JP4981673B2 - 安定性が改善されたクロロメチルフォスフェイト誘導体を含む組成物およびその製造方法 - Google Patents
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Description
(A)下記式(I)で表される化合物と、
(B)三級アミンと、
を含む組成物を提供する。
前記式(I)で表される化合物と前記三級アミンとを含む組成物の製造方法を提供する。
前記クロロメチルクロロスルフォネートと反応させることにより得られる。
下記式(I)で表される化合物に、
三級アミンを添加する工程を含む、前記式(I)で表される化合物の安定化方法を提供する。
(B)三級アミンと、を含む。
(1)ハロゲン原子(たとえば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子);(2)水酸基;(3)シアノ基;(4)ニトロ基;(5)カルボキシル基;(6)オキソ基;(7)アミノ基;(8)C1−C6アルキル基(たとえば、メチル基、エチル基、n−プロピル基、iso−プロピル基、n−ブチル基、tert−ブチル基、n−ペンチル基、1,1−ジメチルプロピル基、1,2−ジメチルプロピル基、2,2−ジメチルプロピル基、1−エチルプロピル基、2−メチルブチル基、n−ヘキシル基等);(9)C1−C6アルコキシ基(たとえば、メトキシ基、エトキシ基、n−プロポキシ基、iso−プロポキシ基、n−ブトキシ基、iso−ブトキシ基、sec−ブトキシ基、tert−ブトキシ基、n−ペンチルオキシ基、iso−ペンチルオキシ基、sec−ペンチルオキシ基、n−ヘキシルオキシ基、iso−ヘキシルオキシ基、1,1−ジメチルプロポキシ基、1,2−ジメチルプロポキシ基、2,2−ジメチルプロポキシ基等);(10)C2−C6アルケニル基(たとえば、ビニル基、アリル基、1−プロペニル基、イソプロペニル基、2−メチル−1−プロペニル基、1−ブテニル基等);(11)C2−C6アルキニル基(たとえば、エチニル基、1−プロピニル基、2−プロピニル基、1−ブチニル基、2−ブチニル基、3−ブチニル基、1−エチニル−2−プロピニル基、1−メチル−2−プロピニル基等);(12)C3−C8シクロアルキル基(たとえば、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロへプチル基、シクロオクチル基等);(13)C3−C8シクロアルケニル基(たとえば、シクロプロペン−1−イル、シクロプロペン−3−イル、シクロブテン−1−イル、シクロブテン−3−イル、1,3−シクロブタジエン−1−イル、シクロペンテン−1−イル、シクロペンテン−3−イル、シクロペンテン−4−イル、1,3−シクロペンタジエン−1−イル、1,3−シクロペンタジエン−2−イル、1,3−シクロペンタジエン−5−イル、シクロヘキセン−1−イル、シクロヘキセン−3−イル、シクロヘキセン−4−イル、1,3−シクロヘキサジエン−1−イル、1,3−シクロヘキサジエン−2−イル、1,3−シクロヘキサジエン−5−イル、1,4−シクロヘキサジエン−3−イル、1,4−シクロヘキサジエン−1−イル等);(14)C2−C7アシル基(たとえば、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基等); (15)ホルミル基、等を含む置換基群が挙げられ、「置換基を有していてもよい」とは、上記の置換基群から選ばれる1種以上の基1〜5個を置換基として有していてもよい。
工程(a)は、化合物(1)、(2)及び(3)を利用して、化合物(4)を製造する工程である。具体的には、クロロメチルクロロスルフォネート(化合物(4))は、パラフォルムアルデヒド(化合物(1))とクロロスルフォン酸(化合物(2))とを反応させて製造することができる。パラフォルムアルデヒドは、常温では固体であるため、加熱下の反応溶液に添加すると危険である。そこで、本工程では、塩化チオニル(化合物(3))を共存させることにより、溶液状態で工程(a)における反応を進行させることができ、約80℃の反応温度で、収率向上等の好ましい結果を得ることができる。なお、本工程に利用する原料は、市販品をそのまま用いることができる。
工程(b)は、工程(a)にて得られた化合物(4)と、化合物(5)とを反応させて、クロロメチルフォスフェイト誘導体である化合物(6)を得る工程である。特に、本工程に使用する溶媒は、反応を阻害せずに出発物質をある程度溶解するものであれば、特に限定されないが、水と、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、ジエトキシエタン、シクロペンチルメチルエーテル、tert−ブチルメチルエーテル等のエーテル系有機溶媒との混合溶媒等が挙げられる。反応溶媒としては、反応収率の観点から、水とシクロペンチルメチルエーテルの混合溶媒や、水とtert−ブチルメチルエーテルの混合溶媒が好ましい。このように、工程(b)では、ハロゲン系溶媒を利用する必要がないことから、工業的製造へ応用した場合には、環境への負荷が少なく、作業性に優れる。なお、本工程に利用する原料は、市販品をそのまま用いることができ、市販品から当業者に公知の方法で製造することもできる。化合物(5)の具体例として、ジブチルフォスフェイト及びジベンジルフォスフェイトは市販品をそのまま用いることができ、ジアリルフォスフェイトは、Muller, E. In Methoden Der Organischen Chemie (Houben-Wely); Georg Thieme: Stuttgart, Germany, 1964; Vol. 12/2, pp. 286-90に記載された方法にしたがって製造でき、ジ−tert−ブチルフォスフェイトは、Zwierzak, A.; Kluba, M. Tetraherdon 1971, 27, pp. 3163-3170に記載された方法にしたがって市販品から製造できる。
本工程(c)は、工程(b)で得られた(化合物6)に、三級アミンを添加する工程である。添加方法としては、特に限定されないが、前述の工程(b)の終了後に、化合物(6)を取り出さずに、化合物(6)を含む有機層からなる反応溶液を水洗後、三級アミンを添加し、次いで、有機層を減圧濃縮して、本発明に係る組成物を得ることができる。ここで、本工程(c)で用いられる三級アミンとは、前記と同じ定義の三級アミンである。なお、前述の工程(b)の終了後に、化合物(6)を含む反応溶液に、添加予定の三級アミンを含む水溶液で洗浄し、次いで、その三級アミンを添加すると、化合物(6)の保存安定性にとっては好適である。また、添加予定の三級アミンの水溶液には、無機の塩基性物質(水和物であっても、無水物であってもよい)とともに洗浄することもできる。無機の塩基性物質の具体例としては、特に限定されないが、リン酸三リチウム、リン酸三ナトリウム、リン酸三カリウム、リン酸二水素リチウム、リン酸二水素ナトリウム、リン酸水素二カリウム等が挙げられる。
ところで、三級アミンの添加により、化合物(6)の反応試薬としての性質に悪影響があるようでは、反応試薬としての役割を果たさないことになる。しかしながら、本発明に係る組成物では、化合物(6)に対して、10mol%の量の三級アミンを添加しても、水酸基を有する活性薬物との反応には影響はなかった。具体的には、米国特許第5,648,372号に開示された、三級水酸基を有する(2R,3R)−3−[4−(4−シアノフェニル)チアゾール−2−イル]−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−ブタン−2−オール(下記化学式参照)と、化合物(6)の一つである、ジ−tert−ブチルクロロメチルフォスフェイトとN―メチルモルフォリンとを含む組成物との間で、良好に反応が進行し、フォスフェートの導入が容易に行われた。
以下では、実施例等を示し、本発明をより具体的に説明するが、これらの記載は例示的なものであって、本発明は、如何なる場合も、これらに限定されるものではない。
クロロメチルクロロスルフォネートの合成
クロロメチルクロロスルフォネートの合成
ジ−tert−ブチルクロロメチルフォスフェイトの合成
なお、最後に加えたN−メチルモルフォリンの添加量は、ジ−tert−ブチルクロロメチルフォスフェイトに対して、10mol%であり、標記化合物とN−メチルモルフォリンとを含む組成物を得た。
ジ−tert−ブチルクロロメチルフォスフェイトの合成
なお、最後に加えたN−メチルモルフォリンの添加量は、ジ−tert−ブチルクロロメチルフォスフェイトに対して、5mol%であり、標記化合物とN−メチルモルフォリンとを含む組成物を得た。
ジ−tert−ブチルクロロメチルフォスフェイトの合成
なお、最後に加えたN−メチルモルフォリンの添加量は、ジ−tert−ブチルクロロメチルフォスフェイトに対して、10mol%であり、標記化合物とN−メチルモルフォリンとを含む組成物を得た。
ジベンジルクロロメチルフォスフェイトの合成
なお、最後に加えたN−メチルモルフォリンの添加量は、ジベンジルクロロメチルフォスフェイトに対して、10mol%であり、標記化合物とN−メチルモルフォリンとを含む組成物を得た。
得られたジ−tert−ブチルクロロフォスフェイトを用いて、かかるフォスフェイトを含有する有機層の濃縮前に、三級アミンとしてN−メチルモルフォリン(NMM)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(iPr2EtN)を、所定の濃度、添加した。その後、40℃の温度にて、3時間(3hr)または6時間(6hr)保存した後、P−NMR測定により、保存前後におけるジ−tert−ブチルクロロフォスフェイトの積分値を測定した。なお、40℃における保存テストは、恒温槽としてEYELA ChemStation(±1℃の温度精度)を用いて行った。
Claims (12)
- 前記三級アミンは、トリアルキルアミン又はN―アルキルモルフォリンである、請求項1に記載の組成物。
- 前記三級アミンは、トリエチルアミン、N,N−ジイソプロピルエチルアミン又はN−メチルモルフォリンである、請求項1または2に記載の組成物。
- 前記R1及びR2は、同一又は相異なって、n−ブチル基、iso−ブチル基、tert−ブチル基、ビニル基、アリル基又は置換基を有してもよいベンジル基である、請求項1ないし3のうち何れか一項に記載の組成物。
- 前記R1及びR2は、同一又は相異なって、tert−ブチル基、アリル基又はベンジル基である、請求項1ないし4のうち何れか一項に記載の組成物。
- 前記溶媒は、エーテル系溶媒である、請求項7に記載の製造方法。
- 前記エーテル系溶媒は、シクロペンチルメチルエーテル又はtert−ブチルメチルエーテルである、請求項8に記載の製造方法。
- 前記相間移動触媒は、硫酸水素テトラブチルアンモニウムであり、前記塩基は、リン酸水素二カリウム又は炭酸水素ナトリウムである、請求項7ないし9のうち何れか一項に記載の製造方法。
- 前記式(I)で表される化合物に対して、前記三級アミンを少なくとも5mol%添加する、請求項11に記載の方法。
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