组合物,所述乳剂组合物还包含pH调节剂。
32.根据权利要求31所述的乳剂组合物,其中所述pH调节剂选自由以下组成的组:乳酸、柠檬酸、磷酸、乙酸、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠和碳酸氢钠。
33.根据权利要求31所述的乳剂组合物,其中所述pH调节剂是氢氧化钠。
34.根据权利要求1所述的乳剂组合物,所述乳剂组合物的pH值是约6.5至约7.5。
35.根据权利要求1所述的乳剂组合物,所述乳剂组合物的pH值是约6.8至约7.2。
36.一种乳剂组合物,所述乳剂组合物包含:
四氢大麻酚(THC)或其药学上可接受的盐;
油;
表面活性剂;以及
水,
其中所述乳剂包含分散有水相组分的油相组分,所述油相组分包括多个油滴,其中所述乳剂的容量渗透摩尔浓度基本上类似于人泪液的容量渗透摩尔浓度,
其中所述THC是(-)-反式-Δ9-四氢大麻酚,
其中所述油是植物油,所述植物油选自芝麻油、蓖麻油,或它们的组合,并且
其中所述表面活性剂是80(聚氧乙烯(20)脱水山梨糖醇单油酸酯)或泰洛沙泊,或它们的组合。
37.根据权利要求36所述的乳剂组合物,所述乳剂组合物的容量渗透摩尔浓度是约250mOsm/L至约330mOsm/L。
38.根据权利要求36所述的乳剂组合物,所述乳剂组合物的容量渗透摩尔浓度是约290mOsm/L至约315mOsm/L。
39.根据权利要求36所述的乳剂组合物,所述乳剂组合物的容量渗透摩尔浓度是约300mOsm/L至约340mOsm/L。
40.一种乳剂组合物,所述乳剂组合物包含:
(-)-反式-Δ9-四氢大麻酚;
油,所述油选自芝麻油、蓖麻油,或它们的组合;
表面活性剂,所述表面活性剂选自80(聚氧乙烯(20)脱水山梨糖醇单油酸酯)或泰洛沙泊,或它们的组合;以及
水,
其中所述组合物中油与水的比率(w/w)在约1:20至约1:100的范围内,所述乳剂包含分散有水相组分的油相组分,所述油相组分包括多个油滴,其中所述乳剂中至少约90%的所述油滴的直径小于约200nm。
41.根据权利要求40所述的乳剂组合物,其中所述乳剂在选自由以下组成的组的条件下贮存后保持稳定:在约-18℃下至少两年;在约4℃下至少三个月;以及在约23℃下至少一个月,使得在此类贮存条件后,所述油相组分与所述水相组分之间不存在可见的相分离,所述乳剂适合于向受试者的眼睛局部施用。
42.根据权利要求41所述的乳剂组合物,其中所述乳剂基本上不含抗微生物防腐剂。
43.根据权利要求42所述的乳剂组合物,其中所述抗微生物防腐剂选自由以下组成的组:苯扎氯铵;硫柳汞;氯丁醇;对羟基苯甲酸甲酯;对羟基苯甲酸丙酯;苯乙醇;EDTA;和山梨酸。
44.根据权利要求40所述的乳剂组合物,所述乳剂组合物包含约0.005%(w/w)至约0.5%(w/w)的(-)-反式-Δ9-四氢大麻酚。
45.根据权利要求40所述的乳剂组合物,所述乳剂组合物包含约0.05%(w/w)至约0.5%(w/w)的(-)-反式-Δ9-四氢大麻酚。
46.根据权利要求40所述的乳剂组合物,其中所述(-)-反式-Δ9-四氢大麻酚在所述组合物中保持化学稳定,使得在将所述乳剂在所述贮存条件中的一种或多种下贮存后,在所述乳剂中存在所述初始(-)-反式-Δ9-四氢大麻酚含量的至少约90%(w/w)。
47.根据权利要求40所述的乳剂组合物,其中所述油是芝麻油。
48.根据权利要求40所述的乳剂组合物,所述乳剂组合物包含约1.5%(w/w)至约5.0%(w/w)的植物油。
49.根据权利要求40所述的乳剂组合物,其中所述表面活性剂是80(聚氧乙烯(20)脱水山梨糖醇单油酸酯)。
50.根据权利要求40所述的乳剂组合物,所述乳剂组合物包含约0.5%(w/w)至约5%(w/w)的表面活性剂。
51.根据权利要求40所述的乳剂组合物,所述乳剂组合物还包含共溶剂。
52.根据权利要求51所述的乳剂,其中所述共溶剂是甘油。
53.根据权利要求51所述的乳剂组合物,所述乳剂组合物包含约1%(w/w)至约10%(w/w)的共溶剂。
54.根据权利要求51所述的乳剂组合物,所述乳剂组合物包含约2.5%(w/w)的共溶剂。
55.根据权利要求40所述的乳剂组合物,所述乳剂组合物还包含抗氧化剂。
56.根据权利要求55所述的乳剂组合物,其中所述抗氧化剂选自丁基羟基茴香醚(BHA)、丁羟甲苯(BHT),以及它们的组合。
57.根据权利要求40所述的乳剂组合物,所述乳剂组合物包含约0.001%(w/w)至约0.5%(w/w)的抗氧化剂。
58.根据权利要求40所述的乳剂组合物,所述乳剂组合物包含约0.06%(w/w)的抗氧化剂。
59.根据权利要求40所述的乳剂组合物,所述乳剂组合物的pH是约6.8至约7.2。
60.根据权利要求40所述的乳剂组合物,所述乳剂组合物包含:
约0.005%(w/w)至约0.5%(w/w)的(-)-反式-Δ9-四氢大麻酚;
约1.5%(w/w)至约2.0%(w/w)的芝麻油;
约0.5%(w/w)至约2%(w/w)的80(聚氧乙烯(20)脱水山梨糖醇单油酸酯);
约2.5%(w/w)的甘油;
约0.03%(w/w)的BHT和/或0.03%(w/w)的BHA;以及
水,
其中所述组合物中油与水的比率(w/w)在约1:20至约1:100的范围内,所述乳剂包含分散有水相组分的油相组分,所述油相组分包括多个油滴,其中所述乳剂中至少约90%所述油滴的直径小于约200nm,其中所述乳剂在选自由以下组成的组的条件下贮存后保持稳定:在约-18℃下至少两年;在约4℃下至少三个月;以及在约23℃下至少一个月,使得在此类贮存条件后,所述油相组分与所述水相组分之间不存在可见的相分离,所述(-)-反式-Δ9-四氢大麻酚在所述组合物中保持化学稳定,使得在所述乳剂暴露于所述贮存条件后,在所述乳剂中存在所述初始(-)-反式-Δ9-四氢大麻酚含量的至少约90%(w/w)。
61.根据权利要求1-60中任一项所述的乳剂组合物用来制备用于在有需要的受试者中治疗或预防眼科病症的药物的用途,从而向所述受试者提供眼神经保护。
62.根据权利要求61所述的用途,其中所述用途减少或逆转所述受试者的眼神经变性。
63.根据权利要求61所述的用途,所述用途包括向所述受试者的眼睛施用介于1至5滴之间的根据权利要求1、36和40中任一项所述的乳剂组合物。
64.根据权利要求61所述的用途,其中所述施用包括所述乳剂组合物的局部施用。
65.根据权利要求61所述的用途,其中将所述乳剂组合物作为液体滴剂、液体洗剂、凝胶剂、软膏剂和喷雾剂或它们的组合局部施用。
66.根据权利要求61所述的用途,其中所述施用包括通过经由选自由泵-导管系统、连续或选择性释放装置和接触镜或它们的组合组成的组的装置注入所述乳剂组合物来进行局部施用。
67.根据权利要求61所述的用途,所述乳剂组合物以可注射形式施用。
68.根据权利要求61所述的用途,其中所述可注射形式被注射在所述眼睛后面。
69.根据权利要求61所述的用途,其中所述受试者患有神经性病症或具有患上神经性病症的重大风险。
70.根据权利要求69所述的用途,其中所述神经性病症是致盲性眼病或神经性疼痛。
71.根据权利要求69所述的用途,其中所述神经性病症是选自由以下组成的组的疾病:黄斑变性、视网膜色素变性和青光眼。
72.根据权利要求68所述的用途,其中所述神经性病症是神经性疼痛。
73.根据权利要求61所述的用途,其中所述施用是每天一次施用。
74.根据权利要求61所述的用途,其中所述施用是每天两次施用。
75.根据权利要求1-60中任一项所述的乳剂组合物用来制备用于在经鉴定需要此类治疗的受试者中治疗或预防眼科病症的药物的用途,所述用途包括向所述受试者的眼睛施用治疗有效量的根据权利要求1-60中任一项所述的乳剂组合物。
76.根据权利要求75所述的用途,所述用途包括向所述受试者的眼睛施用介于1至5滴之间的根据权利要求1、36和40中任一项所述的乳剂组合物。
77.根据权利要求75所述的用途,其中所述施用是每天一次施用。
78.根据权利要求75所述的用途,其中所述施用是每天两次施用。
79.根据权利要求75所述的用途,其中所述施用包括所述乳剂组合物的局部施用。
80.根据权利要求75所述的用途,其中将所述乳剂组合物作为液体滴剂、液体洗剂、凝胶剂、软膏剂和喷雾剂或它们的组合局部施用。
81.根据权利要求75所述的用途,其中所述施用包括通过经由选自由泵-导管系统、连续或选择性释放装置和接触镜或它们的组合组成的组的装置注入所述乳剂组合物来进行局部施用。
82.根据权利要求75所述的用途,其中所述乳剂组合物以可注射形式施用。
83.根据权利要求75所述的用途,其中所述眼科病症选自由以下组成的组:青光眼、年龄相关性黄斑变性(AMD)、眼炎、结膜炎干眼病、后葡萄膜炎、视网膜炎、葡萄膜视网膜炎、增殖性玻璃体视网膜病变、前葡萄膜炎、巩膜外层炎、巩膜炎、眼神经性疼痛以及由非感染性病症引起的眼部炎症。
84.根据权利要求75所述的用途,其中所述眼科病症是青光眼。
85.根据权利要求75所述的用途,其中在将所述乳剂组合物施用于所述眼睛之后,所述方法降低眼内压(IOP)达至少约1小时的时间段。
86.根据权利要求75所述的用途,其中在将所述乳剂组合物施用于所述眼睛之后,所述方法降低眼内压(IOP)达至少约4小时的时间段。
87.根据权利要求75所述的用途,其中所述用途增大了所述受试者的眼睛中的房水流畅系数。
88.根据权利要求75所述的用途,其中所述眼科病症是炎性眼病或疾患。
89.根据权利要求88所述的用途,其中所述炎性眼病选自由以下组成的组:干眼病;后葡萄膜炎;视网膜炎;葡萄膜视网膜炎;增殖性玻璃体视网膜病变;前葡萄膜炎;巩膜外层炎;巩膜炎;眼神经性疼痛;以及由非感染性病症引起的眼部炎症。
90.根据权利要求88所述的用途,其中所述眼神经性疼痛由干眼症、创伤、角膜擦伤、角膜灼伤、角膜移植、自身免疫性疾病或过敏原引起。
91.一种制备根据权利要求1所述的乳剂组合物的方法,所述方法包括:
将四氢大麻酚(THC)、油、表面活性剂和第一部分水混合以形成预混物;
将所述预混物均质化以形成均质化的预混物;
在所述均质化步骤之后添加第二部分水以形成散装样品;
在膜上过滤所述散装样品以提供所述乳剂组合物。
92.根据权利要求91所述的方法,其中所述将所述预混物均质化以约5000rpm的速度进行约2分钟。
93.根据权利要求91所述的方法,其中所述将所述预混物均质化以约5000rpm的速度进行约20分钟。
94.根据权利要求91所述的方法,其中所述预混物中油与水的比率(w/w)在约1:10至约1:1000的范围内。
95.根据权利要求91所述的方法,其中所述预混物中油与水的比率(w/w)在约1:20至约1:100的范围内。
96.根据权利要求91所述的方法,其中所述植物油是芝麻油。
97.根据权利要求91所述的方法,其中所述预混物中油的量为约1.5%(w/w)至约5.0%(w/w)的油。
98.根据权利要求91所述的方法,其中所述表面活性剂是80(聚氧乙烯(20)脱水山梨糖醇单油酸酯)。
99.根据权利要求91所述的方法,其中所述预混物中表面活性剂的量为约0.5%(w/w)至约5%(w/w)的表面活性剂。
100.根据权利要求91所述的方法,其中所述膜包括聚偏二氟乙烯(PVDF)过滤器。
101.根据权利要求91所述的方法,其中所述膜包括聚四氟乙烯(PTFE)过滤器。
102.根据权利要求91所述的方法,其中所述膜包括聚(醚砜)(PES)过滤器。
103.一种制备根据权利要求1所述的乳剂组合物的方法,所述方法包括:
将四氢大麻酚(THC)、油、表面活性剂和第一部分水混合以形成预混物;
以约3000rpm至约5000rpm的速度将所述预混物均质化约2分钟至约20分钟的时间段以形成均质化的预混物;
将所述均质化的预混物溶液的pH调节至约6.5至约7.5以形成中和的预混物;
将第二部分水添加到所述中和的预混物中以形成散装样品;
在最大孔径为约200nm的膜上过滤所述散装样品,以得到所述乳剂组合物。
104.一种药盒,所述药盒包含治疗有效量的根据权利要求1、36和40中任一项所述的乳剂组合物,以及关于将所述组合物施用于患有眼科病症的患者的说明性材料。
105.根据权利要求104所述的药盒,其中所述眼科病症选自由以下组成的组:青光眼、年龄相关性黄斑变性(AMD)、眼炎和结膜炎。
106.根据权利要求104所述的药盒,其中所述眼科病症与眼神经变性相关。
107.根据权利要求104所述的药盒,其中所述眼科病症是神经性疼痛。
108.根据权利要求104所述的药盒,所述药盒还包含用于治疗或预防眼科病症的第二药物。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN202311808520.0A CN117752606A (zh) | 2017-08-27 | 2018-08-10 | 用于治疗眼科病症的药物组合物 |
Applications Claiming Priority (5)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201762550642P | 2017-08-27 | 2017-08-27 | |
US62/550,642 | 2017-08-27 | ||
US201762609752P | 2017-12-22 | 2017-12-22 | |
US62/609,752 | 2017-12-22 | ||
PCT/US2018/046331 WO2019045994A1 (en) | 2017-08-27 | 2018-08-10 | PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS FOR THE TREATMENT OF OPHTHALMIC CONDITIONS |
Related Child Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN202311808520.0A Division CN117752606A (zh) | 2017-08-27 | 2018-08-10 | 用于治疗眼科病症的药物组合物 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN111587111A CN111587111A (zh) | 2020-08-25 |
CN111587111B true CN111587111B (zh) | 2023-12-19 |
Family
ID=65525886
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN202311808520.0A Pending CN117752606A (zh) | 2017-08-27 | 2018-08-10 | 用于治疗眼科病症的药物组合物 |
CN201880055577.9A Active CN111587111B (zh) | 2017-08-27 | 2018-08-10 | 用于治疗眼科病症的药物组合物 |
Family Applications Before (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN202311808520.0A Pending CN117752606A (zh) | 2017-08-27 | 2018-08-10 | 用于治疗眼科病症的药物组合物 |
Country Status (8)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US11786463B2 (zh) |
EP (1) | EP3672587A4 (zh) |
KR (1) | KR102652605B1 (zh) |
CN (2) | CN117752606A (zh) |
AU (1) | AU2018323861B2 (zh) |
CA (1) | CA3072768A1 (zh) |
IL (1) | IL272601A (zh) |
WO (1) | WO2019045994A1 (zh) |
Families Citing this family (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US10239808B1 (en) | 2016-12-07 | 2019-03-26 | Canopy Holdings, LLC | Cannabis extracts |
CA3089994A1 (en) | 2018-01-31 | 2019-08-08 | Canopy Holdings, LLC | Hemp powder |
WO2020077153A1 (en) | 2018-10-10 | 2020-04-16 | Canopy Holdings, LLC | Synthesis of cannabigerol |
WO2022091051A1 (en) * | 2020-10-31 | 2022-05-05 | Ai Pharmaceuticals Jamaica Limited | Cannabis compositions and emulsions |
CA3195291A1 (en) * | 2022-04-13 | 2023-10-13 | Caravel Therapeutics, Inc. | Preservative-free ophthalmic pharmaceutical emulsion and its application |
CN115006404A (zh) * | 2022-08-09 | 2022-09-06 | 昆药集团股份有限公司 | 一种具有视神经保护功效的药物组合物及其应用 |
Citations (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP0521799A1 (en) * | 1991-07-05 | 1993-01-07 | Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem | Ophthalmic compositions |
CN1324236A (zh) * | 1998-10-27 | 2001-11-28 | 弗吉尼亚州立大学 | △9-四氢大麻酚(△9thc)溶液的定量吸入器及其使用方法 |
CN1809552A (zh) * | 2003-05-20 | 2006-07-26 | 田纳西大学研究基金会 | 大麻素衍生物、其制备方法和用途 |
TW200718418A (en) * | 2005-06-16 | 2007-05-16 | Euro Celtique Sa | Cannabinoid active pharmaceutical ingredient for improved dosage forms |
CN101198324A (zh) * | 2005-06-16 | 2008-06-11 | 欧洲凯尔特公司 | 用于改进剂型的大麻素活性药物成分 |
CN101410104A (zh) * | 2006-03-31 | 2009-04-15 | 爱尔康研究有限公司 | 用于控制高眼压及治疗青光眼的异戊烯转移酶抑制剂 |
CN106061490A (zh) * | 2013-10-09 | 2016-10-26 | 列奥尼达斯·A·约翰逊 | 一种治疗和预防眼部疾病症状或体征的方法及组合物 |
Family Cites Families (9)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE10051427C1 (de) * | 2000-10-17 | 2002-06-13 | Adam Mueller | Verfahren zur Herstellung eines Tetrahydrocannabinol- und Cannabidiol-haltigen Extraktes aus Cannabis-Pflanzenmaterial sowie Cannabis-Extrakte |
US8039509B2 (en) * | 2006-11-10 | 2011-10-18 | Johnson Matthey Public Limited Company | Composition comprising (−)-Δ9-trans-tetrahydrocannabinol |
CA2706517C (en) * | 2007-11-28 | 2015-11-17 | Commonwealth Scientific And Industrial Research Organisation | Nanoemulsion as delivery vehicles for active components |
PL2352497T3 (pl) | 2008-10-31 | 2017-08-31 | University Of Mississippi | Proces przygotowania estrów aminokwasowych delta-9-thc |
US20100303915A1 (en) * | 2009-06-02 | 2010-12-02 | Abbott Medical Optics Inc. | Therapeutic opthalmic emulsions |
BR112014017163A8 (pt) * | 2012-01-20 | 2017-07-04 | Aratana Therapeutics Nv | composição de colírio |
EP2968139B1 (en) * | 2013-03-14 | 2018-05-23 | Eyecro, LLC | Microemulsion topical delivery platform |
MX2017006474A (es) * | 2014-11-25 | 2017-09-12 | Allergan Inc | Composiciones oftalmicas estabilizadas de omega 3. |
WO2016147186A1 (en) * | 2015-03-19 | 2016-09-22 | One World Cannabis Ltd | Preparations of cannabis emulsions and methods thereof |
-
2018
- 2018-08-10 CA CA3072768A patent/CA3072768A1/en active Pending
- 2018-08-10 CN CN202311808520.0A patent/CN117752606A/zh active Pending
- 2018-08-10 US US16/642,168 patent/US11786463B2/en active Active
- 2018-08-10 WO PCT/US2018/046331 patent/WO2019045994A1/en active Application Filing
- 2018-08-10 EP EP18850117.5A patent/EP3672587A4/en active Pending
- 2018-08-10 CN CN201880055577.9A patent/CN111587111B/zh active Active
- 2018-08-10 KR KR1020207008366A patent/KR102652605B1/ko active IP Right Grant
- 2018-08-10 AU AU2018323861A patent/AU2018323861B2/en active Active
-
2020
- 2020-02-11 IL IL272601A patent/IL272601A/en unknown
-
2023
- 2023-08-22 US US18/453,988 patent/US20230398073A1/en active Pending
Patent Citations (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP0521799A1 (en) * | 1991-07-05 | 1993-01-07 | Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem | Ophthalmic compositions |
CN1324236A (zh) * | 1998-10-27 | 2001-11-28 | 弗吉尼亚州立大学 | △9-四氢大麻酚(△9thc)溶液的定量吸入器及其使用方法 |
CN1809552A (zh) * | 2003-05-20 | 2006-07-26 | 田纳西大学研究基金会 | 大麻素衍生物、其制备方法和用途 |
TW200718418A (en) * | 2005-06-16 | 2007-05-16 | Euro Celtique Sa | Cannabinoid active pharmaceutical ingredient for improved dosage forms |
CN101198324A (zh) * | 2005-06-16 | 2008-06-11 | 欧洲凯尔特公司 | 用于改进剂型的大麻素活性药物成分 |
CN101410104A (zh) * | 2006-03-31 | 2009-04-15 | 爱尔康研究有限公司 | 用于控制高眼压及治疗青光眼的异戊烯转移酶抑制剂 |
CN106061490A (zh) * | 2013-10-09 | 2016-10-26 | 列奥尼达斯·A·约翰逊 | 一种治疗和预防眼部疾病症状或体征的方法及组合物 |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
Microemulsions as ocular drug delivery systems: recent developmentsand future challenges;Th.F. Vandamme et al.;《Progress in Retinal and Eye Research》;20020101;第21卷;第15-34页 * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CA3072768A1 (en) | 2019-03-07 |
US20210299046A1 (en) | 2021-09-30 |
AU2018323861B2 (en) | 2023-08-17 |
KR102652605B1 (ko) | 2024-03-28 |
EP3672587A4 (en) | 2021-05-19 |
AU2018323861A1 (en) | 2020-03-19 |
CN117752606A (zh) | 2024-03-26 |
EP3672587A1 (en) | 2020-07-01 |
US11786463B2 (en) | 2023-10-17 |
CN111587111A (zh) | 2020-08-25 |
IL272601A (en) | 2020-03-31 |
KR20200044874A (ko) | 2020-04-29 |
US20230398073A1 (en) | 2023-12-14 |
WO2019045994A1 (en) | 2019-03-07 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CN111587111B (zh) | 用于治疗眼科病症的药物组合物 | |
US10154959B1 (en) | Ophthalmic composition containing a polyaphron dispersion | |
EP2136782B1 (en) | Ophthalmic oil-in-water emulsions containing prostaglandins | |
CN100478025C (zh) | 一种环孢菌素a眼用微乳制剂及其制备方法 | |
AU2010220321B2 (en) | Anionic oil-in-water emulsions containing prostaglandins and uses thereof | |
JP7353292B2 (ja) | ネビボロールを含む医薬組成物 | |
EP2403477B1 (en) | Cationic oil-in-water emulsions containing prostaglandins and uses thereof | |
KR20150000405A (ko) | 난용성 의약품의 수중유적형 에멀젼 조성물 및 이의 제조방법 | |
US20230149337A1 (en) | Ophthalmic formulation and its use | |
EP3970692A1 (en) | Lipid-based ophthalmic composition for the treatment of dry eye | |
CN104873519B (zh) | 一种曲伏前列素眼用组合物及其制备方法 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PB01 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
GR01 | Patent grant | ||
GR01 | Patent grant |