JPS62212396A - ホスホノギ酸アルカリの製法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ホスホノギ酸は次の式（１） で示される化合物である。該化合物は、非常に容易にＣ
ｏｇを失うので□いずれにせよ標準状態で一安定でない
；ＣＯ□の脱離によってホスホノギ酸から亜リン酸が生
じる。

ホスホノギ酸の種々の誘導体−生に幾つかのエステルお
よび塩□が、植物生長調整剤として（ドイツ特許出願第
２，４３５，４０７号（英国特許第１，４６９．１３６
号明細書）を参照）そして□例えばヘルペスウィルスに
対して一抗ウイルス作用を示す物質として（例えばドイ
ツ民主共和国特許出願第２１９，１９８号を参照）知ら
れている。

ホスホノギ酸のエステル□例えばトリエチルエステル□
は亜リン酸のエステルとクロロギ酸エステルとのアルプ
ゾフ反応によって製造することができる（ビー・ナイレ
ン（Ｐ、　Ｎｙｌｅｎ）。

ヘーミッシｊ−’ベリヒテ（Ｃｈｅｗ、　Ｂｅｒ、）＋
第５７巻（１９２４年）、第１０２３〜１０３８頁、特
に１０２７〜１０３５頁）。トリエチルエステルを製造
する場合、相当する反応式は次の通りである： （ＣＪｓＯ）　３Ｐ　＋　ＣＩＣ０ＯＣｚｌｌｓ　→（
ＣｔＨｓＯ）　ｚＰｃＯＯｃｚＨｓ＋　　ＣｚＨｓＣＩ 前記のピー・ナイレンの論文の第１０２８頁によれば、
ホスホノギ酸トリエチルエステルは、水または酸と一緒
に沸騰させると分解して定量的に亜リン酸およびＣＯｔ
になる（そして多分エタノールにもなる）。

前記の論文の第１０２９頁および第１０３６頁によれば
、水酸化ナトリウム溶液を用いるアルカリ性けん化によ
ってホスホノギ酸のトリナトリウム塩が生じる。

３ないし４時間還流させることによってけん化が行なわ
れるか又は行なわれたということは別として、アルカリ
性けん化を行なうための正確な手順が示されていない；
相当する収率も、前記の文献の個所には明示されていな
い。

しかし英国特許第１，４６９，１３６号明細書の例１で
は、ナイレンの方法（前記論文）に従ってホスホノギ酸
トリエチルエステルを水酸化ナトリウム水溶液と一緒に
２時間還流することによって、（報告された数値から計
算される）はんの１５．７％の（六水和物の形の）ホス
ホノギ酸トリナトリウムの収率が得られたに過ぎない。

ニス・ワレン（Ｓ、　Ｗａｒｒｅｎ）およびエム・アー
ル・ウィリアムス（Ｍ、Ｒ０ｌｄｉｌｌｉａ＋５ａ）（
ジャーナル・オフ′・ケミカル・ソサイエティ（Ｊ、　
Ｃｈｅ曽。

Ｓｏｃ、）　（Ｂ）、１９７１．第６１８〜６２１頁）
も、ホスホノギ酸トリエチルエステルを水酸化ナトリウ
ム水溶液でアルカリ性けん化することによって、それよ
りほんの少ししか高くない相当するホスホノギ酸トリナ
トリウムの収率（１９％）を得た。

この場合、ケン化は水酸化ナトリウム水溶液をホスホノ
ギ酸トリエチルエステルに加えることによって行われた
が、冷却は行われなかった。

けん化の熱によってバッチは加熱された；遊離したエタ
ノールは蒸留によって除かれた。

しかしファン・カイ（Ｈｕａｎｇ　Ｋａｉ）およびワン
・ビジュン（Ｈａｎｇ　Ｂｉｊｕｎ）は、イヤオ・ゴン
ギエ（Ｙｉｙａｏ　Ｇｏｎｇｙｅ）第１９８４巻１第３
号、第５〜７頁に、水酸化ナトリウム水溶液を用いるホ
スホノギ酸トリエチルエステルのアルカリ性けん化で、
４６％のホスホノギ酸トリナトリウムの収率を報告した
。第６頁の最後の段落によれば、３４．７　ｇのホスホ
ノギ酸トリエチルエステルに４０％の濃度の水酸化ナト
リウム溶液がかく押下に加えられ、半時間加熱が行なわ
れた。冷却しそして吸引ろ取することによって、（六水
和物として）ホスホノギ酸トリナトリウムが１６　ｇ得
られた：母液から更に６．８ｇが得られた。

ホスホノギ酸トリナトリウムのもっと高い収率即ち６４
％の収率は、初めに記載したドイツ民　　′主弁和国特
許出願第２１９．１９８号の例７で得られだが、ホスホ
ノギ酸トリエチルエステルのアルカリ性けん化によって
得られたのではなく、式で示されるエトキシカルボニル
ホスホン酸−ビス−トリメチルシリルエステルのアルカ
リ性けん化によって得られた。該例７には、１００％の
収率さえも記載されている；しかし明らかに、報告され
た数値からは、６４％の収率が算出されるに過ぎない。

ホスホノギ酸エステルのアルカリ性ケン化によってホス
ホノギ酸アルカリを製造する既知の方法は、たやす〈実
施することができ、簡単な入手し易い出発物質から出発
するが、たった一つの場合しか理論量の５０％以上の収
率を得ることができない、比較的高い収率が得られるこ
の場合（ドイツ民主共和国特許出願第２１９．１９８号
−６４％）には、必ずしもたやすくは手に入れることの
できないアルコキシカルボニル−ホスホン酸ビス−トリ
メチルシリルエステルを出発物質として使用する必要が
ある。

従って、ホスホノギ酸アルカリを製造する既知の方法を
改良するかまたは新規な、改良されたもっと経済的な方
法を用意することが、望ましかったそして課題であった
。

本発明では、ホスホノギ酸トリアルキルエステルのアル
カリ性けん化を二工程で行ない、特に第一の処理工程の
けん化反応の最初の温度が比較的低いままであるように
注意することによって、上記の課題を解決することがで
きた。

本発明は、水酸化アルカリの水溶液を用いるホスホノギ
酸トリアルキルエステルのアルカリ性けん化によってホ
スホノギ酸アルカリを製造するにあたり、（ａ）ホスホ
ノギ酸トリアルキルエステルと水酸化アルカリの水溶液
とを混合する間、反応混合物の温度を水の氷点から約４
０℃までの間に保ち、特に約３０℃以上に上昇させず、
そして場合によりもうしばらくこの温度範囲に保ち、（
ｂ）次に反応混合物を、けん化が終るまで約１００℃ま
での温度に加熱することを特徴とする、前記ホスホノギ
酸アルカリの製造方法に関する。

ホスホノギ酸エステルのアルカリ性けん化は発熱反応で
ある。けん化の大部分はエステルと水酸化アルカリ溶液
とを接触させた直後に進むので、反応体をゆっくり過ぎ
ないように混合すると、かなり速やかに激しく発熱する
。従って通常、本発明による方法の工程ａ）の温度範囲
を越えないように反応混合物をこの場合に冷却すること
が必要である。工程ａ）の温度範囲の下方は、水の氷点
によって限られているので、約θ℃を温度の下限と記載
することができる；有利な温度範囲は、約１５℃から約
３０℃までの間である。

反応体を混合し終わった後には、もはや特別の反応熱は
生じないので、冷却を場合によりやめることができる。

その場合、反応混合物をもうしばらく上記工程ａ）の温
度範囲に保つのが得策である；このことは、室温で放置
またはか（拌することによって行なうことができる。

けん化を完結させるために次に更に約１００　ｔまでの
温度に、好ましくは約８０℃から約１００℃までの温度
に加熱する；このことは、還流させながらそして場合に
より例えばかく拌によって激しく混合しながら有利に行
うことができる。

反応混合物から場合により適当な試料を採取することに
よってけん化の完結を追跡することができる。二つの工
程ａ）およびｂ）の両方を約０．５ないし２時間進める
と、けん化は通常終わっている。

この処理方法によって大抵理論量の８０％以上の、所望
のホスホノギ酸アルカリの収率が得られる。既知の方法
の本発明による簡単な変更（けん化の初めに温度を低く
保つこと）によってそのように飛躍的に改良された結果
が得られるということは非常に驚くべきことである。

本発明による方法の出発化合物は、式 （式中基Ｒは互に独立にアルキル基を表ねす） で示されるホスホノギ酸トリアルキルエステルである。

アルキル基の長さは一般に重要でない。

Ｃ＋〜Ｃ４−アルキル基、特にＣ１，またはＣＪｓが好
ましい、そのようなエステルの例はトリメチルエステル
、トリエチルエステル、種々のトリプロピルおよびトリ
ブチルエステル、例えばトリ−ｎ−プロピルおよびトリ
ーｎ−ブチルエステル、並びに混合エステル および である。

これらの化合物は、既に知られている方法によって、例
えば適当なトリアルキルホスファイトとクロロギ酸アル
キルとのアルブゾフ反応によって、得ることができる。

水酸化アルカリ水溶液としては一般にすべての水酸化ア
ルカリ（ＬｉＯＨ，ＮａＯＨ，ＫＯＩＩ、　Ｒｂ０Ｉｌ
およびＣｓＯＨ）の水溶液が適する；　ＮａＯＨ水溶液
およびＫＯＨ水溶液が好ましい。

水酸化アルカリ水溶液の濃度は、広い範囲にありうる。

約１５ないし５０重量％、特に約２０ないし３０重量％
の濃度の溶液が好ましい。

けん化反応の基礎になっている反応式は、（Ｒ＝アルキ
ル、−ｅ＝アルカリ金属）である。

この反応の化学量論によれば、ホスホノギ酸トリアルキ
ルエステル１モルのけん化に水酸化アルカリ３モルが必
要である。従って、反応体のホスホノギ酸トリアルキル
エステルと水酸化アルカリとは、ｌ：少なくとも約３の
モル比でも使用される。１：約５ないし６の比が好まし
い。

本方法は、先ず水酸化アルカリ水溶液を導入しそしてこ
れに、冷却しながらホスホノギ酸トリアルキルエステル
を（場合によりか（押下で）滴加するように有利に行わ
れる。その際、反応混合物の温度が反応工程ａ）のため
に記載した上限（約４０℃、特にほんの約３０℃）を越
えないように注意すべきである。ホスホノギ酸トリアル
キルエステルを加え終わった後には一般に冷却をやめる
ことができ、温度は大して上がらない。室温で更に約０
．５ないし１時間かく拌するのが有利である。更にかく
拌することは工程ａ）の構成要素である。

もちろん一般に、本発明による温度条件が守られさえす
れば、例えばホスホノギ酸トリアルキルエステルを初め
に導入して水酸化アルカリ水溶液を配量するか又はホス
ホノギ酸トリアルキルエステルと水酸化アルカリ水溶液
とを同時に適当な反応器に配量することもできる。反応
が終わった後に、バッチを冷却させ、晶出させて通常の
方法で後処理する。

本方法の好ましい実施態様では、適当な出発ホスホノギ
酸トリアルキルエステルは、トリアルキルホスファイト
とクロロギ酸アルキルエステルとのアルブゾフ反応の粗
製反応混合物の形でアルカリ性けん化に直接使用される
。

本発明による方法によっ士高い収率および純度で得られ
たホスホノギ酸アルカリは、所望により通常の方法で、
ホスホノギ酸の他の塩例えばアンモニウム塩、アルキル
アンモニウム塩、アルカリ土類金属塩、Ｚｎ塩および／
またはＭｎ塩に変えることができる；このことは例えば
ホスホノギ酸アルカリの水溶液を他の適当な陽イオンで
満ちたイオン交換柱に通すことによって行うことができ
る。

以下、例を挙げて本発明を更に詳しく説明する。

例１：ホスホノギ酸三ナトリウム・六水和物ａ）１２０
ｇ（３モル）の水酸化ナトリウムを３５０　ｍｌの水に
熔解させ、１０５　ｇ　（０，５モル）のホスホノギ酸
トリエチルエステルを３０分間で滴加した。水浴で冷却
することによって内温を２０〜２５℃に保った。加え終
わった後に、水浴を除き、反応混合物を１時間室温でか
く拌した。

ｂ）　次に、１時間還流させ、晶出を完結させるために
０℃に２４時間保つした。結晶を吸引ろ取して真空デシ
ケータ−中で乾燥させることによって、９９．５％の純
粋な生成物１２５．５　ｇが得られた（”Ｐ−ＮＭＲ）
；これは、理論量の８４％の収率に相当する。４００　
ｍｌの水で再結晶することによって、１２２．０　ｇを
９９．９％の純度の整った結晶の形で回収した Ｎａ５ＣＯｓＰ　’　６８ｚＯ分子ｉｔ　３００．０４
；”Ｐ−ＮＭＲＯ，８ρｐＨｅ 例２：ホスホノギ酸三ナトリウムの六水和物および五水
和物 ８３．１　ｇ　（０，５モル）のトリエチルホスファイ
トを６０℃に加熱し、５６．７　ｇ　（０，６モル）の
クロロギ酸メチルエステルを１時間で満願し、加え終わ
った後に１５分間１００℃に加熱した。冷トラップに集
められた塩化エチルの量は３３．２　ｇであった。

ａ）　次に反応液を４５分間で、水３００　ｍｌ中水酸
化ナトリウム１００　ｇ　（２，５モル）の水冷溶液へ
満願した；その際内温は２５℃以上に上がらなかった。

加え終わった後に１時間室温でかく拌しそして、 ｂ）次に１時間還流させた。完全に晶出させた後に１２
１ｇのホスホノギ酸三ナトリウム・六水和物が得られた
：これは９９％の純度であった（”Ｐ−ＮＭＲ）。これ
は理論量の８０％の収率に相当する。

乾燥器の中に４時間貯蔵（５０℃、　２００　ｍｂａｒ
）した後に、相当する五水和物が１１３．７　ｇ得られ
た。

Ｎａ５ＣＯｓＰ　−５Ｈ，ｏ　　分子量２８２．０１；
計算値　Ｎａ　２４．４χ　Ｃ４４３χ　Ｈａ、６χ　
Ｐ　１１．０χ実測値　Ｈａ　２４．５χ　Ｃ４，６χ
　Ｈ３，５Ｘ　　Ｐ　１１．２χ例３：ホスホノギ酸三
カリウム ａ）　　５２．５　ｇ　（０，２５モル）のホスホノギ
酸トリエチルエステルを、水１７５　ｍｌ中水酸化カリ
ウム８４．２　ｇ　（１，５モル）の溶液へ、３０分間
で満願し、水浴で冷却することによって内温が２５℃以
上になるのを防止した０次に３０分間室温でかく拌しそ
して ｂ）　　１時間還流させた０反応液を蒸発乾固させ、約
５％の亜リン酸カリウムを含有する残留物から再結晶に
よって５１．７　ｇのボスボノギ酸三カリウムを得た。

これは理論量の８６％の収率に相当する。

Claims (7)

【特許請求の範囲】
1. （１）水酸化アルカリの水溶液を用いるホスホノギ酸ト
   リアルキルエステルのアルカリ性けん化によってホスホ
   ノギ酸アルカリを製造するにあたり、（ａ）ホスホノギ
   酸トリアルキルエステルと水酸化アルカリの水溶液とを
   混合する間、反応混合物の温度を水の氷点から約４０℃
   までの間に保ちそして場合によりもうしばらくこの温度
   範囲に保ち、（ｂ）次に反応混合物を、けん化が終るま
   で約１００℃までの温度に加熱することを特徴とする、
   前記ホスホノギ酸アルカリの製造方法。
2. （２）二つの工程（ａ）および（ｂ）のそれぞれを約０
   ．５ないし２時間で行う、特許請求の範囲第１項記載の
   製造方法。
3. （３）ホスホノギ酸トリアルキルエステルを、トリアル
   キルホスファイトとクロロギ酸アルキルエステルとをア
   ルブゾフ反応で反応させて得られた粗製反応生成物の形
   で使用する、特許請求の範囲第１項または第２項記載の
   製造方法。
4. （４）工程（ａ）を約１５℃から約３０℃までの間で行
   う特許請求の範囲第１項から第３項までのいずれかに記
   載の製造方法。
5. （５）工程（ｂ）で約８０ないし１００℃に加熱する、
   特許請求の範囲第１項から第４項までのいずれかに記載
   の製造方法。
6. （６）ホスホノギ酸トリアルキルエステルのアルキル基
   がそれぞれ１ないし４個の炭素原子を有する、特許請求
   の範囲第１項から第５項までのいずれかに記載の製造方
   法。
7. （７）アルキル基がメチルまたはエチルである、特許請
   求の範囲第６項記載の製造方法。