CH510699A

CH510699A - Verfahren zur Herstellung von neuen Phosphorsäure- und Thiophosphorsäurederivaten

Info

Publication number: CH510699A
Application number: CH967367A
Authority: CH
Inventors: Herbert Dr Arnold; Norbert Dr Med Brock; Friedrich Dr Bourseaux; Bekel Heinz
Original assignee: Asta Werke Ag Chem Fab
Priority date: 1966-07-11
Filing date: 1967-07-07
Publication date: 1971-07-31
Also published as: YU39527B; BE700711A; ES342646A1; YU225174A; DK119407B; SE330174B; FI48602B; NL148323B; DE1645921A1; LU53924A1; FR6695M; FI48602C; YU328472A; DE1645921C3; NL6709606A; YU36187B; GB1188159A; DE1645921B2

Description


  
 



  Verfahren zur Herstellung von neuen Phosphorsäure- und Thiophosphorsäurederivaten
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen cyclischen Phosphorsäure- und Thiophosphorsäurederivaten der allgemeinen Formel 1
EMI1.1     
 worin R1 ein niedermolekularer Alkylrest mit 1-4
Kohlenstoffatomen, der ein oder mehrere Halogenatome trägt,   X,    Sauerstoff oder Schwefel, Y Sauerstoff,   -NH-    oder die mit einer gegebenenfalls ein oder mehrere Halogenatome oder eine oder mehrere Hydro xylgruppen tragenden, niedermolekularen Alkylgruppe mit   1-4    Kohlenstoffatomen substituierte Iminogruppe,
Z Wasserstoff, ein niedermolekularer Alkylrest mit   1 4   
Kohlenstoffatomen, ein Halogenatom, die Hydroxyl gruppe oder die Hydroxymethylgruppe,

   m 2 oder 3 und X2 der   Äthylenimino-Rest    oder die Gruppe
EMI1.2     
 ist, worin R Wasserstoff oder ein niedermolekulare Alkylrest mit 1-4 Kohlenstoffatomen, der ein ode mehrere Halogenatome oder eine oder mehrere Hydro xylgruppen tragen kann, X ein Halogenatom oder ein' Hydroxylgruppe ist und Z und m die oben angegebene Bedeutung haben.



   Wegen ihrer besonders guten Eigenschaften sind   dil    Verbindungen der allgemeinen Formel I bevorzugt,   i    der X1 Sauerstoff ist. Unter diesen Verbindungen   sin    die Verbindungen der allgemeinen Formel II bevor zugt:
EMI1.3     
 worin R1,   X2    und m die gleiche Bedeutung wie Formel 1 haben.



   Ganz besonders bevorzugt sind die Verbindunge der Formel III  
EMI2.1     
 worin   R,    der   li-lhloräthyl-    oder der   ;.-Chlorpropyl-    Rest. vorzugsweise jedoch der   ls-Chloräthyl-Restz    und R:   Uasserstoff.    die Methylgruppe oder die gegebenenfalls durch ein Chloratom oder eine Hydroxylgruppe in   ss-Stellung    substituierte Athylgruppe ist.



   Unter den Verbindungen der Formel 111 haben die besten Eigenschaften die Verbindungen der Formeln IV und V
EMI2.2     
 Die Verbindungen der Formel I lassen sich nach dem durch folgende Reaktionsgleichung gekennzeichneten Weg darstellen:
EMI2.3     
    Dic    Symbole der Formeln VI und VII haben die für Formel I angegebene Bedeutung; ausserdem ist   X:    ein Halogenatom vorzugsweise ein Chloratom. Die Synthese erfolgt z. B. gemäss den deutschen Patentschriften 1 057 119 und 1 054 997, in denen die Umsetzung von Phosphamiddichloriden der Formel VI in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart von zwei Moläquivalenten Triäthylamin als Säurefänger beschrieben ist. Die zur Anwendung kommenden Reaktionskomponenten VI und VII lassen sich nach aus der Literatur bekannten Verfahrensweisen darstellen.



   Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung der neuen cyclischen Phosphorsäure- und Thiophosphorsäurederivate der allgemeinen Formel I ist somit dadurch gekennzeichnet, dass man ein Phosphorsäure  oder Thiophosphorsäureamiddihalogenid der allgemeinen Formel VI
EMI3.1     
 worin   X    Halogenatome, vorzugsweise Chloratome sind und X1 und X2 die in der Formel   l    angegebene Bedeutung haben, mit einem   Hydroxynlkylamin    oder Alkylendiamin der allgemeinen Formel VII
EMI3.2     
 in einem inerten Lösungsmittel in Anwesenheit einer äquivalenten Menge eines säurebindenden Mittels umsetzt.



   Vorzugsweise wird die Reaktion in einem inerten Lösungsmittel wie z. B. einem niedermolekularen Halogenalkyl, wie Chloroform oder Methylenchlorid, oder in einem aromatischen Kohlenwasserstoff, wie Benzol oder Toluol, oder in einem   Ather    wie Diäthyläther oder Dioxan durchgeführt. Das säurebindende Mittel ist zweckmässig in einer Menge entsprechend mindestens 2 Moläquivalenten anwesend. da bevorzugt die Gesamtmenge der während der Reaktion entstehenden Säure   HX3    abgefangen wird. Als säurebindende Mittel sind dem Fachmann zahlreiche basische Verbindungen bekannt, wie z. B. Alkalicarbonate und -bicarbonate und insbesondere tertiäre Amine wie Triäthylamin oder Pyridin. Die Reaktion kann bei Raumtemperatur oder erhöhter Temperatur wie bis zum Siedepunkt des Lösungsmittels erhöhter Temperatur durchgeführt werden.



  worin R1, Y, Z und m die gleiche Bedeutung wie in Formel I haben,
Für die Reaktionskomponente VII kann auch ein Athyleniminoalkanol der Formel VIII eingesetzt werden:
EMI3.3     

In diesem Fall wird VIII in situ durch den bei der Reaktion sich bildenden Chlorwasserstoff zur   Reaktionskomponente VII (R1 = --CH2CH2Cl) auf-    gespalten, die dann mit der Komponente   VI    zu   1    weiterreagiert.



   Die verfahrensgemäss herstellbaren Verbindungen der Formel I sind in der Human- und Veterinärmedizin als zytostatisch wirksame Verbindungen wertvoll. In der nachfolgenden Tabelle I sind die pharmakologischen Testergebnisse mit einigen der neuen Verbindungen wiedergegeben:
Tabelle I
Mass-Zahlen der curativen und letalen Wirkung verschiedener cyclischer Phosphamidester der Formel
EMI3.4     
 bei intraperitonealer Applikation.
EMI3.5     


<tb>



  Sub- <SEP>    DS    <SEP> 50 <SEP>    (1)    <SEP> DC <SEP> 50 <SEP> (4) <SEP> Index
<tb> stanz <SEP>    R3    <SEP> R2 <SEP>    mg/.    <SEP> mmol <SEP>    mg/    <SEP>    mmol/    <SEP>    DL    <SEP> 50 <SEP>    (1)    <SEP> 
<tb>   5TpTiee¯s    <SEP>    kg    <SEP>    2 <SEP>    kg <SEP> kg <SEP>    kg <SEP>    kg <SEP>    kg    <SEP> 
<tb> spiels
<tb>  <SEP> Nr.
<tb>



   <SEP> A <SEP> -CH2CH2Cl <SEP> -H <SEP> 160 <SEP> 0,57 <SEP> 12 <SEP> 0,04 <SEP> 13
<tb>  <SEP> 1 <SEP> -CH2CH2Cl <SEP> -CH2CH2Cl <SEP> 75 <SEP> 0,23 <SEP> 8 <SEP> 0,025 <SEP> 9
<tb>  <SEP> 4 <SEP> -H <SEP>    -CH2CH2Cl    <SEP> 160 <SEP> 0,61 <SEP> 12 <SEP>    0,046    <SEP>    13    <SEP> 
<tb>   
Testsubstanz A =   N,N-Bis-/S-chloräthylamino-N',    O-propylen-phosphorsäureesterdiamid.



   Bestimmung der DC 50 (4) am Yoshida-Ascites Sarkom der Ratte bei Verteilung der Gesamtdosis D auf 4 aufeinanderfolgende Tage. Therapiebeginn am Tage der Impfung; Beobachtungsdauer 90 Tage.



   Ermittlung der DL 50 (1) bei einmaliger Applikation an Ratten des gleichen Stammes; Beobachtungsdauer 14 Tage.



   Die Verbindung des Beispiels 1 zeichnet sich durch eine sehr gute chemotherapeutische Wirksamkeit an den chemotherapieresistenten Mäusegeschwülsten Sarkom 37 und Ehrlich-Carcinom aus, an denen die bekannte Vergleichssubstanz A unwirksam ist bzw. erst in subtoxischer Dosis wirkt. Die Verbindung des Beispiels 4 zeichnet sich gegenüber der Vergleichssubstanz dadurch aus. dass die Kumulation der toxischen Wirkkomponente im   Letalitätsversuch    geringerer ist. So liegt der DL 50 (4)-Wert für die Substanz A bei 140 mg/kg und damit niedriger als der DL 50   (l)-Wert,    während bei der Verbindung des Beispiels 4 der DL 50 (4)-Wert mit 190 mg/kg eindeutig höher als der DL 50 (1)-Wert liegt.



  Die geringere toxische Kumulation ist bei der längeren Applikation von Bedeutung.



   Ausserdem zeichnet sich die Verbindung der Formel V durch eine gute Wasserlöslichkeit aus und stellt zudem einen neuen zytostatischen Wirkungstyp dar, in welchem die beiden 2-Chloräthyl-Gruppen nicht mehr wie bei den Stickstofflost-Verbindungen am gleichen Stickstoffatom, sondern an zwei verschiedenen säure   amidverknüpften    Stickstoffatomen stehen.



   Schliesslich zeichnen sich die neuen Verbindungen gegenüber dem in der Praxis gut eingeführten, zytostatisch wirksam   N,N-Bis- ;-chloräthylamino-N',    O-propy   len-phosphorsäureesterdiamid    (Testsubstanz A) durch eine grössere Stabilität in Wässriger Lösung aus. wie aus der Tabelle II   e.-sichtlicíl    ist. In Bicarbonat-Pufferlösung (pH 7,5) sind bei 37.5 C nach 10 Tagen nur etwa   al,1    der Menge Chlorionen wie bei der bekannten Substanz abgespalten.



  Tabelle II
EMI4.1     


<tb> Substanz <SEP> des <SEP> Beispiels <SEP> val/mol <SEP>    Chlorid-Icnen    <SEP> 
<tb>  <SEP>    Nr.    <SEP>    abgespalten    <SEP> in <SEP>    lo    <SEP> Tagen
<tb>  <SEP> A <SEP> 1,26
<tb>  <SEP> 1 <SEP> o,12
<tb>  <SEP>    4 <SEP> o,18    <SEP> 
<tb> 
Die nachfolgenden Beispiele erläutern das erfin   dungsgemässe    Verfahren:
Beispiel I N,N.N'- Tri-(2-chloräthyl)-N',O-propylen-phosphor- säureester-diamid
259 g (1 Mol)   N,N-Bis-(2-chloräthy1 )-phosphor-    säure-amid-dichlorid, 209 g (1,2 Mol) N-(2-Chloräthyl) N-(3-hydroxypropyl)-amin-hydrochlorid (roh), 1000 ml Methylenchlorid, 344 g (3,4 Mol) Triäthylamin.



   Das   N,N-Bis-(2-chloräthyl)-phosphorsäure-amid-di    chlorid wird im Methylendichlorid gelöst, das N-(2   Chloräth yi)-N-(3 -hydro xypropyl)-amin-hydrochlorid    in dieser Lösung suspendiert und unter Rühren das Tri äthylamin eingetropft. Die Lösung kommt zum Sieden.



  Anschliessend wird noch 6 Stunden zum Sieden erhitzt, über Nacht auf ca.   0     abgekühlt und das aufgefallene Triäthylamin-hydrochlorid abgesaugt. Die Methylenchloridlösung wird eingeengt, der Rückstand   (    370 g) wird in ca.   3,2 1    Äther aufgeschlämmt und kurz zum Sieden erhitzt. Die ätherische Lösung wird vom unlöslichen Anteil (-   9(    g)   abdekantiert    mit ätherischer Salzsäure auf ca. pH 6.5-7 eingestellt und mit Kohle klar filtriert und anschliessend eingeengt. Dabei dürfen 40 C nicht überstiegen werden. Der Rückstand wird in der ().5-fachen   Athermenge    gelöst, (240 g in 120 ml) auf -5 C gekühlt und angeimpft. Nach 24 Stunden sind 143 g auskristallisiert. 

  Nach dem Absaugen wird die Mutterlauge auf das 5-fache Volumen mit Äther verdünnt, über Kohle filtriert, wieder eingeengt und wieder im halben Volumen   Ather    gelöst. Durch nochmaliges Auskühlen auf   -5 0C    und Animpfen kristallisieren weitere   lSg    aus. Ausbeute: 161 g   =      50 O/o    der Theorie.



   Fp. 50-51 C.



   Beispiel 2    N,N,N'-Tris-(2-cllloräthyl)-N',O-pl opylen-phosphor- saureesterdiamid   
64,7 g (0,25 Mol) N,N-Bis-(2-chloräthyl)-phosphorsäure-amid-dichlorid, 130 ml Dioxan, 25,2 g (0.25 Mol)   Äthyleniminopropanol,    25,2 (0,25 Mol) Tri äthylamin, 50 ml Dioxan.  



   Die Lösung von   Sithylenimino-propanol    und Tri äthylamin in 50 ml Dioxan wird unter Rühren in die Lösung von N,N-Bis-(2-chloräthyl)-phosphorsäureamid-dichlorid in 130 ml Dioxan eingetropft. Die Temperatur muss durch Kühlen auf 50  C gehalten werden.



  Nach beendetem Eintropfen wird noch 3 Stunden bei 50  C gerührt, abgekühlt und das ausgefallene Triäthylamin-hydrochlorid abgesaugt. Die Mutterlauge wird im Vakuum eingeengt und der Rückstand in 500 ml   Ather    gelöst. Diese Lösung wird 3 mal mit Wasser, dann mit verdünnter Sodalösung und noch einmal mit Wasser gewaschen. Anschliessend über Natriumsulfat getrocknet und auf ca. 130 g eingeengt. Diese Lösung wird auf -5  C gekühlt und angeimpft, dabei kristallisieren 28 g aus. Die Mutterlauge wird auf das 5-fache Volumen mit Äther verdünnt, über Kohle filtriert und eingeengt. Der Rückstand wird dann im halben Volumen   Ather    gelöst und wieder auf -5    C    gekühlt. Nach dem Animpfen kristallisieren weitere 10 g aus.



   Ausbeute: 38 g = 47 "/o der Theorie.



   Fp: 50-51   OC.   



   Beispiel 3 N-Methyl-N,N'-Bis-(2-chloräthyl)-N'-,   O-propylen-    phosphorsäure-ester-diamid
Zu einer Suspension von 52,2 g 2-Chloräthyl-3hydroxypropyl-amin-hydrochlorid in 210 ml Methylenchlorid wurden 90,8 g Triäthylamin gegeben und unter Rühren eine Lösung von 52,5 g N-Methyl-N-(2-chloräthyl)-phosphorsäureamid-dichlorid in 52,5 ml Methylenchlorid eingetropft. Dabei kommt die Mischung zum Sieden. Nach beendetem Eintropfen wurde noch 5 Stunden zum Sieden erhitzt, und nach dem Abkühlen das ausgefallene Triäthylamin-HCl abgesaugt. Das Filtrat wurde nacheinander mit verdünnter Salzsäure, Wasser, 2 N-Sodalösung und noch 2 mal mit Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen über   Na. > SO4    wurde im Vakuum eingeengt und der ölige Rückstand in der 12-fachen Menge   Ather    gelöst, über Kohle filtriert und erneut eingeengt.

  Das farblose Öl wurde im Vakuum getrocknet.



   Ausbeute: 52 g = 75,5   ",    der Theorie.



      nD22 = 1,5038   
Beispiel 4 N,N'-Bis-(2-chtoräthyl)-N', O-propylen-phosphorsäure- ester-diamid
In eine Lösung von 41,2 g N-(2-Chloräthyl)-N-(3hydroxypropyl)-amin in 200 ml Methylenchlorid wird unter Rühren eine Lösung von 19,6 g N-(2-Chloräthyl)phosphorsäure-amid-dichlorid in 50 ml Methylenchlorid eingetropft. Durch Kühlen wird die Temperatur bei   +5     C gehalten. Nach beendetem Eintropfen wird noch 4 Stunden bei Zimmertemperatur weitergerührt. Danach wird das Produkt dreimal mit je 50 ml Wasser durchgeschüttelt und die Methylenchloridphase über Natriumsulfat getrocknet. Die Lösung wird im Vakuum eingeengt und der ölige Rückstand im Perforator mit Äther extrahiert. Der ölige Extrakt wird im Kühlschrank durch   Anreiben    zur Kristallisation gebracht. Nach einigen Stunden wird abgesaugt.



   Ausbeute: 11 g   =    42,2   ojo    der Theorie.



   F:   42 "4    CC.



   Beispiel 5 N,N-Bis-(2-chlorätil)-N'-(3.chloropropyl)-N',   O-pro-      pylerzplzospkorsiiu rp- ester-dirrrilin   
25,9 g N,N-Bis-(2-chloräthyl)-phosphorsäure- amid-dichlorid   (0,1    Mol), 18,8 g N-(3-Chlorpropyl)- N (3-hydroxypropyl)-amin-Hydrochlorid (0.1-Mol), 30,3 g Triäthylamin   (f).3      Niol),    100 n;l Dioxan.

 

   Die Ausgangsstoffe werden unter   Rühren    3 Stunden auf   50"C    erwärmt. Nach dem Abkühlen wird das ausgefallene   Triäthylaminhydrochlor1    abgesaugt und die Lösung im Vakuum eingeengt.   D-l      ölige    Rückstand wird in 25() ml Äther gelöst und mit   0,1    N Salzsäure bis zur bleibenden sauren Reaktion   durchgeschüttelt.    Dann wird mit verdünnter   Natiiumbicarbonutlösung    neutralisiert und über Natriumsulfat getrocknet. Der   Ather    wird anschliessend vorsichtig abdestilliert und der ölige Rückstand gut getrocknet.



   Ausbeute: 25 g = 74   %    der Theorie.

Claims

PATENTANSPRUCH

Verfahren zur Herstellung cycl ischer Phosphorsäure- und Thiophosphorsäurederivate der tl gemeinen Formeln EMI5.1 worin R ein niedermolekularer Alkylrest mit 1--4 Kohlenstoffatomen. der ein oder mehrere Halogenatome trägt, X Sauerstoff oder Schwefel, Y Sauerstoff, -NH- oder die mit einer gegebenenfalls ein oder mehrere Halogenatome oder eine oder mehrere Hydroxylgruppen tragenden.

niedermolekularen Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen substituierte Iminogrup pe. Z Wasserstoff, ein niedermolekularer Alkylrest mit 14 Kohlenstoffatomen, ein Halogenatom, die Hydroxylgruppe oder die Hydroxymethylgruppe, m 2 oder 3 und X2 der Äthylenimino-Rest oder die Gruppe EMI5.2 ist, worin R Wasserstoff oder ein niedermolekularer Alkylrest mit 1--4 Kohlenstoffatomen, der ein oder mehrere Halogenatome oder eine oder mehrere Hydroxylgruppen tragen kann, X ein Halogenatom oder eine Hydroxylgruppe ist und Z und m die oben angegebene Bedeutung haben, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Phosphorsäure- oder Thiophosphorsäureamiddjhalogenid der allgemeinen Formel VI EMI6.1 worin X:

Halogenatome sind und X, und X, die in der Formel l angegebene Bedeutung haben, mit Hydroxyalkylamin oder Alkylendiamin der allgemeinen Formel VII EMI6.2 worin R1. Y Z und m die gleiche Bedeutung wie in Formel 1 haben.

in einem inerten Lösungsmittel in Anwesenheit einer äquivalenten Menge eines säurebindenden Mittels umsetzt.

UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren gemäss Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass von solchen Verbindungen der angegebenen Formeln ausgegangen wird in denen X1 und Y Sauerstoff und Z Wasserstoff ist und die Halogenatome X:c Chloratome sind.

2. Verfahren gemäss Unteranspruch 1 dadurch gekennzeichnet. dass man von solchen Verbindungen der angegebenen Formeln ausgeht. in denen X. die Gruppe EMI6.3 ist, worin 1t: Wasscrstoft. die Methylgruppe. die Athyl- gruppe. die ri-Chloräthylgruppe oder die j-Hydrnxy- gruppe ist. und R1 die l;-Chloräthvl- oder die Chlorpropylgruppe und m 3 ist.