DD243500A1

DD243500A1 - Verfahren zur herstellung von phosphonoformiaten

Info

Publication number: DD243500A1
Application number: DD28445985A
Authority: DD
Inventors: Arno Balszuweit; Kurt Issleib; Beate Stiebitz; Ulf Thust; Manfred Pallas; Eberhard Guenther
Original assignee: Univ Halle Wittenberg
Priority date: 1985-12-17
Filing date: 1985-12-17
Publication date: 1987-03-04

Abstract

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Phosphonoformiaten der allgemeinen Formel I durch Umsetzung von Phosphorigsaeuredialkylestern oder Gemischen von Phosphorigsaeuredialkylestern und Phosphorigsaeuredialkyl-trimethylsilylestern, (RO)2P O SiMe3, in Gegenwart von Hexamethyldisilazan mit Chlorameisensaeureestern zu Phosphonoameisensaeuretriestern, die in der Reaktionsmischung in Gegenwart von Ammoniumchlorid, HMDZ und Trimethylchlorsilan partiell oder vollstaendig zu Bis-trimethylsilyl-phosphonoameisensaeureestern entalkyliert werden. Durch nachfolgende alkalische Hydrolyse werden die Verbindungen I erhalten. In der Formel I bedeuten R Alkyl von C1 bis C6, Cycloalkyl, Benzyl oder ein Alkalimetall R1, R2, gleiche oder verschiedene Reste, Alkyl, Me3Si-, Wasserstoff, Alkalimetall, Ammonium oder substituierten Ammoniumrest. Die Verbindungen besitzen selektive antivirale Eigenschaften.

Description

in denen R³ Alkyl und R⁴ Alkyl oder Trimethylsilyl bedeuten, in Gegenwart von Hexamethyldisilazan mit Chlorameisensäureestern zu Phosphonoameisensäuretriestern der Formel IV umgesetzt werden,

о о

R-O-C-P^

die gegebenenfalls in der Reaktionsmischung in Gegenwart von Ammoniumchlorid, Hexamethyldisilazan und Trimethylchlorsilan bei erhöhter Temperatur partiell oder vollständig zu Bis-trimethylsilylphosphono-ameisensäureestem entalkyliert werden, welche mittels alkalischer Solvolyse in Verbindungen der Formel I überführt werden.

2. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß das molare Verhältnis der Reaktionspartner Phosphorigsäurediester (a), Phosphorigsäuretriester (b), Chlorameisensäureester (c), Hexamethyldisilazan (d), bezüglich des Verhältnisses a:b frei wählbar ist, während (a + b):c 1:1, a:d 1:0,33 bis 1:0,5 beträgt.

3. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß die Entalkylierung der Verbindungen der Formel IV in Gegenwart von Ammoniumchlorid, Hexamethyldisilazan und Trimethylchlorsilan im Temperaturbereich von 60⁰C bis 130⁰C, vorzugsweise bei 8O⁰C bis 110⁰C, durchgeführt wird.

4. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß für die alkalische Hydrolyse vorzugsweise Dimethyl- bzw. Methyl-(trimethylsilyl)phosphonoameisensäureester als Ausgangsverbindungen verwendet werden.

Anwendungsgebiet der .Erfindung

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Phosphonoformiaten der allgemeinen Formel I

R-O-C-P Г^ ₉ ^ OR*

in der

R einen Alkylrest von Ci bis C₆, Cycloalkyl, Benzyl oder ein Alkalimetall

R¹, R² gleiche oder verschiedene Reste, Alkyl, Trimethylsilyl, Wasserstoff, Alkalimetall, Ammonium oder substituierten Ammoniumrest bedeuten.

Die Verbindungen besitzen selektive viricide Eigenschaften, beispielsweise gegenüber Herpesviren.

Charakteristik der bekannten technischen Lösungen

Phosphonoformiate der allgemeinen Formel I können nach verschiedenen Verfahren, ausgehend von Trialkylestern der Phosphonoameisensäure, erhalten werden.

Durch alkalische Hydrolyse des Phosphonoameisensäuretriethylesters unter drastischen Reaktionsbedingungen resultieren jedoch nur geringe Ausbeuten von Trinatriumphosphonoformiat. (Nylen, P. Chem. Ber. 57,1023 [1924]). Als günstiger erweist sich die Entalkylierung der Phosphonoestergruppen mittels Trimethylbromsilan, wobei unter schonenden Bedingungen Bistrimethylsilyl-phosphonoameisensäureester resultieren, die leicht hydrolysierbar sind und quantitativ in die entsprechenden Salze überführt werden können. Nachteilig ist hier der Aufwand für die Synthese des Trimethylbromsilans. (Mc Kenna, C. E. und Schmidhauser, J. J. Chem. Soc. Chem. Commun. 1979,739)

Eine weitere Methode zur Herstellung leicht hydrolysierbarer Phosphonoameisensäureester sind die Umsetzungen von Tristrimethylsilyl-phosphit bzw. Bis-(trimethylsilyl)(alkyl)phosphorigsäureestern mit Chlorameisensäureestern. (EP 3007, EP 3275) Der Nachteil dieser Verfahren besteht aber darin, daßTris-trimethylsilyl-phosphit bzw. Bis-(trimethylsilyl)-

(alkyl)phosphorigsäureester nur unter beträchtlichem Aufwand in der notwendigen reinen Form hergestellt werden können. (Sekine, M.; Okimoto, K.; Yamada, K. und Hata,T.; J. Org. Chem. 46, 2097 (1981).

Umsetzungen von Phosphorigsäurediestern und Phosphorigsäuretriestern bzw. von Gemischen dieser Verbindungen in Gegenwart von Hexamethyldisilazan mit Chlorameisensäureestern sind bisher nur für die reinen Silylester beschrieben. (DD-WP 215085)

Ziel der Erfindung

Das Ziel der Erfindung ist eine einfache Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, welche in wenigen Verfahrensschritten unter Ausnutzung der Nebenprodukte vergleichbarer Verfahren annähernd quantitative Ausbeuten liefert.

Darlegung des Wesens der Erfindung

Die Aufgabe der Erfindung ist die Herstellung von Phosphonoformiaten der allgemeinen Formel I unter Verwendung leicht zugänglicher Ausgangsstoffe. Es wurde gefunden, daß Phosphorigsäurediester der allgemeinen Formel Il in Gegenwart von Hexamethyldisilazan oder Gemische von Phosphorigsäurediestern der allgemeinen Formel Il und Phosphorigsäuretriestern der allgemeinen Formel IM

l?-fi II ,. ^P-Güii.-.e-, III

3.4' гПС" ->

in denen R³ Alkyl und R⁴ Alkyl oderTrimethylsilyl bedeuten, in Gegenwart von Hexamethyldisilazan mit Chlorameisensäureestern sich zu Phosphonoameisensäuretriestern gemäß Gleichung 1 umsetzen lassen.

Γι

a Pn + Ъ ,, .Б-Goike- + 1/3 s ?Li(äü^r.e,)r

(J -.3

и Crv

И и / Crv

a+b RG-C-P. ' , + 1/3 a in, Cl + (2/3 e + o) Cl-SiIe-, (1)

^ GR ^ ^{[ J}

Für den Ablauf der Reaktion ist nur eine geringe Ausgangsmenge des Phosphorigsäuretriesters der Formel III notwendig. In vorteilhafter Weise wird ein Teil des während der Reaktion entstehenden Trimethylchlorsilans in Gegenwart des Hexamethyldisilazans für die kontinuierliche Umwandlung, der in der Reaktionsmischung noch vorhandenen Anteile Phosphorigsäurediester (II) in Phosphorigsäuretriester (III) genutzt. Damit wird die schwierige und aufwendige Reindarstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel III, d. h. das Problem der Silylierung geringer Anteile der Verbindungen Il neben großen Mengen Phosphorigsäuretriester IM, durch die fortlaufende Entfernung der Verbindungen III aus dem Gleichgewicht, auf einfache Weise gelöst.

Es wurde weiter gefunden, daß die nach Gleichung (1) entstandenen Dialkylphosphoameisensäureester überraschender Weise in der Reaktionsmischung, d. h. in Gegenwart von Ammoniumchlorid und Hexamethyldisilazan, durch Trimethylchlorsilan entalkyliert werden.

\ fr CR³ ЙЯдСІ ff ff^CSir^

RG-C-P СГ . + Cl-SiLe, ·- RG-C-P ^ , " + LeCl (2)

^ Cd^{4 3} HJi(Oi^e₃). ^ OK*

Entsprechend Gleichung 2 R³ = R⁴ = Mfe erfolgt die Freisetzung des Methylchlorids in glatter Reaktion innerhalb von 1-2 Stunden bei 60-130⁰C, vorzugsweise 80-110⁰C. Wird eine vollständige Silylierung der Phosphonestergruppe angestrebt, so ist es notwendig, die erforderliche Menge Trimethylchlorsilan, d. h. unter Berücksichtigung des Verbrauchs an Trimethylchlorsilan entsprechend Gleichung (1), etwas mehr als 1 Äquivalent Trimethylchlorsilan, zuzusetzen. Der wesentliche Vorteil dieser Reaktion besteht darin, daß annähernd 1 Äquivalent Trimethylchlorsilan durch Umsetzung des Phosphorigsäuretriesters (IM) mit Chlorameisensäureester freigesetzt wird und quantitativ für die Entalkylierung genutzt werden kann.

Die praktische Anwendung dieser neuen Methode der Entalkylierung von Phosphonestern ist besonders für Methylester günstig.

Diese reagieren hinreichend schnell und vollständig unter den gegebenen Reaktionsbedingungen. Bereits für die Umsetzung des Diethylphosphonoameisensäureethylesters analog Gleichung (2) sind wesentlich längere Reaktionszeiten bzw. höhere Reaktionstemperaturen erforderlich. Die entsprechend Gleichung (2) resultierenden MethyKtrimethylsilyDphosphonoameisensäureester sind im Sinne der Formulierung von Gleichung (2) nicht einheitlich. Sie enthalten neben dem Methyl-trimethylsilylesterals Hauptbestandteil Dimethylphosphono- und Bis-(trimethylsilyl)phosphonoameisensäurealkylester.

Durch Variation der Reaktionstemperatur der Umsetzung von Phosphorigsäuretriestern (III) mit Chlorameisensäureestern konnte nachgewiesen werden, daß die Reaktion primär entsprechend Gleichung (1) abläuft. Die Entalkylierung gemäß Gleichung

(2) ist als Folgereaktion deshalb durch Reaktionstemperatur und Reaktionszeit in ihrem Ausmaß festlegbar.

Das Verfahren wird vorzugsweise ohne Lösungsmittel durchgeführt. Es ist aber notwendig, das durch die Silyiierungsreaktion anfallendes Ammoniumchlorid bei der Filtration mit einem niedrigsiedenden aprotischen Lösungsmittel, wie beispielsweise Diethylether, auszuwaschen. Um die Menge des Ammoniumchlorids zweckmäßigerweise möglichst gering zu halten, werden als Ausgangsprodukte vorteilhaft die durch Umsetzung von Phosphorigsäuredialkylestem mit Hexamethyldisilazan im Molverhältnis 1:0,5 bis 1:0,8 leicht zugänglichen Gemische von Phosphorigsäureestern der allgemeinen Formeln Il und III und Hexamethyldisilazan verwendet, die etwa 80-95% Phosphorigsäuredialkyl-trimethylsilylester (III) enthalten. Das molare Verhältnis der Reaktionskomponenten Phosphorigsäuredialkylester (a), Phosphorigsäuredialkyltrimethylsilylester (b), Chlorameisensäureester (c), Hexamethyldisilazan (d) kann über einen weiten Bereich variiert werden, ist aber nicht in jeder Beziehung frei wählbar. Während a:b praktisch beliebig eingesetzt werden können, muß das Verhältnis von (a + b):c annähernd 1:1 betragen. Hexamethyldisilazan wird in Abhängigkeit von vorhandenem Phosphorigsäurediester (a) im Verhältnis a.d von mindestens 1:0,33 bis 1:0,5 verwendet. Es ist aber auch möglich, Hexamethyldisilazan im Überschuß, also praktisch als Lösungsbzw. Verdünnungsmittel, anzuwenden. Die Umsetzungen werden unter Schutzgas in einem Temperaturbereich von 40°C bis 130⁰C, vorzugsweise bei 80-110°C, durchgeführt.

Die Reihenfolge der Zugabe der Reaktionskomponenten ist praktisch beliebig. Zweckmäßigerweise wird aber ein Gemisch der Verbindungen der allgemeinen Formeln Il und III sowie Hexamethyldisilazan mit Chlorameisensäureester versetzt, wobei bei größeren Reaktionsansätzen einer kontinuierlichen Verfahrensweise der Vorzug zu geben ist. Die alkalische Hydrolyse der Phosphonoameisensäureester der Formel

Ii Il ^A-^ ü-ü-C-f^ л

^- CR^

führte zu dem unerwarteten Ergebnis, daß nicht nur Bis-(trimethylsilyl)phosphonoameisensäureethylester quantitativ, wie bereits bekannt, sondern auch Methyl-(trimethylsilyl)- und Dimethyl-phosphonoameisensäureethylester in guten Ausbeuten in Trinatriumphosphonoformiat überführt werden können.

Ausführungsbeispiele

Beispiel 1: Dimethylphosphonoameisensäureethylester

a. Dimethyl-trimethylsilyl-phosphit

92g Hexamethyldisilazan werden unter Stickstoffatmosphäre mit 110g Dimethylphosphit gemischt und unter Rühren langsam erwärmt. Bei ca. 60⁰C setzt eine stärkere NH₃-Entwicklung ein. Innerhalb von 2 Stunden wird die Temperatur bis' 120⁰C gesteigert, wobei der Ammoniak mittels eines Stickstoffstromes kontinuierlich aus dem Reaktionsgefäß entfernt wird. Das resultierende Produkt besteht aus (MeO)₂POSiMe₃ (0,9MoI)

(MeO)₂P(O)H (0,1 Mol) und überschüssigem Hexamethyldisilazan

b. (MeO)₂P(O)COOEt

Die Reaktionsmischung wird auf 30 ⁰C abgekühlt und mit 108g Chlorameisensäureethylester in der Weise umgesetzt, daß die Reaktionstemperatur 40°C nicht überschreitet. Anschließend rührt man weitere 2 Stunden, kühlt auf 25⁰C ab, trennt vom ausgefallenen Ammoniumchlorid und destilliert im Vakuum

Ausbeute: 170g 90,4% Gemisch, bestehend aus (MeO)₂P(O)COOEt³¹P-NMR -3ppm 90% MeO(Me₃SiO)P(O)COOEt³¹P-NMR -13,2 ppm 10%

Beispiel 2: Methyl-trimethylsilyl-phosphonoameisensäureethylester

Eine analog Beispiel 1 a hergestellte Reaktionsmischung von Dimethyltrimethylsilylphosphit wird unter Schutzgas in einem Reaktionskolben, versehen mit Rückflußkühler, Rührer, Tropftrichter, Thermometer und Kühlfalle, bei einer Temperatur von 40⁰C bis 50⁰C mit 108g Chlorameisensäureethylester umgesetzt. Nach Abklingen der exothermen Reaktion erhitzt man die Mischung innerhalb von 1 bis 2 Stunden auf 100⁰C. Oberhalb einer Reaktionstemperatur von 55⁰C entwickelt sich in zunehmendem Maße Methylchlorid, welches über den Rückflußkühler abgeleitet und in einer Kühlfalle kondensiert wird. Es werden ca. 50g (1 Mol) Methylchlorid erhalten. Man läßt abkühlen, filtriert das abgeschiedene Ammoniumchlorid ab und destilliert im Vakuum. Das Produkt wird in einer Fraktion isoliert. Kp_o,o₂ 70-85⁰C Ausbeute: 200g (88%) Gemisch, bestehend aus MeO(Me₃SiO)P(O)COOEt 79,5% ³¹P-NMR -13,2ppm (Me₃SiO)₂P(O)COOEt 11,5% ³¹P-NMR -23,4ppm (MeO)₂P(O)COOEt 9,0% ³¹P-NMR -3ppm

Beispiel 3: Bis-trimethylsilylphosphonoameisensäureethylester

Eine analog Beispiel 2, durch Umsetzung von 92g Hexamethyldisilazan, 110g Dimethylphosphit und 108g Chlorameisensäureester, erhaltene Reaktionsmischung, wird nach Freisetzung von ca. 40g Methylchlorid mit 120g (1,1 Mol) Trimethylchlorsilan innerhalb von 1-2 Stunden umgesetzt. Die Reaktionstemperatur soll dabei 8O⁰C bis 100⁰C betragen. Nach weiteren 2 Stunden ist die Methylchloridentwicklung beendet. Insgesamt werden etwa 100g (2 Mol) MeCI erhalten. Man läßt abkühlen, filtriert und destilliert im Vakuum. Das Produkt wird in einer Fraktion isoliert.

Kp₀,₀₃80-87^oC

Ausbeute: 220g (75%) Gemisch, bestehend aus

(Me₃SiO)₂P(O)COOEt 92% ³¹P-NMR -23,4ppm

MeO(Me₃SiO)P(O)COOEt8%³¹P-NMR -13,2ppm

Beispiel 4: Diethylphosphonoameisensäureethylester

In einem 250ml Reaktionsgefäß, versehen mit Rückflußkühler, Rührer, Tropftrichter, Thermometer und Kühlfalle, werden unter Stickstoff 69,0g (0,5MoI) Diethylphosphit und 48,4g (0,4MoI) Hexamethyldisilazan gemischt und unter Rühren langsam

innerhalb von 2 Stunden auf 120⁰C erhitzt. Gegen Ende der Umsetzung wird der Ammoniak mittels eines Stickstoffstromes

kontinuierlich aus dem Reaktionsgefäß entfernt.

Das resultierende Produkt besteht aus

(EtO)₂POSiMe₃ (0,45MoI) ³¹P 127ppm

(EtO)₂P(O)H (0,05MoI) ³¹P 5,8ppm (d, J™ 688Hz)

und überschüssigem (Me₃Si)₂NH;

Die Reaktionsmischung wird auf 25⁰C abgekühlt und mit 54g (0,5MoI) Chlorameisensäureethylester in der Weise umgesetzt,

daß die Reaktionstemperatur 4O⁰C nicht überschreitet. Anschließend rührt man 1 Stunde bei 50°C und weitere 2 Stunden bei

80°C, wobei mittels eines Stickstoffstromes das entstehende Ethylchlorid aus dem Reaktionsgefäß entfernt und in der

angeschlossenen Kühlfalle kondensiert wird. Anschließend trennt man vom ausgefallenen Ammoniumchlorid und destilliert im Vakuum.

Ausbeute: 76,2g Кр_о,_Оз 55-75⁰C Gemisch aus

• C UtG)₂F-COGUt ³¹P -4,0 ppm 68 i..ol%

. G

^J P-CCuEt ^¹P -14,4 ppm 32 Mo1%

3tC^

Beispiel 5: Diisopropylphosphonoameisensäureethylester

Analog Beispiel 4 werden, ausgehend von 83,1 g (0,5MoI) Diisopropylphosphit,

95,7g (80,5%) (1-PrO)₂P(O)COOEt erhalten.

Kpo,o3 75-8O⁰C ³¹P -6,8 ppm

Beispiel 6: Di-n-butylphosphonoameisensäureethylester

Analog Beispiel 4 werden, ausgehend von 97,1 g (0,5MoI) Di-n-butylphosphit,

100,5g (75,5%) eines Gemisches, Кр_о,оз85-90°C, bestehend aus Jn-BuO)₂P(O)COOEt (93Mol-%) ³¹P -4,9ppm und

(n-Bu0)(Me₃SiO)P(O)C00Et (7Mol-%) ³¹P -14,2ppm erhalten.

Beispiel 7: Trinatriumphosphonoformiat-Hexahydrat

54,6g (0,3MoI) Dimethylphosphonoameisensäureethvlester werden bei einer Reaktionstemperatur von 20-40⁰C unter Rühren in eine Lösung von 38g NaOH in 160ml Wasser getropft. Anschließend erwärmt man 2 bis 3 Stunden auf 80⁰C, kühlt auf O⁰C ab, filtriert, wäscht mit 30ml Eiswasser und trocknet im Vakuum über CaCI₂.

Ausbeute: 61,5g, 68,4% Na₃(PO₃CO₂) x 6H₂O³¹P +0,5ppm in H₂O

Beispiel 8-11:

Analog Beispiel 7 werden jeweils 0,3 Mol der nach Beispiel 1-4 resultierenden Phosphonoameisensäureester hydrolysiert und zu Na₃(PO₃CO₂) x 6H₂O aufgearbeitet.

Beispiel	Ausgangsverbindung	.188	Na₃(PO₃CO₂)	x 6H₂O
	nach Beispiel M	238	Ausbeute g	%
8	1	293	63,0	70
9	2	224	68,5	76
10	3	75,0	84
11	4	40,0	44,5

Ausgangsverbindung Beispiel 7, (MeO)₂P(O)COOEt

s. Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Bd. 12/1 S. 456

Claims

Erfindungsanspruch:

1. Verfahren zur Herstellung von Phosphonoformiaten der allgemeinen Formel I

R-Q-C-P^ о I

in der

R einen Alkylrest von Ci bis Ce, Cycloalkyl, Benzyl oder ein Alkalimetall

R¹, R² gleiche oder verschiedene Reste, Alkyl, Trimethylsilyl, Wasserstoff, Alkalimetall, Ammonium oder substituierten Ammoniumrest bedeuten,

gekennzeichnet dadurch, daß Phosphorigsäurediester der Formel Il in Gegenwart von Hexamethyldisilazan oder Gemische von Phosphorigsäurediestern der Formel Il und Phosphorigsäuretriestern der Formel III beliebiger Zusammensetzung,