DD215085B1 - Verfahren zur herstellung von phosphonoformiaten - Google Patents

Description

Anwendungsgebiet der Erfindung

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Phosphonoformiaten der allgemeinen Formel I

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in der R ein Alkylrest von Ci-C₈, Cycloalkyl oder Benzyl, R¹ Trimethylsilyl bedeuten.

Die Verbindungen sind Zwischenprodukte zur Herstellung von Trinatrium-phosphonoformiat und anderen Derivaten der Phosphonoameisensäure, die selektive viricide Eigenschaften besitzen, beispielsweise gegenüber Herpesviren, Hepatitisviren und RNS-Tumorviren.

Charakteristik des bekannten Standes der Technik

Phosphonoformiate der allgemeinen Formel I können nach verschiedenen Verfahren, ausgehend von Trialkylestern der Phosphonoameisensäure, erhalten werden. Als günstig erweist sich die Entalkylierung der Phosphonestergruppen mittels Trimethylbromsilan, wobei unter schonenden Bedingungen Bis(trimethylsilyl)phosphonoameisensäurealkylester erhalten werden, die leicht hydrolysierbar sind und quantitativ in die entsprechenden Salze überführt werden können. Nachteilig ist hier der zusätzliche Aufwand für die Synthese desTrimethylbromsilans. (McKenna, C.E. und Schmidhauser, J.; J.Chem.Soc.Chem.Commun.1979,739).

Eine weitere Methode ist die Umsetzung von Tris(trimethylsilyl)phosphit mit Chlorameisensäureestern, wobei in quantitativer Reaktion Bis(trimethylsilyl)phosphonoformiate erhalten werden. Der Nachteil des Verfahrens besteht aber darin, daß Tris(trimethylsilyl)phosphit nur unter beträchtlichem Aufwand in der notwendigen reinen Form hergestellt werden kann, beispielsweise durch Reaktion von Gemischen von Bis- und TrisCtrimethylsilyOphosphit mit Natrium. (Sekine, M.; Okimoto, K. und Hata, T.; J. Org. Chem. 46,2097 [1981 ]).

Ziel der Erfindung

Das Ziel der Erfindung ist eine einfachere Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, welche in wenigen Verfahrensschritten annähernd quantitative Ausbeuten liefert.

Darlegung des Wesens der Erfindung

Die Aufgabe der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von Phosphonoformiaten der allgemeinen Formel I unter Verwendung leicht zugänglicher Ausgangsstoffe.

Erfindungsgemäß werden Bis(trimethylsilyl)phosphit in Gegenwart von Hexamethyldisilazan, oder Gemische von Bis- und Tris(trimethylsilyl)phosphit beliebiger Zusammensetzung in Gegenwart von Hexamethyldisilazan oder eines tertiären Amins mit Chlorameisensäureester quantitativ zu Bis(trimethylsilyl)phosphonoformiaten umgesetzt. Diese können in bekannter Weise durch alkalische Solvolyse in die Salze der Phosphonoameisensäure überführt werden.

Überraschenderweise ist für den Ablauf der Reaktion nur eine geringe Ausgangsmenge Tris(trimethylsilyl)phosphit notwendig. In vorteilhafterweise wird das durch die Reaktion von Tris(trimethylsilyl)phosphit und Chlorameisensäureester entstehende Trimethylchlorsilan in Gegenwart des Hexamethyldisilazans bzw. des tertiären Amins als Silylierungsmittel für die kontinuierliche Umwandlung von Bis- in Tris(trimethylsilyl)phosphit verwendet Damit wird die aufwendige Darstellung von reinem Tris(trimethylsilyl)phosphit vermieden, d. h. das Problem der schwierigen Silylierung geringer Anteile von BisftrimethylsilyDphosphit im Tris(trimethylsilyl)phosphit wird durch fortlaufende Entfernung von Tris(trimethylsilyl)phosphit aus dem Gleichgewicht auf einfache Weise gelöst.

Das Verfahren wird vorzugsweise ohne Lösungsmittel durchgeführt. Es ist jedoch notwendig, die durch die Silylierungsreaktion anfallenden Ammoniumsalze bei der Filtration mit einem niedrigsiedenden aprotischen Lösungsmittel wie beispielsweise Diethylether auszuwaschen. Um die Menge dieser Ammoniumsalze möglichst gering zu halten, werden als Ausgangsprodukte die durch Umsetzung von Bis(trimethylsilyl)phosphit mit Hexamethyldisilazan im Molverhältnis 1:0,5 bis 1:0,8 leicht zugänglichen Gemische von Bis-/Tris(trimethylsilyl)phosphit/Hexamethyldisilazan verwendet, welche etwa 70-80% Tris(trimethylsilyl)phosphit enthalten.

Das molare Verhältnis der Reaktionskomponenten, Bis(trimethylsilyl)phosphit (a),Tris(trimethylsilyl)phosphit (b), Chlorameisensäureester (c), Hexamethyldisilazan (d) bzw. tertiäres Amin (e), kann über einen weiteren Bereich variiert werden, ist aber nicht in jeder Beziehung frei wählbar.

Während a:b praktisch beliebig eingesetzt werden kann, muß das Verhältnis (a + b):c annähernd 1:1 betragen. Hexamethyldisilazan wird in Abhängigkeit von vorhandenem (a) im Verhältnis a:d von mindestens 1:0,33 bis 0,5 verwendet, während das Verhältnis eines tertiären Amins a:e mindestens 1:1 bis 1:1,5 betragen muß. Es ist aber möglich, Hexamethyldisilazan bzw. ein tertiäres Amin im Überschuß anzuwenden. Ein beispielsweise 1:3 molares Gemisch von Bis- und Tris(trimethylsilyl)phosphit reagiert in Gegenwart von 0,33 Mol Hexamethyldisilazan gemäß Gleichung 1 quantitativ mit Chlorameisensäureester.

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(Me₀SiO)₀PH + 3 (Me-SiO)₀P + 4 RO-C-Cl + 0,33 (Me-Si)-NFI ^

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4 RO-C-P(OSiMe₃)„+ 0,33 NH₄Cl + 3,66 Me₀SiC]

Ein analoges Gemisch läßt sich in Gegenwart eines tertiären Amins gemäß Gleichung 2 umsetzen.

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Il Il (Me₃SiO)₂PH + 3 (Me₃SiO)₃P + 4 RO-C-Cl ¥ NR₃ >

(2)

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4 RO-C-P(OSiMe₀)„+ [NR₃H]Cl + 3 Ue₀SiCl

Die Umsetzungen werden unter Schutzgas in einem Temperaturbereich von 60-100⁰C, vorzugsweise bei 75-8O⁰C, durchgeführt. Die Reihenfolge der Zugabe der Reaktionskomponenten ist praktisch beliebig. Zweckmäßigerweise wird aber ein Gemisch von Bis-/Tris(trimethylsilyl)phosphit/Hexamethyldisilazan mit Chlorameisensäureester versetzt, wobei für größere Reaktionsansätze einer kontinuierlichen Verfahrensweise der Vorzug zu geben ist.

Ausführungsbeispiele

Beispiel 1: Bis(trimethylsilyl)phosphonoameisensäureethylester

Zu einer Mischung von 226,2g (1 Mol) Bis(trimethylsilyl)phosphit und 108,5g (1 Mol) Chlorameisensäureethylester in einem geeigneten Reaktionsgefäß, versehen mit Rückflußkühler, Rührer und Thermometer, werden unter Stickstoffatmosphäre bei einer Temperatur von 70-75⁰C 64,5g (0,4 Mol) Hexamethyldisilazan getropft. Anschließend wird das Reaktionsgemisch 2 Stunden bei 75°C gerührt. Nach dem Abkühlen wird filtriert, das abgetrennte Ammoniumchlorid mit Ether gewaschen und das Filtrat nach Entfernen leicht flüchtiger Bestandteile im Vakuum destilliert.

Ausbeute: 268g,90%d.Th., (Me₃SiO)₂P(O)-C(O)-O-CH₂-CH₃

Kp_o,o, 63°C; ³¹P-NMR -23 ppm

¹H-NMRSiMe₃0,29ppm;CH₂3,88ppm(2qu,³J_HH7Hz,⁴Jp_H1,2Hz)

CH₃ 0,89 ppm (2 t, ³J_HH 7Hz, ⁵J_PH 1,5Hz)

Beispiel 2: Bis(trimethylsilyl)phosphonoameisensäureethylester

Zu einer Mischung von 45,2g (0,2 Mol) Bis(trimethylsilyl)phosphit, 238,5g (0,8 Mol) Tris(trimethyisilyl)phosphit und 16,1 g (0,1 Mol) Hexamethyldisilazan werden unter Schutzgas 108,5g (1 Mol) Chlorameisensäureethylester getropft.

Die Temperatursoll dabei 75-8O⁰C betragen. Nach beendetem Zusatz wird weitere 2 Stunden bei 80 ⁰C gerührt, anschließend abgekühlt, filtriert und destilliert.

Ausbeute: 282g, 94,5% d.Th., (Me₃SiO)₂P(O)-C(O)-O-CH₂-CH₃

Beispiel 3: Bis(trimethylsilyf)phosphonoameisensäuremethylester

Analog Beispiel 2 werden durch Umsetzen von 94,5g (1 Mol) Chlorameisensäuremethylester nach Destillation 260g, 91,5% d.Th., (Me₃SiO)₂P(O)-C(O)-O-CH₃ erhalten.

Κρο,οι 58⁰C, ¹H-NMR SiMe₃ 0,25ppm Benzen/TMS

0-CH₃ 3,26 ppm (d,\JpH 1 Hz)

Beispiel 4: Bis(trimethylsilyl)phosphdnoameisensäureethylester

Zu einer Mischung von 40,7 g (0,18 Mol) Bis(trimethylsilyl)phosphit und 246g (0,82 Mol) TrisitrimethylsilyOphosphit werden unter Schutzgas 108,5g Chlorameisensäureethylester bei einer Temperatur von 75-80°C getropft. Danach werden langsam 25g (0,25 Mol) Triethylamin zugetropft und die Reaktionsmischung 3 Stunden bei 75-80°C gerührt. Anschließend wird abgekühlt, filtriert und im Feinvakuum destilliert.

Ausbeute: 265g, 89·% d.Th., (Me₃SiO)₂P(O)-C(ObO-CH₂-CH₃

Beispiel 5: Trinatrium-phosphonoformiat-Hexahydrat

Eine Lösung von 124g (3,1 Mol) Natriumhydroxid in 500ml Wasser werden unter starkem Rühren bei 10-20⁰C mit 298g (1 Mol) Bis(trimethylsilyl)phosphonoameisensä'ureethylester versetzt. Nach beendeter Zugabe wird auf dem Wasserbad auf 5O⁰C erwärmt und bei dieser Temperatur 30 Minuten gerührt. Man kühlt auf 15-2O⁰C ab, trennt vom abgeschiedenen Hexamethyldisiloxan, saugt das weiße kristalline Trinatriumphosphonoformiat ab, wäscht mit wenig Eiswasser und trocknet im Vakuum über Calciumchlorid.

Durch Abkühlen des Filtrates auf 0-5°C kann eine weitere Fraktion isoliert werden.

Ausbeute: 290g, 97,5%, Na₃[PO₃CO₂] x 6H₂O; ³¹P-NMR 0,5ppm

Beispiel 6: Dinatrium-phosphonoameisensäureethylester

4,6g (0,2 Mol) Natrium werden in 100-15OmI absolutem Ethanol gelöst. Zu der resultierenden Lösung tropft man bei Raumtemperatur29,8g (0,1 Mol) Bis(trimethylsilyl)phosphonoameisensäureethylester, engt die Lösung weitgehend im Vakuum ein, saugt ab und trocknet im Vakuum über Calciumchlorid.

Ausbeute: 18g Na₂PO₃C(O)-O-CH₂CH₃,91,5% d.Th.

³¹P-NMR-2,59ppm; ¹H-NMR in D₂O/HMDS ext.

CH₃ 1,63 ppm (2 t, ³Jhh 7Hz, ⁵J_PH 1,2Hz)

CH₂ 4,53 ppm (2 qu, ³J_HH 7 Hz, ⁴JpH 1,2 Hz)

Beispiel 7: Dinatrium-phosphonoameisensäuremethylester

Analog Beispiel 6 werden in Methanol durch Solvolyse von 28,4g (0,1 Mol)

Bis(trimethylsilyl)phosphonoameisensäuremethylester 16,5g (Na₂PO₃COOCH₃,89,5% d.Th., erhalten.

Beispiel 8:

Bis-/Tris(trimethylsilyl)phosphit/Hexamethyldisilazan-Gemische

Unter Schutzgas werden 452,4g (2 Mol) 8is(trimethylsilyl)phosphit mit 245g (1,5 Mol) Hexamethyldisilazan unter Rühren tropfenweise versetzt und anschließend auf 120-150°C erwärmt. Man erhitzt unter Rückfluß 8-10 Stunden, wobei der entstehende Ammoniak mittels eines Schutzgasstromes kontinuierlich entfernt wird. Die Temperatur soll dabei 140-150°C nicht überschreiten. Das zurückbleibende Gemisch kann nach 'H-NMR-spektroskopischer Bestimmung seiner Bestandteile für die weiteren Reaktionen verwendet werden.

¹H-NMR in Benzen/TMS

(Me₃SiO)₃P 0,23 ppm

(Me₃SiO)₂P(O)H 0,18 ppm

(Me₃Si)₂NH 0,09 ppm

Claims (3)

1. Verfahren zur Herstellung von Phosphonoformiaten der allgemeinen Formel I

⁰ ° npl
и и ,-OE

RO-C-Pi ₁
⁴OR¹

in der R ein Alkylrest von C₁-C₈, Cycloalkyl oder Benzyl, R¹ Trimethylsilyl bedeuten, dadurch gekennzeichnet, daß Bis(trimethylsilyl)phosphit in Gegenwart von Hexamethyldisilazan oder Gemische von Bis- und Tris(trimethylsilyl)-phosphit beliebiger Zusammensetzung in Gegenwart von Hexamethyldisilazan oder in Gegenwart eines tertiären Amins mit Chlorameisensäureestern zu Bis(trimethy!silyl)phosphonoformiaten der Formel I umgesetzt werden.

2. Verfahren nach Punkt 1, dadurch gekennzeichnet, daß das molare Verhältnis der Reaktionspartner Bis(trimethylsilyl)phosphit (a), Tris(trimethylsilyl)phosphit (b), Chlorameisensäureester (c), Hexamethyldisilazan (d), bzw. tertiäres Amin (e) hinsichtlich des Verhältnisses a:b frei wählbar ist, (a + b):c1:1,a:d 1:0,33 bis 0,5 und a:e 1:1 bis 1,5 beträgt.

3. Verfahren nach Punkt 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Reaktion unter Schutzgas in einem Temperaturbereich von 60-100⁰C, vorzugsweise bei 75-80⁰C, durchgeführt wird.