DD242811A1

DD242811A1 - Verfahren zur herstellung n-substituierter n-phosphonoformylaminosaeuren und deren derivaten

Info

Publication number: DD242811A1
Application number: DD28304985A
Authority: DD
Inventors: Kurt Issleib; Arno Balszuweit; Beate Stiebitz; Werner Moegelin; Juergen Reefschlaeger
Original assignee: Univ Halle Wittenberg
Priority date: 1985-11-21
Filing date: 1985-11-21
Publication date: 1987-02-11

Abstract

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von N-Phosphonoformylaminosaeuren und deren Derivaten der Formel I, durch Umsetzung von Bis-trimethylsilyl-phosphit mit Isocyanatocarbonsaeureestern, bei erhoehter Temperatur zu N-(Bis-(trimethylsilyl)phosphonoformyl)aminosaeureestern, die mittels alkalischer Solvolyse in Verbindungen der Formel I ueberfuehrt werden koennen, wobei R1 Trimethylsilyl, Wasserstoff, ein Alkalimetall, Ammonium, substituierten Ammoniumrest; R2 Alkyl von C1 bis C4, Wasserstoff oder ein Alkalimetall; A verzweigte oder unverzweigte, substituierte oder unsubstituierte Alkylen von C1 bis C9, Cycloalkylen oder heterocyclischen Rest bedeuten. N-Phosphonoformylaminosaeuren besitzen antivirale Eigenschaften. Formel I

Description

In den Formeln III und IV bedeuten

R³ Alkyl von Ci bis C₄ und A die gleichen Reste wie in Formel I. Die Umsetzungen gemäß Gleichung 1 können in polaren oder unpolaren aprotischen Lösungsmitteln, wie Benzen, Toluen oder 1,4-Dioxan, vorzugsweise aber ohne diese durchgeführt werden. Die Reaktionen verlaufen exotherm, wobei die Verbindungen der allgemeinen Formel IV quantitativ in hoher Reinheit anfallen. Die selektive Solvolyse der Phosphonestergruppen gelingt jeweils mittels äquivalenter Mengen Alkohol, Alkalialkoholat, Wasser, wäßriger Alkalilauge bzw. mittels wäßriger oder alkalischer Lösungen von Ammoniak oder Aminen.

Die vollständige Hydrolyse der Carbon- und Phosphonestergruppen wird durch Umsetzung mit stöchiometrischen Mengen wässriger Alkalihydroxide erreicht.

Die Solvolyseprodukte bzw. deren Salze sind nach Entfernen des Lösungsmittels in reiner Form isolierbar.

Ausführungsbeispiele Beispiel 1

N-IBis-itrimethylsilyD-phosphonoformyll-glycinethylester 22,6g Bis-(trimethylsilyl)phosphit werden unter Rühren in einer Argonatmosphäre langsam zu 12,9g Isocyanatoessigsäureester in der Weise getropft, daß sich die Reaktionsmischung nicht über 45⁰C erwärmt. Anschließend wird noch weitere 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Titelverbindung fällt in annähernd quantitativer Ausbeute analysenrein an

(Me₃SiO)₂P(O)-C(O)-NH-CH₂-COOEt CnH₂₆O₆Si₂NP Mg 355,86 31_P-18,6ppm Analyse: P% ber. 8,71, gef. 8,63

Beispiel 2

N-[Bis-(trimethylsilyl)-phosphonoformyl]-ß-alaninethylester

Zu 14,3g 2-lsocyanato-propionsäureethylester, gelöst in 30 ml Diethylether werden in einer Argonatmosphäre unter Rühren 22,6g Bis-(trimethylsilyl)phosphit in der Weise getropft, daß die Diethylester gelinde am Rückfluß siedet. Anschließend wird noch eine Stunde gerührt und im Wasserstrahlvakuum mit einer zwischengeschalteten Kühlfalle eingeengt. Das Reaktionsprodukt wird in NMR-spektroskopisch reiner Form und quantitativer Ausbeute erhalten. (Me₃SiO)₂P(O)-C(O)-NH-CH₂-CH₂-COOEt C₁₂H₂₈O₆Si₂NP MG 369,51 ^3lP-18,3ppm, Analyse: P% ber. 8,38, gef. 8,24 ·

Beispiele 3 bis 9

Analog Beispiel 1 bzw. 2 werden aus 0,1 Mol Bis-(trimethylsilyl)phosphit und 0,1 Mol des entsprechenden Isocyanocarbonsäureesters folgende N-[Bis-(trimethylsilyl)phosphonoformyl]-aminosäureethylester in 96-99%iger Ausbeute erhalten.

Bsp.	A	Mol.-Gew.	³¹P-NMR ppm
3	-CH-CH₂-CH₂-CH₃	397,57	-19,2
4	-CH-CH₃	369,51	-19,4
CJl	-CH-CH₂-CH₂-COOEt	455,60	-19,4
6	-CH-CH₂-Ph	445,61	-18,8
7	-(CH₂)S-	399,58	-17,8
8	-CH-CH₂-COOEt	441,58	-18,6
9	-CH-CH₂-CH₂-S-Me	429,63	- 8,6

Tabelle 1: N-[Bis-(trimethylsilyl)phosphonoformyl]-aminosäureethylester

Beispiel 10:

N-IPhosphonoformyll-glycin-dinatriumsalz-hexahydrat 22,6g (0,1 Mol) Bis-trimethylsilyl-phosphit werden ohne Lösungsmittel zu 12,1 g (0,1 Mol) Isocyanato-essigsäureethylester in einer Schutzatmosphäre in der Weise getropft, daß die Innentemperatur 50°C nicht wesentlich überschreitet. Nach Beendigung der Reaktion wird noch 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Der resultierende rohe N-[Bis-(trimethylsilyl)phosphonoformyl]-glycinethylester wird ohne weitere Reinigung in eine Lösung von 12 g (0,3 Mol) Natriumhydroxid in 50 ml Wasser bei 0⁰C bis 5°C getropft. DieTitelverbindung fällt nach dem Einengen der Lösung als Hexahydrat in annähernd quantitativer Ausbeute an.

(NaO)₂P(O)-C(O)-NH-CH₂-COONa χ 6H₂O C₃H₃O₆Na₃NP x 6H₂O Mg 359,09 ³¹P-NMR -1,1 ppm

Analysen C N-N P

%ber. 10,09 4,23 3,92 8,67

gef. 10,16 3,97 3,79 8,57

Beispiele 11 bis 18

Analog Beispiel 10 werden aus jeweils 0,1 Mol Bis-(trimethylsilyl)phosphit und 0,1 Mol Isocyanato-carbonsäu.reethylester nach Hydrolyse mit wäßriger Natronlauge folgende Verbindungen in 95-99%iger Ausbeute erhalten.

Bsp.

Formel Mol.-Gew.

³¹P-NMR ppm

11 12 13 14 15 16 17 18

—C H-C H 2~"C H 2~C H 3

-CH₂-CH₂-

-CH-CH₃

-CH-CH₂-CH₂COONa

-CH-CH₂-Ph

-(CH₂Is-

-CH-CH₂-COONa

—CH-CH2~Cn2~S—CH3

C₆H₉O₆Na₃NP x 6 H₂O +0,57

399,17

C₄H₆O₆Na₃NP χ 6 H₂O -1,14

371,11

C₄H₆O₆Na₃NP χ 6 H₂O +0,86

371,11

C₆H₆O₈Na₄NP χ 8 H₂O +0,5

487,16

C₁₀H₉O₆Na₃NP χ 6 H₂O -1,1

447,22

C₇H₁₁O₆Na₃NPXeH₂O

413,19

C₅H₄O₈Na₄NP x 8 H₂O -0,5

476,11

C₆H₉O₆SNa₃NPx 6H₂O +0,6

431,23

Claims

Erfindungsanspruch: ...

Verfahren zur Herstellung von N-Phosphonoformylaminosäuren und deren Derivate der allgemeinen Formel I

O 0
(R¹O)₂P-C-NH-A-COOR² _χ

in der

R¹ Trimethylsilyl, Wasserstoff, ein Alkalimetall, Ammonium, einen substituierten Ammoniumrest R² Alkyl von Ci bis C₄, Wasserstoff oder ein Alkalimetall

A verzweigte oder unverzweigte, substituierte bzw. unsubstituierte Alkylen von C-i bis C₉, Cycloalkylen oder heterocyclischen Rest bedeuten, gekennzeichnet dadurch, daß Bis-(trimethylsilyl)phosphit mit Isocyanato-carbonsäureestern, bei erhöhter TemperaturzuN-[Bis-(trimethylsilyl)phosphonoformyl]-aminosäureestern umgesetzt werden, die gegebenenfalls mittels alkalischer Solvolyse in Verbindung der Formel I überführt werden.

Anwendungsgebiet der Erfindung

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung N-substituierter N-Phosphonoformylaminosäuren der allgemeinen Formel I .

(R¹Q) P-C-NH-A-COQR^ I

in der

R¹ Trimethylsilyl, Wasserstoff, ein Alkalimetall, Ammonium, einen substituierten Ammoniumrest R² Alkyl VOnC₁ bis C₄, Wasserstoff oder ein Alkalimetall

A verzweigte oder unverzweigte, substituierte bzw. unsubstituierte Alkylen von C₁ bis C₉, Cycloalkylen oder heterocyclischen

Rest bedeuten.
N-Phosphonoformylaminqsäuren besitzen antivirale Eigenschaften.

Charakteristik der bekannten technischen Lösungen'

N-Phosphonoformylaminosäuren der allgemeinen Formel I sind bisher nicht bekannt. Des gleichen sind Umsetzungen von Bis-tri-methylsilyl-phosphit mit Isocyanaten nicht beschrieben.

Ziel der Erfindung

Das Ziel der Erfindung ist eine vorteilhafte Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, welche in wenigen einfachen Verfahrensschritten nahezu.quantitative Ausbeuten liefert.

Darlegung des Wesens der Erfindung

Die Aufgabe der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von N-Phosphonoformylaminosäuren der Formel I unter Verwendung leicht zugänglicher stabiler Ausgangsstoffe.

Es wurde gefunden, daß durch Umsetzung von Bis-trimethylsilyl-phosphit der Formel Il mit Isocyanato-carbonsäureestern der allgemeinen Formel III (Gleichung 1), bei erhöhter Temperatur, unter Ausschluß von Wasser u. a. protonenaktiven Stoffen in sehr guten Ausbeuten Verbindungen der Formel IV resultieren, die durch alkalische Solvolyse in Verbindung entsprechend der Formel I überführt werden können.

O OO

(Me,,SiO) PH + O=C=N-A-COOR³ * (Me^S iO ) J> -C-NH-A-COOR ^J /->

II III IV