JP2012512895A - 黄斑変性症を処置する方法 - Google Patents

Abstract

ここで提供されるものは、患者の乾燥型黄斑変性症、滲出型黄斑変性症及び加齢性黄斑変性症などの黄斑変性症を予防し、処置し又は改善する新規でかつ有用な方法である。

Description

この発明は、患者における黄斑変性症を処置し、予防し又は改善する方法に関する。

黄斑変性症は、黄斑と呼ばれる網膜の一部が悪変する障害の総称である。加齢性黄斑変性症（ＡＭＤ）は、最もよく起こるタイプの黄斑変性症である。米国では、ＡＭＤは５５歳より高齢の人々の失明のうちで第一位の原因であることが報告されている。米国では１０００万人を超える人々がこの疾患によって冒され、これには２３％の９０歳を超える人々が含まれている(www.webmd.com/eye-health/macular-degeneration/macular-degeneration-overview)。

患者を苦しめている黄斑変性症には様々なタイプがある。黄斑変性症の一つのタイプは、“乾燥型（dry）”黄斑変性症であり、また地図状萎縮と呼ばれている。乾燥型黄斑変性症は、ドルーゼンが網膜下レベルで黄斑上に沈着する障害の初期症状である。このドルーゼンの沈着は黄斑組織の加齢又は薄化（thinning）に起因する。このドルーゼンの沈着の結果として、中心の視野の喪失が起こる。たびたび、ＡＭＤは乾燥型黄斑変性症から始まる。

ＡＭＤのもう一つのタイプは、“滲出型（wet）”黄斑変性症である。滲出型黄斑変性症は、不完全な血管が網膜下で異常に成長し、そして漏れ出し始める、新生血管型変性症である。この漏出の結果として、永続する損傷が網膜の光レセプター細胞に起き、この最終段階によって、こうした細胞の死、すなわち、盲点（blind spots）を引き起こす。視覚喪失が小さい可能性がある乾燥型黄斑変性症と異なって、滲出型黄斑変性症では生じる視野喪失が重篤である可能性がある。実際、滲出型黄斑変性症に罹患しているのはＡＭＤ患者の１０％にすぎないが、重大な視覚喪失に罹患しているＡＭＤＡ患者の６６％はその喪失は滲出型黄斑変性症に直接起因している可能性があることが報告されている。

残念なことに、この障害の原因を決定する成果は少ししか存在しない。更に、黄斑変性症の処置は、限られた成功のみである。今日まで、ＦＤＡによって承認された乾燥型黄斑変性症に対する処置はなく、滲出型黄斑変性症の進行を予防するには栄養療法が使用されている。また、現実には、滲出型黄斑変性症の処置は血管新生阻害のある化合物を硝子体内注入することに限られている。

それ故、必要なことは、黄斑変性症を予防し、処置し又は改善する方法である。

本明細書中のあらゆる文献の引用は、こうした文献が本出願に対する“先行技術（Prior Art）”として利用可能であるということを認めているものと解釈されるべきではない。

種々の種類の黄斑変性症を予防、処置、又は改善する、今まで知られていない方法、並びに脈絡膜血管新生(choroidal neovascularization)を処置する、今まで知られていない方法であって、この方法によってその後黄斑変性症を処置する際に容易に適用(applications)がある方法を本明細書中に提供する。

概括的にいって、この発明は、患者の脈絡膜血管新生を処置し、予防し又は改善する方法に及んでおり、その方法は、免疫系がＩ型免疫応答及びＩＩ型免疫応答を有する、患者の免疫系を調節・モジュレート(modulates)する有効な量の化合物を、患者に化合物を投与することが化合物の投与前の患者のＩ型免疫応答に比較して患者のＩ型免疫応答を増加させるように、患者に投与することを含んでなる。

この発明は更に、患者の黄斑変性症を処置し、改善又は予防する方法に及んでおり、その方法は、免疫系がＩ型免疫応答及びＩＩ型免疫応答を有する、患者の免疫系を調節する有効な量の化合物を、患者に化合物を投与することが化合物の投与前の患者のＩ型免疫応答に比較して患者のＩ型免疫応答を増加させるように、患者に投与することを含んでなる。

加えて、この発明は、患者の黄斑変性症を処置し、予防又は改善する方法に及んでおり、その方法は、免疫系がＩ型免疫応答及びＩＩ型免疫応答を有する、患者の免疫系を調節する有効な量の化合物を、患者に化合物を投与することが化合物の投与前の患者のＩ型免疫応答に比較して患者のＩ型免疫応答を増加させるように、患者に投与することを含んでなる。

この発明はまた、Ｉ型免疫応答及びＩＩ型免疫応答を有する免疫系を有する患者の黄斑変性症を処置し、又は改善する方法に及んでおり、その方法が、有効な量の患者の免疫細胞の活性を調節する化合物を患者に投与することを含んでなり、該免疫細胞は、ナチュラルキラー細胞（ＮＫ細胞）、ナチュラルキラーＴ細胞（ＮＫＴ細胞）、マスト細胞、樹状細胞、好酸球、好塩基球及び好中球から成る群より選択される顆粒球、又はその任意の組み合わせを含んでなり、この投与によって化合物の投与前の患者のＩ型免疫応答に比較して患者のＩ型免疫応答を増加させ、そしてＩ型応答の該増加が患者の脈絡膜血管新生を処置し、改善し又は予防する方法である。

別の実施態様では、この発明は、Ｉ型免疫応答及びＩＩ型免疫応答を有する免疫系を有する患者の滲出型黄斑変性症を処置し、又は改善する方法に及んでおり、その方法は、有効な量の患者の免疫細胞の活性を調節する化合物を、該化合物の投与前の患者のＩ型免疫応答に比較して患者のＩ型免疫応答を増加させ、そしてＩ型応答の該増加が患者の脈絡膜血管新生を、改善し、又は予防するように、患者に投与することを含んでなり、該免疫細胞はナチュラルキラー細胞（ＮＫ細胞）、ナチュラルキラーＴ細胞（ＮＫＴ細胞）、マスト細胞、樹状細胞、好酸球、好塩基球及び好中球から成る群より選択される顆粒球、又はその任意の組み合わせを含んでなり、該化合物は、次から成る群から選択される；

（ａ）リン酸 モノ−｛６−［５−フルオロ−２−（３，４，５−トリメトキシ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イルアミノ］−２，２−ジメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ピリド［３，２−ｂ］［ｌ，４］オキサジン−４−イルメチル｝エステル・酢酸塩

（ｂ）２−［４−（７−エチル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル）−フェニル］−プロパン−２−オール

（ｃ）２−（３−フルオロ−フェニル）−４−メチル−ピリミジン−５−カルボン酸インドール−１−イルアミド

（ｄ）２−（３−｛６−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−エチルアミノ］−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル｝−フェニル）−２−メチル−プロピオン酸・リン酸塩

（ｅ）２−ピリジン−２−イル−ピリミジン−５−カルボン酸 ３−［５−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−ベンジルアミド

（ｆ）４−メチル−２−ピリジン−２−イル−ピリミジン−５−カルボン酸（５−フルオロ−３−メチル−インドール−１−イル）−アミド。

２−ピリジン−２−イル−ピリミジン−５−カルボン酸 ３−［５−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−ベンジルアミドは、２００９年、１０月８日に出願された米国仮出願番号第６１／２４９，９６３号に開示されており、これは本明細書中に引用よって全体としてここに組み込まれる。

加えて、他の
２−（３−フルオロ−フェニル）−４−メチル−ピリミジン−５−カルボン酸 インドール−１−イルアミドは、公開ＰＣＴ出願第ＷＯ ２００９／１１４３７３号に開示されており、これは本明細書中に引用によって全体としてここに組み込まれる。

この発明はその上更に、Ｉ型免疫応答及びＩＩ型免疫応答を有する免疫系を有する患者の黄斑変性症を予防、又は改善する方法に及ぶものであって、
有効な量の患者の免疫細胞の活性を調節する化合物を、該化合物の投与前の患者のＩ型免疫応答に比較して患者のＩ型免疫応答を増加させ、そしてＩ型応答の該増加が患者の脈絡膜血管新生を、改善し、又は予防するように、患者に投与することを含んでなり、該免疫細胞はナチュラルキラー細胞（ＮＫ細胞）、ナチュラルキラーＴ細胞（ＮＫＴ細胞）、マスト細胞、樹状細胞、好酸球、好塩基球及び好中球から成る群より選択される顆粒球、又はその任意の組み合わせを含んでなり、該化合物は、次から成る群から選択される；
（ａ）リン酸 モノ−｛６−［５−フルオロ−２−（３，４，５−トリメトキシ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イルアミノ］−２，２−ジメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ピリド［３，２−ｂ］［ｌ，４］オキサジン−４−イルメチル｝エステル・酢酸塩；
（ｂ）２−［４−（７−エチル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル）−フェニル］−プロパン−２−オール；
（ｃ）２−（３−フルオロ−フェニル）−４−メチル−ピリミジン−５−カルボン酸インドール−１−イルアミド；
（ｄ）２−（３−｛６−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−エチルアミノ］−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル｝−フェニル）−２−メチル−プロピオン酸・リン酸塩；
（ｅ）２−ピリジン−２−イル−ピリミジン−５−カルボン酸 ３−［５−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−ベンジルアミド；及び
（ｆ）４−メチル−２−ピリジン−２−イル−ピリミジン−５−カルボン酸（５−フルオロ−３−メチル−インドール−１−イル）−アミド。

この発明の方法は、乾燥型黄斑変性症、滲出型黄斑変性症、及び加齢性黄斑変性症を含む［但し、これらに限定されない］あらゆるタイプの黄斑変性症を処置する際の適用を容易に有することは当然のことである。

その上、多数のタイプの化合物がこの発明の方法において適用される。この発明の方法における容易に適用されるこうしたタイプの実例には、ほんのわずかの例をあげると、（ａ）ｓｙｋマルチキナーゼ阻害薬、ｈＰＧＤＳ阻害薬；及びＤＰアンタゴニストがある。

この発明の方法において適用されるｓｙｋマルチキナーゼ阻害薬は、ＰＣＴ公開特許出願第ＷＯ ２００３０３５０６５号中に明確に記載されており、これは引用によって全体としてここに組み込まれる。この発明の方法において適用されるｓｙｋマルチキナーゼ阻害薬の特別の実例には、ほんのわずかの例をあげると、リン酸 モノ−｛６−［５−フルオロ−２−（３，４，５−トリメトキシ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イルアミノ］−２，２−ジメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ピリド［３，２−ｂ］［ｌ，４］オキサジン−４−イルメチル｝エステル・酢酸塩及び２−［４−（７−エチル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル）−フェニル］−プロパン−２−オールがある。この発明の方法において適用されるｓｙｋマルチキナーゼ阻害薬の他の例は、米国特許第７，４４９，４５８号中に記載されており、これは引用によって本明細書中に全体としてここに組み込まれる。

ｈＰＧＤＳ阻害薬もまた、この発明の方法において容易に適用される。本明細書で適用される特別のｈＰＧＤＳ阻害薬には、ほんのわずかの例をあげると、２−（３−フルオロ−フェニル）−４−メチル−ピリミジン−５−カルボン酸 インドール−１−イルアミド、２−ピリジン−２−イル−ピリミジン−５−カルボン酸 ３−［５−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−ベンジルアミド、及び４−メチル−２−ピリジン−２−イル−ピリミジン−５−カルボン酸（５−フルオロ−３−メチル−インドール−１−イル）−アミドがある。その上更に、この発明において容易に適用されるｈＰＧＤＳ阻害薬は、米国特許出願第１２／０６２，６４１号及び第１２／５７０，３５５号に開示されており、これらは引用によって全体としてここに組み込まれる。

更に、例えば、２−（３−｛６−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−エチルアミノ］−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル｝−フェニル）−２−メチル−プロピオン酸・リン酸塩などのＤＰアンタゴニストもまた、この発明の方法において容易に適用される。

更に、この発明の方法では、本明細書中に述べられている化合物を黄斑変性症に罹患している患者に投与すると、患者の免疫細胞の活性が調節される。多くのタイプの免疫細胞の活性は、この発明の方法において調節することができる。こうした免疫細胞の実例には、ナチュラルキラー細胞（ＮＫ細胞）、ナチュラルキラーＴ細胞（ＮＫＴ細胞）、マスト細胞、樹状細胞、並びに好酸球、好塩基球及び好中球から成る群より選択される顆粒球が含まれる。こうした細胞の組み合わせの活性もまた、この発明の方法において調節することができることは当然である。

更に、この発明の方法はまた、脈絡膜血管新生を処置し、又は改善し、ひいては患者の滲出型黄斑変性症を処置又は改善するのに使用することができる。

この発明の方法のこれらの及び他の局面は、次の図面及び詳細な説明を参酌しすることによってより理解されるところである。

化合物で処置後、脈絡膜血管新生プラーク厚(plaque thickness)の減少及び面積減少をビヒクル処置のそれと比較してを示しているものである。“化合物Ｉ”は、２−［４−（７−エチル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル）−フェニル］−プロパン−２−オールである。“化合物ＩＩ”は、２−（３−フルオロ−フェニル）−４−メチル−ピリミジン−５−カルボン酸 インドール−１−イルアミドである。 化合物で処置後、脈絡膜血管新生プラーク厚の減少及び面積減少をビヒクル処置のそれと比較して示しているものである。“化合物Ｉ”は、２−［４−（７−エチル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル）−フェニル］−プロパン−２−オールである。“化合物ＩＩＩ”は、リン酸 モノ−｛６−［５−フルオロ−２−（３，４，５−トリメトキシ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イルアミノ］−２，２−ジメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ピリド［３，２−ｂ］［ｌ，４］オキサジン−４−イルメチル｝エステル・酢酸塩である。“化合物ＩＶ”は、２−（３−｛６−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−エチルアミノ］−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル｝−フェニル）−２−メチル−プロピオン酸・リン酸塩である。 化合物で処置後、脈絡膜血管新生プラーク面積(plaque area)及び体積(volume)の減少をビヒクル処置のそれと比較して示しているものである。この図では、“化合物Ｉ”は、２−［４−（７−エチル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル）−フェニル］−プロパン−２−オールであり；“化合物ＩＩＩ”は、リン酸モノ−｛６−［５−フルオロ−２−（３，４，５−トリメトキシ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イルアミノ］−２，２−ジメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ピリド［３，２−ｂ］［ｌ，４］オキサジン−４−イルメチル｝エステル酢酸塩であり；そして“化合物ＩＶ”は、２−（３−｛６−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−エチルアミノ］−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル｝−フェニル）−２−メチル−プロピオン酸・リン酸塩である。 ラットのレーザー照射によって誘発された黄斑変性症モデルにおける脈絡膜血管新生のプラーク体積に対するＤＰアンタゴニスト ２−（３−｛６−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−エチルアミノ］−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル｝−フェニル）−２−メチル−プロピオン酸・リン酸塩（この図では“化合物Ｖ”）の作用の分析結果のヒストグラムである。インドメタシンが陽性対照として使用された。 ラットのレーザーによって誘発された黄斑変性症モデルにおける脈絡膜血管新生のプラーク体積に対するｈＰＤＧＳ阻害薬 ４−メチル−２−ピリジン−２−イル−ピリミジン−５−カルボン酸（５−フルオロ−３−メチル−インドール−１−イル）−アミド（この図では、“化合物ＶＩ”）の作用の結果のヒストグラムである。インドメタシンが陽性対照として使用された。 ラットのレーザーによって誘発された脈絡膜血管新生に対するｈＰＤＧＳ阻害薬 ２−ピリジン−２−イル−ピリミジン−５−カルボン酸 ３−［５−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−ｌ，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−ベンジルアミド（この図では、“化合物ＶＩＩ”）の作用の結果のヒストグラムである：第一の用量反応検討。２−ピリジン−２−イル−ピリミジン−５−カルボン酸 ３−［５−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−ｌ，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−ベンジルアミドを、−１〜７日目、毎日２回経口投与した。デオキシサイクリンが陽性対照として使用された。 ラットのレーザーによって誘発された脈絡膜血管新生に対するｈＰＤＧＳ阻害薬 ２−ピリジン−２−イル−ピリミジン−５−カルボン酸 ３−［５−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−ｌ，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−ベンジルアミド（この図では、“化合物ＶＩＩ”）の作用の結果のヒストグラムである：第二の用量反応検討。２−ピリジン−２−イル−ピリミジン−５−カルボン酸 ３−［５−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−ｌ，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−ベンジルアミドを、−１〜７日目、毎日２回経口投与した。セレブレックスが陽性対照として使用された。 ラットの脈絡膜血管新生に対するｈＰＤＧＳ阻害薬 ２−ピリジン−２−イル−ピリミジン−５−カルボン酸 ３−［５−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−ｌ，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−ベンジルアミド（この図では、“化合物ＶＩＩ”）の作用のヒストグラムである：１日１回投与。この実験では、ブラウンノルウェーラットは０日目にレーザー凝固を受け、そして２−ピリジン−２−イル−ピリミジン−５−カルボン酸 ３−［５−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−ｌ，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−ベンジルアミドが、−１〜７日目、毎日１回（q.d.）又は２回（b.i.d.）経口的に投与された。セレブレックスが陽性対照として使用された。

発明の詳細な説明
この発明は、免疫応答が、Ｉ型免疫応答を増加させるために、自然免疫応答から獲得免疫応答への移行の間に、リンパ球、マクロファージ、単球、ＮＫ細胞、ＮＫＴ細胞、マスト細胞及び樹状細胞を含む、こうした細胞タイプの活性がＩ型、あるいはＩＩ型の免疫応答に偏向するか否かを指図することに関与している免疫細胞を変化させ又は調節することが、脈絡膜血管新生（ＣＮＶ）の発生及び進行、滲出型の加齢関連黄斑変性症（ＡＭＤ）のホールマークを調節することになるという新規でかつ有用な発見に基づいている。すなわち、Ｉ型免疫応答の活性を増加させるように、免疫細胞の活性を調節する化合物を投与することは、黄斑変性症を処置する方法に容易に使用することができる。

従って、概説的な言い方をすれば、この発明は、患者の脈絡膜血管新生を予防し、処置し又は改善する方法に及ぶものであって、免疫系がＩ型免疫応答及びＩＩ型免疫応答を有する、患者の免疫系を調節する有効な量の化合物を、患者に化合物を投与することが化合物の投与前の患者のＩ型免疫応答と比較して患者のＩ型免疫応答を増加させるように、患者に投与することを含んでなる方法である。

更に、この発明は、患者の黄斑変性症を処置し、改善し又は予防する方法に及ぶものであって、免疫系がＩ型免疫応答及びＩＩ型免疫応答を有する、患者の免疫系を調節する有効な量の化合物を、患者に化合物を投与することが化合物の投与前の患者のＩ型免疫応答と比較して患者のＩ型免疫応答を増加させるように、患者に投与することを含んでなる方法である。

この明細書及び添付の請求項を通して使用されている多くの用語及びフレーズは下記に定義される。

本明細書中で使用される際は、用語“免疫系（immune system）”とは、例えば、炎症などの生理学的な帰結を引き起こす、免疫細胞の直接的又は間接的作用を伴う脊椎動物のシステムを意味する。

本明細書中で使用される際は、用語“Ｉ型免疫応答（type I immune responses）”とは、Ｔリンパ球のＴｈＩ及びＴｃＩの応答を優先的に活性化する免疫応答、及び炎症誘発性メディエーターの放出であると見なされるＭ１活性化と呼ばれているマクロファージの古典的活性化、並びに液性免疫応答と対照的に、免疫応答をより多くの細胞仲介性免疫応答の方に偏らせることを意味する。

本明細書中で使用される際は、用語“ＩＩ型免疫応答（type II immune responses）”とは、Ｔリンパ球のＴｈ２及びＴｃ２の応答を優先的に活性化する免疫応答、及び血管新生促進、損傷治癒又は他の修復型指向帰結 (repair oriented consequences)、並びに抗体産生であるＭ２活性化と呼ばれているマクロファージの代替的活性化を意味する。

本明細書中で使用される際は、フレーズ“化合物の投与前の患者のＩ型応答と比較して、Ｉ型応答を増加させる（increases the type I responses as compared to the type I responses in the patient prior to administering the compound）”とは、ＩＦＮγ、ＩＬ−１２、ＩＬ−２３、ＴＮＦα、ＩＬ−ｌβ、ＣＣＬ９、ＣＣＬ１０、ＣＣＬ１１のような炎症誘発性である免疫応答及びメディエーター放出を増加させ、そしてＩＬ−１０、ＣＣＬ１９、ＣＣＬ２１のようなメディエーター放出を減少させることを意味する。

本明細書中で使用される際は、用語“免疫細胞（immunocyte）”とは、免疫系の一部であり、造血系に由来する細胞を意味する。こうした細胞は、Ｉ型免疫応答に寄与する。

本明細書中で使用される際は、用語“ｓｙｋマルチキナーゼ阻害薬（syk multi-kinase
inhibitor）”とは、ｓｙｋキナーゼ及びいくつかの他のキナーゼを同時に阻害することによって治療効果を示す化合物を意味する［分子標的として一つのキナーゼのみを特異的に阻害するのではなく、主としてｓｙｋキナーゼを阻害し、同時に他のキナーゼも阻害する］。

本明細書中で使用される際は、用語“ｈＰＧＤＳ阻害薬（hPGDS inhibitor）”とは、造血性プロスタグランジンＤ２合成酵素の機能を阻害する化合物を意味する。この合成酵素は、ＰＧＨ２からＰＧＤ₂への変換を触媒する［アレルギー及び炎症応答のメディエーターであると信じられているマスト細胞から放出される］。

本明細書中で使用される際は、用語“ＤＰアンタゴニスト（DP antagonist）”とは、プロスタグランジンＤ₂、ＤＰＩ又はＤＰ受容体の機能を阻害する化合物を意味する。

本明細書中で使用される際は、用語“脈絡膜血管新生(choroidal neovascularization)”とは、ブルッフ膜と網膜色素上皮(RPE)細胞の間の網膜下の間隙に成長する脈絡膜コンパートメントから始まる不完全な新しい脈管系形成を意味する。

本明細書中で使用される際は、用語“有効な量(effective amount)”とは、宿主の黄斑変性症の症状又は兆候の臨床的に重大な障害を、少なくとも１５％、好ましくは少なくとも５０％、更に好ましくは少なくとも９０％減少させ、最も好ましくはこれを阻止するに十分な量を意味する。あるいは、有効な量は、患者の臨床的に重大な状態、すなわち、黄斑変性症の改善をもたらすのに十分な量である。

本明細書中で使用される際は、用語“ａ”及び“an”とは、一つ又は複数を意味する。

本明細書中で使用される際は、“患者（patient）”とは、この発明の方法に従って処置されている対象を意味する。患者は、ヒト、霊長類の動物、イヌ科の動物、ネコ科の動物、ウシ科の動物、ウマ科の動物、ネズミ科の動物でありうることは当然のことである。

上記に説明されているように、この発明は、化合物を黄斑変性症に罹患している患者に投与する、黄斑変性症を処置し、予防し又は改善する方法に関与している。個々の実施態様では、この化合物は患者に投与する医薬組成物の成分である。こうした医薬組成物は、注入（注射）、又は経口、肺、経鼻又は他の投与形態のの投与の場合に可能でありうる。通例、有効な量のこの発明の方法における適用を有する化合物を、製薬学的に許容される希釈剤、保存剤、可溶化剤、乳化剤、補充剤及び／又は担体と共に含んでなる医薬組成物が、この発明によって理解される。こうした組成物には、様々な緩衝液内容物（例えば、トリス−ＨＣｌ、アセタート、ホスファート）、ｐＨ及びイオン強度の希釈剤；洗浄剤及び溶解補助剤（例えば、ツイーン８０，ポリソルベート８０）、抗酸化剤（例えば、アスコルビン酸、メタ重亜硫酸ナトリウム）、保存剤（例えば、チメルソール（Thimersol），ベンジルアルコール）及び増量剤（例えば、乳糖，マンニトール）などの添加剤；例えば、ポリ乳酸、ポリグリコール酸などの重合体化合物の粒子状調製物、又はリポソームへの薬剤の組み込みが含まれる。ヒアルロン酸（Hylauronic acid）もまた、使用することができる。こうした組成物は、身体的状態、安定性、インビボ放出の比率、そしてこの発明の方法における適用を有する化合物のインビボクリアランス比率に影響を及ぼしうる。例えば、Remington’s Pharmaceutical Sciences, 18th Ed. (1990, Mack Publishing Co., Easton, PA 18042) pages 1435-1712 ［引用によって本明細書中に組み込まれる］参照。この組成物は、液体の形態で調製しうるか、又は凍結乾燥形態などの乾燥粉末でありえる。

経口送達
本明細書中で使用する場合には、経口固体投与形態が意図されており、これについてはRemington’s Pharmaceutical Sciences, 18th Ed.1990 (Mack Publishing Co. Easton PA 18042) at Chapter 89［引用によって本明細書中に組み込まれる］に一般的に述べられている。固体投与形態は、錠剤、カプセル、ピル、トローチ又はロゼンジ、カシェ剤、又はペレットを含む。また、リポソーム又はプロテイノイドカプセル化もこの発明の方法における適用を有する化合物を製剤化するのに用いることができる（例えば、プロテイノイドマイクロスフィアは、米国特許第４，９２５，６７３号に報告されているように）。リポソームカプセル化が使用することができ、そしてリポソームは様々なポリマーと誘導体化することができる（例えば、米国特許第５，０１３，５５６号）。治療用の可能な固体投与形態の説明については、Marshall, K. In: Modern Pharmaceutics Edited by G. S. Banker and C.T. Rhodes Chapter 10, 1979によって与えられている。一般的に、製剤は、この発明の方法における適用を有する化合物と、胃内環境、及び腸における化合物の放出に対して保護を可能にする不活性な成分を含むことになる。

また、この発明の方法における適用を有する化合物の経口投与形態が特に意図されている。更に、投与形態全体の安定性は、体内の化合物の循環時間を増大させる目的で増加させることが望ましい。

放出場所は、胃であっても、小腸（十二指腸、空腸又は回腸）であっても、又は大腸であってもよい。当技術分野における当業者であれば、この発明の方法における適用を有する化合物を、胃で溶解しないが十二指腸又は腸の至るところで放出させる利用可能な製剤を有している。この放出は、タンパク質の保護によるか、又は胃内環境を超えた、例えば、腸における化合物の放出によって胃内環境の有害な作用を避けることが好ましい。

胃の抵抗性を十分に確保するには、少なくともｐＨ５．０まで不透過性のコーティングが必須である。エンテリックコーティングとして使用されている多くの通常行なわれている不活性成分の例には、セルロースアセテートトリメリテート（ＣＡＴ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（ＨＰＭＣＰ）、ＨＰＭＣＰ ５０、ＨＰＭＣＰ ５５、ポリビニルアセテートフタレート（ＰＶＡＰ）、オイドラギット（EUDRAGIT）Ｌ３０Ｄ、アクアテリック（AQUATERIC）、セルロースアセテートフタレート（ＣＡＰ）、オイドラギットＬ、オイドラギットＳ、及びシェラックがある。こうしたコーティングは混合フィルムとして使用することができる。

コーティング又はコーティング混合物は、胃に対する保護に対しては意図していない錠剤にも使用することができる。これには、シュガーコーティング、又は錠剤を呑み込むのをより容易にするコーティングを含みうる。

カプセルは、乾燥治療剤、すなわち、粉末剤の送達の場合にはハードシェル（例えば、ゼラチン）から成りえ；液体形態の場合には、ソフトゼラチンシェルが使用されうる。カシェ剤のシェル原料は、濃厚な澱粉でありうるか、又は他の食べられる紙でありうる。ピル、ロゼンジ、湿製錠剤(molded tablets)又は粉薬錠剤(tablet triturates)の場合には、湿気を避ける技術が使用されうる。

この発明の方法における適用を有する化合物はまた、約１ｍｍの粒径の顆粒又はペレットの形態で、微細な多粒子としての製剤中に含むことができる。カプセル投与の場合の化合物の製剤はまた、粉末、軽く圧縮したプラグ状（plugs）として、又は錠剤状としてでもよい。この治療薬は圧縮によって調製できる。更に、この化合物は結晶形態でも、又は非晶形態でもよい。

着色剤及び香味剤をことごとく含むことができる。例えば、この化合物は、製剤化（例えば、リポソーム又はマクロスフィアカプセル化によって）し、次いで更に、例えば、着色剤及び香味剤を含んでいる冷蔵(refrigerated)した飲料などの食用製品内に含んでいてもよい。

この化合物の量を、不活性薬剤で希釈しても、又は増大させてもよい。こうした希釈剤には、炭水化物、殊にマンニトール、α−ラクトース、無水ラクトース、セルロース、ショ糖、改変デキストラン及び澱粉を含むことができる。カルシウムトリホスフェート（calcium triphosphate）、炭酸マグネシウム及び塩化ナトリウムを含む増量剤（filler）としてのいくつかの無機塩もまた、使用することができる。いくつかの商業上入手可能な希釈剤には、Fast-Flo、エムデックス(Emdex)、STA-Rｘ 1500、エムコンプレス(Emcompress)及びアビセル（Avicell）がある。

崩壊剤は、この発明の方法における適用を有する化合物の製剤中で固体投与形態中に含まれうる。崩壊剤として使用される薬剤は、澱粉をベースとする市販されている崩壊剤、エクスプロタブ（Explotab）を含むが、澱粉には限定されない。グリコール酸澱粉ナトリウム、アンバーライト、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ウルトラアミロペクチン（ultramylopectin）、アルギン酸ナトリウム、ゼラチン、オレンジピール（orange peel）、酸・カルボキシメチルセルロース（acid carboxymethyl cellulose）、天然スポンジ（海綿）（natural sponge）及びベントナイトは、ことごとく用いることができる。この崩壊剤の別の形態では、不溶性の陽イオン交換樹脂がある。粉末状ゴム類も、崩壊剤として、及び結合剤として用いることができ、そしてこうしたものには、寒天、カラヤゴム又はトラガカントゴムなどの粉末状ゴム類を含むことができる。アルギン酸及びそのナトリウム塩もまた、崩壊剤として有用である。

結合剤は、この発明の方法における適用を有する化合物と医薬組成物を一緒に固定し、硬い錠剤を形成するのに使用することができ、そしてアカシア、トラガカントゴム、澱粉及びゼラチンなどの天然製品からの助剤を含むことができる。そのほかには、メチルセルロース（ＭＣ）、エチルセルロース（ＥＣ）及びカルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）を含む。ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）及びヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）は、双方とも治療薬を顆粒化するためにアルコール溶液中で使用することができる。

抗摩擦剤（anti-frictional agent）を、この発明の方法における適用を有する化合物の製剤中に含有せしめ、製剤プロセスの間の付着を防止することができる。滑沢剤を、化合物と打ち型壁（die wall）の間の層として使用することができ、そしてこうしたものには、ステアリン酸（そのマグネシウム塩及びカルシウム塩を含む）、ポリテトラフルオロエチレン（ＰＴＦＥ）、流動パラフィン、植物油及びワックスが含まれうるが、これらに限定されない。ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸マグネシウム、様々な分子量のポリエチレングリコール、カーボワックス４０００及び６０００などの可溶性滑沢剤もまた使用することができる。

製剤化の間、化合物の流動特性を改善しえ、そして圧縮の間再配列を促進する流動促進剤が加えられうる。こうした流動促進剤は、ほんのわずかの例をあげると、澱粉、タルク、焼成シリカ及びシリコアルミネート水和物(hydrated silicoaluminate)を含みうる。

この発明の方法における適用を有する化合物の水溶性環境への溶解を促進するには、界面活性剤（surfactant）を湿潤剤として加えうる。界面活性剤には、ラウリル硫酸ナトリウム、ジオクチルナトリウムスルホサクシネート及びジオクチルソジウムスルホネートなどの陰イオン性界面活性剤（anionic detergents）を含みうる。陽イオン性界面活性剤（Cationic detergents）を使用することができ、塩化ベンザルコニウム又は塩化ベンゼトニウム（benzethomium chloride）を含みうる。界面活性剤として製剤中に含みうる可能性のある非イオン性界面活性剤（non-ionic detergents）を列挙すると、ラウロマクロゴール ４００、ステアリン酸ポリオキシル ４０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油 １０、５０及び６０、グリセリンモノステアレート、ポリソルベート ４０、６０、６５及び８０、ショ糖脂肪酸エステル、メチルセルロース及びカルボキシメチルセルロースがある。こうした界面活性剤は、単独若しくはこうした化合物の混合物として、この発明の方法における適用を有する化合物の製剤中に存在しうる。

この発明の方法における適用を有する化合物の取り込みを高める可能性のある添加剤は、例えば、脂肪酸であるオレイン酸、リノール酸及びリノレン酸である。

制御放出経口製剤が望ましいといえる。この発明の方法における適用を有する化合物は、拡散あるいは浸出機構のいずれかによって放出を可能にする不活性なマトリックス、例えば、粘性物質（gums）に取り込むことができうる。ゆっくり変性するマトリックスもまた、製剤中に取り込むことができる。エンテリックコーティングには又、遅延性放出効果を有するものもある。

この発明の方法における適用を有する化合物の制御放出の別の形態は、オロス・セラピューティック・システム（Oros Therapeutic System）（Alza社）に基づく方法によるものであり、すなわち化合物は、浸透性効果によって一つの小開口部(single small opening)を通って、水が入り、化合物が押し出される半透膜中に封入される。

他のコーティングが製剤に用いられてもよい。こうしたものにはコーティングパンに適用されうる様々な糖が含まれる。この発明の方法における適用を有する化合物もまた、フィルムコートした錠剤に加えられ、この例で用いられる物質は二つの群に分けられる。第一は非腸溶性物質で、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、メチルヒドロキシ−エチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピル−メチルセルロース、カルボキシ−メチルセルロースナトリウム、プロビドン及びポリエチレングリコールが含まれる。第二の群は通例、フタル酸のエステルである腸溶性物質から成る。

物質の混合は、最適なフィルムコーティングを提供するのに使用し得る。フィルムコーティングは、パンコーターまたは流動床中で、あるいは圧縮コーティングにより行なうことができる。

肺送達。この発明の方法における適用を有する化合物の肺送達も、本明細書中で意図されている。この化合物は吸入の間に哺乳類の肺に送達され、そして肺上皮内層を横切って血流に到達する。これに関する他の報告には、Adjeiet.et al., 1990, Pharmaceutical Research, 7: 565-569； Adjeiet.et al., 1990, International Journal of Pharmaceutics, 63： 135-144 (leuproride acetate)(リュープロリド酢酸塩)；Braquet et al., 1989, Journal of Cardiovascular Pharmacology, 13(suppl. 5): 143-146 (endotheline-1)（エンドセリン-1)；Hubbardet.al., 1989, Annals of Internal Medicine, VoI. III, pp. 206-212 (a1-antitrypsin)(ａｌ−抗トリプシン）；Smith et al., 1989, J. Clin. Invest. 84: 1145-1146 (a-1-proteinase)(ａ−１−プロテイナーゼ)；Osweinet.et al., 1990, “タンパク質のエアロゾル化（Aerosolization of Proteins）”, 呼吸薬剤送達に関するシンポジウムの紀要ＩＩ(Proceedings of Symposium on Respiratory Drug Delivery II), Keystone, Colorado, March, (recombinant human growth hormone)(遺伝子組換えヒト成長ホルモン)；Debs et al., 1988, J. Immunol. 140: 3482-3488 (interferon-g and tumor necrosis factor alpha)(インターフェロン−ｇ及び腫瘍壊死因子α) 及び Platzet.et al., 米国特許第５，２８４，６５６号(granulocyte colony stimulating factor)(果粒球コロニー刺激因子)が含まれる。全身作用の場合の薬剤の肺送達の方法及び組成物については、米国特許第５，４５１，５６９号（１９９５年、９月１９日Wongらに発行された）に述べられている。

この発明の方法における適用を有する化合物の肺への送達のためにデザインされた広範囲の機械装置は、この発明の方法の実施における使用のために意図され、限定はされないが、ネブライザー、計量吸入器、及び粉末吸入器を含み、そのすべては当技術分野の当業者に熟知されている。

本発明の実施に適している商業上入手できる装置のいくつかの具体的な実例には、ほんのわずかの例をあげると、ウルトラベントネブライザー（ULTRAVENT nebulizer）［Mallinckrodt, Inc., St. Louis, Missouriによって製造されている］、エイコーンＩＩネブライザー（ACORN II nebulizer）［Marquest Medical Products, Englewood, Coloradoによって製造されている］、ベントリン計量吸入器(VENTOLIN metered dose inhaler)［Glaxo Inc., Research Triangle Park, North Carolinaによって製造されている］、及びスピンへラー粉末吸入器（SPINHALER powder inhaler）［Fisons Corp., Bedford, Massachusettsによって製造されている］、及びウルトラヘイラー(ULTRAHALER)
［sanofi-aventisによって製造されている］がある。

こうした装置は、すべて、この発明の方法における適用を有する化合物を分配するのに適した製剤の使用が必要である。通例、各製剤は用いられる装置の型に特有であり、そして治療に有用な通常の希釈剤、助剤及び／又は担体に加えて、適切な噴射剤物質の使用が必要でありうる。また、リポソーム、マイクロカプセル又はマイクロスフェア、包接複合体（inclusion complexes）、又は他のタイプの担体の使用も意図される。

ネブライザー、ジェット又は超音波での使用にも適している製剤は、通例、溶液１ｍＬあたり化合物約０．１〜２５ｍｇの濃度で水中に溶解した、この発明の方法における適用を有する化合物を含んでなる。この製剤はまた、緩衝液及び単純な糖（例えば、安定化及び浸透圧調節のため）を含んでいてもよい。ネブライザー製剤はまた、エアロゾルを形成する際に溶液が噴霧化することにより引き起こされるこの化合物の表面に誘起される凝集を減少、又は防止するために、界面活性剤を含むことができる。

計量吸入装置の使用のための製剤は通例、界面活性剤と共に噴射剤中に懸濁したこの発明の方法における適用を有する化合物を含む微粉末を含んでなる。噴射剤は、この目的に用いられている一般に使用されている任意の物質でありえ、例えば、トリクロロフルオロメタン、ジクロロジフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタノール及び１，１，１，２−テトラフルオロエタンを含む、クロロフルオロカーボン、ヒドロクロロフルオロカーボン、ヒドロフルオロカーボン、又はヒドロカーボン、あるいはそれらの組み合わせである。本明細書中で適応性を有する他の噴射剤には、一般式Ｃ_xＨ_yＦ_z［ここで、ｘは１〜３の整数であり、ｙ＋ｚ＝２ｘ＋２であり、そしてｙ及びｚは、双方とも少なくとも１である］を有するヒドロフルオロアルカン類がある。本明細書中で適応性を有する特別なヒドロフルオロアルカン類は、ＣＦ₃ＣＦＨ₂、ＣＨ₃ＣＨＦ₂及びＣＦ₃ＣＨＦＣＦ₃である。一般的に、噴射剤混合物の蒸気圧は、エアロゾル噴射剤に適しており、かつ認可されている範囲内であるべきである。この蒸気圧は、一つ又は複数のヒドロフルオロアルカン類及び／又は他のある適当な蒸気圧調整剤を適切な比率で混和することによって変化しうる。

適切な界面活性剤には、ソルビタントリオレアート及びダイズレシチン（soya lecithin）が含まれる。オレイン酸もまた界面活性剤として有用である。更に、この化合物は、結晶形態でも、非晶質形態でもよい。

粉吸入装置から分配される製剤は、この発明の方法における適用を有する化合物の微細乾燥粉末を含むことができ、そしてまた、装置からの粉末の分散が容易になる量、例えば製剤重量の５０〜９０％で、乳糖、ソルビトール、ショ糖またはマンニトールなどの増量剤を含むことができる。化合物は、末梢肺に最も効果的に送達するためには、平均粒子径１０ｍｍ（又はミクロン(or microns)）未満、最も好ましくは０．５〜５ｍｍの微粒子形態で調製することが最も有利である。

経鼻送達。この発明の方法における適用を有する化合物の経鼻送達もまた意図される。経鼻送達によって、肺内にこうした物質を沈着させる必要がなく、治療物質を鼻に投与してすぐに化合物が血流に移行することが可能になる。経鼻送達用製剤にはデキストランまたはシクロデキストランを用いた製剤が含まれる。

経皮送達。
例えば、経皮パッチを介しての薬物の経皮投与の場合には、様々な非常に多くの方法が当技術分野で知られている。経皮パッチは、例えば、米国特許第５，４０７，７１３号［Rolandoらに１９９５年４月１８日発行された］；米国特許第５，３５２，４５６号［Fallonらに１００４年１０月４日発行された］；米国特許第５，３３２，２１３号［D’Angeloらに１９９４年８月９日発行された］；米国特許第５，３３６，１６８号［Sibalisに１９９４年８月９日発行された］；米国特許第５，２９０，５６１号［Farhadiehらに１９９４年３月１日発行された］；米国特許第５，２５４，３４６号［Tuckerらに１９９３年１０月１９日発行された］；米国特許第５，１６４，１８９号［Bergerらに１９９２年１１月１７日発行された］；米国特許第５，１６３，８９９号［Sibalisに１９９２年１１月１７日発行された］；米国特許第５，０８８，９７７号及び第５，０８７，２４０号［双方ともSibalisに１９９２年２月１８日発行された］；米国特許第５，００８，１１０号［Beneckeらに１９９１年４月１６日発行された］；並びに米国特許第４，９２１，４７５号［Sibalisに１９９０年５月１日発行された］中に述べられている。

経皮投与ルートは、皮膚透過促進剤、例えば、米国特許第５，１６４，１８９号（上記参照）、米国特許第５，００８，１１０号（上記参照）、及び米国特許第４，８７９，１１９号［Arugaらに１９８９年１１月７日発行された］中に述べられている促進剤などの使用によって増強されることは容易に理解できることであり、これらの各開示は、引用によって全体として本明細書中に組み込まれる。

眼局所送達
局所投与に適する組成物は、当技術分野に知られている（例えば、米国特許出願公開番号第２００５／００５９６３９号参照）。様々な実施態様では、この発明の方法における適用を有する化合物の組成物は、溶液、懸濁液、又はその双方での化合物を含んでなる液体を含みうる。本明細書中で使用されている際は、液体組成物はゲルを含む。液体組成物は、水溶性であることが好ましい。あるいは、この組成物は、軟膏の形態をとることができる。好ましい実施態様では、この組成物はインサイチュでゲル化できる水溶性組成物であり、より好ましくはインサイチュでゲル化できる水溶性溶液である。こうした組成物は、眼又は眼の外部の涙液と接触してゲル化を促進するのに効果的な濃度でゲル化剤を含んでなることができる。本発明の水溶性組成物は、眼科的に適合性のあるｐＨ及びモル浸透圧濃度(osmolality)を有する。

この発明の方法における適用を有する化合物の局所適用（眼に滴下する）は、ヒトに大部分の全身的な副作用を避ける事を可能にすることができるが、有効性の点については、化合物あるいは化合物類が、適切な受容体部位に到達するのに十分なレベルで角膜を横切って能動的に輸送されることが必須である。

通例、この発明の方法における適用を有する化合物の投与は、軟膏（例えば、ペトロラタム（petrolatum））又はゲルを、一般に使用されている製薬学的担体（例えば、カーボポール（carbopol））と共に調製し、そしてゲル組成物を局所的に投与することが必要である。この組成物中の化合物の量は、点眼薬組成物の場合、約０．２５％（重量）〜約５％（重量）、好ましくは、約０．５％（重量）〜約２．０％（重量）であろう。重要な点は、投与量ではなく、ひたすら黄斑変性症を処置、予防又は改善する際に有効であるが、かつその上眼の刺激又は副作用をもたらすほどの強力ではない量であることである。一般的には、本明細書中で具体的に明らかにした範囲内の量は満足すべきものである。更に、当技術分野における当業者であれば、ルーチンの研究室手法を用いて適切な範囲を容易に決定することができる。

点眼薬組成物のための担体は、約４〜約８のｐＨに緩衝された等張である眼処置担体でありえ、そして通例、少量の一般に使用されている湿潤剤及び抗菌剤を含むことができる。好ましいｐＨは、約６．８〜約７．８の範囲内であり、そして等張であるのに十分な塩化ナトリウムを含むか、又は等価物を含む。それらに含まれる抗菌剤は、組成物の約０．００４％（W/V）〜約０．０２％（W/V）の範囲内であることができる。

この発明の方法における適用を有する化合物は、眼への送達のために様々な眼科用ゲル製剤に取り込むことができる。無菌の眼科用軟膏製剤を形成するためには、化合物は、鉱物油、液体ラノリン、又は白色ペトロラタム（white petrolatum）などの適切なビヒクル中の保存剤と組み合わせることができる。無菌の眼科用ゲル製剤は、この発明の方法における適用を有する化合物を、類似の眼科用製剤の場合の公開されている製剤に従ってカーボポール−９４０（カルボキシビニルポリマー（B. F. Goodrich Companyから入手可能））と配合させることから調製した親水性基剤中に懸濁させることによって調製することができる。保存剤及び等張化剤（tonicity agents）をまた、組み入れることができる。

テノン嚢下送達(Subtenon Delivery)
この発明の方法における適用を有する化合物のテノン嚢下送達もまた、黄斑変性症を処置、予防又は改善するのに使用することができる。こうした送達の特定の実例については、米国特許第６，４１３，２４５号に記載されており、これには、薬物製剤をヒトの眼に送達する方法及び装置が開示されている。この方法は、装置を眼の角膜輪部後部の部位でテノン嚢カプセルの下及び強膜の上に挿入し、そして薬物製剤を注射・注入し、強膜の外部表面に薬物デポー（drug depot）を形成する段階を含む。この装置は、遠位端部、近位端部、及び遠位端部及び近位端部を隔てている湾曲部（bend）を有するカニューレを含む。この遠位端部は、眼球の曲率半径と実質的に等しい曲率半径を有している。湾曲の遠位端部の接線は近位端部に対して約５６度だけ傾斜して配置されている。当技術分野の当業者に知られている他のテノン嚢下送達方法及び装置は本明細書中で容易に適用される。

硝子体送達
組成物は、結膜下投与のためのこの発明の方法における適用を有する化合物を含む眼科用デポー製剤を含んでなることができる。化合物を含んでなる微小粒子は、生物的適合性のある製薬学的に許容されるポリマー又は液体封入剤中にはめ込むことができる。このデポー製剤は、化合物をすべて、又は実質的にすべて延長された時間の間にわたって放出するのに適合させることができる。ポリマー又は液体マトリックスは、存在する場合には、化合物をすべて又は実質的にすべて放出した後、十分に分解されて投与部位から輸送されるように適合させることができる。このデポー製剤は、製薬学的に許容されるポリマー及び溶解又は分散した活性剤を含む液体製剤であることができる。注入（注射）すると、このポリマーは注入部位で（例えば、ゲル化又は沈着することによって）デポーを形成する。この組成物は、眼の適当な部位、例えば、その固体物が化合物を放出する、眼と眼けんの間に、又は結膜嚢内などに挿入させることができる固体物を含んでなることができる。眼内にこうした方法で埋め込むのに適した固体物は、通例、ポリマーを含んでなり、そして生物分解してもよいし、非生物分解でもよい。

処置方法、薬剤の調製方法
上記の説明のごとく、黄斑変性症を処置し、予防し又は改善する方法が提供される。

投与量。この発明の方法では、更なる検討が行なわれるように、情報は様々な患者の黄斑変性症の予防、処置又は改善の有無の適切な投与量レベルに関して出現し、そして当業者は、患者の治療状況、年齢及び一般的な健康を考慮しつつ、単にルーチンの研究室手法を用いて適切な用量を確保することができるであろう。

他の化合物と併用する投与。黄斑変性症を処置し、予防し又は改善するこの発明の方法における適用を有する化合物は、黄斑変性症に関連しうる脈絡膜血管新生のような他の臨床的症状を処置するために使用される一つ又は複数の医薬組成物と併用して投与することができることは当然のことである。ルセンティス（LUCENTIS）及びアバスチン（AVASTIN）などの滲出型加齢性黄斑変性症の処置のための血管新生抑制医薬は、この発明の方法における適用を有する化合物との組み合わせとして使用することができ、その結果、ルセンティス又はアバスチンの硝子体注入間隔を延長することができる。

この発明は、本発明の例示的であるとして提供されている次の非制限的実施例を参酌することによってよりよく理解することができる。次の実施例は、本発明の好ましい実施態様をより十分に説明するために提供されている。しかしながら、これらは本発明の広い範囲を限定するものと決して解釈されてはならない。

実施例１
５０匹の雄性ブラウンノルウェー(Brown Norway)(strain BN/RijHsd)ラット（Rattus norvegicus）、４〜７週齢（それぞれ５０〜１２４ｇ）を、Harlan (Indianapolis, IN）から購入し、良好な状態で受けいれた。この動物を３日間隔離し、馴化させた。隔離期間の間、この動物を１日少なくとも１回、異常の臨床的兆候があるか否かを観察した。５０匹の動物を任意に検討群に割り当て、そして永続的な識別番号を付与した。

検討群の任意の割り当てに続いてすぐに、各動物の体重を量り、そして消えないインクを用いて特有の永続的な識別番号を尾にマーキングした。動物の永続的な識別番号及び検討番号を示すケージカードは、生存期間中表示しておいた。

動物飼育
対照群は、動物室の温度及び相対湿度を、それぞれ、６４〜７９°Ｆ、及び３０〜７０％に維持しておいた。こうした環境パラメーターは、モニタリングし、毎日記録した。動物室は１２時間明るくし、そして１２時間暗くした。蛍光源を用い、毎日、光をおよそ７時につけ、およそ１９時に消した。ラブダイエット（LABDIET）^{(登録商標)}５００１ローデントダイエット（Rodent Diet)(Purina Mills, Inc., St. Louis, MO)を、環境適応及び生存期間中自由に与えた。ロットナンバー（複数可）の記録及び分析証明書は試験施設によって管理された。検討目的又は行為を邪魔する可能性があることが知られている給与飼料中に存在すると当然に予期される、公知の汚染物質は全くなかった。市の水供給(Municipal Water Supply)からの新鮮な水が、自由に動物にラック水供給システム（rack watering system）を介して提供された。この水供給は、定期的に塩素含量及び細菌汚染があるか否かについてモニタリングされた。動物は、げっ歯類専用の室内のプラスチックの“靴箱（shoe-box）”ケージ中で個別に、又は相性のよい対で収容された。動物収容及び飼育の一般的な手順は、試験施設標準実施手順（Testing Facility SOPs）に従って行なわれ、そして動物福祉法（the Animal Welfare Act (21 USC 2131 以下参照）及び実験動物の管理と使用に関する米国国家研究会議家畜栄養委員会指針（the National Research Council's Guide for Care and Use of Laboratory Animals (National Academy Press, 1996））の勧告を満たしている米国農務省規則（９ＣＦＲ 第１章）を含むリサーチの動物の使用に関する規則をすべて満足させていた。

レーザー外科的処置
この検討は、動物管理使用委員会（the Institutional Animal Care and Use Committee）によって承認されているリサーチプロポーザルに従って行なわれた。

網膜（各ラットの両眼）に、Kowa PortSlit, SC 14付きの網膜レーザー装置；Keeler Fison 間接検眼鏡（Indirect Ophthalmoscope）（レンズ３０ジオプター（Diopter））を用いてレーザーを照射した。ラットを手短に麻酔し、そして眼を散大させ、そして必要に応じてカバースリップを、角膜を平らにするのに使用した。各網膜は、０．１秒の継続時間、１８６ｍＷ［７５μｍ スポットサイズ（spot sizes）］で、外科医が決定したと同じくらいの実行可能性のある、それぞれの眼の視神経から２〜３の乳頭径(disk diameter)に（およそ）９時、１２時及び３時の位置に適用し、レーザー照射された。ブルッフ膜の破裂は、光凝固部位で直ちに生じる泡の形成によって確認された。ラットを手短に麻酔し、そしてフルオレセイン(fluoroscein)を投与し、外科的処置後及び剖検の前に網膜脈管系を視覚化した。げっ歯類用のKowa網膜カメラを用いて網膜の代表的な写真を撮影した。この写真は、レーザー手順の直後、及び剖検直前に血管病変が存在するということを確実なものにするために撮影された。

用量投与(dose administration)
２−［４−（７−エチル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル）−フェニル］−プロパン−２−オール Ａ及び２−（３−フルオロ−フェニル）−４−メチル−ピリミジン−５−カルボン酸インドール−１−イルアミドを、検討の間、週に２回、ビヒクル中で製剤化した。ビヒクルは、注射・注入のための滅菌された水中、０．５％ メチルセルロース、０．２％ ツイーン２０から成り、そして週に１回製剤化した。２−（３−フルオロ−フェニル）−４−メチル−ピリミジン−５−カルボン酸インドール−１−イルアミド試験薬剤は、０．６、２、及び６ｍｇ／ｍＬで、ビヒクル中で再構成された；２−（３−フルオロ−フェニル）−４−メチル−ピリミジン−５−カルボン酸インドール−１−イルアミド対照薬剤は、２ｍｇ／ｍＬで再構成された。溶液は、すべて、用量投与の間２〜８℃で冷蔵保管し、各用量投与前に混和した。

動物に対し、レーザー照射直前から開始して、５ｍＬ／ｋｇで１日２回、経口強制飼養（oral gavage）によって投与し、１４日間継続した。投与量は、最も直近の体重に基づいて１週１回再計算した。ここで留意すべきことは、動物を２日連続でレーザー照射するが、１日で一緒に屠殺し、剖検の間処理を容易にすることである。それ故、第一集団（１〜３群）の動物は、１４日目の朝に割り増しの（２９回目）用量を与えられ、その結果、終末期出血(terminal bleed)及び屠殺が最終用量投与の２〜４時間以内に可能になる。

臨床的知見
病的状態、死亡率、及び観察可能な毒性又は薬理学的作用の兆候を含む臨床的知見をそれぞれの動物の場合に生存中の期間（隔離／馴化及び処置）、毎日記録した。あらゆる、すべての臨床的異常の兆候を記録した。

体重
体重は、投与前、１週間時、及び剖検時に記録した。

基底部写真撮影
基底部を０日目、レーザー照射時又はその直後、及び１３日目又は１４日目、屠殺前に写真撮影した。各時点で、網膜脈管系に、写真撮影の数分前に、フルオレセイン色素の１０％溶液の０．１ｍＬを有する静脈（ＩＶ）注射をそれぞれの動物にし、照射した。各眼を散瞳薬で散大させ、コーワ小動物基底部カメラ（Kowa Small Animal Fundus Camera）で写真撮影した。基底部写真撮影の目的は、レーザー照射後及び剖検の前に存在病変を確認することであった。病変を有しないと判定される動物は、検討から取り除き、取り替えた。

剖検
基底部写真撮影及び終末期出血の後、動物は標準作業実施手順(SOPs)によって屠殺した。各動物から右眼を１０％ＮＢＦ中に回収し、そして左眼は、冷凍したＯＣＴブロック中に回収した。

組織病理学
組織病理学のためのＮＢＦ固定右眼の処理（processing）の後、セクショニング（sectioning）が次のように行なわれた：各固定された眼を矢状方向（sagittally）に合わせ、次いで１０〜１５個のステップ切片（step sections）を、網膜視神経部分を含む眼の中心部分を貫いて切り取った。４〜６個の切片を一つのスライドに置くことができるので、通例、一つの眼あたり４〜５個のスライドが存在した。少なくとも１個の病変及び好ましくは、２個又はそれより多い病変が求められた。

このスライドを視覚的、定性的及び半定量的に評価した。網膜上で成長する新しい血管の核(nuclei of new vessels)をカウントした。評価は通例４〜６個の代表的な網膜切片から約６の高倍率視野（〜6 high-powered fields）のカウンティングを含んでいた。このデータは、スプレッドシートに入れ、そして平均及び標準偏差がエクセル⁽登録商標⁾（Office 2000; Microsoft, Redmond, WA）を用いて算出された。

残りの（左）眼は、以後の免疫細胞の浸透（infiltration）の免疫組織化学的な評価まで冷凍して保管した。

統計解析
体重をエクセル（OFFICE 2000; Microsoft, Redmond, WA）による一元配置分散分析（the One-Way Analysis of Variance (ANOVA)）関数を用いて解析した。Ｐ値（≦０．０５）は統計的に有意であると考えられる。

実施例２
試験系
３５匹の雄性及び３５匹の雌性ブラウンノルウェーラット(Brown Norway rats)(Rattus
norvegicus; strain BN/MCW)、６〜７週齢を、Charles River Laboratories (Portage, MI)から購入した。この動物を７日間馴化させた。馴化期間の間、この動物を１日少なくとも１回、異常な臨床的兆候があるか否かを観察し、この動物は、臨床的に正常であるように見え、そして検討に使用するために自由にした。７０匹の動物をすべて体重測定し、そして３０匹の雄性及び３０匹の雌性をランダムに検討群に割り当て、そして永続的な識別番号を付与した。検討群の任意の割り当てに続いてすぐに、各動物の体重を量り、そして消えないインクを用いて特有の永続的な識別番号を尾にマーキングした。動物の永続的な識別番号及び検討番号を示すケージカードは、生存期間中表示しておいた。

動物飼育
対照群は、動物室の温度及び相対湿度を、それぞれ、６４°〜７９°Ｆ、及び３０〜７０％に維持しておいた。こうした環境パラメーターは、モニタリングし、毎日記録した。動物室は１２時間明るくし、そして１２時間暗くした。蛍光源を用い、毎日、光をおよそ７時につけ、およそ１９時に消した。ラブダイエット（LABDIET）５００１ローデントダイエット（Rodent Diet)(Purina Mills, Inc., St. Louis, MO)を、環境適応及び生存期間中自由に与えた。ロットナンバー（複数可）の記録及び分析証明書は試験施設によって管理された。検討目的又は行為を邪魔する可能性があることが知られている給与飼料中に存在すると当然に予期される、公知の汚染物質は全くなかった。市の水供給(Municipal Water Supply)からの新鮮な水が、自由に動物にラック水供給システム（rack watering system）を介して提供された。この水供給は、定期的に塩素含量及び細菌汚染があるか否かについてモニタリングされた。動物は、げっ歯類専用のプラスチックの“靴箱（shoe-box）”ケージ中で、個別にか、又は相性のよい対で収容された。動物収容及び飼育の一般的な手順によって、試験施設標準実施手順（Testing Facility SOPs）に従って行なわれ、そして動物福祉法（the Animal Welfare Act (21 USC 2131 以下参照）及び実験動物の管理と使用に関する米国国家研究会議家畜栄養委員会指針（the National Research Council's Guide for Care and Use of Laboratory Animals (National Academy Press, 1996））の勧告を満たしている米国農務省規則（９ＣＦＲ 第１章）を含むリサーチの動物の使用に関する規則をすべて満足させていた。

レーザー外科的処置及び眼科学
この検討は、動物管理使用委員会（the Institutional Animal Care and Use Committee）によって承認されているリサーチプロポーザルに従って行なわれた。

レーザー外科的処置は、修正スリットランプレーザー送達システム（modified slit lamp laser delivery system）を用いて両眼の網膜上に行なわれた。イリデックス社のディオベットダイオードレーザー（Diovet diode laser）が使用され、８１０ｎｍ波長光が送達された。このレーザーは、０．０７５秒間、７５μｍスポットに１７０ｍＷ送達した。それぞれの眼の視神経から２〜３の乳頭径（disk-diameters）、およそ９時、１２時及び３時の位置で、三箇所のレーザー病変を標的とした。レーザー条件を最適化し、ブルッフ膜で急性の蒸気泡を生成し、膜破裂を示した。カバースリップ（coverslips）が外科医によって適宜使用され、角膜を平らにし、外科医(彼女)がレーザーを標的／照準するのを援助した。

外科的処置直前（１日目）及び剖検の前（１３日目）に、ラットを手短にケタミン／キシラジン混合物で［０．１５ｍＬ／ラット］筋肉内注射によって麻酔した。この用量レベルは、約６０ｍｇ／ｋｇ ケタミン及び約８ｍｇ／ｋｇ キシラジンの用量に相当しており、レーザー照射、及び外科的処置撮影後（１日目）、及び終末期写真撮影（剖検時）のために３０分間の麻酔を供給した。双方の日に、フルオレセイン（０．１ｍＬ（１０％溶液））を写真撮影直前に静脈内に投与し、網膜血液系の視覚化を可能にした。網膜の代表的な写真を、コーワ小動物基底部カメラ(Kowa Small Animal Fundus Camera)を用いて撮影した。この写真撮影は、レーザー手順の直後、及び剖検の直前に血管病変が存在するかを確認するために行ない、レーザー外科処置の１４日後の病変サイズを評価した。動物が１日目にレーザー照射後、病変を示さなかった場合には、それらは検討から取り除き、取り替えた。この検討では、この理由での取替えはなかった。

化合物調製
２−［４−（７−エチル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル）−フェニル］−プロパン−２−オール、リン酸 モノ−｛６−［５−フルオロ−２−（３，４，５−トリメトキシ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イルアミノ］−２，２−ジメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ピリド［３，２−ｂ］［ｌ，４］オキサジン−４−イルメチル｝エステル・酢酸塩、及び２−（３−｛６−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−エチルアミノ］−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル｝−フェニル）−２−メチル−プロピオン酸・リン酸塩を、滅菌水中に０．５％ メチルセルロース、０．２％ ツイーン２０を含んでなるビヒクル中にそれぞれ別々に再懸濁した。このビヒクルを次のような成分から製剤化した：メチルセルロース：Spectrum Chemical Mfg. Corp. Catalog ME136 (Lot NI0534; exp. December 2008）；ツイーン２０：Sigma- Aldrich (St. Louis, MO) Catalog X251-07 (Lot X22H09; exp. December 2010）；及び注射用滅菌水（Sterile Water for Injection, USP）。この成分を、室温に制御して保管した；次の製剤（１回、検討の開始時）、ビヒクルを２〜８℃で冷蔵して保管した。

用量投与（Dose Administration）
一つのバッチのビヒクル（０．５％ メチルセルロース，０．２％ ツイーン２０（滅菌水中））を０日目に調製し、そして試験薬剤の後の製剤のすべてに使用した。ビヒクルは、検討の間中、２〜８℃に冷蔵して保管した。動物は１日２回、それぞれの検討日の午前の中ごろと午後の中ごろ、用量投与の間を約６時間にして投与した。

臨床的知見
病的状態、死すべき状態、及び観察可能な毒性又は薬理学的作用の兆候を含む臨床的知見をそれぞれの動物の場合に生存中の期間（隔離／馴化及び処置）、少なくとも１日１回記録した。あらゆる、すべての臨床的異常の兆候を記録した。

体重
体重は、投与前、１週間の時点、及び剖検時に記録した。

剖検
検討の間に死んだ動物は、肉眼的剖検に処し、死の可能性のある原因を判定した。残っている（生存している）動物を１３日目に、基底部写真撮影及び終末期血液回収の後に屠殺した。各動物から、右眼を回収し、改良ダビドソン溶液に入れ（組織病理学評価のため）、そして左眼は、ＯＣＴ包埋化合物中で凍結させた［免疫組織化学（ＩＨＣ）の可能性のために］。

組織病理学
組織病理学のために改良ダビドソンによって固定された右眼の処理後、セクショニング（sectioning）が次のように行なわれた：各固定された眼を矢状方向（sagittally）に合わせ、次いで１０〜１５個のステップ切片（step sections）を、網膜視神経部分を含む眼の中心部分を貫いて切り取った。４〜６個の切片を一つのスライドに置くことができるので、通例、一つの眼あたり４〜５個のスライドが存在し、病理学者が一匹の動物当たり少なくとも２個の病変を見ることを可能にした。

病変を、焦点板接眼レンズ（reticle eye piece）を用い、水平及び側面向きに４００ｘ倍率で測定した。三つの切片が測定用に選択された。レーザー照射による病変部位に最も近いと推定される病変及びこの部位の直近の前部及び後部の切片が測定のために選択された。データはエクセルスプレッドシート上に記録された。群の平均及び標準偏差を用いて平均幅及び長さが各群の場合に算出された。各病変の面積が各動物の各部位のトライアングル（triangle）として算出された。測定は初発病巣の上側及び下側になされたので体積の概算もまた算出された。

統計解析
体重をエクセル（OFFICE 2000; Microsoft, Redmond, WA）による一元配置分散分析（the One-Way Analysis of Variance (ANOVA)）関数を用いて解析した。Ｐ値（≦０．０５）は統計的に有意であると考えられる。

実施例３
この実施例では、ラットのレーザーによって誘発された黄斑変性症モデルにおける脈絡膜新血管形成のプラーク体積(plaque volume)に対するＤＰアンタゴニストである２−（３−｛６−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−エチルアミノ］−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル｝−フェニル）−２−メチル−プロピオン酸・リン酸塩（本化合物）の作用が評価された。実施例において上記で論じられているように、ブラウンノルウェーラット（brown Norway rats）（Rattus norvegicus）がこの実施例で使用された。このラット［４〜７週齢（それぞれ５０〜１２４ｇ））が、Harlan（Indianapolis, IN）から購入され、良好な状態で与えられた］は、０日目にレーザー凝固を受けた。動物を隔離し、そして３日間馴化させた。次いで本化合物を−１〜１４日目に毎日２回経口投与した。インドメタシン（陽性対照）を同様に１日２回投与した。１４日目に、このラットを屠殺し、脈絡膜血管新生（ＣＮＶ）体積(volume)を１４日目に測定した。

図４のヒストグラムは、擬態黄斑変性症(mimics macular degeneration model)モデルで投与された化合物が脈絡膜血管新生の体積を制限するのに極めて有効であることを示している。

実施例４
この実施例では、ラットのレーザーによって誘発される黄斑変性症モデルを用いて同じ実験が行なわれ、ｈＰＤＧＳ阻害剤である４−メチル−２−ピリジン−２−イル−ピリミジン−５−カルボン酸（５−フルオロ−３−メチル−インドール−１−イル）−アミドが脈絡膜血管新生のプラーク体積を制限することができうるか否かを決定した。

特に、ｈＰＤＧＳ阻害剤である４−メチル−２−ピリジン−２−イル−ピリミジン−５−カルボン酸（５−フルオロ−３−メチル−インドール−１−イル）−アミド（本化合物）を−１〜１４日目に毎日２回ラットに経口投与した。０日目に、レーザーがブラウンノルウェーラットの眼内の脈絡膜血管新生を誘発するのに使用された。インドメタシンを同様に、すなわち、−１〜１４日目に毎日２回対照群に投与した。

１４日後、ラットを屠殺し、そして眼の脈絡膜血管新生のプラーク体積を測定した。その結果によれば、図５に示されているように、本化合物は対照と比較して試験ラットにおける脈絡膜血管新生のプラーク体積を制限するのに実際に効果があったことが示されている。

図５のヒストグラムは、擬態黄斑変性症モデルで投与された化合物が、脈絡膜血管新生のプラーク体積を制限するのに極めて有効であることを示している。

実施例５
この実施例では、ｈＰＧＤＳアンタゴニストである２−ピリジン−２−イル−ピリミジン−５−カルボン酸 ３−［５−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−ｌ，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−ベンジルアミドの作用をレーザーによって誘発されたラットの黄斑変性症モデルを用いて評価した。特に、２−ピリジン−２−イル−ピリミジン−５−カルボン酸 ３−［５−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−ｌ，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−ベンジルアミドをラットに−１〜７日目に毎日２回経口投与した。ドキシサイクリン（陽性対照）を１日１回経口投与した。脈絡膜の血管新生（ＣＮＶ）体積を７日目に測定した。

試験薬剤
室温に制御してこの化合物を保管した。この化合物をビヒクル、０．５％ メチルセルロース、０．２％ ツイーン８０に懸濁した。

ビヒクル及び陽性対照薬剤
陰性対照薬剤は、試験薬剤に対するビヒクルであり、蒸留水中、０．５％ メチルセルロース、０．２％ ツイーン８０から成っていた。このビヒクルを次のような成分から製剤化した：メチルセルロース、Sigma Chemical. (St Louis, MO) Catalog # M-0262 (Lot
017k0087)；ツイーン８０、Acros Organics (Geel, Belgium) Catalog # 278632500 (Lot A0265286)；及び脱イオン化した水（インハウス）。この成分を、室温に制御して保管した；次の製剤、ビヒクルを２〜８℃で冷蔵した。この試験薬剤をレッチェミキサーミルモデル（Retsch mixer mill model) MM301 Retsch Industries (Newtown, PA)を用いて、２．０ mm yttria stab zir oxide beads [Fox industries (F airfield NJ）， Lot #12974］を加えて、１５振動／秒で１０分間振とうしながら試験物質をビヒクルに懸濁することによって調製した。この試験薬剤は、ガラス瓶に保管した。この対照薬剤は、Sigma-Aldrichドキシサイクリン（St Louis, MO）Catalog # D9891, Lot 18K0709）であった。ドキシサイクリン（３ｍｇ／ｍｌ）を、試験薬剤と同じビヒクル（０．５％ メチルセルロース、０．２％ ツイーン８０）に溶解した。製剤化後、投与しない時には、試験薬剤はすべてガラス瓶に保管し、光から保護し２〜８℃で冷蔵保管した。ドキシサイクリンは、褐色のガラス瓶に保管した。

試験系
６０匹の雄性ＢＮラット（Rattus norvegicus; ストレイン・ブラウンノルウェイ(strain Brown Norway)）およそ８週齢を、Harlan(Livermore, CA）から購入した。

動物の使用
この検討では、研究中の動物の使用に関してはサノフィーアベンティスグループポリシーに従っている。

受領及び馴化
６０匹の動物を、それぞれ良好な状態で受領した。この動物を最低５日間馴化した。馴化期間の間、動物を異常な臨床的兆候がないか否か観察した。動物はすべて良好な状態であった。

投与群(Dosing Cohorts)
動物は、二つの別個の群として投与しレーザー凝固に処した。

識別化
動物をランダムに選択し、そしてそれぞれの動物を消えないインクを用いて特有の永続的な識別番号を尾にマーキングした。動物の永続的な識別番号及び検討番号を示すケージカードは、生存期間中表示しておいた。

動物収容条件
動物を農務省・実験動物福祉法(USDA Laboratory Animal Welfare act)に従って実験動物の管理及び使用(Care and Use of Laboratory Animals)のＮＩＨガイドに説明されている条件のもとで、完全に認定されたＡＡＡＬＡＣ施設(fully accredited AAALAC facility)に収容した。これらはケージあたり３匹収容した。動物室は１２時間明るくし、そして１２時間暗くした。動物は自由にハーラングローバルテクランドダイエット２０１６(Harlan Global Teklad Diet 2016)、及びろ過水を与えられた。

動物の最終選択
第一番目の半分の動物（ｎ＝３０）（Ａ群（Cohort A））を１日目にレーザー凝固を受けさせ、そして他の半分（ｎ＝３０）（Ｂ群（Cohort B））を２日目にレーザー凝固を受けさせた。レーザー照射の間の事故死又はレーザー照射が正確性に欠けること（すなわち、偶発的な網膜血管命中及び出血）によって、動物の置き換えが必要である場合に備えて１群あたり１２匹の動物で検討を開始した。事故死は起きなかった。特定の群の場合のレーザー照射の間エラーが起きない場合には、ラットはランダムに取り除かれた。

レーザー凝固
最初の用量投与の後の日、０日目の午前に、動物をレーザー送達手順室に搬送した。レーザー照射外科的処理は、改良スリットランプレーザー送達システム（modified slit lamp laser delivery system）を用いて各動物の左眼だけに網膜で行なわれた。

外科的処置手順は次のようであった。

ラットを、４０／０．２５ｍｇ／ｋｇでケタミン／メデトミジンを腹腔内（ＩＰ）注射によって麻酔した（試験施設標準実施手順（SOP）によって）。各眼の瞳孔を１％トロピカミド（MYDRACIL, Alcon Labs）［局所（眼球）］投与によって散大した。

動物を改良スリットランプレーザー送達ステムの前に置いた。基底部をこのシステム上にセットされているボルク(VOLK)コンタクトレンズを用いて視覚化した。左眼の基底部をおよそ１２時、３時及び９時の位置の３部位で、それぞれの眼の視神経から２個の乳頭径（disk-diameters）を外科医の及ぶ限り努めて処置した。これは改良スリットランプ送達システム(Carl Zeiss Slit Lamp)を用いて緑色のアルゴンレーザー(Coherent Novus 2000; 514nm 波長)を使用してなされた。各処置部位（２００ｍＷ（１００μｍのスポットサイズで０．５秒パルス持続時間で送達された）(delivered at 0.5 sec pulse duration with 100 μm spot size))を最適化して、網膜の下の急性蒸気泡を形成し、ブルッフ膜の破裂を示した。

外科的処置の後、動物は麻酔リバーサル（anesthesia reversal）のためにアンチセダン（ANTISEDAN）の筋肉内（ＩＭ）注射を０．２５ｍｇ／ｋｇで受けた。少量のGENTEAL（Novartis）眼軟膏をドライアイ緩和のためレーザー照射した眼上に加えた。動物を麻酔から十分に回復するまでモニタリングし、そして彼らの動物室に戻した。

用量投与（Dose Administration）
二つのバッチのビヒクル（０．５％ メチルセルロース、０．２％ ツイーン８０）を検討前に調製し、そしてすべてのそれ以後の試験薬剤の製剤のために使用した。ビヒクルは、検討中２〜８℃で冷蔵した。二つのバッチの試験薬剤を調製した。第一のバッチは−１日目に調製し、そして−１〜３日目、動物に投与するのに使用し、そして４日目に調製された第二のバッチは、すべてのそれ以後の投与のためにすべて使用された。動物は、各検討日に用量投与(dose administration)の間は約８〜９時間にして、１日２回、午前中の早い時期及び午後の中ごろ経口強制飼養（oral gavage）によって投与した。動物を検討の−１、４及び７日目に体重測定し、そしてこうした体重を、投与量を決定するのに用いた。

薬物動態学解析
７日目に、ラットは午前中及び特定の時点［０．５、１、及び４時間］（１群当たり３匹の動物）で最終投与を受け、呼吸停止及び末期的な心臓穿刺が行われるまで動物をＣＯ₂室に入れた。血液収集の直後に、眼を回収した。左のレーザー照射した眼は、フラットマウンティング(flat mounting)のために１０％ホルマリン溶液に入れ、そして右眼は、前もって計量したガラスバイアル中に入れ、そしてドライアイスで冷凍した。血液をＢＤヘパリン添加のマイクロテイナー管（Microtainer tubes）中に血漿を得るために回収した。このサンプルを遠心分離し、そしてこの結果生じた血漿をドライアイスで冷凍した。次いでサンプルを解析した。

剖検
Ａ及びＢ群(cohort)の動物をそれぞれ＋７日目に屠殺した。各動物からレーザー照射した左眼、右眼を解剖及びフラットマウンティングのために１０％ ホルマリン溶液中に回収した。右眼は回収し、そしてＰＫ解析のために冷凍した。

フラットマウント、蛍光顕微鏡検査及び３Ｄ画像モデリング
それぞれ＋７日目に、左のレーザー照射した眼をホルマリン溶液から取り出し、そしてフラットマウンティング処理した。眼を、解剖顕微鏡を用いて顕微解剖した。前方部分とレンズを取り除き、後方の眼杯（eye cup）を得た。この神経網膜を注意深く、互いに離れた組織を穏やかに引っ張ることによってＲＰＥ／脈絡膜部分から分離した。このＲＰＥ／脈絡膜部分及び神経網膜は、３〜６個の等間隔の放射状切り込みからどこにでも向かうことによって“開花した（flowered）”(The RPE/choroid region and the neural retina were “flowered”by making anywhere from 3-6 evenly spaced radiant cuts)。この組織は平らになり、そして封入剤（mounting medium）（Vectashield HardSet）を加え、カバースリップでガラススライド上に別々に載せた。これらを、蛍光解析まで暗所中、４℃で保管した。

病変体積を、APOTOME及びAXIOVISIONソフトウェア付きのZeiss AXIOIMAGErを用いて、蛍光(fluorescence)（FITC）及び３Ｄモデリング（modeling）に基づいて測定した。ＲＰＥ／脈絡膜スライドについて蛍光の有無をすべて解析した。解析は、すべて、ユーザーによってブラインドで行われた。大部分のスライドの場合は、２〜３箇所の病変が確認された。ほんの少数のスライドの場合に、たった１箇所の病変が確認されるか、あるいはまったく確認されなかった。この組織が極めて低い蛍光（ほんのわずかな透過性（poor perfusion））を示す場合には、そのサンプルは解析から取り除いた。レーザー照射による病変はＲＰＥ／脈絡膜フラットマウント中で確認された。レーザー照射による病変の画像は、１５０ミリ秒の露光時間で、２０ｘ倍率で行われた。画像は、３Ｄ画像解析に必要な視覚部分（optical section）を鮮明にすることを可能にするAPOTOMEを用いてＺ−スタック(Z-stacks)として取得した。体積は、AXIOVISION三次元測定機(3D measurement tool)を用いて測定され、そしてデータはエクセルに読み込んだ。

図６Ａ、６Ｂ及び６Ｃのヒストグラムで示されているこの結果は、２−ピリジン−２−イル−ピリミジン−５−カルボン酸 ３−［５−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−ベンジルアミドが、実際にＣＮＶ体積を制限するのに有効であることを示している。

結論
上記に述べられている実施例の結果によれば、上記に述べられているタイプの化合物はラットでのレーザー照射によって誘発される黄斑変性症活動(function)の改善に作用することが明確に示されている。こうした結果は、上記に引用されている言及と合体して、ＰＧＤ２及びＤＰ並びにＳｙｋマルチキナーゼ阻害剤によるマスト細胞脱顆粒のブロッキングが、マスト細胞、ＮＫ細胞、ＮＫＴ細胞、マクロファージ及び樹状細胞の機能を変化させることによって免疫細胞のＩＩ型免疫応答に対する活性を変化させるということを示している。すなわち、上記で論議されたこのタイプの化合物は、免疫系においてＩ型免疫応答の増大を引き起こすことができる。結果として、本明細書中で論議され、そして開示されている化合物は、黄班変性症の処置、予防、又は改善において利益を明確に提供することになる。上記で論議されたこのタイプの化合物の作用は、上記に言及されている、この化合物の十分な曝露継続時間、処置された対象における単に可溶性メディエーターの血中濃度によって評価することができる。

最初の検討では、２−［４−（７−エチル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル）−フェニル］−プロパン−２−オールは、３、１０、及び３０ｍｐｋ用量で試験し、そして２−（３−フルオロ−フェニル）−４−メチル−ピリミジン−５−カルボン酸インドール−１−イルアミド（ｈＰＧＤＳ阻害剤）は、１０ｍｐｋで試験した。２−［４−（７−エチル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル）−フェニル］−プロパン−２−オールでの３、１０、及び３０ｍｐｋでラットのＰＯ処置によって、それぞれ、１１．３％、３６．６％、及び３２．２％のＣＮＶプラーク厚の減少がもたらされた。更に、２−（３−フルオロ−フェニル）−４−メチル−ピリミジン−５−カルボン酸インドール−１−イルアミド１０ｍｐｋでのＰＯ処置によって、図１に示されているように４０．７％のＣＮＶプラーク厚の減少がもたらされた。このことは陽性対照であり、ＣＮＶプラーク厚の２５、９％の減少をもたらす現在の治療標準のひとつであるトリアムシノロンアセトニドの硝子体注射と比較して優れていた。

第二の検討では、２−［４−（７−エチル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル）−フェニル］−プロパン−２−オールを、１．２５、６、及び３０ｍｐｋ用量でＰＯ、ＢＩＤで試験した。更に、リン酸モノ−｛６−［５−フルオロ−２−（３，４，５−トリメトキシ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イルアミノ］−２，２−ジメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ピリド［３，２−ｂ］［ｌ，４］オキサジン−４−イルメチル｝エステル・酢酸塩及び２−（３−｛６−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−エチルアミノ］−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル｝−フェニル）−２−メチル−プロピオン酸・リン酸塩を、それぞれ、同じ投与計画で３０ｍｐｋ及び１２．５ｍｐｋで試験した。我々はまだ組織学的スライドからＣＮＶプラーク厚を算出していないが、蛍光血管撮影画像の暫定的なデータによれば、試験化合物のすべてに対して顕著な有効性があることが示唆されている。この画像及び説明は図２及び図３に提供されている。

回収したデータはまた、ラットＬＩＭＤモデルで評価されたこうした化合物はＣＮＶ形成を顕著に減少させること実証していることを明確に示し、これは組織学的な解析並びに網膜蛍光血管造影法による脈絡膜新生血管プラーク形成の厚みによって測定された。

このデータは、こうしたタイプの化合物が滲出型ＡＭＤの処置のための適用を直ちに有することを確証した。更に、こうした化合物は、滲出型ＡＭＤを処置し、そして乾燥型（地図状萎縮）から滲出型へのＡＭＤの進行を阻止するためのこの発明の新規な方法において明確に有用である。このデータはまた、ＡＭＤの処置においてトリプターゼβ阻害剤又は他のキーとなるマスト細胞阻害剤のような化合物が有益でありうることを示している。この発明の方法において適用を有するこうしたトリプターゼβ阻害剤の一つの例は、４−（５−アミノメチル−２−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−［７−フルオロ−１−（２−メトキシ−エチル）−４−トリフルオロメトキシ−ｌＨ−インドール−３−イル］−メタノン（下記に示されている）である。

トリプターゼβ阻害剤の他の例は、米国特許番号第６，９７７，２８３号及びＰＣＴ公開出願番号ＷＯ ２００５／０９７７８０に記載されており、ここでこれらは引用によって全体として本明細書中に組み込まれる。加えて、ＤＰアンタゴニストからのデータは、ＮＫ、ＮＫＴ細胞並びに樹状細胞の活性化を変化させることは、ＡＭＤの処置のための有効なアプローチでありうることを示している。

この発明は、本明細書中に述べられている特定の実施形態によってその範囲は限定されない。実際に、本明細書中に述べられているものに加えて、本発明の様々な改変は、上述の説明及び添付の図面から当技術分野における当業者にとって明らかになるであろう。こうした改変は、添付の請求項の範囲内に入ることが意図されている。

Claims (34)

1. 患者の脈絡膜血管新生を予防し、処置し、又は改善する方法であって、免疫系がＩ型免疫応答及びＩＩ型免疫応答を有する、患者の免疫系を調節する有効な量の化合物を、患者に化合物を投与することが化合物の投与前の患者のＩ型免疫応答に比較して患者のＩ型免疫応答を増加させるように、患者に投与することを含んでなる、上記方法。
2. 化合物が、
   （ａ）ｓｙｋマルチキナーゼ阻害薬；
   （ｂ）ｈＰＧＤＳ阻害薬；及び
   （ｃ）ＤＰアンタゴニスト
   から成る群より選択される、請求項１に記載の方法。
3. ｓｙｋマルチキナーゼ阻害薬が、リン酸 モノ−｛６−［５−フルオロ−２−（３，４，５−トリメトキシ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イルアミノ］−２，２−ジメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ピリド［３，２−ｂ］［ｌ，４］オキサジン−４−イルメチル｝エステル・酢酸塩
   

   

   及び
   ２−［４−（７−エチル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル）−フェニル］−プロパン−２−オール
   

   

   から成る群より選択される、請求項２に記載の方法。
4. ｈＰＧＤＳ阻害薬が、
   ２−（３−フルオロ−フェニル）−４−メチル−ピリミジン−５−カルボン酸 インドール−１−イルアミド
   

   

   ２−ピリジン−２−イル−ピリミジン−５−カルボン酸３−［５−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−ｌ，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−ベンジルアミド
   

   

   ４−メチル−２−ピリジン−２−イル−ピリミジン−５−カルボン酸（５−フルオロ−３−メチル−インドール−１−イル）−アミド
   

   

   から成る群より選択される、
   請求項２に記載の方法。
5. ＤＰアンタゴニストが、
   ２−（３−｛６−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−エチルアミノ］−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル｝−フェニル）−２−メチル−プロピオン酸・リン酸塩
   

   

   である、請求項２に記載の方法。
6. 化合物が患者の免疫細胞の活性を調節する、請求項１〜５のいずれか１項に記載の方法。
7. 免疫細胞が、ナチュラルキラー細胞（ＮＫ細胞）、ナチュラルキラーＴ細胞（ＮＫＴ細胞）、マスト細胞、樹状細胞、好酸球、好塩基球及び好中球から成る群より選択される顆粒球、又はその任意の組み合わせである、請求項６に記載の方法。
8. 脈絡膜血管新生を予防し、処置し又は改善することが、更に患者の滲出型黄斑変性症を予防し、処置し又は改善する、請求項１〜７のいずれか１項に記載の方法。
9. 脈絡膜血管新生を予防し、処置し又は改善することが、更に患者の加齢性黄斑変性症を予防し、処置し又は改善する、請求項１〜７のいずれか１項に記載の方法。
10. 患者の黄斑変性症を処置し、改善し又は予防する方法であって、免疫系がＩ型免疫応答及びＩＩ型免疫応答を有する、患者の免疫系を調節する有効な量の化合物を、患者に化合物を投与することが化合物の投与前の患者のＩ型免疫応答に比較して患者のＩ型免疫応答を増加するように、患者に投与することを含んでなる、上記方法。
11. 患者の黄斑変性症が加齢性黄斑変性症である、請求項１０に記載の方法。
12. 化合物が患者の免疫細胞の活性を調節する、請求項１０又は１１に記載の方法。
13. 免疫細胞が、ナチュラルキラー細胞（ＮＫ細胞）、ナチュラルキラーＴ細胞（ＮＫＴ細胞）、マスト細胞、樹状細胞、好酸球、好塩基球及び好中球から成る群より選択される顆粒球、又はその任意の組み合わせを含んでなる、請求項１２に記載の方法。
14. 化合物が、
    （ａ）ｓｙｋマルチキナーゼ阻害薬；
    （ｂ）ｈＰＧＤＳ阻害薬；及び
    （ｃ）ＤＰアンタゴニスト
    から成る群より選択される、請求項１０〜１３のいずれか１項に記載の方法。
15. ｓｙｋマルチキナーゼ阻害薬が、リン酸 モノ−｛６−［５−フルオロ−２−（３，４，５−トリメトキシ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イルアミノ］−２，２−ジメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ピリド［３，２−ｂ］［ｌ，４］オキサジン−４−イルメチル｝エステル・酢酸塩
    

    

    である、請求項１４に記載の方法。
16. ｈＰＧＤＳ阻害薬が、
    ２−（３−フルオロ−フェニル）−４−メチル−ピリミジン−５−カルボン酸 インドール−１−イルアミド
    

    

    ２−ピリジン−２−イル−ピリミジン−５−カルボン酸 ３−［５−（ｌ−ヒドロキシ−ｌ−メチル−エチル）−ｌ，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−ベンジルアミド
    

    

    ４−メチル−２−ピリジン−２−イル−ピリミジン−５−カルボン酸 （５−フルオロ−３−メチル−インドール−１−イル）−アミド
    

    

    から成る群より選択される、請求項１４に記載の方法。
17. ＤＰアンタゴニストが、２−（３−｛６−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−エチルアミノ］−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル｝−フェニル）−２−メチル−プロピオン酸・リン酸塩
    

    

    である、請求項１４に記載の方法。
18. 患者の黄斑変性症を予防し、処置し又は改善する方法であって、免疫系がＩ型免疫応答及びＩＩ型免疫応答を有する、患者の免疫系を調節する有効な量の化合物を、患者に化合物を投与することが化合物の投与前の患者のＩ型免疫応答に比較して患者のＩ型免疫応答を増加するように、患者に投与することを含んでなる、上記方法。
19. 患者の黄斑変性症が加齢性黄斑変性症である、請求項１８に記載の方法。
20. 化合物の投与が、更に患者の脈絡膜血管新生を予防し、処置し又は改善する、請求項１８又は１９に記載の方法。
21. 化合物が患者の免疫細胞の活性を調節する、請求項１８〜２０のいずれか１項に記載の方法。
22. 免疫細胞が、ナチュラルキラー細胞（ＮＫ細胞）、ナチュラルキラーＴ細胞（ＮＫＴ細胞）、マスト細胞、樹状細胞、好酸球、好塩基球及び好中球から成る群より選択される顆粒球、又はその任意の組み合わせを含んでなる、請求項２１に記載の方法。
23. 化合物が、
    （ａ）ｓｙｋマルチキナーゼ阻害薬；
    （ｂ）ｈＰＧＤＳ阻害薬；及び
    （ｃ）ＤＰアンタゴニスト
    から成る群より選択される、請求項１８〜２２のいずれか１項に記載の方法。
24. ｓｙｋマルチキナーゼ阻害薬が、リン酸 モノ−｛６−［５−フルオロ−２−（３，４，５−トリメトキシ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イルアミノ］−２，２−ジメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ピリド［３，２−ｂ］［ｌ，４］オキサジン−４−イルメチル｝エステル・酢酸塩
    

    

    である、請求項２３に記載の方法。
25. ｈＰＧＤＳ阻害薬が、
    ２−（３−フルオロ−フェニル）−４−メチル−ピリミジン−５−カルボン酸 インドール−１−イルアミド
    

    

    ２−ピリジン−２−イル−ピリミジン−５−カルボン酸 ３−［５−（ｌ−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−ｌ，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−ベンジルアミド
    

    

    ４−メチル−２−ピリジン−２−イル−ピリミジン−５−カルボン酸 （５−フルオロ−３−メチル−インドール−１−イル）−アミド
    

    

    から成る群より選択される、請求項２３に記載の方法。
26. ＤＰアンタゴニストが、
    ２−（３−｛６−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−エチルアミノ］−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル｝−フェニル）−２−メチル−プロピオン酸・リン酸塩
    

    

    である、請求項２３に記載の方法。
27. Ｉ型免疫応答及びＩＩ型免疫応答を有する患者の黄斑変性症を処置し、予防し又は改善する方法であって、有効な量の患者の免疫細胞の活性を調節する化合物を患者に投与することを含んでなり、ここで免疫細胞は、ナチュラルキラー細胞（ＮＫ細胞）、ナチュラルキラーＴ細胞（ＮＫＴ細胞）、マスト細胞、樹状細胞、好酸球、好塩基球及び好中球から成る群より選択される顆粒球、又はその任意の組み合わせを含んでなり、この投与によって化合物の投与前の患者のＩ型免疫応答に比較して患者のＩ型免疫応答を増加させ、そしてＩ型応答の該増加が患者の脈絡膜血管新生を処置し、改善し又は予防する、上記方法。
28. 黄斑変性症が加齢性黄斑変性症である、請求項２７に記載の方法。
29. 化合物が、
    （ａ）ｓｙｋマルチキナーゼ阻害薬；
    （ｂ）ｈＰＧＤＳ阻害薬；及び
    （ｃ）ＤＰアンタゴニスト
    から成る群より選択される、請求項２７又は２８に記載の方法。
30. ｓｙｋマルチキナーゼ阻害薬が、リン酸 モノ−｛６−［５−フルオロ−２−（３，４，５−トリメトキシ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イルアミノ］−２，２−ジメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ピリド［３，２−ｂ］［ｌ，４］オキサジン−４−イルメチル｝エステル・酢酸塩；及び
    ２−［４−（７−エチル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル）−フェニル］−プロパン−２−オールから成る群より選択される、請求項２９に記載の方法。
31. ｈＰＧＤＳ阻害薬が、
    ２−（３−フルオロ−フェニル）−４−メチル−ピリミジン−５−カルボン酸 インドール−１−イルアミド；
    ２−ピリジン−２−イル−ピリミジン−５−カルボン酸 ３−［５−（ｌ−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−ｌ，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−ベンジルアミド；及び
    ４−メチル−２−ピリジン−２−イル−ピリミジン−５−カルボン酸 （５−フルオロ−３−メチル−インドール−１−イル）−アミド
    から成る群より選択される、請求項２９に記載の方法。
32. ＤＰアンタゴニストが、
    ２−（３−｛６−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−エチルアミノ］−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル｝−フェニル）−２−メチル−プロピオン酸・リン酸塩
    である、請求項２９に記載の方法。
33. Ｉ型免疫応答及びＩＩ型免疫応答を有する免疫系を有する患者の滲出型黄斑変性症を予防し、処置し又は改善する方法であって、有効な量の患者の免疫細胞の活性を調節する化合物を、該化合物の投与前のＩ型免疫応答に比較して患者のＩ型免疫応答を増加させ、そしてＩ型応答の該増加が患者の脈絡膜血管新生を改善し、又は予防するように、患者に投与することを含んでなり、ここで免疫細胞はナチュラルキラー細胞（ＮＫ細胞）、ナチュラルキラーＴ細胞（ＮＫＴ細胞）、マスト細胞、樹状細胞、好酸球、好塩基球及び好中球から成る群より選択される顆粒球、又はその任意の組み合わせを含んでなり、ここで化合物が、
    （ａ）リン酸 モノ−｛６−［５−フルオロ−２−（３，４，５−トリメトキシ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イルアミノ］−２，２−ジメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ピリド［３，２−ｂ］［ｌ，４］オキサジン−４−イルメチル｝エステル・酢酸塩；
    （ｂ）２−［４−（７−エチル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル）−フェニル］−プロパン−２−オール；
    （ｃ）２−（３−フルオロ−フェニル）−４−メチル−ピリミジン−５−カルボン酸 インドール−１−イルアミド；
    （ｄ）２−（３−｛６−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−エチルアミノ］−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル｝−フェニル）−２−メチル−プロピオン酸・リン酸塩；
    （ｅ）２−ピリジン−２−イル−ピリミジン−５−カルボン酸 ３−［５−（ｌ−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−ベンジルアミド；及び
    （ｆ）４−メチル−２−ピリジン−２−イル−ピリミジン−５−カルボン酸 （５−フルオロ−３−メチル−インドール−ｌ−イル）−アミド
    から成る群より選択される、上記方法。
34. Ｉ型免疫応答及びＩＩ型免疫応答を有する免疫系を有する患者の黄斑変性症を予防し、処置し又は改善する方法であって、有効な量の患者の免疫細胞の活性を調節する化合物を、該化合物の投与前のＩ型免疫応答に比較して患者のＩ型免疫応答を増加させ、そしてＩ型応答の該増加が患者の脈絡膜血管新生を処置し、改善し、又は予防するように、患者に投与することを含んでなり、ここで免疫細胞はナチュラルキラー細胞（ＮＫ細胞）、ナチュラルキラーＴ細胞（ＮＫＴ細胞）、マスト細胞、樹状細胞、好酸球、好塩基球及び好中球から成る群より選択される顆粒球、又はその任意の組み合わせを含んでなり、ここで化合物が、
    （ａ）リン酸 モノ−｛６−［５−フルオロ−２−（３，４，５−トリメトキシ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イルアミノ］−２，２−ジメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ピリド［３，２−ｂ］［ｌ，４］オキサジン−４−イルメチル｝エステル・酢酸塩；
    （ｂ）２−［４−（７−エチル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル）−フェニル］−プロパン−２−オール；
    （ｃ）２−（３−フルオロ−フェニル）−４−メチル−ピリミジン−５−カルボン酸 インドール−１−イルアミド；
    （ｄ）２−（３−｛６−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−エチルアミノ］−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル｝−フェニル）−２−メチル−プロピオン酸・リン酸塩；
    （ｅ）２−ピリジン−２−イル−ピリミジン−５−カルボン酸 ３−［５−（ｌ−ヒドロキシ−ｌ−メチル−エチル）−ｌ，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−ベンジルアミド；及び
    （ｆ）４−メチル−２−ピリジン−２−イル−ピリミジン−５−カルボン酸 （５−フルオロ−３−メチル−インドール−ｌ−イル）−アミド
    から成る群より選択される、上記方法。

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