CN101410104A - 用于控制高眼压及治疗青光眼的异戊烯转移酶抑制剂 - Google Patents

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Abstract

本发明在一个实施方案中涉及治疗青光眼或高眼内压的方法，包括施用药学上有效量的组合物，所述组合物包含至少一种异戊烯转移酶抑制剂。在另一实施方案中，本发明涉及用于治疗高眼内压和青光眼的组合物，所述组合物包含药学上有效量的异戊烯转移酶抑制剂。

Description

用于控制高眼压及治疗青光眼的异戊烯转移酶抑制剂
相关申请的交叉引用
本申请依据35U.S.C.§199要求2006年3月31日提交的美国临时专利申请No.60/787,971的优先权，其全部内容通过引用并入本文。
本发明的技术领域
本发明总地涉及对高眼压和青光眼的治疗，更具体涉及用于治疗高眼压和青光眼的异戊烯转移酶抑制剂。
发明背景
被称为青光眼的疾病状态以视神经的不可逆损伤导致的永久性视觉功能丧失为特征。高眼内压(IOP)是几个形态或功能上不同类型的青光眼的典型特征，其被认为与该疾病的病理过程有原因地相关。高眼压是眼内压升高，但无明显的视觉功能丧失发生的情况，这样的患者被认为处于最终发生与青光眼相关的视觉丧失的高危状态。如果能早检测出青光眼或高眼压，并立即用有效降低高眼内压的药物治疗，通常可改善视觉功能丧失或其进展恶化。另外，有些患有青光眼视野缺损的患者具有相对较低的的眼内压。这些所谓压力正常或低眼压性青光眼的患者也可受益于降低和/或控制IOP的药剂。
经证明对降低眼内压有效的药物疗法包括减少眼房水产生的药剂和增加流出能力的药剂两者。所述疗法一般通过局部(直接施用于眼)或口服两种可能途径之一施用。但药学上的眼部抗高压方法却表现出多种不良副作用。例如，缩瞳药如毛果芸香碱可引起视觉模糊、头痛及其它负面的视觉副作用。全身施用的碳酸酐酶抑制剂还可引起恶心、消化不良、疲乏和代谢性酸中毒。某些前列腺素引发充血、眼痒及睫毛和眶周皮肤变暗。所述负面副作用可导致患者依从性降低或导致治疗终止，以致正常视觉继续恶化。另外还有在用某些已有的青光眼治疗方法治疗时反应不佳的个体。因此，需要其它治疗青光眼和高眼压的治疗剂。
异戊烯转移酶是异戊间二烯生物合成途径的一部分，所述途径包括胆固醇合成和甲羟戊酸生成。甲羟戊酸的下游代谢产物(如牻牛儿基牻牛儿基焦磷酸(GGPP)和法尼基焦磷酸(FPP))被用于蛋白的翻译后加工。该加工过程中，异戊烯转移酶-法尼基转移酶和牻牛儿基牻牛儿基转移酶将法尼基(C15)或牻牛儿基牻牛儿基(C20)脂锚定蛋白转移到蛋白质C-末端氨基酸基序CAAX中的半胱氨酸残基上。经加工的蛋白如Ras、Rab和Rho可参与细胞生长，细胞信号转导和细胞凋亡(Doll，等人，Curr Opin Drug Discov Devel.，2004，Vol.7(4)：478-486)。尤其是细胞肌动蛋白细胞骨架的Rho-依赖性变化可导致细胞形状、收缩性和运动性改变，或许涉及眼组织(Rao等人，IOVS，2001，Vol.42：1029；Rao等人，Exp Eye Res，2005，Vol.80：197-206；Cellini等人，Ophth Res，2005，Vol.37：43-49)。本领域正积极探索异戊烯转移酶在癌症疾病状态中的作用。
在高眼内压的情况中由小梁网细胞产生的活性剂如结缔组织生长因子(CTGF)和纤溶酶原激活物抑制剂-1(PAI-1)可升高。Kirwan等人，Glia.，2005 Dec.，Vol.52(4)：309-24；Liton等人，J CellPhysiol.，2005 Dec.，Vol.205(3)：364-71；Esson等人，InvestOphthalmol Vis Sci.，2004 Feb.，Vol.45(2)：485-91；Daniels等人，Am J Pathol.，2003 Nov.，Vol.163(5)：2043-52；Liang等人，J Biol Chem.，2003 Jul 18，Vol.278(29)：27267-77；Ho，等人，Br.J.Ophthalmol.，2005，Vol.89：169-173。因此这类活性剂可能促成青光眼的发病机理。
发明概述
本发明涉及使用异戊烯转移酶-牻牛儿基牻牛儿基转移酶(GGTase)和法尼基转移酶(FTase)的抑制剂对青光眼和高眼压的治疗。本发明的实施方案认识到，牻牛儿基牻牛儿基转移酶和/或法尼基转移酶抑制剂可改变眼房水流出，且证明其有利于高眼压和青光眼的治疗。在优选的实施方案中通过眼局部给药、眼前房内给药、玻璃体内给药、视网膜下给药或经巩膜给药递送这些抑制剂。
本发明考虑的某些化合物可兼具牻牛儿基牻牛儿基转移酶和法尼基转移酶抑制活性，且可单独施用或在组合物中施用。在其它实施方案中，将分开的牻牛儿基牻牛儿基转移酶抑制化合物和法尼基转移酶抑制化合物在同一组合物中一起施用或各自分别施用或以不同的组合物施用。
本发明的另一方面是提供治疗或预防青光眼的方法，以显著降低小梁网细胞产生结缔组织生长因子(CTGF)和纤溶酶原激活物抑制剂-1(PAI-1)。
以上简要概述宽泛地描述了本发明的某些实施方案的特征和技术优点。以下发明详述将描述另外特征和技术优点。通过发明详述结合任何附图考虑会更好地理解据信是本发明特征性的新特性。但本文提供的附图旨在辅助说明本发明或辅助对本发明的理解，不为限定本发明的范围。
附图简述
参照以下描述结合附图(其中类似的参照数字指示类似的特征)可更加全面理解本发明及其优点，其中：
图1是显示牻牛儿基牻牛儿基转移酶抑制剂对TM细胞系中CTGF基因的基础表达及TGFβ2-诱导的表达的影响的图；
图2是显示法尼基转移酶抑制剂对TM细胞系中CTGF基因的基础表达及TGFβ2-诱导的表达的影响的图；
图3是显示牻牛儿基牻牛儿基转移酶抑制剂和法尼基转移酶抑制剂对TM细胞系中PAI-1基因的基础表达及TGFβ2-诱导的表达的影响的图；及
图4显示牻牛儿基牻牛儿基转移酶抑制剂和法尼基转移酶抑制剂的细胞毒性效应的图。
发明详述
本发明在几个实施方案中涉及用于治疗高眼压和青光眼的牻牛儿基牻牛儿基转移酶和法尼基转移酶抑制剂。其它实施方案包括通过施用所述牻牛儿基牻牛儿基转移酶和法尼基转移酶抑制化合物治疗高眼压和青光眼的方法。根据本发明的实施方案施用所述牻牛儿基牻牛儿基转移酶/法尼基转移酶抑制剂可允许抑制剂以治疗水平到达适合的靶组织，如小梁网，从而减轻及防止青光眼导致的进一步眼损伤。
用于本发明的实施方案的牻牛儿基牻牛儿基转移酶抑制剂特别包括美国专利No.6,693,123、No.6,627,610、No.6,210,095、No.6,221,865、No.6,204,293、No.5,965,539和No.5,789,558中所列的牻牛儿基牻牛儿基转移酶抑制化合物，这些专利通过引用并入文本。
用于本发明的实施方案的法尼基转移酶抑制剂特别包括美国专利No.6,693,123、No.6,627,610、No.6,310,095、No.6,221,865、No.6,218,375、No.6,204,293、No.6,083,985、No.6,083,917、No.6,011,175、No.5,856,310和No.5,834,434中所列的法尼基转移酶抑制化合物，这些专利通过引用并入文本。用于本发明的实施方案的其它法尼基转移酶抑制剂是FTI-276、FTI-277、L-739，749、L-739，750、L-745，631、RPR-130401、BMS-193269、BMS-184878、SCH-66336、BZA-2B、BZA-5B、R-115777、B956、B1086和法尼基甲基羟基氧膦基甲基膦酸(Sebti等人，Exp Opin Invest Drugs，2000，Vol.9(12)：2767-2782；Sebti，The Oncologist，2003，Vol.8(Supp3)：30-38)。
本发明的某些实施方案包括兼有牻牛儿基牻牛儿基转移酶和法尼基转移酶抑制活性的化合物，且一般是基于CAAX基序的拟肽(peptidomimetic)抑制剂。所述化合物实例包括，但不限于：C-V-I-M、C-V-L-L、FTI-276、FTI-277、GGTI-297、GGTI-298、FTI-2148、FTI-2153、GGTI-2154、GGTI-2166、R115777、SCH66336、HFPA(Sebti等人，Exp Opin Invest Drugs，2000，Vol.9(12)：2767-2782；Sebti，The Oncologist，2003，Vol.8(Supp 3)：30-38)。已显示对咪唑-甲基二芳基醚结构的修饰具有双重的法尼基转移酶和牻牛儿基牻牛儿基转移酶抑制活性(法尼基转移酶IC50＝2.9nM、牻牛儿基牻牛儿基转移酶IC50＝7.1nM)。以下显示了这些化合物中的几个，连同具有牻牛儿基牻牛儿基转移酶特异性活性的化合物(GGTI-286和GGTI-298)：
Figure A20078001074500081
上述商品化的化合物的抑制常数可以得到且显示于下表1。这些化合物也可使用本领域技术人员已知的技术合成。
表1.所选异戊烯转移酶抑制剂的抑制常数
  化合物ID   来源/目录号#   牻牛儿基牻牛儿基转移酶IC50   法尼基转移酶IC50
  法尼基转移酶抑制剂I   Calbiochem#344510   790nM   21nM
  法尼基转移酶抑制剂II   Calbiochem#344512   50nM
  法尼基转移酶抑制剂III   Calbiochem#344514   12nM
  FTI-276   Calbiochem#344550   50nM   500pM
  FTI-277   Calbiochem#344555   100nM
  GGTI-286   Calbiochem#345878   2μM
  GGTI-287   Calbiochem#345880   5nM   25nM
  GGTI-297   Calbiochem#345882   50nM   200nM
  GGTI-298   Calbiochem#345883   3μM
  GGTI-2133   Calbiochem#345884   38nM   5.4μM
  GGTI-2147   Calbiochem#345885   500nM   30μM
认识到本文公开的化合物可含有一个或多个手性中心。本发明考虑本文所公开化合物的所有对映体、非对映异构体和混合物。此外，本发明的某些实施方案包括所公开化合物的药学上可接受的盐。药学上可接受的盐包括，但不限于，适合于治疗疾病而无不适当的不良效应(如变态反应或者毒性)的可溶或可分散形式的化合物。代表性的药学上可接受的盐包括，但不限于，酸加成盐如乙酸盐、柠檬酸盐、苯甲酸盐、乳酸盐或磷酸盐，和碱加成盐如锂盐、钠盐、钾盐或铝盐。
重要的是认识到，取代基当引入到所示结构单元中时可单一或多个存在。例如，取代基卤素(指氟、氯、溴或碘)将表示其所连的单元可被一个或多个卤素原子取代，其中所述卤素原子可相同或不同。
递送模式
可将本发明的牻牛儿基牻牛儿基转移酶和法尼基转移酶抑制化合物掺入多种类型的眼用制剂中用于递送。可使用本领域普通技术人员熟知的技术将所述化合物直接递送至眼(例如：局部眼滴剂或眼药膏；缓释装置如植入穹隆或植入邻近巩膜或在眼内的药用递药海绵；眼周、结膜、眼球筋膜下、眼前房内、玻璃体内或小管内注射)或全身性递送(例如：经口；静脉内、皮下或肌肉内注射；胃肠外、皮肤或鼻递送)。还考虑可将本发明的牻牛儿基牻牛儿基转移酶和法尼基转移酶抑制化合物制成眼内插入物或可植入装置。
优选将本文公开的牻牛儿基牻牛儿基转移酶和法尼基转移酶抑制化合物掺入用于递送到眼的局部眼用制剂。可将所述化合物与眼科学上可接受的防腐剂、表面活性剂、增粘剂、渗透促进剂、缓冲剂、氯化钠和水组合形成含水的无菌眼用悬液或溶液。可通过将化合物溶于生理学上可接受的等渗水性缓冲液来制备眼用溶液制剂。所述眼用溶液还可包括眼科学上可接受的表面活性剂以辅助溶解所述化合物。此外，所述眼用溶液还可含有增加粘度的试剂(如羟甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮等)以改善所述制剂在结膜囊中的保留。也可使用胶凝剂，包括，但不限于胶凝糖和黄原胶。为制备无菌眼药膏制剂，在合适的赋形剂(如矿物油、液体羊毛脂或白凡士林)中组合活性成分与防腐剂。可根据类似眼用制剂的已公开配方，通过将所述化合物悬浮于制备自例如卡波普-974等的组合的亲水性基质中来制备无菌眼用凝胶制剂；可掺入防腐剂和张度剂。
优选将牻牛儿基牻牛儿基转移酶和法尼基转移酶抑制化合物制成pH约4-8的局部眼用悬液或溶液。所述局部悬液或溶液中所述化合物的含量足以在经历IOP升高的患者中降低IOP和/或足以在青光眼患者中维持正常IOP水平。这样的量在本文中被称为“有效控制IOP的量”或更简称为“有效量”。这些制剂中所述化合物的正常含量是0.01-5重量/体积百分比(“w/v％”)，但优选含量是0.25-2w/v％。因此，对于局部呈递，根据临床医师决定，可将1-2滴这些制剂递送到眼表面，每日1-4次。
也可将所述牻牛儿基牻牛儿基转移酶和法尼基转移酶抑制化合物与其它治疗高眼内压或青光眼的药剂(如，但不限于：rho激酶抑制剂、β-受体阻断剂、前列腺素类似物、碳酸酐酶抑制剂、α2激动剂、缩瞳药和神经保护剂)组合使用。
生物活性测定
体外生物活性测定
在某些实施方案中可通过体外测定(如体外异戊烯转移酶测定，描述于Burke等人，PNAS，1999，Vol.96：23：13062-13067和Goossens等人，J.Pharm.Biomed.Analy.，2005，Vol.37：417-422)评价某些化合物抑制牻牛儿基牻牛儿基转移酶和法尼基转移酶的能力。简言之，使用Goossens的方法制备包含牻牛儿基牻牛儿基转移酶或法尼基转移酶连同对于每种酶的丹磺酰肽底物的实验制剂和对照制剂。将测试化合物加入实验制剂，允许反应进行。反应后，测量每个肽的荧光反应，与对照相比测量到的荧光的降低表示测试化合物的抑制活性较大。
体内生物活性测试
在某些实施方案中可通过使用新西兰白兔和/或食蟹猴的体内测定评价某些牻牛儿基牻牛儿基转移酶和法尼基转移酶抑制化合物安全抑制各相应酶的能力。
在新西兰白兔中评价眼安全
给5只新西兰白兔的双眼局部施用一份30μL于赋形剂中的测试化合物，另外5只动物给予单独的赋形剂。给药后继续监测动物0.5小时，然后每0.5小时监测一次直至2小时或直至效果不再明显。
新西兰白兔中的急性IOP反应
用0.1％丙对卡因进行轻角膜麻醉后，使用Mentor Classic 30气动式眼压计测定眼内压(IOP)。每次测量后用1或2滴盐水清洗眼睛。基线IOP测量后，将测试化合物于一份30μL试样中滴入每只动物的一只或两只眼中，或将化合物滴入一只眼睛而将赋形剂滴入对侧眼中。随后于0.5小时、1小时、2小时、3小时、4小时和5小时时测量IOP。
食蟹猴中的急性IOP反应
如前所述用0.1％丙对卡因进行轻角膜麻醉后，使用Alcon气动式眼压计测定眼内压(IOP)(Sharif等人，J.Ocular Pharmacol.Ther.，2001，Vol.17：305-317；May等人，J.Pharmacol.Exp.Ther.，2003，Vol.306：301-309)。每次测量后用1或2滴盐水清洗眼睛。在基线IOP测量后，将测试化合物于一份(300μg)或两份(600μg)30μL试样中滴入9只食蟹猴的所选眼睛中。将赋形剂滴入另外6只动物的所选眼睛中。随后于1小时、3小时和6小时时测量IOP。所有动物的右眼接受激光小梁成形术以诱导高眼压。所有左眼正常，因此具有正常的IOP。
实施例
提供以下实施例以说明本发明的某些实施方案，但不应将其理解为对权利要求施加任何限制。例如，实施例4中的术语“异戊烯转移酶抑制剂”指所描述的制剂被认为适合为本文公开的任何牻牛儿基牻牛儿基转移酶和法尼基转移酶抑制化合物。
实施例1
RNA分离和定量RT-PCR
使用Qiagen RNeasy 96系统根据厂商说明书(Qiagen)从TM细胞中分离总RNA。
基本上如前所述(Shepard等人，IOVS，2001，Vol.42：3173)使用ABI
Figure A20078001074500121
7700序列检测系统(Applied Biosystems)通过定量实时RT-PCR(QRT-PCR)验证CTGF和PAI-1的差异表达。用PrimerExpress软件(Applied Biosystems)设计用于扩增CTGF的引物，以退火到Genbank登录#NM_001901.1的邻近外显子(CAGCTCTGACATTCTGATTCGAA，nts 1667-1689和TGCCACAAGCTGTCCAGTCT，nts 1723-1742，探针序列6FAM-AATCGACAGGATTCCGATTCCTGAACAGTG-TAMRA)，产生76bp的扩增子。用于扩增PAI-1的引物购自ABI(Hs00167155_ml)，其对应于Genbank登录#NM_000602.1。将CTGF或PAI-1的扩增相对于18S核糖体RNA表达标准化，后者使用针对18S rRNA基因设计的引物(GenBank登录#X03205；GTCCCTGCCCTTTGTACACAC，nts 1680-1700和CGATCCGAGGGCCTCACTA，nts 1730-1749，探针序列6FAM-CTGCAAGCATATAATACA-MGBNFQ)，产生69bp的扩增子。CTGF或PAI-1的QRT-PCR与18S引物/探针组一起多路进行，50μl终体积由40nM 18S或900nM CTGF或PAI-1引物、100nM 18S探针或100nM CTGF或250nM PAI-1探针、5μl RNA、1×Multiscribe and RNase InhibitorMix(ABI)和
Figure A20078001074500131
Universal Mix(ABI)组成。热循环条件为：48℃ 30min，95℃ 10min，随后40个循环的95℃ 15s，60℃ 1min。使用SDS软件(1.9.1版，Applied Biosystems)和MS Excel 2002(Microsoft)进行数据分析。如PE Biosystems用户公告#2所述，使用ΔΔCt法定量相对RNA浓度。扩增产物水平表示为一式四份QRT-PCR测定的平均值±SEM。使用SDS软件(1.9.1版，AppliedBiosystems)和MS Excel 97(Microsoft)进行数据分析。
实施例2
对TGFβ-刺激的CTGF和PAI-1基因表达的抑制
本实施例中，研究了牻牛儿基牻牛儿基转移酶和法尼基转移酶抑制剂对培养的人小梁网细胞中的CTGF基因表达的效力。结果总结于图1和图2。本实验中，根据实施例1的方案通过QRT-PCR测量并比较了CTGF/18S cDNA水平。
从图1的结果总结可以看出，测试牻牛儿基牻牛儿基转移酶抑制剂GGTI-2133以测定其对多种不同TM细胞培养物中的CTGF水平的影响。如图1所示，当TGFβ2存在于赋形剂中时，所测得的CTGF水平相比单独赋形剂有所升高。在用CTGF和GGTI-2133二者处理的细胞培养物中，测得的CTGF水平低于单独赋形剂处理，且与用TGFβ2处理的细胞相比，其CTGF水平显著降低。
图2所示的结果说明，当比较单独用TGFβ2处理的细胞系与用TGFβ2和FTI-277二者处理的细胞系时，法尼基转移酶抑制剂FTI-277也导致测得的CTGF水平降低。
图3说明，当比较单独用TGFβ2处理的细胞系与用TGFβ2和GGTI-2133或FTI-277二者处理的细胞系时，GGTI-2133和FTI-277均能导致测得的PAI-1降低。
实施例3
图4显示使用CytoTox-ONE Homogenous Membrane IntegrityAssay(Promega)呈现GGTI-2133和FTI-277的细胞毒性效应的图，所述测定测量用测试化合物处理后释放到培养基中的乳酸脱氢酶(LDH)。所有测试浓度的两种化合物都具有与单独用赋形剂处理的测量结果相似的LDH释放测量结果。由此看来，两种化合物都具有相对低的细胞毒性。
实施例4
  成分   浓度(w/v％)
  异戊烯转移酶抑制剂化合物   0.01-2％
  羟丙基甲基纤维素   0.5％
  磷酸氢二钠(无水)   0.2％
  氯化钠   0.5％
  EDTA二钠(乙二胺四乙酸二钠)   0.01％
  聚山梨酯80   0.05％
  苯扎氯铵   0.01％
  氢氧化钠/盐酸   用于调节pH至7.3-7.4
  纯净水   适量至100％
实施例5
  成分   浓度(w/v％)
  异戊烯转移酶抑制剂化合物   0.01-2％
  甲基纤维素   4.0％
  磷酸氢二钠(无水)   0.2％
  氯化钠   0.5％
  EDTA二钠(乙二胺四乙酸二钠)   0.01％
  聚山梨酯80   0.05％
  苯扎氯铵   0.01％
  氢氧化钠/盐酸   用于调节pH至7.3-7.4
  纯净水   适量至100％
实施例6
  成分   浓度(w/v％)
  异戊烯转移酶抑制剂化合物   0.01-2％
  瓜尔胶   0.4-6.0％
  磷酸氢二钠(无水)   0.2％
  氯化钠   0.5％
  EDTA二钠(乙二胺四乙酸二钠)   0.01％
  聚山梨酯80   0.05％
  苯扎氯铵   0.01％
  氢氧化钠/盐酸   用于调节pH至7.3-7.4
  纯净水   适量至100％
实施例7
  成分   浓度(w/v％)
  异戊烯转移酶抑制剂化合物   0.01-2％
  白凡士林和矿物油和羊毛脂   膏稠度
  磷酸氢二钠(无水)   0.2％
  氯化钠   0.5％
  EDTA二钠(乙二胺四乙酸二钠)   0.01％
  聚山梨酯80   0.05％
  苯扎氯铵   0.01％
  氢氧化钠/盐酸   用于调节pH至7.3-7.4
已详细描述了本发明及其实施方案。但无意将本发明的范围限定到本说明书中描述的任何过程、制备、物质组合物、化合物、手段、方法和/或步骤的特定实施方案。在不脱离本发明的精神和/或必要特征的情况下，可对本文公开的材料做多种修改、替代和变更。相应地，本领域普通技术人员可容易地从本文公开内容认识到，根据本发明的这类相关实施方案，可应用与本文所述的实施方案行使实质上相同功能或达到实质上相同结果的后续修改、替代和/或变更。因此，以下的权利要求旨在将对本文公开的过程、制备、物质组合物、化合物、手段、方法和/或步骤所做的修改、替代和变更包括在其范围内。

Claims (15)

1.治疗青光眼或高眼内压的方法，包括：施用药学上有效量的包含至少一种异戊烯转移酶抑制剂的组合物。
2.权利要求1的方法，其中所述至少一种异戊烯转移酶抑制剂是牻牛儿基牻牛儿基转移酶抑制剂或法尼基转移酶抑制剂。
3.权利要求1的方法，其中所述施用包括施用包含至少一种牻牛儿基牻牛儿基转移酶抑制剂和至少一种法尼基转移酶抑制剂的组合物。
4.权利要求1的方法，其中所述组合物还包含选自下列的化合物：眼科学上可接受的防腐剂、表面活性剂、增粘剂、渗透促进剂、胶凝剂、疏水性碱、赋形剂、缓冲剂、氯化钠和水。
5.权利要求1的方法，还包括施用作为所述组合物的一部分或分别施用的选自下列的化合物：β-受体阻断剂、前列腺素类似物、碳酸酐酶抑制剂、α2激动剂、缩瞳药、神经保护剂及其任何组合。
6.权利要求1的方法，其中所述组合物包含从约0.01w/v％至约5w/v％的所述至少一种异戊烯转移酶抑制剂。
7.权利要求1的方法，其中所述组合物包含从约0.25w/v％至约2w/v％的所述异戊烯转移酶抑制剂。
8.用于治疗高眼内压和青光眼的组合物，包含：药学上有效量的异戊烯转移酶抑制剂。
9.权利要求8的组合物，其中所述异戊烯转移酶抑制剂是牻牛儿基牻牛儿基转移酶抑制剂或法尼基转移酶抑制剂。
10.权利要求8的组合物，还包含选自下列的化合物：眼科学上可接受的防腐剂、表面活性剂、增粘剂、渗透促进剂、胶凝剂、疏水性碱、赋形剂、缓冲剂、氯化钠和水。
11.权利要求8的组合物，其中所述组合物包含从约0.01w/v％至约5w/v％的所述异戊烯转移酶抑制剂。
12.权利要求8的组合物，其中所述组合物包含从约0.25w/v％至约2w/v％的所述异戊烯转移酶抑制剂。
13.权利要求8的组合物，其中所述组合物还包含选自下列的化合物：β-受体阻断剂、前列腺素类似物、碳酸酐酶抑制剂、α2激动剂、缩瞳药、神经保护剂、rho激酶抑制剂及其任何组合。
14.权利要求8的组合物，其中所述异戊烯转移酶抑制剂选自：GGTI-286、GGTI-287、GGTI-297、GGTI-298、GGTI-2133、GGTI-2147、FTI-276、FTI-277、FTI-2148、FTI-2153、R115777、其组合及其药学上可接受的盐。
15.治疗青光眼或高眼内压的方法，包括给人或其它哺乳动物施用治疗有效量的选自下列的化合物：GGTI-286、GGTI-287、GGTI-297、GGTI-298、GGTI-2133、GGTI-2147、FTI-276、FTI-277、FTI-2148、FTI-2153、R115777、其组合及其药学上可接受的盐。
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WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication

Open date: 20090415