JPH0641167A

JPH0641167A - ボロン酸誘導体の製造法

Info

Publication number: JPH0641167A
Application number: JP3115737A
Authority: JP
Inventors: Richard H Mueller; リチャード・エイチ・ミュラー
Original assignee: Bristol Myers Squibb Co; ER Squibb and Sons LLC
Current assignee: Bristol Myers Squibb Co; ER Squibb and Sons LLC
Priority date: 1989-06-21
Filing date: 1991-05-21
Publication date: 1994-02-15
Anticipated expiration: 2014-06-14
Also published as: EP0509161A1; US5039795A; EP0509161B1; DE69132772D1; JP2905617B2; DE69132772T2; ATE207073T1

Abstract

(57)【要約】【目的】本発明は、造影剤として有用なテクネチウム
−９９mジオキシム錯体のボロン酸付加体の中間体であ
る、式: のボロン酸誘導体の改良製造法を提供する。【構成】本発明の改良製造法は、式: 【化１】の錯体[ＩＩＩ]を加水分解して、式: 【化２】の錯体[ＩＶ]を得、次いで該錯体[ＩＶ]を酸処理するこ
とから成る。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明はボロン酸誘導体の製造
法、さらに詳しくは、テクネチウム−９９mジオキシム
錯体のボロン酸付加体の中間体として有用なボロン酸誘
導体の改良製造法に関する。

【０００２】

【従来の技術と発明が解決しようとする課題】式：

【化６】［式中、Ｒはヒドロキシ、アルキル、アルケニル、シク
ロアルキル、シクロアルケニル、アルコキシ、カルボキ
シアルキル、カルボキシアルケニル、ヒドロキシアルキ
ル、ヒドロキシアルケニル、アルコキシアルキル、アル
コキシアルケニル、ハロアルキル、ハロアルケニル、ア
リール、アリールアルキルまたは（Ｒ₁Ｒ₂Ｎ）−アルキ
ル（ここでＲ₁およびＲ₂はそれぞれ独立して、水素、ア
ルキルもしくはアリールアルキル、またはＲ₁とＲ₂はそ
れらが結合する窒素原子と合して５員もしくは６員の窒
素含有複素環基を形成する）である］で示されるボロン
酸誘導体（化合物［Ｉ］）、またはその医薬的に許容さ
れる塩は、医薬的に重要な薬剤の製造のための中間体と
して有用である。

【０００３】例えば、参考に引用するＵ.Ｓ.特許第４７
０５８４９号には、式:^99m ＴcＸ(Ｙ)₃Ｚ［ＩＩ］［式中、Ｘはアニオン;Ｙは式:

【化７】 (式中、Ｒ'およびＲ"はそれぞれ独立して、水素、ハロ
ゲン、アルキル、アリール、アミノ、あるいは５もしく
は６員の窒素または酸素含有複素環基、またはＲ'とＲ"
は共に合して、−(ＣＲ₄Ｒ₅)n−、ここでnは３、４、５
または６、Ｒ₄およびＲ₅はそれぞれ独立して、水素また
はアルキルである)の隣位ジオキシム;およびＺは式：Ｂ−Ｒ (ｉｉ) （式中、Ｒは上記と同意義）のボロン化合物である］で
示されるテクネチウム−９９mジオキシム錯体のボロン
酸付加体［ＩＩ］が記載されている。これらのボロン酸
付加体［ＩＩ］は造影剤として有用である。

【０００４】ボロン酸付加体［ＩＩ］を製造するために
過テクネチウム酸イオン（塩を形成しているもの）を、
アニオン源、化合物［Ｉ］などの化合物、およびジオキ
シム（ｉ）と化合させる。過テクネチウム酸イオンは、
商業上入手しうるテクネチウム−９９ｍ親娘発生源から
得ることができる（このようなテクネチウムの酸化状態
は＋７価である）。このタイプの発生源を用いる過テク
ネチウム酸イオンの生成は公知であり、Ｕ.Ｓ.特許第３
３６９１２１号および第３９２０９９５号に、さらに詳
細に記載されている。これらの発生源は通常食塩水で溶
離し、過テクネチウム酸イオンがナトリウム塩で得られ
る。

【０００５】アニオン部位（Ｘ）の生成源は、水または
解離して適当なアニオンを放出する水、酸もしくは塩で
あってよい。典型的なアニオン部位はヒドロキシル、ハ
ライド、イソチオシアナト（Ｎ＝Ｃ＝Ｓ^-）およびチオ
シアナト（Ｓ−Ｃ＝Ｎ^-）である。好ましいアニオン部
位はハライドであり、クロリドが最も好ましい。

【０００６】ブラウン（Ｂｒｏｗｎ）らの「Ｊ．Ｏrgan
ometallics」，５，２３００（１９８６）には、式：ＣＨ₃Ｌｉ（ｉｉｉ）で示される化合物（ｉｉｉ）を式：

【化８】で示される化合物（ｉｖ）とエーテル中で反応させ、
式：［ＣＨ₃［（ＣＨ₃）₂ＣＨＯ］₃Ｂ^-，Ｌｉ⁺］（ｖ）で示される錯体（ｖ）を得ることから出発するメチルボ
ロン酸化合物の製造法が記載されている。錯体（ｖ）を
当量の塩化水素で処理して、式：

【化９】の化合物（ｖｉ）を得る。

【０００７】副生物のＬiＣlを時間のかかるデカンテー
ションで除去する。次いで、化合物(ｖｉ)に水を加えて
加水分解を行い、メチルボロン酸と副生物の(ＣＨ₃)₂Ｃ
ＨＯＨを得る。次に反応溶媒を留去した後、アセトンと
共に、過剰の水およびまた明らかに存在する(ＣＨ₃)₂Ｃ
ＨＯＨの共沸蒸留を、時間をかけて行う。そして、所望
のメチルボロン酸が残渣として存在する。このように、
デカンテーション法では副生物のＬiＣlは除去されず、
また蒸留から残存する(ＣＨ₃)₂ＣＨＯＨは、単離される
メチルボロン酸中に不純物として存在する。メチルボロ
ン酸や類似化合物、すなわち化合物[Ｉ]の製造に際し、
特に製造規模に関する改良法が極めて有用となる。

【０００８】

【課題を解決するための手段】本発明は、ボロン酸誘導
体、すなわち上記化合物[Ｉ]またはその医薬的に許容さ
れる塩の製造の改良法を提供するものである。かかる本
発明方法は、式:

【化１０】 [式中、Ｒ₃はアルキルである]で示される錯体[ＩＩＩ]
を加水分解して、式:

【化１１】で示される錯体[ＩＶ]を得、次いで該錯体[ＩＶ]を酸処
理することにより、有機溶媒により高収量で容易に抽出
することができる化合物[Ｉ]を得ることから成る。

【０００９】かかる本発明によって、化合物[Ｉ]製造の
単純で高収量の方法が達成される。従って、本発明方法
は、上記Ｕ.Ｓ.特許第４７０５８４９号に記載される、
各種のテクネチウム−９９mジオキシム錯体のボロン酸
付加体[ＩＩ]の製造に利用される。特に本発明方法は、
Ｒがメチルである化合物[Ｉ]、すなわちメチルボロン酸
の製造に有用である。このメチルボロン酸は、Ｘがクロ
ロ、ＹがシクロヘキサンジオンジオキシムおよびＺがＢ
−Ｒ、ここでＲはメチルであるボロン酸付加体[ＩＩ]、
すなわち９９mＴc(塩素)(１,２−シクロヘキサンジオン
−ジオキサン)₃メチルボロン; またはＸがクロロ、Ｙが
ジメチルグリオキシムおよびＺがＢ−Ｒ、ここでＲは２
−メチル−１プロパンであるボロン酸付加体[ＩＩ]、す
なわちクロロトリスジメチルグリオキシムテクネチウム
の２−メチル−１プロパンボロン酸付加体の製造の基本
中間体である。

【００１０】本発明における各種錯体化合物の説明に用
いる語句の定義を、以下に列挙する。なお、これらの定
義は、特別な場合において他の限定がなければ、個別々
にあるいはより大なる基の一部として、本明細書で使用
される語句に適用される。

【００１１】「アルキル」および「アルコキシ」とは、直鎖
および分枝鎖基の両方を指称し、炭素数１〜１０の基が
好ましい。

【００１２】「アルケニル」とは、直鎖および分枝鎖基の
両方を指称し、炭素数２〜１０の基が好ましい。

【００１３】上記Ｒの定義に用いる「アリール」とは、フ
ェニルおよび置換フェニルを指称し、ここで置換基とし
ては、式[ＩＩＩ]、[ＩＶ]および(v)の錯体(もしくはリ
チウム試薬)の生成に適合しうる基であればいずれであ
ってもよく、たとえば第１,第２もしくは第３アルキ
ル、ジアルキルアミノアルキル、アルコキシ、またはア
ルコキシアルキルが挙げられる。

【００１４】上記Ｒ', Ｒ", Ｒ₁またはＲ₂の定義に用い
る「アリール」とは、フェニル、および第１級, 第２級も
しくは第３級アルキル, ハロアルキル, アミノアルキ
ル, アルキルアミノアルキル, ジアルキルアミノアルキ
ル, アルコキシ, アルコキシアルキル, ハロゲン, アミ
ノ, ヒドロキシまたはホルミル基で置換されたフェニル
を指称する。

【００１５】好ましい「シクロアルキル」および「シクロ
アルケニル」は、炭素数５、６または７の基である。こ
れらの基は、アルキル, アルコキシ, アリール, アリー
ルアルキルまたは(Ｒ₁Ｒ₂Ｎ)−アルキルで置換されたも
のも包含する。

【００１６】「ハライド」、「ハロ」および「ハロゲン」と
は、フッ素、塩素、臭素および沃素を指称する。

【００１７】「５員もしくは６員の窒素含有複素環基」と
は、少なくとも１個の窒素原子を含有するトータル５員
もしくは６員の環を指称する。脂肪族複素環基の具体例
は、式:

【化１２】 [式中、mは０または１、およびＡはＯ、Ｎ−Ｒ₆または
ＣＨ−Ｒ₆、ここでＲ₆はアルキル、アリールまたはアリ
ールアルキルである]の化合物のデヒドロ誘導体であ
る。かかる複素環基としては、ピロリジニル、ピペリジ
ニル、モルホリニル、４−アルキルピペラジニル、４−
アルキルピペリジニル、および３−アルキルピロリジニ
ル基が挙げられる。

【００１８】「５員もしくは６員の窒素または酸素含有
複素環基」とは、少なくとも１個の窒素または酸素原子
を含有するトータル５員もしくは６員の環を指称する。
かかる複素環基の具体例は、上記５員もしくは６員の窒
素含有複素環基で挙げたものに加えて、たとえば１,４
−ジオキサニルおよびフラニルが挙げられる。

【００１９】本発明方法は実施するため、式: Ｒ−Ｌi [Ｖ] の化合物[Ｖ]を式:

【化１３】 [式中、Ｒ₃はアルキル、好ましくはイソプロピルであ
る]の化合物[ＶＩ]と反応させて、式:

【化１４】のトリエステル錯体[ＩＩＩ]を得る。この反応は、−６
０〜−８０℃に冷却したジエチルエーテル中で行うのが
好ましい。

【００２０】その後、従来法とは異なり、トリエステル
錯体[ＩＩＩ]を水または水溶液で加水分解して、式:

【化１５】の錯体[ＩＶ]を得る。

【００２１】本発明方法の明瞭な利点の１つは、従来法
のジエステル錯体とは異なり、錯体[ＩＶ]を容易に、す
なわち蒸発手段などで単離できることであり、すなわ
ち、溶媒および得られるＲ₃ＯＨ副生物のいずれをも除
去しながら、所望の中間体である錯体[ＩＶ]を不揮発状
態で存在するようになっている。これによって、最終生
成物である化合物[Ｉ]の極めて容易な単離が達成され
る。

【００２２】かくして、錯体[ＩＶ]を濃縮して、固体残
渣を得る。次いで、このように処理した錯体を酸処理し
て、公知の方法により有機溶媒で容易に抽出される化合
物[Ｉ]を得る。

【００２３】上記酸としては、水性鉱酸、たとえば塩
酸、硫酸、リン酸などが好ましく、塩酸が最も好まし
い。有機溶媒は便宜的な任意の有機溶媒であってよく、
極性の低沸点溶媒、たとえばエーテル(ジエチルエーテ
ルなど)または酢酸エチルが好ましい。

【００２４】

【実施例】次に実施例を挙げて、本発明を具体的に説明
する。実施例１５０４ml(２１．４モル)のトリイソプロピルボロン酸
を、２２００mlのジエチルエーテルに加える。これをド
ライアイス／アセトン浴で冷却し、ジエチルエーテル中
の１．４Ｍメチルリチウム(２．１４モル)を、２時間に
わたってゆっくりと加える。添加が終了すると、冷却浴
を取除き、反応液を３時間にわたって室温まで加温せし
める。激しく撹拌しながら、４１８mlの水をゆっくりと
加える。得られる混合物を３０分間撹拌する。水層を分
離し、有機層を１１０mlの水で１回抽出する。コンバイ
ンした水層を５０℃で減圧蒸発する。得られる白色固体
残渣を２３００mlのジエチルエーテルと共に撹拌し、水
性層のpＨが２．０に保持されるまで、濃塩酸をゆっく
りと加える(２０１ml、２．４０モル)。水性層を塩化ナ
トリウム(〜６０g)で飽和にし、エーテル層を分離す
る。水性層を１０００ｍｌ部にエーテルで抽出する。コ
ンバインした有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、〜
２ｍｍＨg／０〜５℃にて蒸発する。真空ポンプを用い
２０℃にて、最後の乾燥を１０分間行う。得られる粒状
固体を５００mlのn−ペンタンに懸濁し、１５分間撹拌
する。濾過後、固体を少量のペンタンで洗い、２０mmＨ
g／室温にて４５分間乾燥して、１１８g(収率９２モル
％)のメチルボロン酸を得る。

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】式：【化１】［式中、Ｒはヒドロキシ、アルキル、アルケニル、シク
ロアルキル、シクロアルケニル、アルコキシ、カルボキ
シアルキル、カルボキシアルケニル、ヒドロキシアルキ
ル、ヒドロキシアルケニル、アルコキシアルキル、アル
コキシアルケニル、ハロアルキル、ハロアルケニル、ア
リール、アリールアルキルまたは（Ｒ₁Ｒ₂Ｎ）−アルキ
ル（ここでＲ₁およびＲ₂はそれぞれ独立して、水素、ア
ルキルもしくはアリールアルキル、またはＲ₁とＲ₂はそ
れらが結合する窒素原子と合して５員もしくは６員の窒
素含有複素環基を形成する）である］で示される化合物
［Ｉ］を式：【化２】［式中、Ｒ₃はアルキルである］で示される錯体［ＩＩ
Ｉ］から製造する方法であって、該錯体［ＩＩＩ］を加
水分解して、式：【化３】で示される錯体［ＩＶ］を得、次いで該錯体［ＩＶ］を
酸処理して化合物［Ｉ］を得ることを特徴とする製造
法。
【請求項２】錯体［ＩＩＩ］を水で加水分解する請求
項１記載の製造法。
【請求項３】酸が水性鉱酸である請求項１記載の製造
法。
【請求項４】水性鉱酸が塩酸、硫酸またはリン酸であ
る請求項３記載の製造法。
【請求項５】酸処理前に錯体［ＩＶ］を有機溶媒に抽
出する請求項１記載の製造法。
【請求項６】有機溶媒がジエチルエーテルまたは酢酸
メチルである請求項５記載の製造法。
【請求項７】式：^99m ＴcＸ(Ｙ)₃Ｚ［ＩＩ］［式中、Ｘはアニオン;Ｙは式: 【化４】 (式中、Ｒ'およびＲ"はそれぞれ独立して、水素、ハロ
ゲン、アルキル、アリール、アミノ、あるいは５もしく
は６員の窒素または酸素含有複素環基、またはＲ'とＲ"
は共に合して、−(ＣＲ₄Ｒ₅)n−、ここでnは３、４、５
または６、Ｒ₄およびＲ₅はそれぞれ独立して、水素また
はアルキルである)の隣位ジオキシム;およびＺは式：Ｂ−Ｒ（ｉｉ）（式中、Ｒはヒドロキシ、アルキル、アルケニル、シク
ロアルキル、シクロアルケニル、アルコキシ、カルボキ
シアルキル、カルボキシアルケニル、ヒドロキシアルキ
ル、ヒドロキシアルケニル、アルコキシアルキル、アル
コキシアルケニル、ハロアルキル、ハロアルケニル、ア
リール、アリールアルキルまたは（Ｒ₁Ｒ₂Ｎ）−アルキ
ル（ここでＲ₁およびＲ₂はそれぞれ独立して、水素、ア
ルキルもしくはアリールアルキル、またはＲ₁とＲ₂はそ
れらが結合する窒素原子と合して５員もしくは６員の窒
素含有複素環基を形成する）のボロン化合物である］で
示されるテクネチウム−９９mジオキシム錯体のボロン
酸付加体［ＩＩ］の製造法であって、過テクネチウム酸
イオンを、アニオン源、式：【化５】［式中、Ｒは上記と同意義である］で示される化合物
［Ｉ］およびジオキシム(ｉ)と化合させる工程からな
り、該製造法の改良点が請求項１記載の製造法で化合物
［Ｉ］を製造することであることを特徴とするボロン酸
付加体の製造法。