DD215085A1 - Verfahren zur herstellung von phosphonoformiaten - Google Patents

Abstract

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Phosphonoformiaten der Formel I durch Umsetzung von Bis(trimethylsilyl)phosphit oder von Gemischen Bis-/Tris(trimethylsilyl)phosphit mit Chlorameisensaeureestern in Gegenwart von Hexamethyldisilazan bzw. in Gegenwart eines tertiaeren Amins. In der Formel I bedeuten R ein Alkylrest von C1 bis C6, Cycloalkyl oder Benzyl, R1 ein Trimethylsilylrest. Die Verbindungen sind Zwischenprodukte zur Herstellung von Trinatrium-phosphonoformiat und anderer Derivate der Phosphonoameisensaeure, die antivirale Eigenschaften besitzen. Formel I

Description

Verfahren zur Herstellung von Phosphonoformiaten Anwendungsgebiet der Erfindung

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Phoaphonoformiaten der allgemeinen Formel I

R-O-C-P

in der

R einen Alkylrest von C -C , Cycloalkyl, Benzyl oder ein Alkali-

1 6 metall 1 R ein Alkalimetall

bedeuten'·

Die Verbindungen besitzen selektive, viricide Eigenschaften beispielsweise gegenüber Herpesviren, Hepatitisviren und RNS-Tumorviren»

Charakteristik der bekannten technischen Lösungen

Phosphonoformiate der allgemeinen Formel I können nach verschiedenen Verfahren, ausgehend von Trialkylestern der Phosphonoameieensäure,' erhalten werden¹· Durch alkalische Hydrolyse unter drastischen Reaktionsbedingungen resultieren jedoch nur geringe Ausbeuten von Trinatriumphosphonoformiat· (Nylen,P,Chem»Ber# 57, 1023 (1924)).

Als günstiger erweist sich die Entalkylierung der Phosphonoestergruppen mittels Trimethylbromsilan, wobei unter schonenden Bedingungen Bistriroethylsilylphosphonoameisensäurealkylester erhalten werden, die leicht hydrolysierbar sind und quantitativ in die entsprechenden Salze überführt werden können· Nachteilig ist hier,

3QMRi1&&-3*078509

der zusätzliche Aufwand für die Synthese des Trimethylbromsilans. (Mc Könna C.E, und Schmidhauser, O. O.Chetn.Soc.Chem. Coramun*. 1979, 739)

Eine weitere Methode ist die Umsetzung von Tristrimethylsily1-phosphit mit Chlorameisensäureestern, wobei in quantitativer Reaktion Bistriroethylsilylphosphonoformiate erhalten werden.

Der Nachteil des Verfahrens besteht aber darin, daß Tristrimethylsilylphosphit nur unter beträchtlichem Aufwand in der notwendigen reinen Form hergestellt werden kann, beispielsweise durch Reaktion von Gemischen Bistrimethylsilylphosphit/Tristrimethylsilylphosphit mit Natrium (Sekine, M,; Okimoto, K.; Yamada, K. und Hata, T· O.Org.Chem. 46, 2097 (1981).

Ziel der Erfindung

Das Ziel der Erfindung 1st eine einfachere Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, welche in wenigen Verfahrensschritten annähernd quantitative Ausbeuten liefert.

Darlegung des Wesens der Erfindung

Die Aufgabe der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von Phosphonoformiaten der allgemeinen Formel I unter Verwendung leicht zugänglicher Ausgangsstoffe. Es wurde gefunden, daß Bistrimethylsilylphosphit in Gegenwart von Hexamethyldisilazan oder Gemische von Bis- und Tristrimethylsilylphosphit beliebiger Zusammensetzung, in Gegenwart von Hexamethyldisilazan oder eines tertiären Amins, sich mit Chlorameisensäureester quantitativ zu Bistrimethylsilylphosphonoforrniaten umsetzen lassen, die in bekannter Weise durch alkalische Solvolyse in die Verbindungen der Formel I überführt werden. Überraschenderweise ist für den Ablauf der Reaktion nur eine geringe Ausgangsmenge Tristrimethy1-silylphosphit notwendig. In vorteilhafter Weise wird das durch die Reaktion von Tristrimethylsilylphosphit und Chlorameisensäureester entstehende Trimethylchlorsilan in Gegenwart des Hexamethyldisilazans bzw. des tertiären Amins als Silylierungsmittel für die kontinuierliche Umwandlung von Bis- in Tristrimethy lsily lphosphit verwendet. Damit wird die aufwendige Reindarstellung von Tristrimethylsilylphosphit vermieden, d.h.

das Problem der schwierigenden Silylierung geringer Anteile von Bistrimethylsilylphosphit im Tristrimethylsilylphosphit wird durch fortlaufende Entfernung von Tristrimethylsilylphosphit aus dem Gleichgewicht auf einfache Weise gelöst. Das Verfahren wird vorzugsweise ohne Lösungsmittel durchgeführt. Es ist jedoch notwendig, die durch die Sllylierungs- „ reaktion anfallenden Ammoniumsalze bei der Filtration mit einem niedrigsiedenden aprotischen Lösungsmittel, wie beispielsweise Diethylether, auszuwaschen· Um die Menge dieser Ammoniumsalze zweckmäßigerweise möglichst gering zu halten, werden als Ausgangsprodukte vorteilhaft die durch Umsetzung * von Bistrimethylsilylphosphit mit Hexamethyldisilazan im Molverhältnis 1:0,5 bis 1:0,8 leicht zugänglichen Bis-/Tristrimethylsilylphosphit/Hexamethyldisilazan-Gemische verwendet, die ca« 70-80% Tristrimethylsilylphosphit enthalten» Das molare Verhältnis der Reaktionskomponenten Bistrimethylsilylphosphit (a), Tristrimethylsilylphosphit (b), Chlorameisensäureester (c), Hexamethyldisilazan (d) bzw, tertiäres Amin (e) kann über einen weiten Bereich variiert werden, ist aber nicht in jeder Beziehung frei wählbar.

Während a:b praktisch beliebig eingesetzt werden kann, muß das Verhältnis von (a+b):c annähernd 1:1 betragen'. Hexamethyldisilazan wird in Abhängigkeit von vorhandenem (a) im Verhältnis a:d von mindestens 1:0,33 bis 0,5 verwendet, während das Verhältnis eines tertiären Amins a:e mindestens 1:1 bis 1,5 betragen muß¹. Es 1st aber möglich, Hexamethyldisilazan bzw. ein tertiäres Amin im Oberschuß anzuwenden. Ein beispielsweise 1:3 molares Gemisch von Bis- und Tristrimethylsilylphosphit reagien in Gegenwart von 0,33 Mol Hexamethyldisilazan gemäß Gleichung quantitativ mit Chlorameisensäureester·

O O . *

(Me SiO) PH + 3 (Me SiO) P + 4 RO-C-Cl + 0,33 (Me Si) NH 3 2 3 3 3 2

O O

η ti

—♦ 4 RO-C-P(OSiMe ) + 0,33 NH Cl + 3,66 Me SiCl

3 4 3

Ein analoges Gemisch läßt sich in Gegenwart eines tertiären Amins gemäß Gleichung 2 umsetzen,

O O

(Me SiO) $H + 3 (Me SiO) P + 4 RO-fi-Cl + NR ³ 2 3 3 3

O O

U ü f \

^->4 RO-C-P (OSiMe ) +HNR Cl + 3 Me SiCl

3 2 ^ $ 3

Die Umsetzungen werden unter Schutzgas in einem Temperaturbereich von 60-100°c vorzugsweise bei 75-80⁰C durchgeführt. Die Reihenfolge der Zugabe der Reaktionskomponenten ist praktisch beliebig, Zweckmäßigerweise wird aber ein Gemisch von Bis-/Tristrimethyl8ilylphosphit/Hexamethyldisilazan mit Chlorameisensäureester versetzt, wobei bei größeren Reaktionsansätzen einer kontinuierlichen Verfahrensweise der Vorzug zu geben ist,

Ausführungsbeispiele Beispiel 1: Bistrimethylsilylphosphonoameisensäureethylester

Zu einer Mischung von 226,2 g (lMol) Bistrimethylsilylphosphit und 108,5 g (lMol) Chlorameisensäureethylester in einem geeigneten Reaktionsgefäß, versehen mit Rückflußkühler, Rührer und Thermometer werden unter Stickstoffatmosphäre bei einer Temperatur von 70-75⁰C 64,5 g (0,4MoI) Hexamethyldisilazan getropft. Anschließend wird das Reaktionsgemisch 2 Stunden bei 75°c gerührt. Nach dem Abkühlen wird filtriert, das abgetrennte Ammoniumchlorid mit Ether gewaschen und das Filtrat nach Entfernen leicht flüchtiger Bestandteile im Vakuum destilliert, Auebeute: 268 g 90% d.Th. (Me_S10) P(O)-C(O)-O-CH -CH

³ 2 2 3

KP -2 63°C 31

¹⁰ P-NMR-23 ppm

H-NMR SiMe 0,29 ppm CH 3,88 ppm (2qu, ³^ 7Hz, ₀ 1,2Hz) ^{3 2} H-H P-H

CH 0,89 ppm (2t, ³^ 7Hz, ⁵ ₃ 1,5Hz) ³ H-H P-H

Beispiel 2 '

Zu einer Mischung von 45,2 g (0,2MoI) Bistrimethylsilylphosphit, 238,5 g (0,8MoI) Tristrimethylsilylphosphit und 16,1 g (0,1MoI) Hexamethyldisilazan werden unter Schutzgas 1O8,5 g (Mol) Chlorameisensäureethylester getropft. Die Temperatur soll dabei 75-80 c betragen. Nach beendetem Zusatz wird weitere 2 Stunden

bei 80°c gerührt, anschließend abgekühlt, filtriert und , destilliert.

Ausbeute: 282 g 94,5% d.Th. (Me₃SiO) P(O)-C(O)-O-CH-CH

Beispiel 3

Bis-triraethylsilylphosphonoameisensäuremethyiester Analog Beispiel 2 werden durch Umsetzen von 94,5 g (lMol) Chloraraeisensäuremethylester nach Destillation 260 g 91,5%d.Th.

(Me SiO) P(O)-C(O)-O-Me erhalten, 3 2

^KPl0~^{2 5β C} H-NMR (CH ) Si 0,25 ppm Benzen/TMS

CH O 3,26 ppm (d, ⁴ ₀ 1 Hz)

3 P-H

Beispiel 4

Zu einer Mischung von 40,7 g (0,18 Mol) Bistrimethylsilylphosphit und 246 g (0,82 Mol) Tris-trimethylsilylphosphit werden unter Schutzgas 108,5 g Chlorameisensäureethylester bei einer Temperatur von 75-80 c getropft« Danach werden langsam 25 g (0,25 Mol) Triethylamin zugetropft und die Reaktionsmischung 3 Stunden bei 75-80°c gerührt. Anschließend wird abgekühlt, filtriert und im Feinvakuum destilliert.

Ausbeute: 265 g 89% d.Th. (Me SiO) P(O)-C(O)-O-CH -CH

•^2 2 3

Beispiel 5

T rinat riumphosphono fο rmiat

Eine Lösung von 124 g (3,1 Mol) Natriumhydroxid in 500 ml Wasser werden unter starkem Rühren bei 10-20°c mit 298 g (IMol) Bis-trimethylsilylphosphonoameisensäureethylester versetzt. Nach beendeter Zugabe wird auf dem Wasserbad auf 50°c erwärmt und bei dieser Temperatur 30 Min. gerührt. Man kühlt auf 15-2O⁰C ab, trennt vom abgeschiedenen Hexamethyldisiloxan,saugt das weiße kristalline Trinatriumphosphonoformiat ab, wäscht mit wenig Eiswasser und trocknet im Vakuum über Calciumchlorid, Durch Abkühlen des Filtrats auf 0-5⁰C kann eine weitere Fraktioi isoliert werden.

Ausbeute: 290 g Na PO CO χ 6 H O 97,5% d.Th, ³¹p„NMR + 0,5 p|

"^ w 2 2

Beispiel 6 Dinatriumphosphonoameisensäureethylester

4,6 g (0,2 Mol) Natrium werden in 100-150 ml absolutem Ethanol gelöst. Zu der resultierenden Lösung tropft man bei Raumtemperatur 29,8 g (0,1 Mol) Bis-trimethylsilylphosphono-* ameisensäureethylester, engt die Lösung weitgehend im Vakuum ein, saugt ab und trocknet im Vakuum über CaCIp ,

Ausbeute: 18,0 g Na₂PO₃COOCH₂-CH₃ 91,5% d.Th.

³¹P-NMR -2,59 ppm ¹H-NMR in DgO/HMDS ext. CH₃ 1,63 ppm (2t, ³0_H„_H 7 Hz, ⁵0_p-H 1,2 Hz)

CH₂ 4,53 ppm (2qu, ³Ü_H__H 7 Hz ⁴3_p__H 1,2 Hz)

Beispiel 7 Dinatriumphosphonoameisensäuremethylester

Analog Beispiel 6 werden in Methanol durch Solvolyse von 28,4 g (0,1 Mol) (Me₃SiO)₂P(O)-C(O)-OMe 16,5 g 89,5 % d.Th. Na₂PO₃COOMe erhalten

³¹P-NMR -2,37 ppm ¹H-NMR CH₃ 4,10 ppm (d, ⁴D_pH 1,2 Hz) in D₂0/HMDS ext.

Beispiel 8

Bis-/Tristrimethylsilylphosphit/Hexamethyldisilazan-Gemische

Unter Schutzgasatmosphäre werden 452,4 g (2 MoI)BiStrimethylsilylphosphit mit 245 g (1,5 Mol) Hexamethyldisilazan unter Rühren tropfenweise versetzt und anschließend auf 120-150⁰C erwärmt. Man erhitzt unter Rückfluß 8-10 Stunden, wobei der entstehende Ammoniak mittels eines Schutzgasstromes kontinuierlich entfernt wird. Die Temperatur soll dabei 140-150⁰C nicht übersteigen. Das zurückbleibende Gemisch kann nach

H-NMR-spektroskopischer Bestimmung seiner Bestandteile für

die wexteren Reaktionen verwendet werden.

0 Ausbeute: 680 g P(OSiMe₃J₃, HP(OSiMe₃J₂, HN(SiMe₃)₂

¹H-NMR in Benzen/TMS

(Me₃SiO)₂P(O)H 0,18 ppm

P(OSiMe₃J₃. 0,23 ppm

HN(SiMe₃J₃ 0,09 ppm

1UüG.1983*lü9.ü!

Claims (2)

1. Erfindungsanspruch

   !'♦ Verfahren zur Herstellung von Phosphonoformiaten der allgemeinen Formel I

   RO-C-P.

   OR

   in der

   R einen Alkylrest von C -C , Cycloalkyl, Benzyl oder ein Alkalimetall

   R ein Alkalimetall bedeuten, gekennzeichnet dadurch, daß Bistrirnethylsilylphosphit in Gegenwart von Hexamethyldisilazan oder Gemische von Bis- und Tristrimethylsilyl-

   phosphit beliebiger Zusammensetzung in Gegenwart von Hexamethyldisilazan oder in Gegenwart eines tertiären Amins mit Chlorameisensäureestern zu Bis-trimethylsilylphösphonöfofmiaten umgesetzt werden, die in bekannter Weise durch alkalische Solvolyse in Verbindungen der Formel I überführt werden·
2. 2· Verfahren nach Punkt 1 gekennzeichnet dadurch, daß das molare Verhältnis der Reaktionspartner Bistrimethylsilylphosphit '(a)'v Tristrimethy.lsilylphoQphit (b), Chlorameisensäureester (c), Hexamethyldisilazan (d) bzw, tertiäres Amin (e) hinsichtlich des Verhältnisses a:b frei wählbar ist, (a+b):c 1:1, a:d 1:0,33 bis 0,5 bzw« a:e 1:1 bis 1,5 beträgt,

   3k» Verfahren nach Punkt 1 gekennzeichnet dadurch, daß die Reak tion unter Schutzgas in einem Temperaturbereich von 60-100 vorzugsweise bei 75-80°c durchgeführt wird.