PT1856135E - Pró-fármacos de compostos 2,4-pirimidinodiamina e suas utilizações - Google Patents

Pró-fármacos de compostos 2,4-pirimidinodiamina e suas utilizações Download PDF

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Description

1
DESCRIÇÃO
"PRÓ-FÁRMACOS DE COMPOSTOS 2,4-PIRIMIDINODIAMINA E SUAS UTILIZAÇÕES"
1. REFERÊNCIAS CRUZADAS
Este requerimento reivindica o beneficio, ao abrigo de 35 U.S.C. §119 (e), do requerimento provisório N° de Série 60/645,424, registado em 19 de Janeiro de 2005, e requerimento provisório N° de Série 60/654,620, registado em 18 de Fevereiro de 2005.
2. DOMÍNIO A presente divulgação refere-se a pró-fármacos de compostos 2,4-pirimidinodiamina biologicamente activos, composições farmacêuticas compreendendo os pró-fármacos, e aos pró-fármacos e composições para utilização numa variedade de contextos, tais como no tratamento ou prevenção de várias doenças.
3. CONTEXTO A reticulação de receptores Fc, tal como o receptor de elevada afinidade para a IgE (FcBRI) e/ou o receptor de elevada afinidade para a IgG (FcyRI), activa uma cascata de sinalização em mastócitos, basófilos e outras células imunológicas que leva à libertação de mediadores químicos responsáveis por numerosos eventos adversos. Por exemplo, essa reticulação leva à libertação de mediadores pré-formados de reacções de hipersensibilidade anafiláctica do Tipo I (imediatas), como histamina, de sitios de armazenamento em grânulos vis desgranulação. Também conduz 2 à síntese e libertação de outros mediadores, incluindo leucotrienos, prostaglandinas e factores activadores de plaquetas (PAFs), que desempenham papéis importantes em reacções inflamatórias. Mediadores adicionais que são sintetizados e libertados por reticulação de receptores Fc incluem citoquinas e óxido nítrico. A (s) cascata(s) de sinalização activada(s) por reticulação de receptores Fc, como FceRl e/ou FcyRI, compreende(m) uma série de proteínas celulares. Entre os propagadores de sinais intracelulares mais importantes estão as tirosina quinases. E uma tirosina quinase importante envolvida nas vias de transdução do sinal associadas à reticulação dos receptores FcBRI e/ou FcyRI, bem como outras cascatas de transdução do sinal, é a Syk quinase (ver Valent et al., 2002, intl. J. Hematol. 75(4): 257-362 para uma revisão).
Os mediadores libertados devido à reticulação dos receptores FceRI e FcyRI são responsáveis ou desempenham papéis importantes na manifestação de numerosos eventos adversos. Recentemente foram descobertas várias classes de compostos 2,4-pirimidinodiamina que inibem as cascatas de sinalização do FceRI e/ou FcyRI que têm uma miríade de utilizações terapêuticas. Ver, isto é, requerimento U.S. N° de Série 10/355,543 registado em 31 de Janeiro de 2003 (US 2004/0029902A1), requerimento internacional N° de Série PCT/US03/03022, registado em 31 de Janeiro de 2003 (WO 03/063794), requerimento U.S. N° de Série 10/631,029 registado em 9 de Julho de 2003 (US 2007/0060603), requerimento internacional N° de Série PCT/US03/24087 (WO 2004/014382), requerimento U.S. N° de Série 10/903,263 registado em 30 de Julho de 2004 (US2005/0234049), e requerimento internacional N° de Série PCT/US2004/24716 (WO 3 2005/016893) . Não obstante muitos destes compostos exibirem boas propriedades de biodisponibilidade, nalguns casos pode ser desejável adequar a sua solubilidade ou outras propriedades de modo a optimizar a sua biodisponibilidade por vias de administração especificadas.
4. RESUMO A presente invenção proporciona um composto que tem a fórmula estrutural:
oh ou um sal farmaceuticamente aceitável ou hidrato, solvato ou N-óxido do composto ou sal. A presente divulgação descreve pró-fármacos de compostos 2,4-pirimidinodiamina que têm uma miríade de actividades biológicas, e assim utilizações terapêuticas, composições compreendendo os pró-fármacos, métodos e intermediários úteis para sintetizar os pró-fármacos e métodos para utilizar os pró-fármacos numa variedade de contextos in vitro e in vivo, incluindo no tratamento e/ou prevenção de doenças mediadas, pelo menos em parte, pela activação de cascatas de sinalização de receptores Fc.
Os pró-fármacos descritos compreendem geralmente um composto 2,4-pirimidinodiamina biologicamente activo que está substituído no átomo de azoto de um ou mais grupos amina primária ou secundária com um pró-grupo Rp que é metabolizado ou transformado de outro modo, nas condições de utilização, para originar a 2,4-pirimidinodiamina 4 activa. Nalgumas formas de realização, o pró-grupo Rp é um pró-grupo que contém fósforo. Nalgumas formas de realização, o pró-grupo inclui um grupo ou fracção que é metabolizado, nas condições de utilização, dando origem a um intermediário instável α-hidroximetilo, a-aminometilo ou α-tiometilo, que então é suplementarmente metabolizado in vivo dando origem ao fármaco 2,4-pirimidinodiamina activo. Nalgumas formas de realização, o pró-grupo inclui uma fracção a-hidroxialquilo, α-aminoalquilo ou a-tioalquilo, por exemplo, uma fracção α-hidroximetilo, a-aminometilo, a-tiometilo, que é metabolizada, nas condições de utilização, dando origem ao fármaco 2,4-pirimidinodiamina activo. Por exemplo, nalgumas formas de realização, o pró-grupo Rp tem a fórmula -CRdRd-AR3, em que cada Rd, independentemente do outro, é seleccionado de hidrogénio, ciano, (C1-C20) alquilo opcionalmente substituído, (C1-C20) perfluoro-alquilo, (C7-C30) arilalquilo opcionalmente substituído e heteroarilalquilo de 6-30 membros opcionalmente substituído, em que cada substituinte opcional, independentemente dos outros, é seleccionado de hidrogénio, alquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo e heteroalquilo, ou então, alternativamente, os dois R4 são tomados em conjunto com o átomo de carbono ao qual estão ligados para formar um cicloalquilo contendo desde 3 até 8 átomos de carbono; A é seleccionado de O, Se NR50, em que R50 é seleccionado de hidrogénio, alquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo e ciclo-heteroalquilo, ou alternativamente é combinado com R3 e, em conjunto com o azoto ao qual estão ligados, formam um anel com três até sete membros; e R3 representa um grupo que pode ser metabolizado in vivo para dar origem a um grupo de fórmula -CRdRd-AH, em que Rd e A são como previamente definidos. 5 A identidade de R3 não é critica desde que possa ser metabolizado, nas condições de utilização desejadas - por exemplo, nas condições acidicas do estômago e/ou por enzimas in vivo - para dar origem a um grupo de fórmula -CRdRd-AH, em que A e Rd são como definidos previamente. Assim, os profissionais apreciarão que R3 pode compreender virtualmente qualquer grupo protector de hidroxilo, amina ou tiol conhecido ou descoberto posteriormente. Podem encontrar-se exemplos não limitativos de grupos protectores adequados, por exemplo, em "Protective Groups in Organic Synthesis", Greene & Wuts, 2a Edição, John Wiley & Sons, Nova Iorque, 1991 (especialmente as páginas 10-142 (álcoois), 277-308 (tióis) e 309-405 (aminas)).
Numa forma de realização especifica, R3 inclui, juntamente com A, uma ligação éter, tioéter, éter de sililo, tioéter de sililo, éster, tioéster, amida, carbonato, tiocarbonato, carbamato, tiocarbamato ou ureia, -0CH2S03R, em que R é hidrogénio, alquilo, arilo, aril- alquilo ou um sal metálico (por exemplo, sódio, litio, potássio); -GCH2+N (R51) 3M”, em que G está ausente, -OPO3-, OSO3- ou —C02—, R51 é hidrogénio, alquilo, arilo, aril- alquilo, ciclo-heteroalquilo ou ciclo-heteroalquilalquilo e M” é um contra-ião, habitualmente um ião haleto ou afim (acetato, sulfato, fosfato, etc.). Formas de realização exemplificativas especificas incluem, mas não se limitam a estas, pró-grupos Rp em que R3 é seleccionado de Rf, C (O) Rf, -C(0)0Rf, -C (O)NRf e -SiRfRfRf, em que cada Rf, independentemente dos outros, é seleccionado de hidrogénio, alquilo de cadeia curta opcionalmente substituído, heteroalquilo de cadeia curta opcionalmente substituído, cicloalquilo de cadeia curta opcionalmente substituído, heterocicloalquilo de cadeia curta opcionalmente substituído, (C6-C10) arilo opcionalmente substituído, 6 heteroarilo com 5-10 membros opcionalmente substituído, (C7-C18) arilalquilo opcionalmente substituído e heteroarilalquilo de 6-18 membros opcionalmente substituído. Numa forma de realização específica, cada Rf é o mesmo. A identidade do(s) pró-grupo(s) Rp pode ser seleccionada para adequar a solubilidade em água e outras propriedades do composto 2,4-pirimidinodiamina activo subjacente de modo a serem optimizadas para um modo de administração particular. Também pode ser seleccionada para proporcionar remoção em órgãos e/ou tecidos especificados do corpo, tais como, por exemplo, no tracto digestivo, no sangue e/ou soro, ou via enzimas que residem em órgãos específicos, como o fígado.
Nalgumas formas de realização, pró-grupos Rp que são pró-grupos que contêm fósforo incluem fracções fosfato que podem ser clivadas in vitro por enzimas como esterases, lipases e/ou fosfatases. Essas enzimas são predominantes em todo o corpo, residindo, por exemplo, no estômago e tracto digestivo, sangue e/ou soro, e virtualmente em todos os tecidos e órgãos. Esses pró-grupos Rp que contêm fosfato irão geralmente aumentar a solubilidade em água do composto 2,4-pirimidinodiamina activo subjacente, tornando esses pró-fármacos que contêm fosfato idealmente adequados para modos de administração onde é desejável a solubilidade em água, tais como, por exemplo, os modos de administração oral, bucal, intravenosa, intramuscular e ocular.
Nalgumas formas de realização, cada pró-grupo Rp que contém fosfato presente no pró-fármaco tem a fórmula -(CRdRd) y-0-P(O)(OH)(OH), ou respectivo sal, em que Rd é como previamente definido e y é um inteiro que varia desde 1 até 3, tipicamente 1 ou 2. Numa forma de realização específica, cada Rd, independentemente dos outros, é seleccionado de 7 hidrogénio, alquilo de cadeia curta substituído ou não substituído, fenilo substituído ou não substituído, metilo substituído ou não substituído e benzilo substituído ou não substituído. Noutra forma de realização específica, cada Rd, independentemente dos outros, é seleccionado de hidrogénio e alquilo de cadeia curta não substituído. Pró-grupos Rp que contêm fosfato exemplificativos específicos incluem -CH2-0-P (0) (OH) (OH) e -CH2CH2-O-P (0) (OH) (OH) e/ou OS sais correspondentes. Não pretendendo ficar limitado por qualquer teoria de funcionamento, quando y for 1 nos pró-grupos Rp que contêm fosfato exemplificativos, crê-se que os pró-fármacos que contêm fosfato são convertidos in vivo por enzimas, como fosfatases, lipases e/ou esterases, nas hidroximetilaminas correspondentes, que então são suplementarmente metabolizadas in vivo pela eliminação de formaldeído para dar origem ao composto fármaco 2,4-pirimidinodiamina activo. Os produtos secundários metabólicos de fosfato e formaldeído são inócuos.
Quando y for 2 nos pró-fármacos que contêm fosfato exemplificativos, crê-se que os pró-fármacos são metabolizados no composto fármaco 2,4-pirimidinodiamina activo in vivo por eliminação de fosfato de enol, que é suplementarmente metabolizado em acetaldeído e fosfato. Os produtos secundários metabólicos de fosfato e acetaldeído são inócuos.
Os profissionais apreciarão que certos tipos de precursores podem ser convertidos in vivo em grupos fosfato. Esses precursores incluem, a título exemplificativo e não limitativo, ésteres de fosfato, fosfitos e ésteres de fosfito. Por exemplo, os fosfitos podem ser oxidados in vivo em fosfatos. Ésteres de fosfato podem ser hidrolisados in vivo em fosfatos. Ésteres de fosfito podem ser oxidados in vivo em ésteres de fosfato, que por sua vez podem ser hidrolisados in vivo em fosfatos. Como consequência da capacidade destes grupos precursores de fosfato para serem convertidos em fosfato in vivo, os pró-fármacos também podem incluir pró-grupos que compreendem esses precursores de fosfato. Nalgumas formas de realização, os grupos precursores de fosfato podem ser directamente metabolizados no fármaco 2,4-pirimidinodiamina activo sem serem primeiramente convertidos num pró-fármaco de fosfato. Noutras formas de realização, pró-fármacos compreendendo pró-grupos que incluem esses precursores de fosfato são primeiramente metabolizados no pró-fármaco de fosfato correspondente, que então é metabolizado no fármaco 2,4-pirimidinodiamina activo via uma hidroximetilamina, como discutido acima.
Nalgumas formas de realização, esses grupos precursores de fosfato são ésteres de fosfato. Os ésteres de fosfato podem ser aciclicos ou cíclicos, e podem ser triésteres de fosfato ou diésteres de fosfato. Esses ésteres são geralmente menos solúveis em água do que os pró-fármacos ácidos de fosfato correspondentes e do que os compostos 2,4-pirimidinodiamina activos correspondentes; em consequência, são tipicamente adequados para modos de distribuição de pró-fármacos de compostos 2,4-pirimidinodiamina activos onde for desejada fraca solubilidade em água, incluindo, a título exemplificativo e não limitativo, administração via inalação. A solubilidade do pró-fármaco pode ser especificamente ajustada para modos de administração específicos por selecção apropriada do número e identidade (s) dos grupos de esterificação do éster de fosfato. 0 mecanismo pelo qual 0 grupo éster de fosfato é metabolizado no grupo fosfato correspondente pode ser 9 controlado por selecção apropriada das fracções de esterificação. Por exemplo, é bem conhecido que certos ésteres são instáveis em ácido (ou base), gerando o fosfato correspondente nas condições acidicas do estômago e tracto digestivo. Nos casos em que for desejável que o pró-fármaco de éster de fosfato seja metabolizado no pró-fármaco de fosfato correspondente no tracto digestivo (tal como, por exemplo, quando os pró-fármacos são administrados oralmente), podem ser seleccionados pró-grupos de éster de fosfato que são instáveis em ácido. Outros tipos de ésteres de fosfato são estáveis em ácido e base, sendo convertidos nos fosfatos correspondentes via enzimas presentes em certos tecidos e órgãos do corpo (ver, por exemplo, os vários ésteres cíclicos de fosfato descritos em Erion et al., 2004, J. Am. Chem. Soc. 126: 5154-5163). Nos casos em que é desejável converter um pró-fármaco de éster de fosfato no pró-fármaco de fosfato correspondente num tecido ou sítio alvo do corpo desejado, podem ser seleccionados ésteres de fosfato com as propriedades metabólicas desejadas.
Nalgumas formas de realização, cada pró-grupo Rp que contém éster de fosfato do pró-fármaco é um éster de fosfato acíclico de fórmula -(CRdRd) yO-P(O) (OH) (ORc) ou -(CRdRd) y-O-P (0) (OR°) (0RC), ou respectivo sal, em que cada Rc, independentemente dos outros, é seleccionado de alquilo de cadeia curta substituído ou não substituído, (C6-C14) arilo (e.g., fenilo, naftilo, 4-alcoxifenilo de cadeia curta, 4-metoxifenilo) substituído ou não substituído, (C7-C20) arilalquilo (e.g., benzilo, 1-feniletan-l-ilo, 2-feniletan-1-ilo) substituído ou não substituído, -(CRdRd) y-ORf, (CRdRd) y-0-C (O) Rf, -(CRdRd)y-0-C(0)0Rf, - (CRdRd) y-S-C (O) Rf, - (CRdRd)y-S-C(0)0Rf, - (CRdRd) y-NH-C (O) Rf, - (CRdRd) y-NH-C (O) ORf e -Si(Rd)3, em que Rd, Rf e y são definidos como acima. Numa forma de realização específica, cada Rd é seleccionado de hidrogénio e alquilo de cadeia curta não substituído e/ou cada Rc é um alcanilo de cadeia curta não substituído ou benzilo. Pró-grupos de éster de fosfato exemplificativos específicos incluem, mas não se limitam a estes, -CH2-0-P(0) (OH) (0RC) , -CH2CH2-0-P (0) (OH) (0RC) , -CH2-0-P (0) (0RC) (0RC) e -CH2CH2-OP (0) (0RC) (0RC), em que Rc é seleccionado de alcanilo de cadeia curta, i-propilo e t-butilo.
Noutras formas de realização, cada pró-grupo Rp que contém éster de fosfato é um éster de fosfato cíclico de fórmula:
em que cada Rg, independentemente dos outros, é seleccionado de hidrogénio e alquilo de cadeia curta; cada Rh, independentemente dos outros, é seleccionado de hidrogénio, alquilo de cadeia curta substituído ou não substituído, ciclo-heteroalquilo de cadeia curta substituído ou não substituído, (C6-C14) arilo substituído ou não substituído, (C7-C20)arilalquilo substituído ou não substituído e heteroarilo de 5-14 membros substituído ou não substituído; z é um inteiro que varia desde 0 até 2, e Rd e y são como definidos previamente. Numa forma de realização específica, cada pró-grupo Rp que contém éster de fosfato é um éster de fosfato cíclico de fórmula: 11 em que Rd, Rh e y são como definidos previamente. 0 mecanismo pelo qual pró-fármacos de éster de fosfato cíclico, incluindo aqueles pró-grupos de éster de fosfato ciclico que são metabolizados in vivo no composto fármaco activo, depende em parte da identidade do substituinte Rh. Por exemplo, pró-grupos de éster de fosfato ciclico nos quais cada Rh, independentemente dos outros, é seleccionado de hidrogénio e alquilo de cadeia curta são clivados in vivo por esterases. Assim, nalgumas formas de realização, os pró-grupos de éster de fosfato cíclico são seleccionados de modo a poderem ser clivados in vivo por esterases. Exemplos específicos desses pró-grupos de éster de fosfato cíclico incluem mas não se limitam a pró-grupos seleccionados de:
•{CR^h-O-P -{CR^R%-0-F O.
“· -(cR*vo4'Y*e Me
0 HP~<\ C> -(CRdRd)y“0~P Q Me e Me
Me
Alternativamente, pró-fármacos de éster de fosfato cíclico com pró-grupos nos quais os substituintes Rh são grupos arilo, arilalquilo e heteroarilo substituídos ou não substituídos não são tipicamente clivados por esterases, em 12 vez disso são metabolizados no pró-fármaco activo por enzimas, como enzimas citocromo Ρ450, que residem no fígado. Por exemplo, uma série de pró-fármacos nucleotídicos de éster de fosfato cíclico que sofrem uma reacção de clivagem oxidativa catalisada por uma enzima citocromo P450 (CYP) expressa predominantemente no fígado é descrita em Erion et al., 2004, J. Am. Chem. Soc. 126: 5154-5163. Nalgumas formas de realização, os pró-grupos de éster de fosfato cíclico são seleccionados de modo a poderem ser clivados por enzimas CYP expressas no fígado. Formas de realização exemplificativas específicas desses pró-grupos Rp que contêm éster de fosfato cíclico incluem mas não se limitam a pró-grupos com a fórmula: em que Rh é seleccionado de fenilo, 3-clorofenilo, 4-piridilo e 4-metoxifenilo.
Como será apreciado pelos profissionais, fosfitos e ésteres de fosfito podem sofrer oxidação in vivo para originar os análogos fosfato e éster de fosfato correspondentes. Essas reacções podem ser realizadas in vivo, por exemplo, por enzimas oxidase, enzimas óxido-redutase e outras enzimas oxidativas. Assim, os pró-grupos Rp que contêm fósforo também podem incluir análogos fosfito e éster de fosfito de qualquer um dos pró-grupos de fosfato e éster de fosfato descritos acima. Nalgumas formas de realização, os pró-grupos Rp que contêm fósforo incluem, mas não se limitam a estes, grupos de fórmula -(CRdRd)y-0-Ρ (OH) (OH) , - (CRdRd) y-O-P (OH) (ORe) e - (CRdRd) y-0-P (ORc) (Rc) , ou respectivos sais, em que Rd, Re e y são como definidos previamente. Formas de realização específicas 13 exemplificativas incluem grupos nos quais cada Rd, independentemente dos outros, é seleccionado de hidrogénio e alquilo de cadeia curta não substituído e/ou cada Re, independentemente dos outros, é seleccionado de alcanilo de cadeia curta não substituído e benzilo. Pró-grupos de fosfito e éster de fosfito acíclicos exemplificativos específicos incluem mas não se limitam a -CH2-0-P(OH)(OH), -CH2CH2-O-P (OH) (OH) , -CH2-O-P (OH) (0Re) e -CH2CH2-O-P(ORe)(ORe), em que cada Re é seleccionado de alcanilo de cadeia curta, í-propilo e t-butilo. Pró-fármacos de éster de fosfito cíclicos exemplificativos e específicos incluem análogos de fosfito dos pró-grupos éster de fosfato cíclicos descritos acima. Conceptualmente, compostos pró-fármacos incluindo esses pró-grupos fosfito e/ou éster de fosfito podem ser considerados pró-fármacos dos pró-fármacos fosfato e éster de fosfato correspondentes.
Como mencionado acima, crê-se que certos pró-fármacos que contêm fosfato são metabolizados in vivo através das hidroximetilaminas correspondentes. Apesar destas hidroximetilaminas serem metabolizadas in vivo nos compostos 2,4-pirimidinodiamina activos correspondentes, são estáveis a pH 7 e podem ser preparadas e administradas na forma de pró-fármacos que contêm hidroxialquilo. Nalgumas formas de realização, cada pró-grupo Rp que contém hidroxialquilo desses pró-fármacos tem a fórmula -CRdRd-OH, em que Rd é como definido previamente. Um pró-grupo Rp que contém hidroxialquilo exemplificativo específico é -CH2OH.
Virtualmente qualquer composto 2,4-pirimidinodiamina conhecido que tenha actividade biológica e, assim, terapêutica pode ser protegido em qualquer amina primária ou secundária disponível com um ou mais pró-grupos Rp como descritos aqui. Compostos 2,4-pirimidinodiamina activos adequados são descritos, por exemplo, no requerimento U.S. 14 N° de Série 10/355,543 registado em 31 de Janeiro de 2003 (US2004/0029902A1), requerimento internacional N° de Série PCT/US03/03022 registado em 31 de Janeiro de 2003 (WO 03/063794), requerimento U. S. N° de Série 10/631,029 registado em 29 de Julho de 2003 (US 2007/0060603), requerimento internacional N° de Série PCT/US03/24087 (WO2004/014382), requerimento U.S. N° de Série 10/903,263 registado em 30 de Julho de 2004 (US2005/0234049), e requerimento internacional N° de Série PCT/US2004/24716 (WO/2005/016893) . Nesses compostos 2,4-pirimidinodiamina, o(s) pró-grupo(s) Rp pode(m) ser ligado(s) a qualquer amina primária ou secundária disponível, incluindo, por exemplo, o átomo de azoto N2 da fracção 2,4-pirimidinodiamina, o átomo de azoto N4 da fracção 2,4-pirimidinodiamina e/ou um átomo de azoto primário ou secundário incluído num substituinte do composto 2,4-pirimidinodiamina. A utilização de pró-grupos Rp que contêm fosfato é especialmente útil para compostos 2,4-pirimidinodiamina que exibem fraca solubilidade em água em condições fisiológicas (por exemplo, solubilidades menores do que cerca de 10 pg/mL). Não pretendendo ficar limitado por qualquer teoria de funcionamento, crê-se que os pró-grupos que contêm fosfato auxiliam a solubilidade do composto 2,4-pirimidinodiamina activo subjacente, que por sua vez aumenta a sua biodisponibilidade quando administrado oralmente. Crê-se que os pró-grupos Rp de fosfato são metabolizados por enzimas fosfatases presentes no tracto digestivo, permitindo a captação do fármaco activo subjacente.
Foi descoberto que a solubilidade em água e biodisponibilidade oral de um composto 2,4-pirimidinodiamina biologicamente activo particular, ilustrado abaixo (Composto 1), aumentou dramaticamente quando formulado de 15 modo a incluir um pró-grupo Rp de fórmula -CH2-0-P (0) (OH) 2 no átomo de azoto do anel salientado com o asterisco (Composto 4): 15
OH Composto 4
Composto 1 E importante notar que, enquanto a solubilidade em água do fármaco activo (Composto 1) se situa na gama de cerca de 1-2 pg/mL num tampão aquoso em condições fisiológicas, a solubilidade do pró-fármaco de fosfato correspondente (Composto 4) é maior do que 5 mg/mL nas mesmas condições, ou aproximadamente 2000 vezes mais elevada. Esta solubilidade em água acrescida permite melhor dissolução nos intestinos, desse modo facilitando a administração oral. É esperado que outros compostos 2,4- pirimidinodiamina activos com solubilidades em água igualmente fracas exibam aumentos semelhantes da solubilidade em água e biodisponibilidade oral quando formulados como pró-fármacos de fosfato.
Como mencionado acima, pró-fármacos de éster de fosfato são geralmente menos solúveis em água do que os pró-fármacos de fosfato correspondentes e, em consequência, são geralmente úteis em aplicações em que seja desejado baixa solubilidade em água, tais como, por exemplo, administração via inalação. 0 mesmo se verifica para a solubilidade em água relativa dos pró-fármacos éster de fosfito e fosfito.
Nalgumas formas de realização, os pró-fármacos descritos aqui são compostos 2,4-pirimidinodiamina que 16 estão substituídos no azoto N4 da fracção 2,4-pirimidino-diamina com um anel bicíclico que contém azoto substituído ou não substituído que inclui pelo menos um pró-grupo Rp como descrito aqui em um ou mais dos seguintes: o(s) átomo (s) de azoto do anel bicíclico, o azoto N2 da fracção 2,4-pirimidinodiamina e/ou o azoto N4 da fracção 2,4-pirimidinodiamina. Numa forma de realização exemplificativa, ilustrativa e específica, o pró-fármaco é um composto de acordo com a fórmula estrutural (I):
incluindo seus sais, solvatos, hidratos e N-óxidos, em que: Y é seleccionado de CH2, nr24, o, S, S(0) e S(0)2; cada um dos Z1 e Z2, independentemente um do outro, é seleccionado de CH e N; R2 é um grupo opcionalmente substituído alquilo de cadeia curta, cicloalquilo de cadeia curta, heteroalquilo de cadeia curta, ciclo-heteroalquilo de cadeia curta, arilo, fenilo ou heteroarilo; R5 é um grupo electronegativo, tal como, por exemplo, um grupo halo, fluoro, ciano, nitro, tri-halometilo ou trifluorometilo; R17 é seleccionado de hidrogénio, halogéneo, fluoro, alquilo de cadeia curta e metilo, ou então, alternativamente, R17 pode ser tomado em conjunto com R18 para formar um grupo oxo (=0), ou então, juntamente com o átomo de carbono ao qual estão ligados, um espirociclo que contém desde 3 até 7 átomos de carbono; 17
1 R R e seleccionado de hidrogénio, halogéneo, fluoro, alquilo de cadeia curta e metilo, ou então, alternativamente, R pode ser tomado em conjunto com R17 para formar um grupo oxo (=0), ou então, juntamente com o átomo de carbono ao qual estão ligados, um espirociclo que contém desde 3 até 7 átomos de carbono; R19 é seleccionado de hidrogénio, alquilo de cadeia curta e metilo, ou então, alternativamente, R19 pode ser tomado em conjunto com R para formar um grupo oxo (=0), ou então, juntamente com o átomo de carbono ao qual estão ligados, um espirociclo que contém desde 3 até 7 átomos de carbono; R20 é seleccionado de hidrogénio, alquilo de cadeia curta e metilo, ou então, alternativamente, R pode ser tomado em conjunto com R19 para formar um grupo oxo (=0), ou então, juntamente com o átomo de carbono ao qual estão ligados, um espirociclo que contém desde 3 até 7 átomos de carbono; cada R , R e R , independentemente dos outros, e seleccionado de hidrogénio e um pró-grupo Rp como descrito aqui, e R e seleccionado de hidrogénio, alquilo de cadeia curta e um pró-grupo Rp como descrito aqui; 21 22 28 24 com a condição de pelo menos um dos R , R , R e R dever ser um pró-grupo Rp. Nalgumas formas de realização, cada um dos R , R e R e um dos pro-grupos específicos exemplificados acima e R24 é hidrogénio. Nalgumas formas de realização, R21 é um dos pró-grupos específicos exemplificados acima e cada um dos R , R e R e hidrogénio. Nalgumas formas de realização, cada um dos R21, 18 22 23 / , R e R e um dos pro-grupos específicos exemplificados acima e R24 é alquilo de cadeia curta.
Noutro aspecto, a presente invenção proporciona uma composição compreendendo um composto de fórmula estrutural:
ou um sal farmaceuticamente aceitável ou hidrato, solvato ou N-óxido do composto ou sal e um transportador, excipiente ou diluente apropriado. A natureza exacta do transportador, excipiente ou diluente irá depender da utilização desejada para a composição, e pode variar desde ser adequada ou aceitável para utilizações veterinárias até ser adequada ou aceitável para utilização humana. A composição pode opcionalmente incluir um ou mais compostos adicionais. A presente divulgação descreve intermediários úteis para sintetizar os pró-fármacos descritos aqui. No caso de pró-fármacos que contêm fosfato ou fosfito, os intermediários compreendem geralmente pró-fármacos nos quais os átomos de oxigénio dos pró-grupos que contêm fosfato e/ou fosfito são mascarados com grupos protectores que são selectivamente removíveis em condições especificadas. Nalgumas formas de realização, os grupos protectores são selectivamente removíveis em condições ligeiramente acídicas. Nalgumas formas de realização, os intermediários são ésteres de fosfato ou fosfito que são eles próprios pró-fármacos que podem ser metabolizados em compostos 2,4-pirimidinodiamina activos. Numa forma de 19 realização ilustrativa, os intermediários incluem pró-fármacos nos quais cada pró-grupo Rp, independentemente dos outros, tem a fórmula - (CRdRd) y-0P (0) (OR1) (OR1) , -(CRdRd)y-0-P (0) (OR1) (OH), - (CRdRd)y-0-P (0Rd) (0Rd) OU -(CRdRd)y-0-P(0R1)(0H), em que cada R1, independentemente dos outros, é seleccionado de alcanilo de cadeia curta não substituído, fenilo substituído ou não substituído e benzilo substituído ou não substituído, e Rd e y são como definidos previamente. Numa forma de realização específica, os intermediários incluem ésteres de fosfato e/ou fosfito nos quais cada R1, independentemente dos outros, é seleccionado de alcanilo de cadeia curta linear, alcanilo de cadeia curta ramificado, í-propilo, t-butilo e alcanilo de cadeia curta cíclico.
Nalgumas formas de realização, os intermediários compreendem uma 2,4-pirimidinodiamina activa que está substituída num átomo de azoto de um grupo amina primária ou secundária com um grupo de fórmula -CRdRd-AH, em que Rd e A são como definidos previamente. A presente divulgação descreve métodos de síntese dos intermediários e/ou pró-fármacos descritos aqui. Pró-fármacos que contêm fosfato podem ser sintetizados fazendo reagir compostos 2,4-pirimidinodiamina activos com um haleto de éster de fosfato, por exemplo, um haleto de éster de fosfato de fórmula X-(CRdRd)y-0-P (0) (OR3) (OR3) ou X-(CRdRd) y-0-P (0) (OR3) (OH), em que cada R3, independentemente dos outros, é um grupo protector removível selectivamente; X é um haleto, tal como, por exemplo, cloreto, e Rd e y são como previamente definidos. Nalgumas formas de realização, cada R3 é Re, em que como previamente definido. A remoção dos grupos protectores R3 removíveis selectivamente dá origem a um pró-fármaco de fosfato. Nalgumas formas de realização, cada R3 é igual e é seleccionado de alquilo de 20 cadeia curta linear, alquilo de cadeia curta ramificado e cicloalquilo de cadeia curta. Nalgumas formas de realização, cada R-’ é isopropilo ou t-butilo. Em formas de realização nas quais são obtidas misturas de intermediários, por exemplo, misturas de intermediários que contêm números diferentes de pró-grupos ou pró-grupos em diferentes posições da molécula 2,4-pirimidinodiamina, o intermediário desejado pode ser isolado da mistura utilizando técnicas comuns de separação e/ou isolamento (por exemplo, cromatografia em coluna). Alternativamente, um pró-fármaco desejado pode ser isolado de uma mistura de diferentes pró-fármacos utilizando técnicas comuns de separação e/ou isolamento.
Pró-fármacos de éster de fosfato aciclico podem ser obtidos de um modo análogo fazendo reagir a 2,4-pirimidino- diamina activa com um haleto de éster de fosfato, por exemplo, um haleto de éster de fosfato de fórmula X- (CRdRd)yO- -P (0) (OH) (0Re ) ou X-(CRdRd)y- -0-P(0)(0Re) (0Re), em que X, Rd, y e Re são como definidos previamente . Neste caso não é necessária a remoção dos grupos de esterificação Re.
Pró-fármacos de fosfito e éster de fosfito aciclicos podem ser preparados de um modo análogo a partir dos correspondentes haletos de éster de fosfito, por exemplo, haletos de éster de fosfito de fórmula X-(CRdRd)y-0-P(ORj)(ORj), X-(CRdRd) y-O-P (ORe) (OH), X- (CRdRd) y-0-P (ORe) (ORe), em que X, Rd, Y, Re e Rj são como definidos previamente.
Pró-fármacos de éster de fosfato e éster de fosfito cíclicos podem ser preparados fazendo reagir o composto 2,4-pirimidinodiamina activo com o haleto de éster de fosfato ou éster de fosfito ciclico correspondente, por exemplo, um haleto de éster de fosfato ciclico de fórmula: 21
ou um haleto de éster de fosfito cíclico de fórmula:
em que X, Rd, y, z, Rg e Rh são como definidos previamente.
Formas de realização em que Rp é -CRdRd-AR3 podem ser preparadas a partir do fármaco 2,4-pirimidinodiamina correspondente utilizando métodos convencionais. Por exemplo, quando A for 0, os intermediários podem ser sintetizados fazendo reagir um composto 2,4-pirimidinodiamina activo com um aldeído ou cetona de fórmula Rd-C(0)-Rd, em que Rd é como previamente definido, para dar origem a um intermediário hidroximetilamina correspondente (em que Rp é -CRdRd-0H) . 0 intermediário hidroximetilamina pode então ser convertido no pró-fármaco utilizando técnicas comuns. Por exemplo, outras substâncias fármaco contendo aminas secundárias foram adicionadas a formaldeído para dar origem aos seus adutos hidroximetilamina correspondentes aptos a serem isolados, Bansal et al., J. Pharmaceutical Sei. 1981, 70.: (8), 850-854; Bansal et al., J. Pharmaceutical Sei. 1981, 70.: (8), 855-856; Khan et al., J. Pharmaceutical and Biomedical Analysis 1989, 1_ (6), 685-691. Alternativamente, pró-fármacos que contêm hidroxialquilo podem ser preparados em dois passos fazendo reagir primeiramente a 2,4-pirimidinodiamina activa com um electrófilo bis-funcional, como um haleto de fórmula X1-CRdRd-X2, em que X1 representa um primeiro haleto, X2 22 representa um segundo haleto e Rd é como definido previamente. Numa forma de realização exemplificativa especifica, o haleto tem a fórmula I-CRdRd-Cl. 0 haleto que não reagiu é então hidroxilado para dar origem ao pró-fármaco que contém hidroxialquilo utilizando técnicas comuns.
Pró-fármacos nos quais A é 0, S ou NR50 podem ser sintetizados a partir de ésteres de fosfato de N-metilo correspondentes. De acordo com esta forma de realização, os grupos éster de fosfato podem ser removidos com um grupo de fórmula R3-AH, em que R3 e A são como definidos previamente, para dar origem ao pró-fármaco, como discutido mais pormenorizadamente abaixo.
Muitos dos pró-fármacos descritos aqui, e em particular os pró-fármacos de acordo com a fórmula estrutural (I), são metabolizados para dar origem a compostos 2,4-pirimidinodiamina que são inibidores potentes da desgranulação de células imunológicas, como mastócitos, basófilos, neutrófilos e/ou eosinófilos. Compostos 2,4-pirimidinodiamina adicionais que exercem actividades biológicas semelhantes e que podem ser formulados como pró-fármacos como descrito aqui e utilizados nos vários métodos descritos aqui são descritos no requerimento U.S. N° de Série 10/355,543 registado em 31 de Janeiro de 2003 (US2004/0029902A1), requerimento internacional N° de Série PCT/US03/03022 registado em 31 de Janeiro de 2003 (WO 03/063794), requerimento U.S. N° de Série 10/631,029 registado em 29 de Julho de 2003 (US 2007/0060603), requerimento internacional N° de Série PCT/US03/24087 (W02004/014382), requerimento U.S. N° de Série 10/903, 263 registado em 30 de Julho de 2004 (US2005/0234049), e requerimento internacional N° de Série PCT/US2004/24716 23 (WO/2005/016893). A presente invenção proporciona um composto que tem a fórmula estrutural: 23
QH ou um sal farmaceuticamente aceitável ou hidrato, solvato ou N-óxido do composto ou sal para utilização num método de inibição da desgranulação celular num sujeito. 0 método pode ser implementado em contextos in vivo como abordagem terapêutica ao tratamento ou prevenção de doenças caracterizadas, causadas ou associadas a desgranulação celular. Não pretendendo ficar limitado por qualquer teoria de funcionamento, dados bioquímicos confirmam que muitos destes compostos 2,4-pirimidinodiamina activos exercem o seu efeito inibidor da desgranulação, pelo menos em parte, por bloqueio ou inibição da(s) cascata(s) de transdução do sinal iniciada(s) por reticulação dos receptores Fc de elevada afinidade para IgE ("FceRI") e/ou IgG ("FcyRI") (ver, por exemplo, requerimento U.S. N° de Série 10/631,029 registado em 29 de Julho de 2003 (US2007/0060603), requerimento internacional N° de Série PCT/US03/24087 (WO2004/014382), requerimento U.S. N° de Série 10/903, 263 registado em 30 de Julho de 2004 (US2005/0234049), e requerimento internacional N° de Série PCT/US2004/24716 (WO/2005/016893). De facto, estes compostos 2,4-pirimidinodiamina activos são inibidores potentes da desgranulação mediada pelo Fceri e mediada pelo FcyRI. Em consequência, os pró-fármacos descritos aqui podem ser utilizados para inibir estas cascatas de sinalização de receptores Fc em 24 qualquer tipo de célula que expresse esses receptores FcsRI e/ou FcyRI, incluindo mas não se limitando a macrófagos, mastócitos, basófilos, neutrófilos e/ou eosinófilos.
Os métodos também permitem a regulação, em particular a inibição, de processos a jusante que surgem como consequência da activação dessa(s) cascata(s) de sinalização de receptores Fc. Esses processos a jusante incluem, mas não se limitam a estes, desgranulação mediada por FcsRI e mediada por FcyRI, produção de citoquinas e/ou a produção e/ou libertação de mediadores lipidicos, como leucotrienos e prostaglandinas. 0 método envolve geralmente contactar uma célula que expressa um receptor Fc, como um dos tipos de células discutidos acima, com uma quantidade de um pró-fármaco descrito aqui, ou respectivo sal aceitável, hidrato, solvente, N-óxido e/ou composição, eficaz para regular ou inibir a cascata de sinalização de receptores Fc e/ou um processo a jusante efectuado pela activação desta cascata de sinalização. 0 método pode ser implementado em contextos in vivo desde que o contacto seja realizado em condições nas quais o(s) pró-grupo(s) é(são) metabolizado(s) para dar origem ao composto 2,4-pirimidino-diamina activo, ou em contextos in vivo como abordagem terapêutica ao tratamento ou prevenção de doenças caracterizadas, causadas ou associadas à cascata de sinalização de receptores Fc, como doenças induzidas pela libertação de mediadores químicos específicos para grânulos por desgranulação, a libertação e/ou sintese de citoquinas e/ou a libertação e/ou sintese de mediadores lipidicos, como leucotrienos e prostaglandinas.
Ainda noutro aspecto, a presente invenção proporciona um composto que tem a fórmula estrutural: 25
OH ou um sal farmaceuticamente aceitável ou hidrato, solvato ou N-óxido do composto ou sal para utilização num método de inibição de uma cascata de transdução do sinal de receptores Fc num sujeito, como cascatas de sinalização de FcsRI e/ou FcyRI. Os métodos podem ser implementados em animais em contextos veterinários ou em humanos. Em geral, os métodos envolvem administrar a um sujeito animal ou ser humano uma quantidade do composto descrito aqui, ou respectivo sal aceitável, hidrato, solvato, N-óxido e/ou composição, eficaz para tratar ou prevenir a doença. Como discutido previamente, a activação da cascata de sinalização dos receptores FcsRI e FcyRI em certas células imunológicas conduz à libertação e/ou síntese de uma variedade de substâncias químicas que são mediadores farmacológicos de uma grande variedade de doenças. Qualquer uma destas doenças pode ser tratada ou prevenida de acordo com o método.
Por exemplo, em mastócitos e basófilos, a activação da cascata de sinalização de FcsRl ou FcyRI conduz à libertação imediata (isto é, num período de 1-3 minutos de activação do receptor) de mediadores pré-formados de reacções atópicas e/ou de hipersensibilidade do Tipo I (por exemplo, histamina, proteases como triptase, etc.) via o processo de desgranulação. Essas reacções atópicas ou de hipersensibilidade do Tipo I incluem mas não se limitam a reacções anafilácticas a alergénios ambientais e outros (por exemplo, pólenes, venenos de insectos e/ou animais, 26 alimentos, drogas, corantes de contraste, etc.), reacções anafilactóides, febre-dos-fenos, conjuntivite alérgica, rinite alérgica, asma alérgica, dermatite atópica, eczema, urticária, perturbações das mucosas, perturbações em tecidos e certas perturbações gastrointestinais. A libertação imediata dos mediadores pré-formados via desgranulação é seguida da libertação e/ou síntese de uma variedade de mediadores químicos diferentes, incluindo, entre outras coisas, factor activador das plaquetas (PAF), prostaglandinas e leucotrienos (por exemplo, LTC4) e a síntese de novo e libertação de citoquinas, tais como TNFa, IL-4, il-5, IL-6, IL-13, etc. 0 primeiro destes dois processos ocorre aproximadamente 3-30 minutos após activação do receptor; o último ocorre aproximadamente 30 minutos - 7 horas após activação do receptor. Pensa-se que estes mediadores de "fase tardia" sejam em parte responsáveis pelos sintomas crónicos das reacções atópicas e de hipersensibilidade do Tipo I acima listadas, e adicionalmente são mediadores químicos de inflamação e doenças inflamatórias (por exemplo, osteoartrite, doença inflamatória do intestino, colite ulcerativa, doença de Crohn, doença inflamatória do intestino idiopática, síndrome do intestino irritável, cólon espástico, etc.), formação de escaras de baixo grau (por exemplo, escleroderma, fibrose acrescida, quelóides, escaras pós-cirúrgicas, fibrose pulmonar, espasmos vasculares, enxaqueca, lesão de reperfusão e pós-enfarte do miocárdio), e complexo ou síndrome seca. Todas estas doenças podem ser tratadas ou prevenidas de acordo com os métodos descritos aqui.
Doenças adicionais que podem ser tratadas ou prevenidas de acordo com os métodos descritos aqui incluem doenças associadas a patologia de basófilos e/ou 27 mastócitos. Exemplos dessas doenças incluem mas não se limitam a doenças da pele como escleroderma, doenças cardíacas como pós-enfarte do miocárdio, doenças pulmonares como alterações ou remodelação dos músculos pulmonares e doença pulmonar obstrutiva crónica (COPD), doenças dos intestinos como síndrome inflamatória do intestino (cólon espástico), leucemia mielóide aguda (AML) e púrpura trombocitopénica imunológica.
Muitos dos compostos 2,4-pirimidinodiamina activos também são inibidores potentes da tirosina quinase Syk quinase. Exemplos dessas 2,4-pirimidinodiaminas são descritos, por exemplo, no requerimento U.S. N° de Série 10/355,543 registado em 31 de Janeiro de 2003 (US 2004/0029902A1), requerimento internacional N° de Série PCT/US03/03022, registado em 31 de Janeiro de 2003 (WO 03/063794), requerimento U.S. N° de Série 10/631,029 registado em 29 de Julho de 2003 (US 2007/0060603), requerimento internacional N° de Série PCT/US03/24087 (WO 2004/014382), requerimento U.S. N° de Série 10/903,263 registado em 30 de Julho de 2004 (US2005/0234049), e requerimento internacional N° de Série PCT/US2004/24716 (WO 2005/016893). Assim, ainda noutro aspecto, a presente divulgação proporciona um composto que tem a fórmula estrutural:
ou um sal farmaceuticamente aceitável ou hidrato, solvato ou N-óxido do composto ou sal para utilização num método de inibição da actividade de uma Syk quinase num sujeito. O 28 método envolve geralmente contactar uma Syk quinase ou célula compreendendo uma Syk quinase com uma quantidade do composto, ou respectivo sal aceitável, hidrato, solvato, N-óxido e/ou composição, eficaz para regular ou inibir a actividade da Syk quinase. Numa forma de realização, a Syk quinase é uma Syk quinase isolada ou recombinante. Noutra forma de realização, a Syk quinase é uma Syk quinase endógena ou recombinante expressa por uma célula, por exemplo, um mastócito ou um basófilo. 0 método pode ser implementado em contextos in vitro desde que o contacto seja efectuado em condições nas quais o(s) pró-grupo(s) é(são) metabolizado(s) para dar origem ao composto 2,4-pirimidinodiamina activo, ou em contextos in vivo como abordagem terapêutica ao tratamento ou prevenção de doenças caracterizadas, causadas ou associadas à actividade de Syk quinases. Não pretendendo ficar limitado por qualquer teoria de funcionamento particular, crê-se que esses compostos 2,4-pirimidina activos inibem a desgranulação celular e/ou a libertação de outros mediadores químicos maioritariamente por inibição da Syk quinase que fica activada pelo homodímero da cadeia gama do FcsRI. Este homodímero da cadeia gama é partilhado por outros receptores Fc, incluindo FcyRl, FcyRIII e FcaRl. Para todos estes receptores, a transdução do sinal intracelular é mediada pelo homodímero comum da cadeia gama. A ligação e agregação desses receptores levam ao recrutamento e activação de tirosina quinases, como Syk quinase. Em consequência destas actividades de sinalização comuns, os pró-fármacos descritos aqui que são metabolizados nesses compostos 2,4-pirimidinodiamina activos podem ser utilizados para regular, em particular inibir, as cascatas de sinalização de receptores Fc que têm este homodímero da cadeia gama, 29 como FcsRI, FcyRI, FcyRIII e FcaRI, bem como as respostas celulares induzidas através destes receptores. É conhecido que a Syk quinase desempenha um papel critico noutras cascatas de sinalização. Por exemplo, a Syk quinase é um efector da sinalização de receptores de células B (BCR) (Turner et al., 2000, Immunology Today 21: 148-154) e é um componente essencial da sinalização das integrinas beta(l), beta(2) e beta(3) em neutrófilos (Mocsai et al., 2002, Immunity 1_6: 547-558). Os compostos 2,4-pirimidinodiamina activos que são inibidores potentes da Syk quinase podem ser utilizados para regular, em particular inibir, qualquer cascata de sinalização na qual a Syk quinase desempenhe um papel, tal como, por exemplo, as cascatas de sinalização de receptores Fc, BCR e integrinas, bem como as respostas celulares induzidas através destas cascatas de sinalização. Assim, os pró-fármacos descritos aqui que são metabolizados nesses compostos 2,4-pirimidinodiamina activos podem ser utilizados para regular essas actividades. A resposta celular particular regulada ou inibida irá depender, em parte, do tipo de células e cascata de sinalização de receptores específicos, como é bem conhecido na área. Exemplos não limitativos de respostas celulares que podem ser reguladas ou inibidas com esses pró-fármacos incluem explosão respiratória, adesão celular, desgranulação celular, disseminação celular, migração celular, fagocitose (por exemplo, em macrófagos), fluxo de iões cálcio (por exemplo, em mastócitos, basófilos, neutrófilos, eosinófilos e células B), agregação de plaquetas e maturação celular (por exemplo, em células B). São descritos métodos de regulação, em particular inibição, de cascatas de transdução do sinal nas quais a Syk desempenha um papel. O método envolve geralmente 30 contactar um receptor dependente da Syk ou uma célula que expressa um receptor dependente da Syk com uma quantidade de um pró-fármaco adequado descrito aqui, ou respectivo sal aceitável, hidrato, solvato, N-óxido e/ou composição, eficaz para regular ou inibir a cascata de transdução do sinal. Os métodos também podem ser utilizados para regular, em particular inibir, processos a jusante ou respostas celulares induzidas por activação da cascata de transdução do sinal particular dependente da Syk. Os métodos podem ser implementados para regular qualquer cascata de transdução do sinal na qual é agora conhecido ou será posteriormente descoberto que a Syk desempenha um papel. Os métodos podem ser implementados em contextos in vitro desde que o contacto seja efectuado em condições nas quais o(s) pró-grupo (s) é(são) metabolizado(s) para dar origem ao composto 2,4-pirimidinodiamina activo, ou em contextos in vivo como abordagem terapêutica ao tratamento ou prevenção de doenças caracterizadas, causadas ou associadas à activação da cascata de transdução do sinal dependente da Syk. Exemplos não limitativos dessas doenças incluem as previamente discutidas.
Estudos recentes mostraram que a activação de plaquetas pelo colagénio é mediada pela mesma via utilizada por receptores imunológicos, em que um motivo de tirosina quinase imunorreceptor no FcRy desempenha um papel crucial (Watson & Gibbons, 1998, Immunol. Today 19_: 260-264), e também que o FcRy desempenha um papel crucial na geração de hiperplasia da neo-intima após lesão por balão em ratinhos, muito provavelmente por activação de plaquetas induzida pelo colagénio e recrutamento de leucócitos (Konishi et al., 2002, Circulation 105: 912-916). Assim, os pró-fármacos descritos aqui também podem ser utilizados para inibir a activação de plaquetas induzida pelo colagénio e 31 para tratar ou prevenir doenças associadas ou causadas por essa activação de plaquetas, tais como, por exemplo, hiperplasia da intima e restenose após lesão vascular.
Dados celulares e de animais também confirmam que muitos destes compostos 2,4-pirimidinodiamina activos também podem ser utilizados para tratar ou prevenir doenças autoimunes e/ou sintomas dessas doenças (ver, por exemplo, requerimento U.S. N° de Série 10/631,029 registado em 29 de Julho de 2003 (US2007/0060603), requerimento internacional N° de Série PCT/US03/24087 (W02004/014382), requerimento U.S. N° de Série 10/903,263 registado em 30 de Julho de 2004 (US2005/0234049), e requerimento internacional N° de Série PCT/US2004/24716 (WO/2005/016893) . Em consequência, pró-fármacos desses compostos 2,4-pirimidinodiamina activos podem igualmente ser utilizados para tratar ou prevenir essas doenças autoimunes e/ou sintomas. Assim, a presente invenção proporciona um composto que tem a fórmula estrutural seguinte:
OH ou um sal farmaceuticamente aceitável ou hidrato, solvato ou N-óxido do composto ou sal para utilização num método de tratamento ou prevenção de uma doença autoimune num sujeito. Os métodos envolvem geralmente administrar a um sujeito que sofre de uma doença autoimune, ou em risco de desenvolver uma doença autoimune, uma quantidade do composto, ou respectivo sal aceitável, N-óxido, hidrato, solvato ou composição, eficaz para tratar ou prevenir a doença autoimune e/ou seus sintomas associados. Doenças 32 autoimunes que podem ser tratadas ou prevenidas com os pró-fármacos incluem aquelas doenças habitualmente associadas a reacções de hipersensibilidade não anafilácticas (reacções de hipersensibilidade do Tipo li, Tipo III e/ou Tipo IV) e/ou aquelas doenças que são mediadas, pelo menos em parte, por activação da cascata de sinalização de FcyR em monócitos. Essas doenças autoimunes incluem mas não se limitam àquelas doenças autoimunes que são frequentemente designadas de perturbações autoimunes de um único órgão ou de um único tipo de células, e aquelas doenças autoimunes que são frequentemente designadas como envolvendo uma perturbação autoimune sistémica. Exemplos não limitativos de doenças frequentemente designadas de perturbações autoimunes de um único órgão ou de um único tipo de células incluem: tiroidite de Hashimoto, anemia hemolitica autoimune, gastrite atrófica autoimune de anemia perniciosa, encefalomielite autoimune, orquite autoimune, doença de Goodpasture, trombocitopenia autoimune, oftalmia simpática, miastenia gravis, doença de Graves, cirrose biliar primária, hepatite agressiva crónica, colite ulcerativa e glomerulopatia membranosa. Exemplos não limitativos de doenças frequentemente designadas como envolvendo uma perturbação autoimune sistémica incluem: lúpus eritematoso sistémico, artrite reumatóide, sindrome de Sjongren, sindrome de Reiter, polimiosite-dermatomiosite, esclerose sistémica, poliarterite nodosa, esclerose múltipla e penfigóide bolhoso. Doenças autoimunes adicionais, que podem basear-se em células β (humorais) ou células T, incluem alopecia autoimune, diabetes do Tipo I ou surgimento juvenil e tiroidite.
5. DESCRIÇÃO BREVE DAS FIGURAS 33 A FIG. 1 proporciona esquemas que ilustram vias metabólicas de pró-fármacos exemplificativos que contêm fósforo. A FIG. 2 proporciona um esquema que ilustra uma via metabólica de um pró-fármaco exemplificativo de éster de fosfato ciclico. A FIG. 3 ilustra uma sintese exemplificativa de pró-fármaco exemplificativo de fosfato ciclico.
As FIGs. 4-11 proporcionam gráficos que ilustram vários dados farmacocinéticos do fármaco Composto 1 e/ou pró-fármaco Composto 4.
6. DESCRIÇÃO PORMENORIZADA 6.1 Definições
Pretende-se que os termos seguintes, tal como são utilizados aqui, tenham os significados seguintes. "Alquilo", por si próprio ou como parte de outro substituinte, refere-se a um radical hidrocarboneto monovalente saturado ou insaturado, de cadeia ramificada ou linear ou ciclico que tem o número apresentado de átomos de carbono (isto é, C1-C6 significa um até seis átomos de carbono) que é derivado pela remoção de um átomo de hidrogénio de um único átomo de carbono de um alcano, alceno ou alcino paterno. Grupos alquilo típicos incluem mas não se limitam a metilo; etilos, tais como etanilo, etenilo, etinilo; propilos, tais como propan-l-ilo, propan-2-ilo, ciclopropan-l-ilo, prop-l-en-l-ilo, prop-l-en-2-ilo, prop-2-en-l-ilo, cicloprop-l-en-l-ilo; cicloprop-2-en-l-ilo, prop-l-in-l-ilo, prop-2-in-l-ilo, etc.; butilos, tais como butan-l-ilo, butan-2-ilo, 2-metilpropan-l-ilo, 2-metilpropan-2-ilo, ciclobutan-l-ilo, but-l-en-l-ilo, but-1- 34 en-2-ilo, 2-metilprop-l-en-l-ilo, but-2-en-l-ilo, but-2-en-2-ilo, buta-1,3-dien-l-ilo, buta-1,3-dien-2-ilo, ciclobut-1-en-l-ilo, ciclobut-l-en-3-ilo, ciclobuta-1,3-dien-l-ilo, but-l-in-l-ilo, but-l-in-3-ilo, but-3-in-l-ilo, etc., e afins. Quando forem pretendidos niveis especificos de saturação usa-se a nomenclatura "alcanilo", "alcenilo" e/ou "alcinilo", como definida abaixo. Tal como é utilizado aqui, "alquilo de cadeia curta" designa (C1-C8) alquilo. "Alcanilo", por si próprio ou como parte de outro substituinte, refere-se a um alquilo saturado de cadeia ramificada, linear ou cíclico derivado pela remoção de um átomo de hidrogénio de um único átomo de carbono de um alcano paterno. Grupos alcanilo típicos incluem mas não se limitam a metanilo; etanilo; propanilos, tais como propan- 1- ilo, propan-2-ilo (isopropilo), ciclopropan-l-ilo, etc.; butanilos, tais como butan-l-ilo, butan-2-ilo (sec-butilo), 2- metil-propan-l-ilo (isobutilo), 2-metil-propan-2-ilo (t-butilo), ciclobutan-l-ilo, etc., e afins. Tal como é aqui utilizado, "alcanilo de cadeia curta" designa (C1-C8) alcanilo. "Alcenilo", por si próprio ou como parte de outro substituinte, refere-se a um alquilo insaturado de cadeia ramificada, linear ou cíclico possuindo pelo menos uma ligação dupla carbono-carbono e derivado pela remoção de um átomo de hidrogénio de um único átomo de carbono de um alceno paterno. 0 grupo pode estar na conformação cis ou trans relativamente à(s) ligação(ligações) dupla(s). Grupos alcenilo típicos incluem mas não se limitam a etenilo; propenilos, tais como prop-l-en-l-ilo, prop-l-en-2-ilo, prop-2-en-l-ilo, prop-2-en-2-ilo, cicloprop-l-en-l-ilo; cicloprop-2-en-l-ilo; butenilos, tais como but-l-en-l-ilo, but-l-en-2-ilo, 2-metilprop-l-en-l-ilo, but-2-en-l-ilo, but-2-en-2-ilo, buta-1,3-dien-l-ilo, buta-1,3-dien-2-ilo, 35 ciclobut-l-en-l-ilo, ciclobut-l-en-3-ilo, ciclobuta-1,3-dien-l-ilo, etc., e afins. Tal como é aqui utilizado, "alcenilo de cadeia curta" designa (C2-C8) alcenilo. "Alcinilo", por si próprio ou como parte de outro substituinte, refere-se a um alquilo insaturado de cadeia ramificada, linear ou cíclico possuindo pelo menos uma ligação tripla carbono-carbono e derivado pela remoção de um átomo de hidrogénio de um único átomo de carbono de um alcino paterno. Grupos alcinilo típicos incluem mas não se limitam a etinilo; propinilos, tais como prop-l-in-l-ilo, prop-2-in-l-ilo, etc.; butinilos, tais como but-l-in-l-ilo, but-l-in-3-ilo, but-3-in-l-ilo, etc., e afins. Tal como é aqui utilizado, "alcinilo de cadeia curta" designa (C2-C8) alcinilo. "Alquildiilo", por si próprio ou como parte de outro substituinte, refere-se a um grupo hidrocarboneto divalente saturado ou insaturado, de cadeia ramificada ou linear ou cíclico que tem o número apresentado de átomos de carbono (isto é, C1-C6 significa desde um até seis átomos de carbono) que é derivado pela remoção de um átomo de hidrogénio de cada um de dois átomos de carbono diferentes de um alcano, alceno ou alcino paterno, ou pela remoção de dois átomos de hidrogénio de um único átomo de carbono de um alcano, alceno ou alcino paterno. Os dois centros de radicais monovalentes ou cada valência do centro de radical divalente podem formar ligações com os mesmos átomos ou átomos diferentes. Grupos alquildiilo típicos incluem mas não se limitam a metandiilo; etildiilos, tais como etan-1,1-diilo, etan-1,2-diilo, eten-1,1-diilo, eten-1,2-diilo; propildiilos, tais como propan-1,1-diilo, propan-1,2-diilo, propan-2,2-diilo, propan-1,3-diilo, ciclopropan-1,1-diilo, ciclopropan-1,2-diilo, prop-l-en-1,1-diilo, prop-l-en-1,2-diilo, prop-2-en-l,2-diilo, prop-l-en-1,3-diilo, cicloprop- 36 1- en-l,2-diilo, cicloprop-2-en-l,2-diilo, cicloprop-2-en- 1.1- diilo, prop-l-in-1,3-diilo, etc.; butildiilos, tais como, butan-1,1-diilo, butan-1,2-diilo, butan-1,3-diilo, butan-1,4-diilo, butan-2,2-diilo, 2-metil-propan-l,1-diilo, 2- metilpropan-l,2-diilo, ciclobutan-1,1-diilo; ciclobutan- 1.2- diilo, ciclobutan-1,3-diilo, but-l-en-1,1-diilo, but-1-en-1,2-diilo, but-l-en-1,3-diilo, but-l-en-1,4-diilo, 2-metilprop-l-en-1,1-diilo, 2-metanilidenopropan-l,1-diilo, buta-1,3-dien-l,1-diilo, buta-1,3-dien-l,2-diilo, buta-1,3-dien-1,3-diilo, buta-1,3-dien-l,4-diilo, ciclobut-l-en-1,2-diilo, ciclobut-l-en-1,3-diilo, ciclobut-2-en-l,2-diilo, ciclobuta-1,3-dien-l,2-diilo, ciclobuta-1,3-dien-l,3-diilo, but-l-in-1,3-diilo, but-l-in-1,4-diilo, buta-1,3-diin-l,4-diilo, etc., e afins. Quando forem pretendidos niveis específicos de saturação usa-se a nomenclatura alcanildiilo, alcenildiilo e/ou alcinildiilo. Quando for especificamente pretendido que as duas valências estejam no mesmo átomo de carbono usa-se a nomenclatura "alquilideno". Nalgumas formas de realização, o grupo alquildiilo é (Cl— C8) alquildiilo. Formas de realização específicas incluem grupos alcanildiilo acíclicos saturados nos quais os centros de radicais estão nos carbonos terminais, por exemplo, metanodiilo (metano); etan-1,2-diilo (etano); propan-1,3-diilo (propano); butan-1,4-diilo (butano), e afins (também referidos como alquilenos, definidos infra). "Alquileno", por si próprio ou como parte de outro substituinte, refere-se a um grupo alquildiilo saturado ou insaturado de cadeia linear com dois centros de radicais monovalentes terminais e derivado pela remoção de um átomo de hidrogénio de cada um dos dois átomos de carbono terminais de um alcano, alceno ou alcino paterno de cadeia linear. A localização de uma ligação dupla ou ligação tripla, se estiver presente, num alquileno particular está 37 indicada entre parênteses rectos. Grupos alquileno típicos incluem mas não se limitam a metano; etilenos, tais como etano, eteno, etino; propilenos, tais como propano, prop[l]eno, propa[1,2]dieno, prop[l]ino, etc.; butilenos, tais como butano, but[l]eno, but[2]eno, buta[1,3]dieno, but[l]ino, but[2]ino, buta[1,3]diino, etc., e afins. Quando forem pretendidos níveis específicos de saturação usa-se a nomenclatura alcano, alceno e/ou alcino. Nalgumas formas de realização, o grupo alquileno é (C1-C8) ou (C1-C3) alquileno. Formas de realização específicas incluem grupos alcano saturados de cadeia linear, por exemplo, metano, etano, propano, butano e afins. "Heteroalquilo", "Heteroalcanilo", "Heteroalcenilo", "Heteroalcinilo", "Heteroalquildiilo" e "Heteroalquileno", por si próprios ou como parte de outro substituinte, referem-se a grupos alquilo, alcanilo, alcenilo, alcinilo, alquildiilo e alquileno, respectivamente, nos quais um ou mais dos átomos de carbono estão substituídos, cada um independentemente, com heteroátomos ou grupos heteroatómicos iguais ou diferentes. Heteroátomos e/ou grupos heteroatómicos típicos que podem substituir os átomos de carbono incluem mas não se limitam a -0-, -S-, -S-0-, -NR'-, -PH-, -S(0)-, -S(0)2-, -S(0)NR'-, -S(0)2NR'-, e afins, incluindo combinações destes, em que cada R' é, independentemente, hidrogénio ou (C1-C8) alquilo. "Cicloalquilo" e "Heterocicloalquilo", por si próprios ou como parte de outro substituinte, referem-se a versões cíclicas de grupos "alquilo" e "heteroalquilo", respectivamente. Para grupos heteroalquilo, um heteroátomo pode ocupar a posição que está ligada ao restante da molécula. Grupos cicloalquilo típicos incluem mas nãos e limitam a ciclopropilo; ciclobutilos, tais como ciclobutanilo e ciclobutenilo; ciclopentilos, tais como 38 ciclopentanilo e ciclopentenilo; ciclo-hexilos, tais como ciclo-hexanilo e ciclo-hexenilo, e afins. Grupos heterocicloalquilo típicos incluem mas não se limitam a tetra-hidrofuranilo (por exemplo, tetra-hidrofuran-2-ilo, tetra-hidrofuran-3-ilo, etc.), piperidinilo (por exemplo, piperidin-l-ilo, piperidin-2-ilo, etc.), morfolinilo (por exemplo, morfolin-3-ilo, morfolin-4-ilo, etc.), piperazinilo (por exemplo, piperazin-l-ilo, piperazin-2-ilo, etc .), e afins. "Ponte Heteroatómica Acíclica" refere-se a uma ponte divalente na qual os átomos da coluna vertebral são exclusivamente heteroátomos e/ou grupos heteroatómicos. Pontes heteroatómicas acíclicas típicas incluem mas não se limitam a -0-, -S-, -S-0-, -NR'-, -PH-, -S(0)-, —S(0)2—, -S(0)NR'-, -S(0)2NR'-, e afins, incluindo combinações destes, em que cada R' é, independentemente, hidrogénio ou (C1-C8) alquilo. "Sistema em Anel Aromático Paterno" refere-se a um sistema em anel cíclico ou policíclico insaturado com um sistema de electrões π conjugados. Na definição de "sistema em anel aromático paterno" estão especificamente incluídos sistemas de anéis fundidos nos quais um ou mais dos anéis são aromáticos e um ou mais dos anéis são saturados ou insaturados, tais como, por exemplo, fluoreno, indano, indeno, fenaleno, tetra-hidronaftaleno, etc. Sistemas de anéis aromáticos paternos típicos incluem mas não se limitam a aceantrileno, acenaftileno, acefenantrileno, antraceno, azuleno, benzeno, criseno, coroneno, fluoranteno, fluoreno, hexaceno, hexafeno, hexaleno, indaceno, s-indaceno, indano, indeno, naftaleno, octaceno, octafeno, octaleno, ovaleno, penta-2,4-dieno, pentaceno, pentaleno, pentafeno, perileno, fenaleno, fenantreno, 39 piceno, pleiadeno, pireno, pirantreno, rubiceno, tetra-hidronaftaleno, trifenileno, trinaftaleno, e afins. "Arilo", por si próprio ou como parte de outro substituinte, refere-se a um grupo hidrocarboneto aromático monovalente com o número apresentado de átomos de carbono (isto é, C6-C15 designa desde 6 até 15 átomos de carbono) derivado pela remoção de um átomo de hidrogénio de um único átomo de carbono de um sistema em anel aromático paterno. Grupos arilo tipicos incluem mas não se limitam a grupos derivados do aceantrileno, acenaftileno, acefenantrileno, antraceno, azuleno, benzeno, criseno, coroneno, fluoranteno, fluoreno, hexaceno, hexafeno, hexaleno, as-indaceno, s-indaceno, indano, indeno, naftaleno, octaceno, octafeno, octaleno, ovaleno, pentaceno, pentaleno, pentafeno, perileno, fenaleno, fenantreno, piceno, pleiadeno, pireno, pirantreno, rubiceno, trifenileno, trinaftaleno, e afins, bem como os vários isómeros hidro respectivos. Em formas de realização preferidas, o grupo arilo é (C6-C15) arilo, sendo mais típico (C6-C10). Arilos exemplificativos específicos incluem fenilo e naftilo. "Arilarilo", por si próprio ou como parte de outro substituinte, refere-se a um grupo hidrocarboneto monovalente derivado pela remoção de um átomo de hidrogénio de um único átomo de carbono de um sistema em anel no qual dois ou mais sistemas de anel aromático paternos idênticos ou não idênticos estão ligados directamente por uma ligação simples, em que o número dessas junções de anel directas é menos um do que o número de sistemas de anel aromático paternos envolvidos. Grupos arilarilo típicos incluem mas não se limitam a bifenilo, trifenilo, fenilnaftilo, binaftilo, bifenilnaftilo, e afins. Quando for especificado o número de átomos de carbono de um grupo arilarilo, os números referem-se aos átomos de carbono que compreendem 40 cada anel aromático paterno. Por exemplo, (C6-C15) arilarilo é um grupo arilarilo no qual cada anel aromático compreende desde 6 até 15 átomos de carbono, por exemplo, bifenilo, trifenilo, binaftilo, fenilnaftilo, etc. Nalgumas formas de realização, cada sistema em anel aromático paterno de um grupo arilarilo é independentemente um (C6-C15) aromático, mais preferivelmente um (C6-C10) aromático. Grupos arilarilo exemplificativos específicos incluem aqueles nos quais todos os sistemas de anel aromático paternos são idênticos, por exemplo, bifenilo, trifenilo, binaftilo, trinaftilo, etc. "Biarilo", por si próprio ou como parte de outro substituinte, refere-se a um grupo arilarilo com dois sistemas aromáticos paternos idênticos ligados directamente por uma ligação simples. Grupos biarilo típicos incluem mas não se limitam a bifenilo, binaftilo, biantracilo e afins. Nalgumas formas de realização, os sistemas de anéis aromáticos são anéis (C6-C15) aromáticos, mais tipicamente anéis (C6-C10) aromáticos. Um grupo biarilo exemplificativo particular é bifenilo. "Arilalquilo", por si próprio ou como parte de outro substituinte, refere-se a um grupo alquilo acíclico no qual um dos átomos de hidrogénio ligados a um átomo de carbono, tipicamente um átomo de carbono terminal ou sp3, é substituído com um grupo arilo. Grupos arilalquilo típicos incluem mas não se limitam a benzilo, 2-feniletan-l-ilo, 2-fenileten-l-ilo, naftilmetilo, 2-naftiletan-l-ilo, 2-naftileten-l-ilo, naftobenzilo, 2-naftofeniletan-l-il e afins. Quando forem pretendidas fracções alquilo específicas usa-se a nomenclatura arilalcanilo, arilacenilo e/ou arilalcinilo. Nalgumas formas de realização, o grupo arilalquilo é (C7-C21) arilalquilo, por exemplo, a fracção alcanilo, alcenilo ou alcinilo do grupo arilalquilo é (Cl- 41 C6) e a fracção arilo é (C6-C15). Nalgumas formas de realização específicas, o grupo arilalquilo é (C7-C13), por exemplo, a fracção alcanilo, alcenilo ou alcinilo do grupo arilalquilo é (C1-C3) e a fracção arilo é (C6-C10). "Sistema em Anel Heteroaromático Paterno" refere-se a um sistema em anel aromático paterno no qual um ou mais átomos de carbono estão substituídos, cada um independentemente, por heteroátomos ou grupos hetero-atómicos iguais ou diferentes. Heteroátomos ou grupos heteroatómicos típicos para substituir os átomos de carbono incluem mas não se limitam a N, NH, P, 0, S, S(0), S(0)2, Si, etc. Na definição de "sistemas em anel heteroaromático paternos" estão especificamente incluídos sistemas de anéis fundidos nos quais um ou mais dos anéis são aromáticos e um ou mais dos anéis são saturados ou insaturados, tais como, por exemplo, benzodioxano, benzofurano, cromano, cromeno, indolo, indolina, xanteno, etc. Na definição de "sistema em anel heteroaromático paterno" também estão incluídos aqueles anéis reconhecidos que incluem substituintes comuns, tais como, por exemplo, benzopirona e 1-metil-1,2,3,4-tetrazolo. Da definição de "sistema em anel heteroaromático paterno" estão especificamente excluídos anéis benzeno fundidos a polialquilenoglicóis cíclicos, como polietilenoglicóis cíclicos. Sistemas em anel heteroaromático paternos típicos incluem mas nãos e limitam a acridina, benzimidazolo, benzisoxazolo, benzodioxano, benzodioxolo, benzofurano, benzopirona, benzotiadiazolo, benzotiazolo, benzotriazolo, benzoxaxina, benzoxazolo, benzoxazolina, carbazolo, β-carbolina, cromano, cromeno, cinolina, furano, imidazolo, indazolo, indolo, indolina, indolizina, isobenzofurano, isocromeno, isoindolo, isoindolina, isoquinolina, isotiazolo, isoxazolo, naftiridina, oxadiazolo, oxazolo, perimidina, fenantridina, 42 fenantrolina, fenazina, ftalazina, pteridina, purina, pirano, pirazina, pirazolo, piridazina, piridina, pirimidina, pirrolo, pirrolizina, quinazolina, quinolina, quinolizina, quinoxalina, tetrazolo, tiadiazolo, tiazolo, tiofeno, triazolo, xanteno, e afins. "Heteroarilo", por si próprio ou como parte de outro substituinte, refere-se a um qrupo heteroaromático monovalente com o número apresentado de átomos do anel (por exemplo, "com 5-14 membros" designa desde até 14 átomos no anel) derivado pela remoção de um átomo de hidrogénio de um único átomo de um sistema em anel heteroaromático paterno. Grupos heteroarilo tipicos incluem mas não se limitam a grupos derivados de acridina, benzimidazolo, benzisoxazolo, benzodioxano, benzodiaxolo, benzofurano, benzopirona, benzotiadiazolo, benzotiazolo, benzotriazolo, benzoxazina, benzoxazolo, benzoxazolina, carbazolo, β-carbolina, cromano, cromeno, cinolina, furano, imidazolo, indazolo, indolo, indolina, indolizina, isobenzofurano, isocromeno, isoindolo, isoindolina, isoquinolina, isotiazolo, isoxazolo, naftiridina, oxadiazolo, oxazolo, perimidina, fenantridina, fenantrolina, fenazina, ftalazina, pteridina, purina, pirano, pirazina, pirazolo, piridazina, piridina, pirimidina, pirrolo, pirrolizina, quinazolina, quinolina, quinolizina, quinoxalina, tetrazolo, tiadiazolo, tiazolo, tiofeno, triazolo, xanteno, e afins, bem como os vários isómeros hidro respectivos. Em formas de realização preferidas, o grupo heteroarilo é um heteroarilo com 5-14 membros, sendo particularmente preferido um grupo heteroarilo com 5-10 membros. "Heteroaril-Heteroarilo", por si próprio ou como parte de outro substituinte, refere-se a um grupo heteroaromático monovalente derivado pela remoção de um átomo de hidrogénio de um único átomo de um sistema em anel no qual dois ou 43 mais sistemas em anel heteroaromáticos paternos idênticos ou não idênticos estão ligados directamente por uma ligação simples, em que o número dessas junções de anel directas é menos um do que o número de sistemas em anel heteroaromáticos paternos envolvidos. Grupos heteroaril-heteroarilo típicos incluem mas não se limitam a bipiridilo, tripiridilo, piridilpurinilo, bipurinilo, etc. Quando for especificado o número de átomos, os números referem-se ao número de átomos que compreende cada um dos sistemas em anel heteroaromáticos paternos. Por exemplo, heteroaril-heteroarilo de 5-15 membros é um grupo heteroaril-heteroarilo no qual cada sistema em anel heteroaromático paterno compreende desde 5 até 15 átomos, por exemplo, bipiridilo, tripuridilo, etc. Nalgumas formas de realização, cada sistema em anel heteroaromático paterno é, independentemente, um heteroaromático de 5-15 membros, mais tipicamente um heteroaromático de 5-10 membros. Grupos heteroaril-heteroarilo exemplificativos específicos incluem aqueles nos quais todos os sistemas em anel heteroaromáticos paternos são idênticos. "Bi-heteroarilo", por si próprio ou como parte de outro substituinte, refere-se a um grupo heteroaril-heteroarilo com dois sistemas em anel heteroaromáticos paternos idênticos ligados directamente por uma ligação simples. Grupos bi-heteroarilo típicos incluem mas não se limitam a bipiridilo, bipurinilo, biquinolinilo e afins. Nalgumas formas de realização, os sistemas em anel heteroaromáticos são anéis heteroaromáticos de 5-15 membros, mais tipicamente anéis heteroaromáticos de 5-10 membros. "Heteroarilalquilo", por si próprio ou como parte de outro substituinte, refere-se a um grupo alquilo acíclico no qual um dos átomos de hidrogénio ligado a um átomo de 44 carbono, tipicamente um átomo de carbono terminal ou sp3, está substituído com um grupo heteroarilo. Quando forem pretendidas fracções alquilo específicas usa-se a nomenclatura heteroarilalcanilo, heteroarilalcenilo e/ou heteroarilalcinilo. Nalgumas formas de realização, o grupo heteroarilalquilo é um heteroarilalquilo de 6-21 membros, por exemplo, a fracção alcanilo, alcenilo ou alcinilo do heteroarilalquilo é (C1-C6) alquilo e a fracção heteroarilo é um heteroarilo de 5-15 membros. Nalgumas formas de realização exemplificativas específicas, o heteroarilalquilo é um heteroarilalquilo de 6-13 membros, por exemplo, a fracção alcanilo, alcenilo ou alcinilo é (C1-C3) alquilo e a fracção heteroarilo é um heteroarilo de 5-10 membros. "Haloqéneo" ou "Halo", por si próprio ou como parte de outro substituinte, a menos que afirmado em contrário, refere-se a fluoro, cloro, bromo e iodo. "Haloalquilo", por si próprio ou como parte de outro substituinte, refere-se a um grupo alquilo no qual um ou mais dos átomos de hidrogénio estão substituídos por um halogéneo. Assim, pretende-se que o termo "haloalquilo" inclua mono-haloalquilos, di-haloalquilos, tri-haloalquilos, etc., até per-haloalquilos. Por exemplo, a expressão "(C1-C2) haloalquilo" inclui fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, 1-fluoroetilo, 1,1-difluoroetilo, 1, 2-difluoroetilo, 1,1,1-trifluoroetilo, perfluoroetilo, etc.
Os grupos acima definidos podem incluir prefixos e/ou sufixos que são habitualmente utilizados na área para criar grupos substituintes adicionais bem reconhecidos. Como exemplos, "alquiloxi" ou "alcoxi" refere-se a um grupo de fórmula -OR", "alquilamina" refere-se a um grupo de fórmula -NHR" e "dialquilamina" refere-se a um grupo de fórmula - 45 NR"R", em que cada R" é, independentemente, um alquilo. Como outro exemplo, "haloalcoxi" ou "haloalquiloxi" refere-se a um grupo de fórmula -OR"' em que R"' é um haloalquilo. "Substituído", quando utilizado para modificar um grupo ou radical especificado, significa que um ou mais átomos de hidrogénio do grupo ou radical especificado, independentemente uns dos outros, estão, cada um, substituídos com substituinte(s) iguais ou diferentes. Grupos substituintes úteis para substituir hidrogénios em átomos de carbono saturados no grupo ou radical especificado incluem mas não se limitam a -R60, halo, -0M+, =0, -OR70, -SR70, -S'M+, =S, -NR80R80, =NR70, =N-OR70, tri- halometilo, -CF3, -CN, -OCN, -SCN, -NO, -N02, =N2, -N3, - S(0)2R7°, -S(0)20'M+, -S (0) 2OR70, -OS (0) 2R70, -OS (0) 20~M+, - 0S(0)20R7°, -P(0) (0_) 2 (M+) 2, -P (0) (OR70)O~M+, P (0) (OR70) (OR70) , -C (0) R70, —C (S) R70, -C(NR70)R70, -C(0)0'M+, -C (0) OR70, -C (S) OR70, -C (O)NR80R80, -C (NR70) NR80R80, -0C(0)R70, -OC (S)R70, -0C (0) 0 M+, -0C (0) OR70, -OC(S)OR70, -NR70C (0) R70, - NR70C(S)R70, -NR70C(O)CTM+, -NR70C (O)OR70, -NR70C(S)OR70, NR70C(O)NR80R80, -NR70C (NR70)R70 e -NR70C (NR70)NR80R80, em que R60 é seleccionado do grupo que consiste em alquilo, cicloalquilo, heteroalquilo, ciclo-heteroalquilo, arilo, anlalquilo, heteroarilo e heteroarilalquilo; cada R e, independentemente, hidrogénio ou R60; cada R80 é, independentemente, R70, ou então, alternativamente, os dois R tomados em conjunto com o atomo de azoto ao qual estão ligados formam um ciclo-heteroalquilo de 5, 6 ou 7 membros que pode opcionalmente incluir desde 1 até 4 dos heteroátomos adicionais iguais ou diferentes seleccionados do grupo que consiste em 0, N e S; e cada M+ é um contra-ião com uma carga positiva, por exemplo, uma carga positiva seleccionada independentemente de K+, Na+, +N(R60)4 e Li+, ou dois dos M+ são combinados para formar um contra-ião 46 divalente, por exemplo, um contra-ião divalente seleccionado de Ca2+, Mg2+ e Ba2+. Como exemplos específicos, pretende-se que -NR80R80 inclua -NH2, -NH-alquilo, N-pirrolidinilo e N-morfolinilo.
De modo semelhante, grupos substituintes úteis para substituir hidrogénios em átomos de carbono insaturados no grupo ou radical especificado incluem mas não se limitam a -R60, halo, -0-M+, -OR70, -SR70, -S~M+, -NR80R80, tri- halometilo, -CF3, -CN, -OCN, -SCN, -NO, -N02, -N3, -S(0)2R7°, -S(0)20~M+, -S(0)20R7°, -0S(0)2R7°, -0S(0)20'M+, -0S(0)20R7°, -P(0) (0~)2(M+)2, -P(0) (OR70)O"M+, -P (0) (OR70) (OR70) , -C(0)R70, -C (S) R70, -C(NR70)R70, -C(0)0"M+, -C(0)0R70, -C(S)OR70, C(O)NR80R80, -C(NR70)NR80R80, -0C(0)R70, -OC(S)R70, -0C(0)0'M+, -0C (0) OR70, -OC (S) OR70, -NR70C(O)R70, -NR70C (S) R70, -NR70C(O)O~ M+, -NR70C(O)OR70, -nr70c (S)OR70, -nr70c (O)NR80R80, NR70C(NR70)R70 e -NR70C(NR70)NR80R80, em que R60, R70, R80 e M+ são como definidos previamente.
Grupos substituintes diferentes de Rp úteis para substituir hidrogénios em átomos de azoto em grupos heteroalquilo e ciclo-heteroalquilo incluem mas não se limitam a -R60, -0~M+, -OR70, -SR70, -S'M+, -NR80R80, tri- halometilo, -CF3, -CN, -NO, -N02, -S(0)2R7°, -S(0)20'M+, - S(0)20R7°, -0S(0)2R7°, -0S(0)20'M+, -0S(0)20R7°, -P(0)(0- )2(M+)2, -P (0) (OR70)O^M+, -P (0) (OR70) (OR70) , -C(0)R70, -C(S)R70, -C(NR70)R70, -C(0)0R7°, -C(S)OR70, -C (O)NR80R80, -C (NR70)NR80R80, -OC (0) R70, -OC ( S) R70, -OC (0) OR70, -OC(S)OR70, -NR70C (0) R70, - NR70C(S)R70, -nr70c (O)OR70, -nr70c (S)OR70, -nr70c (O)NR80R80, - NR70C (NR70)R70 e -NR70C (NR70)NR80R80, em que R60, R70, R80 e M+ são como definidos previamente.
Grupos substituintes das listas acima úteis para substituir outros grupos ou átomos especificados como "substituídos" serão claros para os profissionais. 47 "Grupo protector" refere-se a um grupo de átomos que, quando ligado a um grupo reactivo funcional numa molécula, mascara, reduz ou previne a reactividade do grupo funcional. Tipicamente, um grupo protector pode ser selectivamente removido consoante o desejado durante uma síntese. Podem encontrar-se exemplos de grupos protectores em Greene e Wuts, "Protective Groups in Organic Chemistry", 3a Edição, 1999, John Wiley & Sons, NI, e Harrison et al., "Compendium of Synthetic Organic Methods", Volumes 1-8, 1971-1996, John Wiley & Sons, NI. Grupos protectores de amino representativos incluem mas não se limitam a formilo, acetilo, trifluoroacetilo, benzilo, benziloxicarbonilo ("CBZ"), tert-butoxicarbonilo ("Boc")r trimetilsililo ("TMS"), 2-trimetilsililetanossulfonilo ("TES"), grupos tritilo e tritilo substituído, aliloxicarbonilo, 9-fluorenilmetiloxicarbonilo ("FMOC"), nitroveratriloxi-carbonilo ("NVOC") e afins. Grupos protectores de hidroxilo representativos incluem mas não se limitam àqueles em que o grupo hidroxilo é acilado ou alquilado, como éteres de benzilo e tritilo, bem como éteres de alquilo, éteres de tetra-hidropiranilo, éteres de trialquilsililo (por exemplo, grupos TMS ou TIPPS) e éteres de alilo. "Receptor Fc" refere-se a um membro da família de moléculas da superfície celular que se liga à porção Fc (que contém a região constante específica) de uma imunoglobulina. Cada receptor Fc liga-se a imunoglobulinas de um tipo específico. Por exemplo, o receptor Fca ("FcaR") liga-se à IgA, o FcsR liga-se à IgE e o FcyR liga-se à IgG. A família FcaR inclui o receptor de Ig polimérico envolvido no transporte epitelial de IgA/lgM, o receptor específico mielóide RcaRI (também denominado CD89), o Fca/pR e pelo menos dois receptores alternativos da IgA (para uma revisão recente ver Monteiro & van de Winkel, 48 2003, Annu. Rev. Immunol., e-publicação avançada). 0 FcaRI é expresso em neutrófilos, eosinófilos, monócitos/ macrófagos, células dendríticas e células Kupfer. O FcaRI inclui uma cadeia alfa e o homodímero gama de FcR que tem um motivo de activação (ITAM) no domínio citoplasmático e fosforila a Syk quinase. A família FcsR inclui dois tipos, designados FcsRI e FcsRll (também conhecido como CD23). O FcsRl é um receptor de afinidade elevada (liga-se à IgE com uma afinidade de cerca de IO10 M_1) presente em mastócitos, basófilos e eosinófilos que procede à ancoragem da IgE monomérica à superfície celular. O FcsRl possui uma cadeia alfa, uma cadeia beta e o homodímero da cadeia gama discutido acima. O FcsRII é um receptor de baixa afinidade expresso em fagócitos mononucleares, linfócitos B, eosinófilos e plaquetas. O FcsRII compreende uma única cadeia polipeptídica e não inclui o homodímero da cadeia gama. A família FcyR inclui três tipos, designados FcyRI (também conhecido como CD64), FcyRII (também conhecido como CD32) e FcyRIII (também conhecido como CD 16). O FcyRI é um receptor de afinidade elevada (liga-se à IgGl com uma afinidade de 108 1VT1) presente em mastócitos, basófilos, células mononucleares, neutrófilos, eosinófilos, células dendríticas e fagócitos que procede à ancoragem da IgG monomérica à superfície celular. O FcyRI inclui uma cadeia alfa e o dímero da cadeia gama partilhado pelo FcaRI e FCSRI. O FcyRII é um receptor de baixa afinidade expresso em neutrófilos, monócitos, eosinófilos, plaquetas e linfócitos B. O FcyRII inclui uma cadeia alfa e não inclui o homodímero da cadeia gama discutido acima. O FcyRIII é um receptor de baixa afinidade (liga-se à IgGl com uma afinidade de 5 x 105 M_1) expresso em células 49 NK, eosinófilos, macrófagos, neutrófilos e mastócitos. Compreende uma cadeia alfa e o homodímero gama partilhado pelo FcaRI, FcsRI e FcyRI.
Os profissionais reconhecerão que a estrutura das subunidades e propriedades de ligação destes receptores Fc variados, bem como os tipos de células que os expressam, não estão completamente caracterizados. A discussão acima reflecte meramente o estado actual da área respeitante a estes receptores (ver, por exemplo, "Immunobiology: The Immune System in Health & Disease", 5a Edição, Janeway et al.r Editores, 2001, ISBN 0-8153-3642-x, Figura 9.30 na página 371), não se pretendendo que seja limitadora relativamente à miriade de cascatas de sinalização de receptores que pode ser regulada com os pró-fármacos descritos aqui. "Desgranulação Mediada por Receptores Fc" ou "Desgranulação Induzida por Receptores Fc" refere-se à desgranulação que prossegue via uma cascata de transdução do sinal de receptores Fc iniciada por reticulação de um receptor Fc. "Desqranulação Induzida por IqE" ou "Desqranulação Mediada por FcsRI" refere-se à desgranulação que prossegue via a cascata de transdução do sinal de receptores da IgE iniciada por reticulação de IgE ligada a FcsRl. A reticulação pode ser induzida por um alergénio ou outro agente de ligação multivalente especifico da IgE, como um anticorpo anti-igE. Em mastócitos e/ou basófilos, a cascata de sinalização do FcsRI conducente à desgranulação pode ser quebrada em duas fases: a montante e a jusante. A fase a montante inclui todos os processos que ocorrem antes da mobilização de iões cálcio. A fase a jusante inclui a mobilização de iões cálcio e todos os processos a jusante deste. Os compostos que inibem a desgranulação mediada pelo 50
FcsRI podem actuar em qualquer ponto ao longo da cascata de transdução do sinal mediada pelo FcsRI. Os compostos que inibem selectivamente a desgranulação mediada pelo FcsRI a montante actuam de modo a inibir aquela porção da cascata de sinalização do FcsRI a montante do ponto onde é induzida a mobilização de iões cálcio. Em ensaios à base de células, os compostos que inibem selectivamente a desgranulação mediada pelo FcsRI a montante inibem a desgranulação de células, como mastócitos ou basófilos, que são activadas ou estimuladas por um alergénio ou agente de ligação especifico da igE (como um anticorpo anti-IgE) mas não inibem apreciavelmente a desgranulação de células que são activadas ou estimuladas por agentes de desgranulação que se desviam da via de sinalização do FcsRI, tais como, por exemplo, os ionóforos de cálcio ionomicina e A23187. "Desgranulação Induzida pela IgG" ou "Desgranulação Mediada pelo FcyRI" refere-se à desgranulação que prossegue via a cascata de transdução do sinal de FcyRI iniciada por reticulação de IgG ligada a FcyRI. a reticulação pode ser induzida por um alergénio ou outro agente de ligação multivalente especifico da IgG, como um anticorpo ou fragmento anti-IgG. Tal como a cascata de sinalização de FcyRI, em mastócitos e basófilos, a cascata de sinalização do FcyRI também conduz à desgranulação que pode ser quebrada nas mesmas duas fases: a montante e a jusante. De modo semelhante à desgranulação mediada pelo FcsRI, compostos que inibem selectivamente a desgranulação mediada pelo FcyRI a montante actuam a montante do ponto onde é induzida a mobilização de iões cálcio. Em ensaios à base de células, os compostos que inibem selectivamente a desgranulação mediada pelo FcyRI a montante inibem a desgranulação de células, como mastócitos ou basófilos, que são activadas ou estimuladas por um alergénio ou agente de 51 ligação específico da IgG (como um anticorpo ou fragmento anti-IgG) mas não inibem apreciavelmente a desgranulação de células que são activadas ou estimuladas por agentes de desgranulação que se desviam da via de sinalização do FcyRI, tais como, por exemplo, os ionóforos de cálcio ionomicina e A23187. "Desgranulação Induzida por Ionóforos" ou "Desgranulação Mediada por Ionóforos'' ' refere-se à desgranulação de uma célula, como um mastócito ou basófilo, que ocorre por exposição a um ionóforo de cálcio, tal como, por exemplo, ionomicina ou A23187. "Syk Quinase" refere-se à proteína tirosina quinase do baço não receptora (citoplasmática) de 72 kDa bem conhecida expressa em células B e outras células hematopoiéticas. A Syk quinase inclui dois domínios de Src-homologia 2 (SH2) de consenso repetidos que se ligam a motivos de activação à base de tirosina imunorreceptores ("ITAMs") fosforilados, um domínio de "ligação" e um domínio catalítico (para uma revisão da estrutura e função da Syk quinase ver Sada et al., 2001, J. Biochem. (Tóquio) 130: 177-186); ver também Turner et al., 2000, Immunology Today _21: 148-154). A Syk quinase foi extensamente estudada como efector da sinalização de receptores de células B (BCR) (Turner et al., 2000, supra). A Syk quinase também é crítica para a fosforilação em tirosina de múltiplas proteínas que regulam vias importantes de imunorreceptores, tais como mobilização de Ca2+ e cascatas de proteínas quinases activadas por mitogénios (MAPK) e desgranulação. A Syk quinase também desempenha um papel crítico na sinalização de integrinas em neutrófilos (ver, por exemplo, Mocsai et al. 2002, Immunity 16: 547-558).
Tal como é utilizado aqui, Syk quinase inclui quinases de qualquer espécie de animal, incluindo mas não se 52 limitando a homo sapiens, símios, bovinos, porcinos, roedores, etc., reconhecidas como pertencentes à família Syk. Estão especificamente incluídas isoformas, variantes de processamento, variantes alélicas, mutantes, de ocorrência natural e preparados pelo homem. As sequências de aminoácidos dessas Syk quinases são bem conhecidas e são disponibilizadas pela GENBANK. Exemplos específicos de mRNAs que codificam diferentes isoformas da Syk quinase humana podem encontrar-se nos números de acesso da GENBANK gi|21361552|ref|NM_003177.2|, gi|496899|emb|Z29630.1|HSSYK PTK[496899] e gi|15030258|gb|BC011399.11BC011399[15030258], que são aqui incorporados por referência.
Os profissionais apreciarão que tirosinas quinases pertencentes a outras famílias podem ter sítios activos ou bolsas de ligação cuja estrutura tridimensional é semelhante à da Syk. Em consequência desta semelhança estrutural, é esperado que essas quinases, referidas aqui como "mímicos da Syk", catalisem a fosforilação de substratos fosforilados pela Syk. Assim, será apreciado que esses mímicos da Syk, cascatas de transdução do sinal onde esses mímicos da Syk desempenham um papel e respostas biológicas efectuadas por esses mímicos da Syk e cascatas de sinalização dependentes de mímicos da Syk possam ser regulados, em particular inibidos, por muitos dos pró-fármacos descritos aqui. "Cascata de Sinalização Dependente da Syk" refere-se a uma cascata de transdução do sinal na qual a Syk quinase desempenha um papel. Exemplos não limitativos dessas cascatas de sinalização dependentes da Syk incluem as cascatas de sinalização de FcaRI, FcsRl, FcyRl, FcyRlll, BCR e integrinas. "Doença Autoimune" refere-se àquelas doenças habitualmente associadas às reacções de hipersensibilidade 53 não anafilácticas (reacções de hipersensibilidade do Tipo II, Tipo III e/ou Tipo IV) que são geralmente uma consequência da resposta imunológica humoral e/ou mediada por células do próprio sujeito a uma ou mais substâncias imunogénicas de origem endógena e/ou exógena. Essas doenças autoimunes são distinguidas de doenças associadas às reacções de hipersensibilidade anafilácticas (do Tipo I ou mediadas pela igE). 6.2 Os Compostos Pró-Fármacos
Como descrito no Resumo, a presente divulgação proporciona pró-fármacos de compostos 2,4-pirimidinodiamina biologicamente activos, como os vários compostos 2,4-pirimidinodiamina descritos no requerimento U.S. N° de Série 10/355,543 registado em 31 de Janeiro de 2003 (US 2004/0029902A1), requerimento internacional N° de Série PCT/US03/03022, registado em 31 de Janeiro de 2003 (WO 03/063794), requerimento U.S. N° de Série 10/631,029 registado em 29 de Julho de 2003 (US 2007/0060603), requerimento internacional N° de Série PCT/US03/24087 (WO 2004/014382), requerimento U.S. N° de Série 10/903,263 registado em 30 de Julho de 2004 (US2005/0234049), e requerimento internacional N° de Série PCT/US2004/24716 (WO 2005/016893). Os pró-fármacos destes compostos 2,4-pirimidinodiamina são particularmente interessantes, pois estes compostos inibem cascatas de sinalização de receptores Fc a montante, bem como a Syk quinase e cascatas de sinalização dependentes da Syk quinase. Em geral, os pró-fármacos incluem aqueles compostos 2,4-pirimidinodiamina activos nos quais um ou mais dos grupos amina primária ou secundária disponíveis estão mascarados com um pró-grupo Rp que é metabolizado in vivo para dar origem ao 54 fármaco 2,4-pirimidinodiamina activo. Tal como também foi discutido na secção do Resumo e como será discutido mais pormenorizadamente abaixo, a natureza do pró-grupo pode variar e dependerá, entre outros factores, da solubilidade em água desejada do pró-fármaco, do seu modo de administração pretendido e/ou do seu mecanismo ou sitio do metabolismo pretendido para o composto 2,4-pirimidinodiamina activo.
Por exemplo, foi descoberto que um fármaco 2,4-pirimidinodiamina activo especifico (Composto 1, abaixo) exibe solubilidade em água vastamente superior quando formulado na forma de um pró-fármaco de fosfato (Composto 4, abaixo):
Composto Composto 1
Estrutura Solubilidade
1-2 pg/mL
Composto 4
> 5 mg/mL
Este pró-fármaco Composto 4 também exibe biodisponibilidade superior comparado com o fármaco activo correspondente Composto 1 quando administrado oralmente a animais de teste. De facto, ao contrário do fármaco Composto 1, a absorção do pró-fármaco Composto 4 não depende da formulação. Em estudos farmacocinéticos realizados em ratos, o pró-fármaco Composto 4 foi absorvido igualmente bem de soluções (por exemplo, soluções de PEG-400 e soluções de carboximetilcelulose) e pós (empacotados em cápsulas de gelatina endurecida). Não pretendendo ficar 55 limitado por qualquer teoria particular de funcionamento, crê-se que a biodisponibilidade oral melhorada do pró-fármaco Composto 4, bem como a sua absorção independente da formulação, se deve pelo menos em parte à sua maior solubilidade em água. É esperado que outros compostos 2,4-pirimidinodiamina activos com solubilidades em água, e assim biodisponibilidades orais, semelhantemente baixas exibam aumentos semelhantes da solubilidade em água e biodisponibilidade oral quando formulados como pró-fármacos de fosfato.
Inversamente, é de esperar que o correspondente pró-fármaco éster de fosfato do fármaco activo Composto 1 tenha menor solubilidade em água do que o composto activo Composto 1. Assim, é de esperar que pró-fármacos de éster de fosfato de compostos 2,4-pirimidinodiamina activos que tenham menor solubilidade em água do que os correspondentes compostos 2,4-pirimidinodiamina activos sejam especialmente úteis em aplicações e formulações nas quais é desejável baixa solubilidade em água, como formulações adaptadas para distribuição via inalação.
Foi recentemente descoberto que um pró-fármaco contendo fosfato de acordo com a estrutura ilustrada abaixo:
é metabolizado ín vivo no correspondente composto 2,4 pirimidinodiamina activo (Composto 1), ilustrado abaixo: 56
Não pretendendo ficar limitado por qualquer teoria particular de funcionamento, crê-se que este pró-fármaco é metabolizado no Composto 1 activo via o correspondente intermediário hidroximetilamina ilustrado abaixo:
E conhecido que esses compostos hidroximetilamina são instáveis em condições fisiológicas e várias gamas de pH, onde são hidrolisados in vivo para originar formaldeido e a substância fármaco activa. Com base nesta observação, crê-se que pró-fármacos que incluem grupos "protectores" de hidroxilo que podem ser metabolizados in vivo, por exemplo, pelas condições acidicas do estômago e/ou por enzimas presentes no tracto digestivo ou outros órgãos e/ou tecidos ou fluidos do corpo, para originar o intermediário hidroximetilamina ilustrado acima serão igualmente metabolizados no fármaco 2,4-pirimidinodiamina activo.
Além disso, é esperado que os análogos amino e tio deste intermediário hidroximetilamina sejam instáveis de modo semelhante em condições fisiológicas e também sejam hidrolisados in vivo no fármaco 2,4-pirimidinodiamina activo. Em conformidade, também é esperado que os correspondentes compostos amino e tio, bem como compostos nos quais os grupos α-amino e α-tio estão mascarados com grupos "protectores" que são removidos em condições 57 fisiológicas de utilização para dar origem aos grupos examino e α-tio, sejam igualmente pró-fármacos adequados.
Uma vez que as fosfatases alcalinas são abundantes no tracto digestivo dos humanos, o pró-grupo que contém fosfato -CH2-0-P (0) (OH) 2 que pode ser clivado na presença de fosfatases alcalinas é particularmente adequado para a formulação de pró-fármacos que contêm fosfato destinados a administração oral.
Apesar de serem interessantes pró-fármacos que contêm fosfato adequados para administração oral, os profissionais apreciarão que pró-fármacos incluindo pró-grupos Rp que contêm fosfato podem ser administrados por outras vias de administração, uma vez que as fosfatases estão distribuídas em todo o corpo. Por exemplo, verificou-se que o pró-fármaco exemplificativo Composto 4 é metabolizado no fármaco activo Composto 1 em experiências in vitro realizadas com plasma de rato, bem como com preparações de microssomas hepáticos e intestinais de rato, indicando que fosfatases também estão presentes no plasma. Assim, o único requisito é que o pró-grupo que contém fosfato Rp particular seleccionado seja removível nas condições da utilização pretendida. Não pretendendo ficar limitado por qualquer teoria de funcionamento, crê-se que, quando y é 1, pró-fármacos que contêm fosfato, como os de acordo com a fórmula estrutural (la), são metabolizados no composto 2,4-pirimidinodiamina activo via a hidroximetilamina correspondente. Este metabolismo está ilustrado na FIG. IA. Reportando-nos à FIG. IA, a remoção de ácido fosfórico do pró-fármaco de fosfato 16 via hidrólise enzimática dá origem à correspondente hidroximetilamina 18, que sofre hidrólise in vivo para dar origem a formaldeído e composto 2,4-pirimidinodiamina activo 10. 58
Reportando-nos à FIG. 1B, quando y é 2, crê-se que a hidrólise in vivo do pró-fármaco de fosfato 26 dá origem a 2,4-pirimidinodiamina activa 10 e fosfato de enol, que então é hidrolisado in vivo em acetaldeido e ácido fosfórico.
Reportando-nos novamente à FIG. IA, o profissional apreciará que, enquanto a hidroximetilamina 18 é metabolizada em condições fisiológicas para originar o composto 2,4-pirimidinodiamina activo 10, é estável a pH 7 e consequentemente pode ser preparada e administrada como pró-fármaco contendo hidroxialquilo do composto activo 10. Assim, nalgumas formas de realização dos pró-fármacos de fórmula estrutural (I), Rp é um pró-grupo que contém hidroxialquilo de fórmula -CRdRd-OH em que Rd é como definido previamente. Numa forma de realização exemplificativa especifica, Rp é -CH2OH.
Reportando-nos ainda e novamente à FIG. IA, os profissionais também apreciarão que pró-fármacos de fosfato podem ser gerados por hidrólise in vivo de pró-fármacos de éster de fosfato, como pró-fármacos de éster de fosfato 20, e/ou por oxidação in vivo de pró-fármacos de fosfito, como pró-fármacos de fosfito 24. Por sua vez, esses pró-fármacos de éster de fosfato e fosfito podem ser gerados por oxidação ou hidrólise in vivo de pró-fármacos de éster de fosfito, como pró-fármacos de éster de fosfito 22. Os correspondentes pró-fármacos de éster de fosfato, fosfito e éster de fosfito do pró-fármaco de fosfato 26 estão ilustrados na FIG. 1B como compostos 30, 34 e 32, respectivamente. Assim, como será apreciado pelos profissionais, também são descritos pró-fármacos que incluem precursores de fosfatos que podem ser metabolizados em grupos fosfato in vivo. 59 A conveniência de qualquer pró-grupo Rp particular para um modo de administração desejado pode ser confirmada em ensaios bioquímicos. Por exemplo, se for pretendido que um pró-fármaco seja administrado por injecção num tecido ou órgão particular e forem conhecidas as identidades das várias fosfatases expressas no tecido ou órgão, o pró-fármaco particular pode ser testado quanto ao metabolismo em ensaios bioquímicos com a(s) fosfatase(s) isolada(s). Alternativamente, o pró-fármaco particular pode ser testado quanto ao metabolismo no composto 2,4-pirimidinodiamina activo com extractos de tecidos e/ou órgãos. A utilização de extractos de tecidos e/ou órgãos pode ser particularmente conveniente quando se desconhece(m) a(s) identidade(s) da(s) fosfatase(s) expressa(s) nos tecidos ou órgãos alvo, ou em casos em que as fosfatases isoladas não estejam convenientemente disponíveis. Os profissionais seleccionarão facilmente pró-grupos Rp com propriedades metabólicas (como cinética) adequadas para aplicações particulares utilizando esses testes in vitro. Obviamente, pró-fármacos específicos também podem ser testados quanto a metabolismo adequado em modelos animais in vitro.
Os profissionais apreciarão que muitos dos pró-fármacos descritos aqui, bem como as várias espécies de pró-fármacos especificamente descritas e/ou ilustradas aqui, podem exibir os fenómenos de tautomerismo, isomerismo conformacional, isomerismo geométrico e/ou isomerismo óptico. Por exemplo, os pró-fármacos podem incluir um ou mais centros quirais e/ou ligações duplas e, em consequência, podem existir como estereoisómeros, como isómeros em ligações duplas (isto é, isómeros geométricos), enantiómeros e diastereómeros, e misturas destes, como misturas racémicas. Como outro exemplo, os pró-fármacos podem existir em várias formas tautoméricas, incluindo a 60 forma enol, a forma ceto e misturas destas. Uma vez que os vários nomes, fórmulas e figuras de compostos na especificação e reivindicações só podem representar uma das possíveis formas tautoméricas, isoméricas conformacionais, isoméricas ópticas ou isoméricas geométricas, deve entender-se que a invenção abrange quaisquer formas tautoméricas, isoméricas conformacionais, isoméricas ópticas e/ou isoméricas geométricas dos pró-fármacos com uma ou mais das utilidades aqui descritas, bem como misturas destas variadas formas isoméricas diferentes. Nos casos de rotação limitada em redor da fracção 2,4-pirimidinodiamina, também são possíveis atropisómeros, que também estão especificamente incluídos nos compostos da invenção.
Os pró-fármacos descritos aqui podem ser identificados pela sua estrutura química ou pela sua designação química. Quando houver conflito entre a estrutura química e a designação química, a estrutura química é determinante da identidade do pró-fármaco específico.
Dependendo da natureza dos vários substituintes, os pró-fármacos descritos aqui podem estar na forma de sais. Esses sais incluem sais adequados para utilizações farmacêuticas ("sais farmaceuticamente aceitáveis"), sais adequados para utilizações veterinárias, etc. Esses sais podem ser derivados de ácidos ou bases, como é bem conhecido na área.
Numa forma de realização, o sal é um sal farmaceuticamente aceitável. Em geral, sais farmaceuticamente aceitáveis são aqueles sais que retêm substancialmente uma ou mais das actividades farmacológicas desejadas do composto paterno e que são adequados para administração a humanos. Sais farmaceuticamente aceitáveis incluem sais de adição de ácidos formados com ácidos 61 inorgânicos ou ácidos orgânicos. Ácidos inorgânicos adequados para a formação de sais de adição de ácidos farmaceuticamente aceitáveis incluem, a titulo exemplificativo e não limitativo, ácidos halogenídricos (por exemplo, ácido clorídrico, ácido bromídrico, iodídrico, etc.), ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico e afins. Ácidos orgânicos adequados para a formação de sais de adição de ácidos farmaceuticamente aceitáveis incluem, a título exemplificativo e não limitativo, ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido propiónico, ácido hexanóico, ácido ciclopentanopropiónico, ácido glicólico, ácido oxálico, ácido pirúvico, ácido láctico, ácido malónico, ácido succínico, ácido málico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido palmítico, ácido benzóico, ácido 3—(4— hidroxibenzoíl)benzóico, ácido cinâmico, ácido mandélico, ácidos alquilsulfónicos (por exemplo, ácido metanossulfónico, ácido etanossulfónico, ácido 1,2-etano-dissulfónico, ácido 2-hidroxietanossulfónico, etc.), ácidos arilsulfónicos (por exemplo, ácido benzenossulfónico, ácido 4-clorobenzenossulfónico, ácido 2-naftalenossulfónico, ácido 4-toluenossulfónico, ácido canforsulfónico, etc.), ácido 4-metilbiciclo[2.2.2]-oct-2-eno-l-carboxílico, ácido gluco-heptónico, ácido 3-fenilpropiónico, ácido trimetilacético, ácido tert-butilacético, ácido lauril-sulfúrico, ácido glucónico, ácido glutâmico, ácido hidroxinaftóico, ácido salicílico, ácido esteárico, ácido mucónico e afins.
Sais farmaceuticamente aceitáveis também incluem sais formados quando um protão acidico presente no composto paterno é substituído por um ião metálico (por exemplo, um ião de metal alcalino, um ião de metal alcalino-terroso ou um ião alumínio) ou coordenado com uma base orgânica (por 62 exemplo, etanolamina, dietanolamina, trietanolamina, N-metilglucamina, morfolina, piperidina, dimetilamina, dietilamina, etc.).
Os pró-fármacos descritos aqui, bem como os seus sais, também podem estar na forma de hidratos, solvatos e N-óxidos, que são bem conhecidos na área. A menos que especificamente indicado em contrário, pretende-se que a expressão "pró-fármaco" abranja esses sais, hidratos, solvatos e/ou N-óxidos. Sais exemplificativos específicos incluem mas não se limitam a sais mono- e dissódicos, sais mono- e dipotássicos, sais de mono- e dilítio, sais mono- e dialquilamino, sais monomagnésio, sais monocálcicos e sais de amónio. 6.3 Métodos de Síntese
Os pró-fármacos descritos aqui, bem como seus intermediários, podem ser sintetizados por uma variedade de vias de síntese diferentes utilizando materiais de partida comercialmente disponíveis e/ou materiais de partida preparados por métodos convencionais de síntese. Métodos exemplificativos adequados que podem ser habitualmente utilizados e/ou adaptados para sintetizar compostos 2,4-pirimidinodiamina activos podem encontrar-se na Patente U.S. N° 5,958,935, requerimento U.S. N° de Série 10/355,543 registado em 31 de Janeiro de 2003 (US 2004/0029902A1), requerimento internacional N° de Série PCT/US03/03022, registado em 31 de Janeiro de 2003 (WO 03/063794), requerimento U.S. N° de Série 10/631,029 registado em 29 de Julho de 2003 (US 2007/0060603), requerimento internacional N° de Série PCT/US03/24087 (WO 2004/014382), requerimento U.S. N° de Série 10/903,263 registado em 30 de Julho de 2004 (US2005/0234049), e requerimento internacional N° de 63 Série PCT/US2004/24716 (WO 2005/016893). Estes compostos 2,4-pirimidinodiamina activos podem ser utilizados como materiais de partida para sintetizar os pró-fármacos. Na secção Exemplos apresentam-se exemplos específicos que descrevem a síntese do pró-fármaco de fosfato Composto 4, bem como um seu intermediário sintético. Todos os pró-fármacos descritos aqui podem ser sintetizados por adaptação de rotina deste método.
Por exemplo, algumas formas de realização de pró-fármacos de acordo com a fórmula estrutural (I) e/ou (Ia) podem ser preparados fazendo reagir a correspondente 2,4-pirimidinodiamina activa (isto é, compostos de acordo com as fórmulas estruturais (I) e/ou (Ia) em que cada Rp é hidrogénio) com um aldeído ou uma cetona para dar origem a uma α-hidroximetilamina, que então pode reagir com um electrófilo para dar origem a um pró-fármaco. Uma síntese exemplificativa deste tipo está ilustrada no Esquema (I) abaixo: 64 64 ,?K tk :¾ «aat
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No esquema i (I), Z1, Z2, R2, R5, R17, R18, R19 e R20 são como definidos para a fórmula estrutural (I) e Y1 é seleccionado de CH 2, NR24, S, S(0) e S(0) 2, e R24 é seleccionado de hidrogénio, alquilo de cadeia curta e o pró-grupo Rp. R3 e Rd são como definidos no texto, supra. De acordo com o Esquema (I), a 2,4-pirimidinodiamina activa 10 reage com a cetona 12 para dar origem a uma mistura de quatro produtos: material de partida que não reagiu 10 (não 65 ilustrado) e os compostos 14a, 14b e 14c. Nesta altura, os produtos podem ser isolados uns dos outros utilizando técnicas cromatográficas comuns. A reacção com o R3 electrofilico dá origem aos pró-fármacos 15a, 15b e 15c.
Como ilustrado acima, as α-hidroximetilaminas 14a, 14b e 14c podem ser convertidas numa variedade de diferentes tipos de pró-fármacos 15a, 15b e 15c. Por exemplo, as a-hidroximetilaminas podem reagir com um álcool na presença de um catalisador de ácido forte, ou um haleto com carbono (por exemplo, CH3Br), para originar os derivados éter correspondentes (por exemplo, compostos nos quais R3 é Rf, em que Rf é como definido previamente). A reacção das α-hidroximetilaminas 14a, 14b e 14c com um ácido carboxilico na presença de um catalisador de ácido forte ou um anidrido de ácido carboxilico ou um haleto de ácido carboxilico (por exemplo, com um agente de remoção de ácidos apropriado) dá origem aos derivados éster correspondentes (por exemplo, compostos nos quais R3 é -C(0)Rf, em que Rf é como definido acima). A reacção das α-hidroximetilaminas 14a, 14b e 14c com um éster haloformato (por exemplo, C1-C(0)0CH3) dá origem aos derivados carbonato correspondentes (por exemplo, compostos nos quais R3 é -C(0)0Rf, em que Rf é como definido previamente). A reacção das α-hidroximetilaminas 14a, 14b e 14c com uma haloformamida (por exemplo, Cl-C(0)N(CH3)2) dá origem aos derivados carbamato ou uretano correspondentes (por exemplo, compostos nos quais R3 é -C(0)NRfRf, em que Rf é como definido previamente).
Como será reconhecido pelos profissionais, também podem utilizar-se outros grupos protectores de hidroxilo, incluindo, por exemplo, os vários grupos protectores de hidroxilo diferentes descritos em Green & Wuts "Protective 66
Groups in Organic Chemistry", 2a Edição, John Wiley & Sons, Nova Iorque, páginas 10-142.
Alternativamente, pró-fármacos de acordo com as fórmulas estruturais (I) e (ia) podem ser sintetizados por substituição nucleofilica dos correspondentes ésteres de fosfato. Um exemplo desta via de síntese está ilustrado no Esquema (II) abaixo: Λ 53 m í3· u w t
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De acordo com o Esquema (II), a 2,4-pirimidinodiamina activa 10 reage com clorometilfosfato de di-tert-butilo 13 67 na presença de carbonato de césio para dar origem a uma mistura de quatro produtos: material de partida que não reagiu 10 (não ilustrado) e os ésteres de fosfato 17a, 17b e 17c, que são eles próprios pró-fármacos como descrito aqui. Quando R2 for 3,4,5-trimetoxifenilo, o éster de fosfato 17a é o produto principal. A reacção deste éster de fosfato 17a com R3-AH (em que A é O, S ou NR50) dá origem ao pró-fármaco 19. Os ésteres de fosfato secundários 17b e 17c podem reagir de modo semelhante para originar os pró-fármacos correspondentes. 0 clorometilfosfato de di-tert-butilo 13 pode ser preparado a partir de fosfato de di-tert-butilo como ilustrado no Esquema (III) abaixo:
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De acordo com o Esquema (III), o fosfato de di-tert-butilo 9 é obtido do correspondente fosfito de di-tert-butilo 7 como descrito em Krise et al., 1999, J. Med. Chem. 42: 3094-3100. A reacção do fosfato 9 com clorossulfato de clorometilo 11 (disponibilizado pela Synergetica, Inc., Sicklerville, NJ 08081) como descrito em Mantyla et al., 2002, Tet. Lett. _43: 3793-3794, dá origem ao clorometilfosfato de di-tert-butilo 13, que pode ser utilizado em bruto, sem purificação, no Esquema (II) acima.
Apesar dos Esquemas ilustrados acima representarem a sintese de pró-fármacos que incluem um único pró-grupo, podem obter-se pró-fármacos com uma pluralidade de pró- 68 grupos ajustando o número de equivalentes do reagente 12 ou 13 utilizado.
Noutra alternativa aos Esquemas (I), a hidroximetil-amina 14a pode ser preparada num processo em dois passos fazendo reagir primeiramente a 2,4-pirimidinodiamina activa 10 com um electrófilo bis-funcional, tal como, por exemplo, cloroiodometano (I-CH2C1), para dar origem a um intermediário clorometilo que então pode ser hidroxilado por reacção com hidróxido básico ou então pode reagir com vários reagentes nucleofilicos, como alcóxidos, aminas ou sulfureto, para formar Rp. Condições especificas para realizar reacções deste tipo que podem ser utilizadas para sintetizar os pró-fármacos descritos aqui são apresentadas, por exemplo, em Bansal et al., 1981, J. Pharm. Sei. 70(8): 850-854, e Bansal et al., 1981, J. Pharm. Sei. 70.(8): 855-857.
Uma via de síntese exemplificativa que pode ser utilizada para sintetizar um pró-fármaco de fosfato exemplificativo 16 de acordo com a fórmula estrutural (Ia) está ilustrada no Esquema (IV) abaixo. Este método pode ser rotineiramente adaptado para sintetizar a gama completa de pró-fármacos de fosfato descritos aqui. 69 Λ Λ X-jÇ ί * κ j®-' ο k™ Kj Μ :is· ..X 2 ^ 'Jj ^ | V ar { 4» ! , S Js^ / O’ X / « Ώ-'Λ,-Ή x4*- V/ aí ** Μ Ν· -X £ a* M’Vf ff ss ...J ΛAa teJHÍfi
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No Esquema (IV), Y1, Z1, Z2, R2, R5, R17, R18, R19 e R20 são como definidos para a fórmula estrutural (I) ou (Ia). De acordo com o Esquema (IV), a 2,4-pirimidinodiamina activa 10 reage com clorometilfosfato de di-tert-butilo 13 na presença de carbonato de césio para dar origem a uma mistura de quatro produtos: material de partida que não reagiu 10 (não ilustrado) e os compostos 17a, 17b e 17c. Quando R2 for 3,4,5-trimetoxifenilo, o composto 17a é o 70 produto principal. Nesta altura, o produto principal pode ser isolado dos produtos secundários utilizando técnicas cromatográficas comuns. A remoção dos grupos tert-butilo dá origem a uma mistura do produto desejado 16 e impurezas 18 e 10. O produto desejado 16 pode ser isolado utilizando técnicas comuns.
Um método alternativo para obter o pró-fármaco de fosfato 16 está ilustrado no Esquema (V) abaixo.
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De acordo com o Esquema (V), a reacção da 2,4-pirimidinodiamina activa 10 origina novamente uma mistura de quatro produtos: pirimidinodiamina que não reagiu 10 (não ilustrado), o produto principal 17a e os produtos secundários 17b e 17c. O produto principal 17a pode ser isolado via cristalização (ver a secção Exemplos quanto a condições adequadas), dissolvido numa mistura de ácido acético e água (4:1 Ac0H:H20) e aquecido para 65°C durante aproximadamente 3 horas para dar origem ao pró-fármaco de fosfato 16 como produto principal.
Apesar dos Esquemas (IV) e (V) ilustrarem a síntese de um pró-fármaco de fosfato no qual o pró-grupo de fosfato é -CH2-0-P(O)(OH)2, os profissionais apreciarão que pró-fármacos de fosfato incluindo outros pró-grupos de fosfato podem ser facilmente obtidos de acordo com os mesmos métodos utilizando o reagente 13 apropriado. Pró-fármacos de éster de fosfato, pró-fármacos de fosfito e pró-fármacos de éster de fosfito também podem ser sintetizados via adaptação de rotina dos métodos utilizando os haletos éster de fosfato, fosfito e éster de fosfito 13 apropriados. Métodos exemplificativos de síntese de pró-fármacos de éster de fosfato cíclico que podem ser utilizados como pró-fármacos nos vários métodos descritos aqui ou convertidos em pró-fármacos de fosfato estão ilustrados na FIG. 3. Além disso, enquanto os Esquemas (I) e (III) representam o composto 16 como sendo o produto desejado, pró-fármacos com pró-grupos noutras posições da molécula do pró-fármaco podem ser facilmente obtidos isolando, por exemplo, o produto secundário 17a ou 17b e/ou ajustando o número de equivalentes do reagente 13 utilizado.
Reportando-nos à FIG. 3, os dióis 21 são convertidos nos fosfatos cíclicos correspondentes 23 utilizando procedimentos da literatura, como representado. Os fosfatos 72 cíclicos 23 são convertidos nos correspondentes ésteres de clorometilf osf ato 25 em qualquer uma das três vias representadas. 0 composto 1 é convertido nos derivados éster de fosfato cíclico 27, 29 e 31 via adição de 25 nas condições previamente descritas para a síntese dos compostos 17a-c. Os derivados éster de fosfato cíclico 27, 29 e 31 são convertidos nos correspondentes derivados de fosfato via tratamento em condições acídicas como descrito para a síntese do composto 16, ou via hidrogenação utilizando, por exemplo, o catalisador paládio.
Os profissionais reconhecerão que, nalguns casos, os compostos 2,4-pirimidinodiamina activos utilizados como materiais de partida podem incluir grupos funcionais que requerem protecção durante a síntese. A identidade exacta de qualquer(quaisquer) grupo(s) protector(es) utilizado(s) irá depender da identidade do grupo funcional a ser protegido e será clara para os profissionais. Directrizes para seleccionar grupos protectores apropriados, bem como estratégias de síntese para a sua ligação e remoção, podem ser encontradas, por exemplo, em Greene & Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", 3a Edição, John Wiley & Sons, Inc.; Nova Iorque (1999), e referências aí citadas (daqui em diante "Greene & Wuts"). 6.4 Inibição de Cascatas de Sinalização de Receptores Fc
Muitos dos pró-fármacos descritos aqui, em particular os pró-fármacos de acordo com as fórmulas estruturais (I) e (Ia), são metabolizados em compostos 2,4-pirimidinodiamina activos que inibem cascatas de sinalização de receptores Fc conducentes, entre outras coisas, à desgranulação de células. Como exemplo específico, estes compostos activos inibem as cascatas de sinalização de FcsRI e/ou FcyRI 73 conducentes à desgranulação de células imunológicas, como neutrófilos, eosinófilos, mastócitos e/ou basófilos. Os mastócitos e basófilos desempenham um papel central em perturbações induzidas por alergénios, incluindo, por exemplo, rinite e asma alérgicas. Por exposição a alergénios, que podem ser, entre outras coisas, pólen ou parasitas, anticorpos IgE específicos para alergénios são sintetizados por células B activadas pela IL-4 (ou IL-13) e outros mensageiros para passar para a síntese de anticorpos específicos da classe IgE. Estas IgEs específicas para alergénios ligam-se ao FccRl de elevada afinidade. Por ligação ao antigene, as IgEs ligadas a FcsRI são reticuladas e a via de transdução do sinal de receptores da IgE é activada, conduzindo à desgranulação das células e consequente libertação e/ou síntese de um conjunto de mediadores químicos, incluindo histamina, proteases (por exemplo, triptase e quimase), mediadores lipídicos, como leucotrienos (por exemplo, LTC4), factor activador das plaquetas (paf) e prostaglandinas (por exemplo, PGD2) e uma série de citoquinas, incluindo TNF-α, IL-4, IL-13, IL-5, IL-6, IL-8, GMCSF, VEGF e TGF-β. A libertação e/ou síntese destes mediadores por mastócitos e/ou basófilos são responsáveis pelas respostas iniciais e tardias induzidas por alergénios e estão directamente ligadas a acontecimentos a jusante que conduzem a um estado inflamatório prolongado.
Os acontecimentos moleculares da via de transdução do sinal de FcsRI conducentes à libertação de mediadores pré-formados via desgranulação e libertação e/ou síntese de outros mediadores químicos são bem conhecidos. 0 FceRI é um receptor heterotetramérico composto por uma subunidade alfa de ligação à IgE, uma subunidade beta e duas subunidades gama (homodímero gama). A reticulação de IgE ligada a FcsRI 74 por agentes de ligação multivalentes (incluindo, por exemplo, alergénios específicos para a IgE ou anticorpos ou fragmentos anti-IgE) induz a rápida associação e activação da quinase relacionada com Src Lyn. A Lyn procede à fosforilação de motivos de activação baseados em tirosina imunorreceptores (ITAMS) nas subunidades beta e gama intracelulares, o que conduz ao recrutamento de Lyn adicional para a subunidade beta e Syk quinase para o homodímero gama. Estas quinases associadas a receptores, que são activadas por fosforilação intra- e intermolecular, fosforilam outros componentes da via, como a Btk quinase, LAT e fosfolipase C-gama (PLC-gama). A PLC-gama activada inicia vias conducentes à activação da proteína quinase C e mobilização de Ca2+, ambas as quais são necessárias para a desgranulação. A reticulação do FcsRl também activa as três classes principais de proteínas activadas por mitogenes (MAP) quinases, isto é, ERKl/2, R4K1/2 e p38. A activação destas vias é importante na regulação da transcrição de mediadores pró-inflamatórios, como TNF-α e il-6, bem como o mediador lipídico leucotrieno C4 (LTC4).
Crê-se que a cascata de sinalização do FcyRI partilha alguns elementos comuns com a cascata de sinalização do FceRl. É importante notar que, tal como o FcsRl, o FcyRI inclui um homodímero gama que está fosforilado e recruta
Syk, e tal como o FcsRI, a activação da cascata de sinalização do FcyRI conduz, entre outras coisas, a desgranulação Outros receptores Fc que partilham 0 homodímero gama e que podem ser regulados pelos compostos 2,4-pirimidinodiamina activos incluem mas não se limitam a FcaRl e FcyRIII.
Ensaios in vitro e celulares adequados para confirmar a actividade de um composto 2,4-pirimidinodiamina particular são descritos em pormenor no requerimento U.S. 75 N° de Série 10/355,543 registado em 31 de Janeiro de 2003 (US 2004/0029902A1), requerimentos internacionais N° de Série PCT/US03/03022, registados em 31 de Janeiro de 2003 (WO 03/063794), requerimento U.S. N° de Série 10/631,029 registado em 29 de Julho de 2003 (US 2007/0060603), requerimento internacional N° de Série PCT/US03/24087 (WO 2004/014382), requerimento U.S. N° de Série 10/903,263 registado em 30 de Julho de 2004 (US2005/0234049), e requerimento internacional N° de Série PCT/US2004/24716 (WO 2005/016893) . A capacidade de um pró-fármaco particular para ser metabolizado num composto 2,4-pirimidinodiamina activo nas condições de utilização desejadas pode ser confirmada em ensaios in vitro e/ou in vivo, como previamente descrito. 6.5 Utilizações e Composições
Como previamente discutido, os pró-fármacos descritos aqui, como os pró-fármacos de acordo com as fórmulas estruturais (I) e (Ia), são metabolizados, quando administrados a animais e humanos, em compostos activos que inibem cascatas de sinalização de receptores Fc, em especial aqueles receptores Fc que incluem um homodimero gama, como as cascatas de sinalização de FcsRl e/ou FcyRI, que conduzem, entre outras coisas, à libertação e/ou síntese de mediadores químicos por células, via desgranulação ou outros processos. Tal como também foi discutido, os compostos activos também são inibidores potentes da Syk quinase. Em consequência destas actividades, os pró-fármacos destes compostos activos podem ser utilizados numa variedade de contextos in vitro, in vivo e ex vivo para regular ou inibir a Syk quinase, cascatas de sinalização nas quais a Syk quinase desempenha 76 um papel, cascatas de sinalização de receptores Fc e as respostas biológicas efectuadas por essas cascatas de sinalização. Por exemplo, os pró-fármacos podem ser utilizados para inibir a Syk quinase, in vitro ou in vivo, em virtualmente qualquer tipo de célula que expresse a Syk quinase. Também podem ser utilizados para regular cascatas de transdução do sinal nas quais a Syk quinase desempenha um papel. Essas cascatas de transdução do sinal dependentes de Syk incluem mas não se limitam às cascatas de transdução do sinal de FcsRI, FcyRI, FcyRIII, BCR e integrinas. Os pró-fármacos também podem ser utilizados in vitro ou in vivo para regular, em particular inibir, respostas celulares ou biológicas efectuadas por essas cascatas de transdução do sinal dependentes de Syk. Essas respostas celulares ou biológicas incluem mas não se limitam a explosão respiratória, adesão celular, desgranulação celular, disseminação celular, migração celular, agregação celular, fagocitose, sintese e libertação de citoquinas, maturação celular e fluxo de Ca2+. É importante notar que os pró-fármacos podem ser utilizados para inibir a Syk quinase in vivo como abordagem terapêutica ao tratamento ou prevenção de doenças mediadas, totalmente ou em parte, por uma actividade de Syk quinase. Exemplos não limitativos de doenças mediadas por Syk quinase que podem ser tratadas ou prevenidas com os pró-fármacos são as discutidas mais pormenorizadamente abaixo.
Os pró-fármacos podem ser utilizados para regular ou inibir as cascatas de sinalização de receptores Fc e/ou desgranulação mediada pelo FcsRI e/ou FcyRI como abordagem terapêutica ao tratamento ou prevenção de doenças caracterizadas, causadas e/ou associadas à libertação ou sintese de mediadores químicos dessas cascatas de sinalização de receptores Fc ou desgranulação. Esses 77 tratamentos podem ser administrados a animais em contextos veterinários ou a humanos. Doenças caracterizadas, causadas ou associadas a essa libertação, síntese ou desgranulação de mediadores e que, em consequência, podem ser tratadas ou prevenidas com os compostos activos incluem, a título exemplificativo e não limitativo, atopia ou reacções de hipersensibilidade ou alérgicas anafilácticas, alergias (por exemplo, conjuntivite alérgica, rinite alérgica, asma atópica, dermatite atópica e alergias a alimentos), formação de escaras de baixo grau (por exemplo, escleroderma, fibrose acrescida, quelóides, escaras pós-cirúrgicas, fibrose pulmonar, espasmos vasculares, enxaqueca, lesão de reperfusão e pós-enfarte do miocárdio), doenças associadas a destruição de tecidos (por exemplo, de COPD, cardiobronquite e pós-enfarte do miocárdio), doenças associadas a inflamação de tecidos (por exemplo, síndrome do intestino irritável, cólon espástico e doença inflamatória do intestino), inflamação e formação de escaras.
Estudos recentes mostraram que a activação de plaquetas pelo colagénio é mediada pela mesma via usada por receptores imunológicos, em que um motivo de tirosina quinase imunorreceptor do FeRy desempenha um papel central (Watson & Gibbons, 1998, Immunol. Today 19_: 260-264), e também que o FcRy desempenha um papel central na geração de hiperplasia da neo-íntima após lesão por balão em ratinhos, muito provavelmente por activação induzida pelo colagénio de plaquetas e recrutamento de leucócitos (Konishi et al., 2002, Circulation 105: 912-916). Assim, os pró-fármacos descritos aqui também podem ser utilizados para inibir a activação de plaquetas induzida pelo colagénio e para tratar ou prevenir doenças associadas ou causadas por essa 78 activação de plaquetas, tais como, por exemplo, hiperplasia da íntima e restenose após lesão vascular.
Para além da miríade de doenças discutidas acima, dados empíricos celulares e animais confirmam que os compostos 2,4-pirimidinodiamina activos descritos no requerimento U.S. N° de Série 10/631,029 registado em 29 de Julho de 2003 (US 2007/0060603), requerimento internacional N° de Série PCT/US03/24087 (WO 2004/014382), requerimento U.S. N° de Série 10/903,263 registado em 30 de Julho de 2004 (US2005/0234049), e requerimento internacional N° de Série PCT/US2004/24716 (WO 2005/016893) também são úteis para o tratamento ou prevenção de doenças autoimunes, bem como dos vários sintomas associados a essas doenças. Assim, pró-fármacos destes compostos activos são úteis para tratar ou prevenir essas doenças e/ou sintomas. Os tipos de doenças autoimunes que podem ser tratados ou prevenidos com esses pró-fármacos incluem geralmente aquelas perturbações envolvendo lesão de tecidos que ocorre devido a uma resposta humoral e/ou mediada por células a imunogenes ou antigenes de origem endógena e/ou exógena. Essas doenças são frequentemente referidas como doenças envolvendo as reacções de hipersensibilidade não anafilácticas (isto é, de Tipo li, Tipo III e/ou Tipo IV).
Como discuto previamente, as reacções de hipersensibilidade do Tipo I resultam geralmente da libertação de substâncias farmacologicamente activas, como histamina, por mastócitos e/ou basófilos após contacto com um antigene exógeno especifico. Como mencionado acima, essas reacções de Tipo I desempenham um papel em numerosas doenças, incluindo asma alérgica, rinite alérgica, etc.
As reacções de hipersensibilidade do Tipo II (também referidas como reacções de hipersensibilidade citotóxicas, citolíticas dependentes do complemento ou estimuladoras de 79 células) surgem quando imunoglobulinas reagem com componentes antigénicos de células ou tecidos, ou com um antigene ou hapteno que ficou intimamente acoplado a células ou tecidos. Doenças habitualmente associadas a reacções de hipersensibilidade do Tipo II incluem mas não se limitam a anemia hemolitica autoimune, eritroblastose fetal e doença de Goodpasture.
As reacções de hipersensibilidade do Tipo III (também referidas como reacções de hipersensibilidade de complexo tóxico, complexo solúvel ou complexo imunológico) resultam da deposição em vasos ou em tecidos de complexos antigene-imunoglobulina em circulação solúveis, com reacções inflamatórias agudas acompanhantes no sitio da deposição do complexo imunológico. Exemplos não limitativos de doenças de reacções do Tipo III prototípicas incluem a reacção de Arthus, artrite reumatóide, doença do soro, lúpus eritematoso sistémico, certos tipos de glomerulonefrite, esclerose múltipla e penfigóide bolhoso.
As reacções de hipersensibilidade do Tipo iv (frequentemente denominadas reacções de hipersensibilidade celular, mediada por células, retardada ou do tipo tuberculina) são causadas por linfócitos T sensibilizados resultantes do contacto com um antigene especifico. Exemplos não limitativos de doenças citadas como envolvendo reacções do Tipo IV são dermatite de contacto e rejeição de homotransplante.
Doenças autoimunes associadas a qualquer uma das reacções de hipersensibilidade não anafilácticas acima podem ser tratadas ou prevenidas com os pró-fármacos de acordo com as fórmulas estruturais (I) e (Ia) . Em particular, os métodos podem ser utilizados para tratar ou prevenir aquelas doenças autoimunes frequentemente caracterizadas como perturbações autoimunes de um único 80 órgão ou único tipo de células, incluindo mas não se limitando a: tiroidite de Hashimoto, anemia hemolitica autoimune, gastrite atrófica autoimune de anemia perniciosa, encefalomielite autoimune, orquite autoimune, doença de Goodpasture, trombocitopenia autoimune, oftalmia simpática, miastenia gravis, doença de Graves, cirrose biliar primária, hepatite agressiva crónica, colite ulcerativa e glomerulopatia membranosa, bem como aquelas doenças autoimunes frequentemente caracterizadas como envolvendo uma perturbação autoimune sistémica, que incluem mas não se limitam a: lúpus eritematoso sistémico (SLE), artrite reumatóide, sindrome de Sjongren, sindrome de Reiter, polimiosite-dermatomiosite, esclerose sistémica, poliarterite nodosa, esclerose múltipla e penfigóide bolhoso.
Os profissionais apreciarão que muitas das doenças autoimunes listadas acima estão associadas a sintomas graves, cuja melhoria proporciona um beneficio terapêutico significativo mesmo nos casos em que a doença autoimune subjacente pode não ter sido melhorada. Muitos destes sintomas, bem como os seus estados de doença subjacentes, são consequência da activação da cascata de sinalização de FcyRI em monócitos. Uma vez que os pró-fármacos de fórmulas estruturais (I) e (la) são metabolizados em compostos 2,4-pirimidinodiamina que são inibidores potentes dessa sinalização de FcyRI em monócitos e outras células, têm aplicação no tratamento e/ou prevenção de uma miríade de sintomas adversos associados às doenças autoimunes listadas acima.
Como exemplo específico, a artrite reumatóide (RA) origina tipicamente inchaço, dor, perda de movimento e fragilidade de articulações alvo em todo o corpo. A RA é caracterizada por sinóvia cronicamente inflamada densamente 81 populada com linfócitos. A membrana sinovial, que tipicamente tem espessura de uma camada de células, torna-se intensamente celular e adquire uma forma semelhante a tecido linfóide, incluindo células dendríticas, células T, B e NK, macrófagos e agregados de células plasmáticas. Este processo, bem como uma pletora de mecanismos imunopatológicos incluindo a formação de complexos antigene-imunoglobulina, acaba por originar destruição da integridade da articulação, originando deformidade, perda permanente da função e/ou erosão óssea na articulação ou perto dela. Os compostos reivindicados podem ser utilizados num método para tratar ou melhorar qualquer um, vários ou todos estes sintomas de RA. Assim, no contexto da RA, considera-se que os métodos proporcionam um beneficio terapêutico (discutido mais geralmente infra) quando é atingida uma redução ou melhoria de qualquer um dos sintomas habitualmente associados a RA, independentemente do tratamento originar um tratamento concomitante da RA subjacente e/ou uma redução da quantidade de factor reumatóide ("RF") em circulação. 0 American College of Rheumatology (ACR) desenvolveu critérios para definir melhoria e remissão clinica em RA. Um desses parâmetros, o ACR20 (critério da ACR para 20% de melhoria clínica), requer uma melhoria de 20% na contagem das articulações fragilizadas e inchadas, bem como uma melhoria de 20% em 3 dos 5 parâmetros seguintes: avaliação global do paciente, avaliação global do médico, avaliação de dor pelo paciente, grau de incapacidade e nível de reagente de fase aguda. Estes critérios foram expandidos para 50% e 70% de melhoria em ACR50 e ACR70, respectivamente. Outros critérios incluem os critérios de Paulu e progressão radiográfica (por exemplo, pontuação de Sharp) . 82
Nalgumas formas de realização, o benefício terapêutico em pacientes que sofrem de RA é atingido quando o paciente exibe um ARC20. Em formas de realização específicas podem ser atingidos ARCs de ARC50 e mesmo ARC70. 0 lúpus eritematoso sistémico ("SLE") está tipicamente associado a sintomas como febre, dor nas articulações (artralgias), artrite e serosite (pleurisia ou pericardite) . No contexto de SLE, considera-se que os métodos proporcionam benefício terapêutico quando se obtém uma redução ou melhoria de qualquer um dos sintomas habitualmente associados a SLE, independentemente de o tratamento resultar num tratamento concomitante da SLE subjacente. A esclerose múltipla ("MS") incapacita o paciente ao perturbar a acuidade visual; estimular visão dupla; perturbar funções motoras que afectam o andar e uso das mãos; produzir incontinência intestinal e da bexiga; espasticidade, e deficiências sensoriais (sensibilidade ao toque, dor e temperatura). No contexto de MS, considera-se que os métodos proporcionam benefício terapêutico quando se obtém uma melhoria ou redução da progressão de qualquer um ou mais dos efeitos incapacitantes habitualmente associados a MS, independentemente de o tratamento resultar num tratamento concomitante da MS subjacente.
Quando utilizados para tratar ou prevenir essas doenças, os pró-fármacos descritos aqui podem ser administrados isoladamente, como misturas de um ou mais pró-fármacos ou em mistura ou combinação com outros agentes úteis para tratar essas doenças e/ou os sintomas associados a essas doenças. Os pró-fármacos também podem ser administrados em mistura ou em combinação com agentes úteis para tratar outras perturbações ou doenças, como esteróides, estabilizadores membranares, inibidores de 5L0, 83 inibidores da síntese e de receptores de leucotrienos, inibidores da troca de isotipos da IgE ou síntese da IgE, troca de isotipos de igG ou síntese de igG, β-agonistas, inibidores de triptase, aspirina, inibidores da COX, metotrexato, fármacos anti-TNF, Retuxin, inibidores de PD4, inibidores de p38, inibidores de PDE4 e anti-histamínicos, para nomear alguns. Os pró-fármacos podem ser administrados na forma de compostos per se ou como composições farmacêuticas compreendendo um pró-fármaco.
As composições farmacêuticas compreendendo o(s) pró-fármaco (s) podem ser preparadas por processos convencionais de mistura, dissolução, granulação, levigação para formação de drageias, emulsificação, encapsulação, confinamento ou liofilização. As composições podem ser formuladas de modo convencional utilizando um ou mais transportadores, diluentes, excipientes ou auxiliares fisiologicamente aceitáveis que facilitam o processamento dos pró-fármacos em preparações que podem ser utilizadas de modo farmacêutico. 0 pró-fármaco pode ser formulado na composição farmacêutica per se ou na forma de um hidrato, solvato, N-óxido ou sal farmaceuticamente aceitável, como previamente descrito. Tipicamente, esses sais são mais solúveis em soluções aquosas do que os correspondentes ácidos e bases livres, mas também podem ser formados sais com menor solubilidade do que os correspondentes ácidos e bases livres . As composições farmacêuticas podem tomar uma forma adequada para virtualmente qualquer modo de administração, incluindo, por exemplo, tópica, ocular, oral, bucal, sistémica, nasal, por injecção, transdérmica, rectal, vaginal, etc., ou uma forma adequada para administração por inalação ou insuflação. 84
Para administração tópica, o(s) pró-fármaco(s) pode(m) ser formulado(s) como soluções, géis, unguentos, cremes, suspensões, etc., como é bem conhecido na área.
Formulações sistémicas incluem as concebidas para administração por injecção, por exemplo, injecção subcutânea, intravenosa, intramuscular, intratecal ou intraperitoneal, bem como as concebidas para administração transdérmica, transmucosa oral ou pulmonar.
Preparações injectáveis úteis incluem suspensões, soluções ou emulsões esterilizadas do(s) composto(s) activo(s) em veículos aquosos ou oleosos. As composições também podem conter agentes de formulação, como agentes de suspensão, estabilizadores e/ou de dispersão. As formulações para injecção podem ser apresentadas em forma galénica unitária, por exemplo, em ampolas ou em recipientes de múltiplas doses, e podem conter conservantes adicionados.
Alternativamente, a formulação injectável pode ser proporcionada em forma de pó para reconstituição com um veiculo adequado, incluindo mas não se limitando a água esterilizada sem pirogénios, tampão, solução de dextrose, etc., antes da utilização. Para esta finalidade, o(s) composto (s) activo(s) pode(m) ser seco(s) por qualquer técnica conhecida na área, como liofilização, e ser reconstituído(s) antes da utilização.
Para administração transmucosa, utilizam-se na formulação agentes de penetração apropriados à barreira a ser permeada. Esses agentes de penetração são conhecidos na área.
Para administração oral, as composições farmacêuticas podem tomar a forma, por exemplo, de rebuçados, comprimidos ou cápsulas preparados por meios convencionais com excipientes farmaceuticamente aceitáveis, como aglutinantes 85 (por exemplo, amido de milho pré-gelatinizado, polivinilpirrolidona ou hidroxipropilmetilcelulose); agentes de enchimento (por exemplo, lactose, celulose microcristalina ou hidrogenofosfato de cálcio); lubrificantes (por exemplo, estearato de magnésio, talco ou silica); agentes de desintegração (por exemplo, amido de batata ou glicolato de amido sódico), ou agentes humedecedores (por exemplo, laurilsulfato de sódio). Os comprimidos podem ser revestidos por métodos bem conhecidos na área, por exemplo, com açúcares, filmes ou revestimentos entéricos. Os pró-fármacos de fosfato nos quais o(s) pró-grupo(s) tem(têm) a fórmula - (CRdRd)y-0-P(0) (OH)2, em que cada Rd, independentemente dos outros, é seleccionado de hidrogénio e alquilo de cadeia curta e y é 1 ou 2, e que exibem uma solubilidade em água situada na gama de cerca de 0,1 até 1000 mg/mL a pH fisiológico são especialmente adequados para administração oral via comprimidos e cápsulas. Quando administrado oralmente a ratos Sprague-Dawley a partir de cápsulas, o pró-fármaco Composto 4 exibe uma biodisponibilidade do fármaco Composto 1 de cerca de 30% (ver FIG. 5), em que a absorção é quase idêntica à do fármaco activo Composto 1 (ver FIG. 6) . É esperado que outros pró-fármacos de fosfato com propriedades de solubilidade em água semelhantes às do pró-fármaco Composto 4 exibam propriedades farmacocinéticas semelhantes.
Uma formulação de comprimidos exemplificativa especifica para o pró-fármaco Composto 4 (bem como outros pró-fármacos que contêm fosfato) contém cerca de 50-400 mg de composto pró-fármaco (ou seu sal), cerca de 0,05 até 0,5% por peso de dióxido de silicio coloidal, cerca de 0,5 até 5,0% por peso de croscarmelose sódica, cerca de 0,25 até 5,0% por peso de estearato de magnésio e cerca de 20 até 80% por peso de celulose microcristalina. Se desejado, 86 os comprimidos podem ser revestidos com um filme, como um filme de hipromelose carboximetilcelulose ou frutose, que opcionalmente pode conter agentes corantes, tais como, por exemplo, azul FD&C #1, verde PD&C #3, amarelo FD&C #6 e dióxido de titânio.
Preparações liquidas para administração oral podem tomar a forma, por exemplo, de elixires, soluções, xaropes ou suspensões, ou podem ser apresentadas como um produto seco para constituição com água ou outro veiculo adequado antes da utilização. Essas preparações liquidas podem ser preparadas por meios convencionais com aditivos farmaceuticamente aceitáveis, como agentes de suspensão (por exemplo, xarope de sorbitol, derivados da celulose ou gorduras comestíveis hidrogenadas); agentes emulsionantes (por exemplo, lecitina ou acácia); veiculos não aquosos (por exemplo, óleo de amêndoas, ésteres oleosos, álcool etilico, Cremophore™ ou óleos vegetais fraccionados), e conservantes (por exemplo, p-hidroxibenzoatos de metilo ou propilo ou ácido sórbico). As preparações também podem conter sais tamponados, conservantes e agentes conservantes, aromatizantes, corantes e adoçantes, consoante o apropriado.
Preparações para administração oral podem ser adequadamente formuladas para proporcionar libertação controlada do pró-fármaco, como é bem conhecido.
Para administração bucal, as composições podem tomar a forma de comprimidos ou rebuçados formulados de modo convencional.
Para as vias de administração rectal e vaginal, o(s) pró-fármaco(s) pode(m) ser formulado(s) como soluções (para clisteres), supositórios ou unguentos contendo bases para supositório convencionais, como manteiga de cacau ou outros glicéridos. 87
Para administração nasal ou administração por inalação ou insuflação, o(s) pró-fármaco(s) pode(m) ser convenientemente distribuído(s) na forma de uma pulverização em aerossol a partir de embalagens pressurizadas ou de um nebulizador com o auxílio de um impulsor adequado, por exemplo, diclorodifluorometano, triclorofluorometano, diclorotetrafluoroetano, fluoro-carbonetos, dióxido de carbono ou outro gás adequado. No caso de um aerossol pressurizado, a unidade de dosagem pode ser determinada proporcionando uma válvula para distribuir uma quantidade calibrada. Podem ser formuladas cápsulas e cartuxos para utilização num inalador ou insuflador (por exemplo, cápsulas e cartuxos compostos por gelatina) contendo uma mistura em pó do composto e uma base em pó adequada, como lactose ou amido.
Para administração ocular, o(s) pró-fármaco(s) pode(m) ser formulado(s) como uma solução, emulsão, suspensão, etc., adequada para administração no olho. É conhecida na área uma variedade de veículos adequados para a administração de compostos no olho. Exemplos não limitativos específicos são descritos na Patente U.S. N° 6,261,547; Patente U.S. N° 6,197,934; Patente U.S. N° 6,056,950; Patente U.S. N° 5,800,807; Patente U.S. N° 5,776,445; Patente U.S. N° 5,698,219; Patente U.S. N° 5,521,222; Patente U.S. N° 5,403,841; Patente U.S. N° 5, 077, 033; Patente U.S. N° 4 ,882,150, e Patente U.S. N° 4,738,851.
Para distribuição prolongada, o(s) pró-fármaco(s) pode(m) ser formulado(s) como uma preparação de depósito para administração por implantação ou injecção intramuscular. 0(s) pró-fármaco(s) pode(m) ser formulado(s) com materiais poliméricos ou hidrofóbicos adequados (por exemplo, na forma de uma emulsão num óleo aceitável) ou 88 resinas de permuta iónica, ou como derivados escassamente solúveis, por exemplo, como um sal escassamente solúvel. Alternativamente podem ser utilizados sistemas de distribuição transdérmica preparados na forma de um disco adesivo ou emplastro que liberta lentamente o(s) pró-fármaco(s) para absorção percutânea. Para esta finalidade podem utilizar-se intensificadores da permeação para facilitar a penetração transdérmica do(s) pró-fármaco(s).
Emplastros transdérmicos adequados são descritos, por exemplo, na Patente U.S . N° 5,407,713; Patente U.S. N° 5,352,456; Patente U.S. N° 5,332,213; Patente U.S. N° 5,336,168; Patente U.S. N° 5,290,561; Patente U.S. N° 5,254,346; Patente U.S. N° 5, 164,189; Patente U.S. N° 5,163,899; Patente U.S. N° 5,088,977; Patente U.S. N° 5,087,240; Patente U.S. N° 5 ,008,110, e Patente U.S. N° 4,921,475.
Alternativamente podem ser empregues outros sistemas de distribuição farmacêutica. Lipossomas e emulsões são exemplos bem conhecidos de veículos de distribuição que podem ser utilizados para distribuir pró-fármaco(s). Também podem ser empregues certos solventes orgânicos, como dimetilsulfóxido (DMSO), apesar de habitualmente apresentarem o risco de maior toxicidade.
Se desejado, as composições farmacêuticas podem ser apresentadas numa embalagem ou dispositivo de distribuição que pode conter uma ou mais formas galénicas unitárias contendo o(s) pró-fármaco(s). A embalagem pode compreender, por exemplo, uma folha metálica ou de plástico, como uma embalagem alveolar. A embalagem ou dispositivo de distribuição pode ser acompanhado de instruções de administração. 6.6 Dosagens Eficazes 89 Ο(s) pró-fármaco(s) descrito(s) aqui, ou suas composições, será(serão) geralmente utilizado(s) numa quantidade eficaz para se obter o resultado pretendido, por exemplo, numa quantidade eficaz para tratar ou prevenir a doença particular a ser tratada. 0(s) pró-fármaco(s) pode(m) ser administrado(s) terapeuticamente para se obter um beneficio terapêutico, ou profilacticamente para se obter um beneficio profiláctico. Por beneficio terapêutico pretende-se significar erradicação ou melhoria da perturbação subjacente a ser tratada e/ou erradicação ou melhoria de um ou mais dos sintomas associados à perturbação subjacente, de modo que o paciente relate uma melhoria de sensação ou condição, não obstante o paciente ainda poder padecer da perturbação subjacente. Por exemplo, a administração de um composto a um paciente que sofre de uma alergia proporciona benefício terapêutico não só quando a resposta alérgica subjacente é erradicada ou melhorada, mas também quando o paciente relata um decréscimo da gravidade ou duração dos sintomas associados à alergia após exposição ao alergénio. Como outro exemplo, o beneficio terapêutico no contexto de asma inclui melhoria da respiração após o surgimento de um ataque asmático, ou uma redução da frequência ou gravidade de episódios asmáticos. 0 beneficio terapêutico no contexto de RA também inclui a ACR20, ACR50 ou ACR70, como descrito previamente. 0 beneficio terapêutico também inclui, em geral, a interrupção ou abrandamento da progressão da doença, independentemente dessa melhoria ser apercebida.
Para administração profiláctica, o(s) pró-fármaco(s) pode(m) ser administrado(s) a um paciente em risco de desenvolver uma das doenças previamente descritas. Por exemplo, se não se souber se um paciente é alérgico a um 90 fármaco particular, o(s) pró-fármaco (s) pode(m) ser administrado (s) antes da administração do fármaco para evitar ou melhorar uma resposta alérgica ao fármaco. Alternativamente, a administração profiláctica pode ser aplicada para evitar o surgimento de sintomas num paciente diagnosticado com a perturbação subjacente. Por exemplo, o(s) pró-fármaco(s) pode(m) ser administrado(s) a um paciente alérgico antes da exposição esperada ao alergénio. 0(s) pró-fármaco(s) também pode(m) ser administrado(s) profilacticamente a indivíduos saudáveis que estão repetidamente expostos a agentes conhecidos de uma das doenças acima descritas para prevenir o surgimento da perturbação. Por exemplo, pró-fármaco(s) pode(m) ser administrado(s) a um indivíduo saudável que está repetidamente exposto a um alergénio que se sabe induzir alergias, como látex, numa tentativa para evitar que o indivíduo desenvolva uma alergia. Alternativamente, o(s) pró-fármaco(s) pode(m) ser administrado(s) a um paciente que sofre de asma antes de participar em actividades que desencadeiam ataques de asma, para atenuar a gravidade ou evitar totalmente um episódio asmático. A quantidade administrada do(s) pró-fármaco(s) irá depender de uma variedade de factores, incluindo, por exemplo, a indicação particular a ser tratada, o modo de administração, se o benefício desejado é profiláctico ou terapêutico, a gravidade da indicação a ser tratada e a idade e peso do paciente, a biodisponibilidade do(s) pró-fármaco (s) particular(es), a taxa e eficiência da conversão no composto fármaco activo com a via de administração seleccionada, etc. A determinação de uma dosagem eficaz de pró-fármaco(s) para uma utilização e modo de administração particulares pertence ao âmbito dos profissionais. 91
Dosagens eficazes podem ser inicialmente estimadas a partir de ensaios de actividade e metabolismo in vitro. Por exemplo, pode ser formulada uma dosagem inicial de pró-fármaco para utilização em animais com a finalidade de obter uma concentração no sangue ou soro em circulação do composto metabolito activo igual ou superior a um IC50 do composto particular medido num ensaio in vitro, como CHMC ou BMMC in vitro e outros ensaios in vitro descritos no requerimento U.S. N° de Série 10/355,543 registado em 31 de Janeiro de 2003 (US 2004/0029902A1), requerimento internacional N° de Série PCT/US03/03022, registado em 31 de Janeiro de 2003 (WO 03/063794), requerimento U.S. N° de Série 10/631, 029 registado em 29 de Julho de 2003 (US 2007/0060603), requerimento internacional N° de Série PCT/US03/24087 (WO 2004/014382), requerimento U.S. N° de Série 10/903,263 registado em 30 de Julho de 2004 (US2005/0234049), e requerimento internacional N° de Série PCT/US2004/24716 (WO 2005/016893). O cálculo das dosagens para se obterem essas concentrações no sangue ou soro em circulação tomando em consideração a biodisponibilidade do pró-fármaco particular pela via de administração desejada pertence ao âmbito dos profissionais. Quanto a directrizes, refere-se ao leitor Fingi & Woodbury, "General Principies," Em: Goodman e Gilman "The Pharmaceutical Basis of Therapeutics", Capitulo 1, páginas 1-46, última edição, Pagamonon Press, e referências ai citadas.
Dosagens iniciais de pró-fármaco também podem ser estimadas de dados in vivo, como modelos animais. São bem conhecidos na área modelos animais úteis para testar a eficácia dos metabolitos activos para tratar ou prevenir as várias doenças descritas acima. Modelos animais adequados de hipersensibilidade ou reacções alérgicas são descritos em Póster, 1995, Allergy 50(21 Suplemento): 6-9, discussão 92 34-38, e Tumas et al., 2001, J. Allergy Clin. Immunol. 107(6) : 1025-1033. Modelos animais adequados de rinite alérgica são descritos em Szelenyi et al., 2000, Arzneimittelforschung _50 (11) : 1037-42; Kawaguchi et al., 1994, Clin. Exp. Allergy 24(3): 238-244, e Sugimoto et al., 2000, Immunopharmacology _48(1): 1-7. Modelos animais adequados de conjuntivite alérgica são descritos em Carreras et al., 1993, Br. J. Ophthalmol. £7(8): 509-514; Saiga et al., 1992, Ophthalmic Res. 2_4 (1) : 45-50, e Kunert et al., 2001, Invest. Ophthalmol. Vis. Sei. £2(11): 2483-2489. Modelos animais adequados de mastocitose sistémica são descritos em 0'Keefe et al., 1987, j. vest. Intern. Med. 1 (2) : 75-80, e Bean Knudsen et al., 1989, Vet. Pathol. £6(1): 90-92. Modelos animais adequados de Sindrome de hiper IgE são descritos em Claman et al., 1990, Clin. Immunol. Immunopathol. _56 (1) : 46-53. Modelos animais adequados de linfoma de células B são descritos em Hough et al., 1998, Proc. Natl. Acad. Sei. USA 95_: 13853-13858, e Hakim et al., 1996, J. Immunol. 157(12): 5503-5511. Modelos animais adequados de perturbações atópicas, como dermatite atópica, eczema atópico e asma atópica, são descritos em Chan et al., 2001, J. Invest. Dermatol. 117(4): 977-983, e Suto et al., 1999, Int Arch. Allergy Immunol. 120(Suplemento 1): 70-75. Também são bem conhecidos modelos animais adequados para testar a biodisponibilidade e/ou metabolismo de pró-fármacos em metabolitos activos. Os profissionais podem rotineiramente adaptar essas informações para determinar dosagens de pró-fármacos particulares adequados para administração humana. Modelos animais adequados adicionais são descritos na secção Exemplos.
Quantidades de dosagem situar-se-ão tipicamente na gama desde cerca de 0,0001 mg/kg/dia, 0,001 mg/kg/dia ou 0,01 mg/kg/dia até cerca de 100 mg/kg/dia, mas poderão ser 93 maiores ou menores dependendo, entre outros factores, da actividade do composto metabolito activo, a biodisponibilidade do pró-fármaco, a cinética do seu metabolismo e outras propriedades farmacocinéticas, o modo de administração e vários outros factores, discutidos acima. A quantidade e intervalo de dosagens podem ser ajustados individualmente para proporcionar níveis no plasma do(s) pró-fármaco(s) e/ou composto(s) metabolito(s) activo(s) que são suficientes para manter um efeito terapêutico ou profiláctico. Por exemplo, os pró-fármacos podem ser administrados uma vez por semana, várias vezes por semana (por exemplo, em dias alternados), uma vez por dia ou múltiplas vezes por dia, dependendo, entre outras coisas, do modo de administração, a indicação específica a ser tratada e a avaliação do médico que prescreve a medicação. Nos casos de administração local ou captação selectiva, como administração tópica local, a concentração local eficaz de pró-fármaco(s) e/ou composto(s) metabolito(s) activo(s) poderá não estar relacionada com a concentração no plasma. Os profissionais serão capazes de optimizar dosagens locais eficazes sem experimentação desnecessária.
Preferivelmente, os pró-fármacos serão metabolizados em composto(s) activo(s) que irá(irão) proporcionar um benefício terapêutico ou profiláctico sem causar toxicidade substancial. A toxicidade do metabolito activo e de outros metabolitos, bem como do pró-fármaco não metabolizado, podem ser determinadas utilizando procedimentos farmacêuticos comuns. A razão de dose entre o efeito tóxico e o terapêutico (ou profiláctico) é o índice terapêutico. São preferidos pró-fármacos que exibem elevados índices terapêuticos . 94
Estando descrita a invenção, oferecem-se os exemplos seguintes, a titulo ilustrativo e não limitativo.
7. EXEMPLOS 7.1 Síntese do Pró-fármaco Composto 4 7.1.1 N4-(2,2-dimetil-4-[(di-tert-butilfosfonoxi)metil]-3-oxo-5-pirido[1,4]oxazin-6-il)-5-fluoro-N2-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-2,4-pirimidinodiamina (Composto 3)
Y 2> i 0 <3<v0.f· 1 acetona 70% conversão 4 dias f i í * fár- * xçcaóc * x H 3 Ôv ' ..................V........J V principal M* 47? secundario-2
Y secundário-1 *·ίί> oc ^ _ l Ji O^H N «MN Ç o » * OH 9 * 1 1 !
1 Η Η OH N4-(2,2-dimetil-3-oxo-4H-5-pirido[1,4]oxazin-6-il)-5-fluoro-N2-(3,4,5-trimetoxifenil)-2,4-pyrimidinodiamina (1, 1,0 g, 2,12 mmol), Cs2C03 (1,0 g, 3,07 mmol) e clorometilfosfato de di-tert-butilo (2, 0,67 g, 2,59 mmol) em acetona (20 mL) foram agitados à temperatura ambiente sob atmosfera de azoto. A progressão da reacção foi monitorizada por LC/MS. A mistura reaccional em bruto exibiu três picos de produtos com tempos de permanência próximos, com M++H 693 (secundário-1), 693 (principal; 3) e 477 (secundário-2) para além do material de partida (Composto 1). Por agitação do conteúdo durante 4 dias (70% 95 de consumo), a mistura reaccional foi concentrada e diluída com água. 0 precipitado amarelo claro resultante formado foi recolhido por filtração e foi seco. 0 sólido em bruto foi purificado por cromatografia em coluna em sílica gel (pré-tratada com 10% NEt3/CH2Cl2 seguido de eluição com hexanos) por eluição com gradiente com 70% EtOAc / hexanos - 100% EtOAc. As fracções que continham o Composto 1 e M++H 693 foram recolhidas e concentradas. O sólido branco em bruto resultante foi sujeito a nova purificação de modo semelhante ao previamente descrito mas por eluição com 30% - 50% - 75% - 100% EtOAc/hexanos. O pico do produto principal com M++H 693 foi recolhido na forma de um sólido branco (270 mg, 18%) e foi caracterizado como sendo N4-(2, 2-dimetil-4-[(di-tert-butilfosfonoxi)metil]-3-oxo-5-pirido[1,4]oxazin-6-il)-5-fluoro-N2-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-2,4-pirimidinodiamina (Composto 3). *Η NMR (DMSO-d6) : δ 9,21 (s, 1H), 9,17 (s, 1H) , 8,16 (d, 1H, J = 2,6 Hz), 7,76 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 7,44 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 7.02 (s, 2H) , 5,78 (d, 1H, J3PH = 6,1 Hz), 3,64 (s, 6H) , 3,58 (s, 3H) , 1,45 (s, 6H), 1,33 (s, 9H) . LCMS: tempo de permanência: 14,70 minutos; pureza: 95%; MS (m/e): 693 (MH+) . 31P NMR (DMSO-d6) : -11,36. 7.1.2 N4-(2,2-dimetil-4-[(di-hidrogenofosfonoxi)metil]-3-oxo-5-pirido[1,4]oxazin-6-il)-5-fluoro-N2-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-2,4-pirimidinodiamina (Composto 4)
Adicionou-se gota-a-gota, na forma pura durante 5 minutos, ácido trifluoroacético (1,5 mL) a N4-(2,2-dimetil-4-[(di-tert-butilfosfonoxi)metil]-3-oxo-5-pirido[1,4] oxazin-6-il)-5-fluoro-N2-(3,4,5-trimetoxifenil)-2,4-pirimidinodiamina (Composto 3, 120 mg, 0,173 mmol) dissolvido em CH2C12 (10 mL) a 0°C sob atmosfera de azoto. 96 0 conteúdo foi agitado durante 1,5 horas. A progressão da mistura reaccional foi monitorizada por LC/MS. Depois de completado o consumo do material de partida, a mistura reaccional foi concentrada, seca e triturada com éter. A camada de éter foi decantada e seca, dando origem ao sólido em bruto. A análise de LC/MS do produto em bruto exibiu três picos com M++H 581, 471 e 501. O pico correspondente a M++H 581 foi recolhido por purificação cromatográfica por HPLC preparativa. As fracções foram liofilizadas e secas, dando origem a 53 mg (52%) de sólido com lanugem quase branco que foi caracterizado como sendo N4-(2,2-dimetil-4-[(di-hidrogenofosfonoxi)metil]-3-oxo-5-pirido[1,4]oxazin-6-il)-5-fluoro-N2-(3,4, 5-trimetoxifenil)-2,4-pirimidino-diamina (Composto 4). XH NMR (DMSO-d6) : δ 9,21 (s largo, 2H), 8,16 (d, 1H, J = 2,6 Hz), 7,93 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 7,39 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 7,05 (S, 2H), 5,79 (d, 1H, J3PH = 6,6 Hz), 3,67 (s, 6H), 3,59 (s, 3H), 1,44 (s, 6H) . LCMS: tempo de permanência: 8,52 minutos; pureza: 95%; MS (m/e): 581 (MH+) . 31P NMR (DMSO-d6): -2,17. 7.2 Síntese Alternativa do Pró-Fármaco Composto 4
Apresenta-se abaixo um método alternativo de síntese do pró-fármaco Composto 4 que atenua a necessidade de purificação por cromatografia em coluna e HPLC. 7.2.1 Síntese de N4-(2,2-dimetil-4-[(di-tert-butilfosfo-noxi)metil]-3-oxo-5-pirido[1,4]oxazin-6-il)-5-fluoro-N2-(3, 4,5-trimetoxifenil)-2,4-pirimidinodiamina (Composto 3) 97
íV
Cs^SClj 1 SM? ao(r t.a. 9!% conversão
secundário t„o„H K Ο-ϋ-Ο. cr í„o SC 3 principal acckwh*!)
Jhf quantitativo
principal:secundário 6,5:1 N4-(2,2-dimetil-3-oxo-4H-5-pirido[1,4]oxazin-6-il)-5-fluoro-N2-(3,4,5-trimetoxifenil)-2,4-pirimidinodiamina (Composto 1, 19,73 g, 41,97 mmol), Cs2C03 (15, 04 g, 46,16 mmol) e clorometilfosfato de di-tert-butilo (13,0 g, 50,38 mmol) em DMF (100 mL) foram agitados à temperatura ambiente sob atmosfera de azoto. A progressão da reacção foi monitorizada por LC/MS em directo. A mistura reaccional em bruto exibiu dois picos de produtos (razão 1:6,5) com tempos de permanência próximos, exibindo M++H 693 (secundário) e 693 (principal), para além de material de partida (Composto 1) . À medida que a reacção progrediu, a mistura reaccional amarela inicial passou a verde azeitona. A manipulação é feita do modo seguinte. 1). Depois de agitar o conteúdo durante 30 horas (92% de consumo), a mistura reaccional foi derramada em água gelada (400 mL) e o conteúdo foi agitado por adição de solução salina (200 mL). O sólido fino amarelo-acastanhado foi filtrado, lavado com água e seco durante a noite. 98 2) . 0 sólido (35 g) foi dissolvido em MTBE (500 mL) e foi lavado com água (400 mL) . A camada aquosa foi extraída com MTBE (2 X 350 mL) até à ausência de UV por TLC. As camadas orgânicas combinadas foram secas em Na2S04 anidro e foram decantadas. Nota: o passo 2 pode ser realizado directamente; no entanto, a extracção com DMF novamente para a solução conduz a dificuldades no passo de cristalização. 3) . A solução límpida vermelho-escuro foi sujeita a tratamento com 10 g de carvão activado, foi aquecida até à ebulição e foi filtrada. 4) . A solução límpida vermelho-escuro foi concentrada por aquecimento normal para 400 mL do seu volume e foi deixada repousar para cristalização. O sólido cristalizado na forma de grânulos foi filtrado, os grânulos foram esmagados em pó, foram lavados com MTBE (400 mL) e secos sob alto vácuo. Ver o passo 7 quanto à manipulação do líquido-mãe. Peso do sólido: 17 g; pureza: 90% (Composto 3), 6,26% (Composto 1), 1,8% (secundário M+ 693). 5) . Nesta fase, o sólido foi recolhido em 500 mL de éter etílico e aquecido até à ebulição. Foi arrefecido e filtrado para remover material não dissolvido. O filtrado foi concentrado. 6) . O concentrado acima foi sujeito a cristalização em MTBE (300 mL) . O sólido branco formado foi filtrado, foi lavado com MTBE (100 mL) e seco sob alto vácuo, dando origem ao composto desejado N4-(2,2-dimetil-4-[(di-tert-butilfosfonoxi)metil]-3-oxo-5-pirido[1,4] oxazin-6-il)-5-fluoro-N2-(3,4,5-trimetoxifenil)-2, 4-pirimidinodiamina (Composto 3) com 97% de pureza. ΧΗ NMR (DMSO-d6): δ 9,21 (s, 1H), 9,17 (s, 1H), 8,16 (d, 1H, J = 2,6 Hz), 7,76 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 7,44 (d, 99 1Η, J = 8,5 Hz), 7,02 (s, 2H) , 5,78 (d, 1H, J3PH = 6,1 Hz), 3,64 (s, 6H), 3,58 (s, 3H), 1,45 (s, 6H) , 1,33 (s, 9H) . LCMS: tempo de permanência: 14,70 minutos; pureza: 95%; MS (m/e): 693 (MH+). 31P nmr (DMSO-d6): -11,36. Peso do sólido: 15,64 g (rendimento: 55%); pureza: 97% (R935787), 3% (Composto 1). 7) . O liquido-mãe foi concentrado e repetiram-se os passos 5 e 6 para dar origem ao Composto 3. 7.2.2 Síntese de N4-(2,2-dimetil-4-[(di-hidrogenofosfonoxi) metil]-3-oxo-5-pirido[1,4]oxazin-6-il)-5-fluoro-N2-(3,4,5-trimetoxifenil)-2,4-pirimidinodiamina (Composto 4) N4-(2,2-dimetil-4-[(di-tert-butilfosfonoxi)metil]-3-oxo-5-pirido[1,4]oxazin-6-il)-5-fluoro-N2-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-2,4-pirimidinodiamina (Composto 3) (15,0 g, 21,67 mmol) dissolvido em Ac0H:H20 (225 mL, 4:1) foi aquecido a 65°C (temperatura do banho de óleo) . A progressão da reacção foi monitorizada por LC/MS em directo. A mistura reaccional foi transformada num sólido branco ligeiramente acastanhado após 1 hora de aquecimento. Nesta altura, a maior parte do Composto 3 tinha sido convertida no produto mono des-t-butilo. Após 3 horas de aquecimento observou-se consumo de SM e conversão completa do intermediário (mono des-t-butilado) em produto. A mistura reaccional foi arrefecida, foi derramada em água gelada (200 mL), agitada durante 20 minutos e filtrada. O bolo de filtração branco límpido foi lavado com água (600 mL) e acetona (200 mL) sucessivamente, foi seco durante 2 horas, seguido de secagem sob alto vácuo em P205 num exsicador. Peso do sólido: 12,70 g; pureza: 97% (Composto 3) e 3% (Composto 1) . ΧΗ NMR indicou a presença de ácido acético (1:1). 100
Para remover o ácido acético, o sólido foi recolhido em acetonitrilo (300 mL) e foi concentrado por rotoevaporação sob vácuo. Repetiu-se este processo 2 vezes com acetonitrilo e tolueno (3 X 300 mL) . O sólido obtido foi seco sob alto vácuo a 50°C.
Por fim, o sólido foi recolhido em acetona (400 mL), foi filtrado e seco, dando origem a N4-(2,2-dimetil-4-[(di— hidrogenofosfonoxi)metil]-3-oxo-5-pirido[1,4]oxazin-6-il)-5-fluoro-N2-(3, 4, 5-trimetoxifenil)-2,4-pirimidinodiamina (Composto 4). 1E NMR (DMSO-d6): δ 9,21 (s largo, 2H), 8,16 (d, 1H, J = 2,6 Hz), 7,93 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 7,39 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 7,05 (S, 2H), 5,79 (d, 1H, J3PH = 6,6 Hz), 3,67 (s, 6H), 3,59 (s, 3H), 1,44 (s, 6H). LCMS: tempo de permanência: 8,52 minutos; pureza: 95%; MS (m/e): 581 (MH+) . 31P NMR (DMSO-d6): -2,17. 7.3 Síntese do Sal monocálcico de N4-(2,2-dimetil-4-[(di-hidrogenofosfonoxi)metil]-3-oxo-5-pirido[1,4]oxazin-6-il)-5-fluoro-N2-(3,4,5-trimetoxifenil)-2,4-pirimidinodiamina (Composto 6)
Adicionou-se gota-a-gota NaHCCg aquoso (10 mL) (0,17 g, 2,02 mmol) a uma suspensão de N4-(2,2-dimetil-4-[(di-hidrogenofosfonoxi)metil]-3-oxo-5-pirido[1,4] oxazin-6-il) - 101 5-fluoro-N2-(3, 4, 5-trimetoxifenil)-2,4-pirimidinodiamina (0,5 g, 0,86 mmol) em água (5 mL) à temperatura ambiente com agitação do conteúdo. A solução límpida formada foi tratada com CaCl2 aquoso (10 mL) (0,11 g em 10 mL de água, 0,99 mmol) gota-a-gota à temperatura ambiente. A adição originou a precipitação de um sólido branco da mistura reaccional. Depois de completada a adição, o conteúdo foi agitado durante um periodo de 30 minutos, foi filtrado, lavado com água (40 mL) e seco. O sólido branco limpido foi recolhido em água (30 mL) e foi aquecido numa placa de agitação até à ebulição. A solução foi arrefecida, filtrada e seca. O sólido branco foi recolhido e foi suplementarmente seco sob alto vácuo a 80°C durante 32 horas, dando origem a 0,41 g (83%) de sal monocálcico de N4-(2,2-dimetil-4-[(di-hidrogenofosfonoxi)metil]-3-oxo-5-pirido[1,4]oxazin-6-il)-5-fluoro-N2-(3,4,5-trimetoxifenil)-2,4-pirimidinodiamina (Composto 6). 7.4 Síntese do Pró-Fármaco Composto 8
N4-(2,2-dimetil-4-[(di-tert-butilfosfonoxi)metil]-3-oxo-5-pirido[1,4]oxazin-6-il)-5-fluoro-N2-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-2,4-pirimidinodiamina (preparado como descrito acima) (0,2 g, 0,29 mmol) foi adicionado a uma mistura de MeOH (5 mL) e Et20 (5 mL) . Adicionou-se de uma só vez NaOH aquoso 2 N (0,023 g, 0,58 mmol) com agitação do conteúdo à temperatura ambiente. A progressão da reacção foi monitorizada por LC/MS. Após 8 horas de agitação, o sólido precipitado foi filtrado e seco, dando origem a N4-(2,2- 102 dimetil-4-metoximetil-3-oxo-5-pirido[1,4]oxazin-5-il)-5-fluoro-N2-(3,4,5-trimetoxifenil)-2,4-pirimidinodiamina (Composto 8) na forma de um sólido branco (0,11 g, 74%), XH NMR (DMSO-d6): δ 9,47 (s, 1H), 9,15 (s, 1H), 8,16 (d, 1H, J = 3,8 Hz), 7,87 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 7,37 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 7,03 (s, 2H), 5,40 (s, 2H), 3,66 (s, 6H), 3,59 (s, 3H), 3,27 (s, 3H), 1,44 (s, 6H) . LCMS: tempo de permanência: 12,88 minutos; pureza: 92%; MS (m/e): 515 (MH+) . 7.5 Os Compostos 2,4-Pirimidinodiamina Activos são Tolerados em Animais A capacidade de numerosos compostos 2,4-pirimidinodiamina biologicamente activos para exercerem a sua actividade a doses inferiores às que exibem toxicidade em animais foi previamente demonstrada (ver, por exemplo, requerimento U.S. N° de Série 10/355,543 registado em 31 de Janeiro de 2003 (US 2004/0029902A1), requerimento internacional N° de Série PCT/US03/03022, registado em 31 de Janeiro de 2003 (WO 03/063794), requerimento U.S. N° de Série 10/631, 029 registado em 29 de Julho de 2003 (US 2007/0060603), requerimento internacional N° de Série PCT/US03/24087 (WO 2004/014382), requerimento U.S. N° de Série 10/903,263 registado em 30 de Julho de 2004 (US2005/0234049), e requerimento internacional N° de Série PCT/US2004/24716 (WO 2005/016893)). A farmacologia da segurança do Composto 1 activo foi estudada numa bateria de estudos (respiratórios, SNC, cardiovasculares e HERG). Notou-se uma ligeira redução do batimento cardíaco e aumento do intervalo RR a 50 mg/kg no estudo cardiovascular e também se notou um ligeiro efeito nalguns parâmetros comportamentais a 50 mg/kg no estudo do 103 SNC (Irwin). Quanto ao restante, os estudos da farmacologia da segurança determinaram que o Composto 1 foi bem tolerado. Os estudos de toxicologia GLP incluíram estudos de mutagenicidade e clastogenicidade negativas (Ames, aberração cromossómica e micronúcleo de ratinho). Em estudos de toxicidade de 28 dias em ratos e macacos, doses mais elevadas evidenciaram um efeito reversível na hematologia, transaminases do fígado (efeito ligeiro apenas no rato), dimensão do baço e timo (apenas no rato) e celularidade da medula óssea (rato e macaco). A fenotipagem imunológica no estudo do rato revelou um decréscimo significativo da percentagem de células CD3+ em ratos que receberam doses elevadas, ao passo que se notou um aumento significativo de células CD45RA+ após a recuperação. A histopatologia só foi notável quanto a reduções ligeiras da celularidade da medula a doses elevadas. Não houve evidências de efeitos adversos na imunidade humoral na avaliação de anticorpos anti-KLH. O Nível de Ausência de Efeitos Adversos Observados (NOAEL) é 10-30 mg/kg/dia para ratos e 100 mg/kg/dia para macacos. 7.60 Fármaco Composto 1 é Biologicamente Activo em Ensaios In Vitro O Composto 1 bloqueia a activação dependente do FcsRI de Mastócitos Humanos Primários Derivados do Sangue do Cordão Umbilical (CHMC) de um modo dependente da dose com um EC50 de aproximadamente 43 nM, avaliado medindo a actividade de triptase libertada por desgranulação. O Composto 1 não inibe a desgranulação de CHMCs induzida por ionomicina. A ionomicina é um ionóforo de cálcio que induz desgranulação de CHMC por desvio da sinalização de FcR inicial, desse modo indicando que o Composto 1 é específico 104 para a sinalização de FcR e não para desgranulação per se. 0 Composto 1 também inibe a produção e libertação dependentes do FcsRl de LTC4 (EC50 = 39 nM) e todas as citoquinas testadas (EC50 variando entre 158 nM - 462 nM). 7.7 O Fármaco Composto 1 é Eficaz em Modelos Animais de Artrite Reumatóide A actividade biológica do Composto 1 em edema vascular mediado por IC (reacção de Arthus no rato), em artrite induzida por anticorpos para o colagénio no ratinho e num modelo de rato de artrite induzida pelo colagénio. 7.7.1 Reacção de Arthus A lesão inflamatória aguda em tecidos mediada por IC está implicada numa variedade de doenças autoimunes humanas, incluindo vasculite, doença do soro, lúpus eritematoso sistémico, RA e glomerulonefrite. O modelo experimental clássico para lesão em tecidos mediada por IC é a reacção Passiva Reversa de Arthus (RPA). A injecção intravenosa de antigene (ovalbumina, OVA) após injecção intradérmica de anticorpos específicos para OVA (igG anti-OVA de coelho) origina deposição perivascular de IC e uma resposta inflamatória rápida caracterizada por edema, infiltração de neutrófilos e hemorragia nos sítios da injecção (Szalai, et al., 2000, J. Immunol. 164(1) : 463-468) .
Um único tratamento oral de ratos com o Composto 1 uma hora antes da administração do antigene/anticorpo reduziu a reacção RPA cutânea e edema inflamatório de um modo dependente da dose. A administração de 10 mg/kg de Composto 1 pela via oral inibiu fugas extravasculares do corante 105 azul de Evans (OD6io) de biopsias de tecidos em 80% comparado com o controlo de veículo. 7.7.2 Artrite Induzida por Anticorpos para o Colagénio A actividade anti-inflamatória do Composto 1 foi avaliada no modelo de artrite induzida por anticorpos para o colagénio (CAIA) em ratinhos no qual se aplica um "cocktail" de anticorpos anti-colagénio do tipo II para induzir artrite (Teroto et al., 1992, J. Immunol. 148(7) : 2103-2108; McCoy et al., 2002, j. Clin. Invest. 110(5) : 651-658; Kagari et al., 2002, J. Immunol. 169(3) : 1459- 1466). Este modelo passivo difere da artrite induzida por colagénio (CIA) tradicional em roedores por os sintomas de doença aparecerem rapidamente (desenvolvimento num período de 24-48 horas após uma injecção IV de anticorpos), a artrite ser indutível em estirpes de ratinhos susceptíveis à CIA e resistentes à CIA e permitir avaliação da inflamação que é independente da produção de anticorpos.
Induziu-se CAIA em ratinhos Balb/c por injecção intravenosa da Combinação de Anticorpos Monoclonais Arthrogen-CIA® (Chemicon International, Inc., Temecula, CA) pela veia da cauda, seguido 2 dias mais tarde de uma injecção intraperitoneal de LPS. O tratamento oral com o Composto 1 foi iniciado num periodo de 4 horas de administração dos anticorpos (Dia 0). A gravidade da artrite nas patas traseiras foi pontuada diariamente (escala 0-4 por pata, soma das pontuações para ambas as patas traseiras). No Dia 5, ambos os grupos de controlo, solução salina e veículo, atingiram a sua pontuação clinica máxima com uma incidência de doença de 100%.
Inflamação e inchaço reduzidos foram evidentes em animais tratados com o Composto 1, e a artrite progrediu 106 mais lentamente. O tratamento com o Composto 1 (b.i.d.) reduziu significativamente a artrite clínica (p < 0,05) comparado com animais tratados apenas com veículo, ao passo que níveis de doses menores do Composto 1 exibiram uma tendência para gravidade da artrite, incidência da doença e altura do surgimento reduzidas; no entanto, as diferenças não foram significativas (p > 0,05). 7.7.3 Artrite Induzida pelo Colagénio
Um dos modelos experimentais de lesão em tecidos mediada por IC é a CIA em roedores (Kleinau et al., 2000, J. Exp. Med. 191: 1611-1616). A injecção de colagénio do tipo II (ClI) em roedores produz uma reacção imunológica que envolve caracteristicamente destruição inflamatória de cartilagens e osso das articulações distais, com inchaço concomitante de tecidos envolventes. A CIA em ratos é habitualmente usada para avaliar compostos que poderão ter utilização potencial como fármacos para o tratamento de artrite reumatóide e outros estados inflamatórios crónicos, e é induzida em estirpes susceptíveis de ratinhos ou ratos por injecção de CII em adjuvante de Freund incompleto (IFA). A administração desta emulsão dá origem a poliartrite, caracterizada por hiperplasia sinovial, infiltração de células mononucleares, formação de tecido de granulação altamente vascularizado ("pannus") e destruição de cartilagens e osso. Foi previamente bem documentado que anticorpos para o CII são um pré-requisito de CIA em ratinhos, uma vez que ratinhos deficientes em células B não desenvolvem artrite (Svensson et al.r 1998, Clin. Exp. Iimunol. 111: 521-526).
Ratos LOU singeneicos foram imunizados no Dia 0 com CII de galinha nativo/IFA. O tratamento oral começou na 107 altura do surgimento de sintomas de artrite (Dia 10) . Um total de 59 ratos foi tratado com um controlo de veículo ou Composto 1 a um de quatro níveis de dose (1, 3, 10 e 30 mg/kg, q.d. por gavagem p.o.) . Os membros traseiros foram pontuados diariamente quanto à gravidade da artrite clínica utilizando um método padronizado baseado no grau de inflamação das articulações. Obtiveram-se radiografias digitais de alta resolução dos membros traseiros na conclusão do estudo (Dia 28) . Estes membros também foram analisados quanto a alterações histopatológicas. Os anticorpos igG para o CII nativo foram medidos em quadruplicado por ELISA. Ocorreu uma redução significativa (p < 0,05) da gravidade da artrite que foi evidente num período de 7 dias após a iniciação da terapia no grupo de dose elevada (30 mg/kg), que continuou a melhorar ao longo do estudo. No Dia 28, a pontuação clínica dos animais tratados só com veículo foi 6,08 ± 0,67 comparada com 2,54 ± 0,98 no grupo do Composto 1 a 30 mg/kg (p < 0,001).
Radiografias cegas na conclusão do < estudo (Dia 28) demonstraram uma redução significativa dos danos nas articulações: 3,66 ± 0, 71 (veículo) versus 1,63 ± 0,67 (Composto 1) (P < 0,02) (E. Brahn. 2004) . Estudos histopatológicos compostos cegos confirmaram a regressão de tecido de granulação altamente vascularizado ("pannus") e erosões: as pontuações médias de Mankin modificadas foram 11.8 ± 0,9 (veículo) versus 3,7 ± 0,9 (Composto 1 a 30 mg/kg) (p < 0,001). Os anticorpos para o CII nativo não diminuíram em ratos tratados com o Composto 1. 7.8 Os Compostos Pró-fármacos são Oralmente Biodisponíveis O pró-fármaco Composto 4 foi testado quanto à biodisponibilidade oral. Para o estudo, o pró-fármaco foi 108 dissolvido em vários veículos (por exemplo, solução de PEG 400 e suspensão de CMC) para dosagem intravenosa e oral nos ratos. Quando indicado, o composto de metabolito activo Composto 1 (fármaco) foi formulado e administrado nos mesmos veículos. Após a administração do pró-fármaco e/ou fármaco, amostras do plasma foram obtidas e extraídas. As concentrações no plasma do pró-fármaco e/ou fármaco foram determinadas por métodos de cromatografia líquida de alto desempenho/espectrometria de massa repetida (LC/MS/MS). Realizaram-se análises farmacocinéticas com base nos dados da concentração no plasma. Os parâmetros farmacocinéticos de interesse incluem Eliminação (CL), Volume da distribuição no estado estacionário (Vss), tempo de semi-vida terminal (11/2) e biodisponibilidade oral (%F).
Os resultados destas várias experiências farmacocinéticas estão ilustrados nas FIGS. 4-12.
Reportando-nos à FIG. 4, apresentam-se perfis PK para administração IV e PO em ratos Sprague-Dawley. Para a administração IV, o Composto 4 foi dissolvido em PEG-400 e foi administrado a uma dose de 1 mg/kg. Observou-se o desaparecimento rápido do pró-fármaco Composto 4 e encontrou-se o fármaco Composto 1 em amostras de plasma obtidas da veia jugular. Administrado oralmente no mesmo veículo, nenhum pró-fármaco Composto 4 estava presente sistemicamente, mas observaram-se níveis elevados do metabolito fármaco Composto 1. A FIG. 5 resume os parâmetros PK para o estudo descritos na FIG. 4. O pró-fármaco Composto 4 é rapidamente eliminado e é convertido em parte no fármaco Composto 1. Administrado oralmente a uma dose de 4 mg/kg, determinou-se a biodisponibilidade: 29,9%. Este número de biodisponibilidade baseia-se em dados obtidos num estudo prévio (dados não mostrados) no qual o fármaco Composto 1 109 foi administrado na forma de uma dose de bolus IV a 1 mg/kg. A FIG. 6 compara a exposição do fármaco Composto 1 em ratos Sprague-Dawley após administração oral do fármaco Composto 1 (2,5 mg/kg em PEG-400) ou pró-fármaco Composto 4 (4 mg/kg em PEG-400). Os valores ADC/dose são quase idênticos, indicando que o pró-fármaco Composto 4 é absorvido tão bem quanto o fármaco Composto 1. A FIG. 7 mostra um gráfico de cLogD versus pH calculado usando previsões in situ para o Composto 1 e
Composto 4. 0 Composto 1 é altamente lipófilo e é ionizável apenas fracamente (a solubilidade medida é inferior a 1 mcg/mL em tampão de fosfato a pH 7,5, dados não mostrados). Em contraste, o Composto 4 é altamente polar a pH neutro. Os valores medidos da solubilidade são consistentes com os valores cLogD previstos a pH = 7,5. A FIG. 8 demonstra que o pró-fármaco Composto 4 é estável em condições acidicas e neutras a 37°C. A FIG. 9 ilustra a conversão do pró-fármaco Composto 4 no fármaco Composto 1 em preparações de microssomas. O pró-fármaco Composto 4 não teve êxito na conversão no fármaco Composto 1 em preparações de microssomas obtidas da Xenotech. Em estudos pós-observação utilizando microssomas intestinais e hepáticos obtidos de uma fonte diferente, observou-se conversão do Composto 4 em Composto 1 (dados não mostrados). A FIG. 10 ilustra que o pró-fármaco Composto 4 é instável em plasma de rato - observa-se hidrólise no fármaco Composto 1 e pensa-se que a conversão no Composto 1 seja catalisada por enzimas fosfatases. A presença da actividade de fosfatases em plasma de rato foi confirmada utilizando fosfato de p-nitrofenilo - um substrato conhecido para as fosfatases. 110 A FIG. 11 ilustra a absorção do pró-fármaco Composto 4 a partir de diferentes veículos. Ao contrário do fármaco Composto 1, a absorção do pró-fármaco Composto 4 não depende da formulação. O pró-fármaco Composto 4 é absorvido igualmente bem em formulações em solução (PEG-400 e carboximetilcelulose (CMC)) e como pó em cápsulas de gelatina endurecida.
Com base nos dados farmacocinéticos determinou-se a biodisponibilidade oral (%F) do pró-fármaco Composto 4 a partir dos três veículos testados (solução de PEG-400; Solução de CMC, e pó em cápsulas): aproximadamente 30%.
Lisboa, 19 de Fevereiro de 2010

Claims (26)

1 REIVINDICAÇÕES 1. Composto com a fórmula estrutural:
ou um sal farmaceuticamente aceitável ou hidrato, solvato ou N-óxido do composto ou sal.
2. Composto da reivindicação 1 que é um sal farmaceuticamente aceitável.
3. Composto da reivindicação 2 que está na forma de um hidrato.
4. Composto da reivindicação 2 ou 3 que é um sal de metal alcalino.
5. Composto da reivindicação 4 que é um sal mono- ou dissódico.
6. Composto da reivindicação 5 que é um sal dissódico.
7. Composto de acordo com a reivindicação 1 que é:
em água. 2
8. Composto da reivindicação 4 que é um sal mono- ou dipotássico.
9. Composto da reivindicação 8 que é um sal dipotássico.
10. Composto da reivindicação 2 ou 3 que é um sal de metal alcalino-terroso.
11. Composto da reivindicação 10 que é um sal monocálcico.
12. Composto da reivindicação 10 que é um sal mono-magnésio .
13. Composto da reivindicação 2 ou 3 que é um sal mono- ou dialquilamino.
14. Composto da reivindicação 2 ou 3 que é um sal de amónio.
15. Composição compreendendo um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes e um transportador, excipiente e/ou diluente farmaceuticamente aceitável.
16. Composição como reivindicada na reivindicação 15 adaptada para administração oral.
17. Composto como reivindicado em qualquer uma das reivindicações 1 até 14 para utilização num método de inibição de desgranulação celular num sujeito. 3 3 o método se uma doença formação de associada a associada a formação de
18. Composto da reivindicação 17, no qual destina ao tratamento ou prevenção de seleccionada de uma doença alérgica, escaras de baixo grau, uma doença destruição de tecidos, uma doença inflamação de tecidos, inflamação e escaras.
19. Composto da reivindicação 17, no qual o método se destina ao tratamento ou prevenção de artrite reumatóide.
20. Composto como reivindicado em qualquer uma das reivindicações 1 até 14 para utilização num método de inibição de uma actividade de uma Syk quinase num sujeito.
21. Composto como reivindicado em qualquer uma das reivindicações 1 até 14 para utilização num método de inibição de uma cascata de transdução do sinal de receptores Fc num sujeito.
22. Composto da reivindicação 21, em que o receptor Fc é seleccionado de FcaRi, fcyRI, FcyRIII e FcsRi.
23. Composto como reivindicado em qualquer uma das reivindicações 1 até 14 para utilização num método de tratamento ou prevenção de uma doença autoimune num sujeito.
24. Composto da reivindicação 23, em que a doença autoimune é seleccionada de doenças autoimunes que são frequentemente designadas de perturbações autoimunes de 4 um único órgão ou único tipo de células e perturbações autoimunes que são frequentemente designadas como envolvendo uma perturbação autoimune sistémica.
25. Composto da reivindicação 23, em que a doença autoimune é seleccionada de tiroidite de Hashimoto, anemia hemolitica autoimune, gastrite atrófica autoimune de anemia perniciosa, encefalomielite autoimune, orquite autoimune, doença de Goodpasture, trombocitopenia autoimune, oftalmia simpática, miastenia gravis, doença de Graves, cirrose biliar primária, hepatite agressiva crónica, colite ulcerativa, glomerulopatia membranosa, lúpus eritematoso sistémico, artrite reumatóide, sindrome de Sjongren, sindrome de Reiter, polimiosite dermatomiosite, esclerose sistémica, poliarterite nodosa, esclerose múltipla e penfigóide bolhoso.
26. Composto de qualquer uma das reivindicações 17 até 25 para utilização num método que compreende a administração oral do composto. Lisboa, 19 de Fevereiro de 2010
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