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Verfahren zur Herstellung neuer, anaesthetisch wirksamer araliphatisch
substituierter Säureamide Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer,
araliphatisch substituierter Säureamide von der allgemeinen Formel
worin R, Wasserstoff oder Methyl, R2 Wasserstoff oder niedrigmolekulares Alkyl,
R3, R4 und R, Wasserstoff, Halogen, niedrigmolekulares Alkyl oder Alkoxy, Alkylen
ein 1 bis 3 C-Atome enthaltendes Alkylen und Am eine Mono-, Dialkyl- oder Cycloalkylenaminogruppe
bedeuten, die außer dem Ringstickstoff noch ein Sauerstoffatom im Ring enthalten
kann.
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Die Verbindungen der oben gegebenen Formel sind gut wirksame Lokalanaesthetika.
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Es ist bekannt, daß im Phenylkern gegebenenfalls noch Substituenten
tragende Aminoalkyl-aryl-äther lokalanaesthetisch wirksam sind (vgl. beispielsweise
deutsche Patentschrift 550 327, schweizerische Patentschriften 135 890, 137143,
137 144, 137 676 und 137 677, USA.-Patentschriften 1754 677 und
1754 678 und J. Am. Chem. Soc., 73, S. 2281 und 5525 [1951]).
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Die in der deutschen Patentschrift 872 947 beschriebenen Aminopropyl-aryl-äther
wirken ebenfalls lokalanaesthetisch.
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Es wurde nun gefunden, daß durch Einführung einer Aminoacylgruppe
die Erträglichkeit solcher Aminoäther um das 2- bis 5fache gesteigert und die Gewebserträglichkeit
um das 10- bis 15fache erhöht wird.
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Die neuen, in der Einleitung definierten Säureamide können dadurch
gewonnen werden, daß man in die Aminogruppe von Phenoxyalkylaminen der allgemeinen
Formel
in welcher R1, R2, R3, R4 und R" die bereits definierte Bedeutung zukommt, nach
an sich bekannten Methoden in einer oder zwei Verfahrensstufen den Rest - C 0 -
Alkylen - Am einführt oder daß man in die Amidogruppe von Amiden der Formel R2 -
H N - C 0 - Alkylen - Am I II in an sich bekannter Weise den Rest
einführt. Die Einführung des Restes - C O - Alkylen -Am kann beispielsweise
durch Umsetzen eines Amins der Formel II bzw. eines Salzes eines solchen mit einem
reaktionsfähigen funktionellen Derivat einer Aminoalkylencarbonsäure, beispielsweise
eines Halogenides, erfolgen oder zweistufig durch Umsetzen eines Amins der Formel
II mit einem Halogenalkylcarbonsäurederivat und Umsetzen des erhaltenen Halogenalkylcarbonsäurephenoxyalkyl-amids
mit einem primären oder sekundären Amin.
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Zur Einführung eines ,8-Aminopropionyl- oder ,8-Aminobutyrylradikals
kann man auch die entsprechenden Acroyl- bzw. Crotonyl-phenoxyalkylamide herstellen
und an die Doppelbindung dieser Säureamide primäre oder sekundäre Basen anlagern.
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Die Einführung des Restes IV in die Amidograppe eines Aminoalkylcarbonsäureamides
III erfolgt vorzugsweise durch Umsetzen eines N-Alkalisalzes eines Amides mit einem
reaktionsfähigen Ester eines dem Rest IV entsprechenden Alkohols, also beispielsweise
mit einem
Phenoxyäthyl- oder Phenoxypropyl-halogenid, in einem hydroxylgruppenfreien
Lösungsmittel, wie Benzol und Toluol.
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Die so gewonnenen Säureamide können gewünschtenfalls in ihre Säuresalze
übergeführt werden, in welcher Form sie auch vorzugsweise -applizierbar sind. Zur
Salzbildung können die üblichen Säuren, z. B. Chlorwasserstoffsäure, Phosphorsäure,
Citronensäure, Fumarsäure, verwendet werden.
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Beispiel 1 42,5 g Diäthylaminoessigsäurehydrochlorid werden mit 50
ccm Thionylchlorid erwärmt. Nach 11/2 Stunden versetzt man mit Äther- -und saugt
das entstandene Diäthylaminoacetylchloridhydrochlorid ab und gibt es portionsweise
in eine Lösung von 80 g 1-Phenoxy-2-amina-propan in 200 ccm absolutem Benzol. Nach
kurzem Erwärmen auf dem Wasserbad zieht man mit überschüssiger, gesättigter Sodalösung
aus und wäscht anschließend mit Wasser. Nach dem Trocknen der Benzolphase wird das
Benzol verdampft und der Rückstand im Vakuum destilliert, wobei man das unter 0,02
mm bei 127 bis 129° siedende N-(1-Phenoxy-propyl-2)-diäthylamino-acetamid in sehr
guter Ausbeute gewinnt. Farbloses Öl, schwer löslich in Wasser, gut in organischen
Lösungsmitteln und in Salzsäure. Beispiel 2 33 g N-(1-Phenoxy-propyl-2)-chloracetamid
und 24,4 g n-Butylamin werden zusammen in 300 ccm absolutem Benzol 5 Stunden auf
dem Wasserbad erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird mit Wasser ausgeschüttelt, dann
mit 250 ccm 2 n-Salzsäure ausgezogen. Der Salzsäureauszug wird unter Eiskühlung
mit konzentrierter Natronlauge versetzt und das ausgeschiedene Öl in Äther aufgenommen.
Nach dem Trocknen der Ätherauszüge über Pottasche wird der Äther abdestilliert und
der Rückstand im Hochvakuum destilliert.
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Dabei gewinnt man das unter 0,2 mm bei 175° siedende N-(1-Phenoxy-propyl-2)-n-butylamino-acetamid
in einer Ausbeute von 60 0/0 der Theorie. Das Hydrochlorid des so gewonnenen Amids
schmilzt bei 105°. Die Base ist unlöslich in Wasser, gut löslich in organischen
Lösungsmitteln und in verdünnter Salzsäure.
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In analoger Weise erhält man: N-(1-Phenoxy-propyl-2)-i-butylamino-acetamid,
Kp.0,1 = 163°, Schmp. des Hydrochlorids 145°, Ausbeute 55 0/0; N-[1-(2', 4'-Dimethyl-phenoxy)-propyl-2]-N-methylsec-butyl-amino-acetamid,
Kp.O,oe = 164 bis 165°, Schmp. des Hydrochlorids 62 bis 63°, Ausbeute 60,7 0/0;
N-[1-(2', 4'-Dimethyl-phenoxy)-propyl-2]-N-methyl-nbutylamino-acetamid, Kp. 0,o8
= 173 bis 174°, Schmp. des Hydrochlorids 122 bis 123°, Ausbeute 710/0; N-[1-(2',
4'-Dimethyl-phenoxy)-propyl-2]-N-methyl-diisopropyl-amino-acetamid, Kp.O,oe = 164
bis 165°, Ausbeute 50 0/0. Beispiel 3 Zu 27,1 g N-[1-(4'-Chlorphenoxy)-propyl-2]-N-methylchloracetamid
gibt man tropfenweise a-Pipecolin. Darauf versetzt man mit 100 ccm absolutem Benzol
und kocht 4 Stunden am Rückfluß. Das ausgefallene a.-Pipecolinhydrochlorid wird
mit Wasser ausgezogen. Die Benzollösung wird weiter mit 2 n-Salzsäure ausgezogen
und der salzsaure Auszug mit Äther extrahiert. Darauf wird mit Natronlauge die Base
in Freiheit gesetzt und diese in Äther aufgenommen. Nach dem Trocknen über Pottasche
und Verdampfen des Äthers wird der Rückstand zweimal im Hochvakuum destilliert,
wobei man das unter 0,01 mm bei170bis173° siedendeN-[1-(4'-Chlorphenoxy)-propyl-2]-N-methyl-(2"-methyl-piperidino)-acetamid
in 55%iger Ausbeute als gelbliches Öl gewinnt.
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Beispiel 4 Zu 18,4 g 1-Phenoxy-propyl-2-chloracetamid gibt man tropfenweise
16 g a-Pipecolin. Darauf gibt man 200 ccm absolutes Benzol zu und kocht das Reaktionsgemisch
5 Stunden auf dem Wasserbad. Das ausgefallene a-Pipecolin-hydrochlorid wird mit
Wasser ausgezogen; dann wird mit 2 n-Salzsäure ausgeschüttelt, und der salzsaure
Auszug wird mit Äther extrahiert. Darauf versetzt man mit konzentrierter Lauge und
nimmt die in Freiheit gesetzte Base in Äther auf. Nach dem Trocknen über Pottasche
und Verdampfen des Äthers wird der Rückstand zweimal im Hochvakuum destilliert.
Hierbei gewinnt man 13 g des unter. 0,02 mm bei 146 bis 147° siedenden N-(1-Phenoxypropyl-2)-(2"-methyl-piperidino)-acetamids.
Beispiel 5 Zu 16,4 g N-[1-(2', 4', 6'-Trimethyl-phenoxy)-äthyl-2]-N-methyl-chloracetamid
gibt man tropfenweise 10,6 g Morpholin. Nach dem Abklingen der schwachen Reaktion
werden 50 ccm absolutes Benzol zugegeben und das Reaktionsgemisch 2 Stunden auf
dem Wasserbad gekocht. Das ausgefallene Morpholin-Hydrochlorid wird mit Wasser ausgezogen,
dann wird mit 2 n-Salzsäure extrahiert. Der salzsaure Auszug wird mit Äther ausgezogen,
dann mit konzentrierter Lauge versetzt und die in Freiheit gesetzte Base in Äther
aufgenommen. Nach dem Trocknen über Pottasche und Verdampfen des Äthers wird der
Rückstand zweimal im Hochvakuum destilliert. Hierbei gewinnt man das unter 0,02
mm bei 168 bis 169° siedende N-[1-(2', 4', 6'-Trimethyl-phenoxy)-äthyl-2]-N-methylmorpholino-acetamid
in 810/0iger Ausbeute.
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Die Substanz bildet Kristalle; die aus Siedegrenzenbenzin umkristallisiert
bei 78 bis 80° schmelzen. Beispiel 6 14,5 g 1-(2', 4'-Dimethylphenoxy)-2-N-äthylaminopropan
und 7,1g Triäthylamin werden zusammen in 100 ccm absolutem Benzol gelöst. In diese
Lösung werden unter Kühlen und Rühren 8 g Chloracetylchlorid in 20 ccm absolutes
Benzol eingetropft. Das Reaktionsgemisch wird 1 Stunde bei Zimmertemperatur gerührt,
das ausgefallene Triäthylaminchlorhydrat abgenutscht und gut mit Benzol ausgewaschen.
Das auf etwa 100 ccm eingeengte Filtrat wird tropfenweise mit 10 g Pyrrolidin versetzt
und 3 Stunden auf dem Wasserbad gekocht. Nach dem Erkalten wird mit Wasser und dann
mit 2 n-Salzsäure ausgeschüttelt. Der salzsaure Auszug wird mit Äther ausgezogen,
dann mit konzentrierter Natronlauge versetzt. Die in Freiheit gesetzte Base wird
in Äther aufgenommen, über Pottasche getrocknet und der Äther verdampft. Der Rückstand
wird zweimal im Hochvakuum destilliert, wobei das unter 0,01 mm bei 155 bis 156°
siedende N-[1-(2', 4'-Dimethylphenoxy)-propyl-2]-N-äthyl-pyrrolidino-acetamid in
720/0iger Ausbeute gewonnen wird.
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Die Verbindung löst sich leicht in organischen Lösungsmitteln und
in 2 n-HCl und schwer in Wasser. Beispiel 7 23 g 1-Phenoxy-2-methylaminopropan,
15,1g Triäthylamin in 150 ccm Äther werden unter Rühren und Kühlen mit 17 g Chloracetylchlorid
in 30 ccm Äther tropfenweise versetzt. Triäthylaminchlorhydrat fällt aus und wird
nach 2 Stunden durch Ausschütteln mit Wasser entfernt. Die Ätherlösung wird getrocknet,
verdampft und der Rückstand im Hochvakuum destilliert. Man erhält 26,4 g des
unter
0,05 mm bei 146 bis 147° übergehenden N-(1-Phenoxy-propyl-2)-N-methyl-Chloracetamides
als farbloses Öl, das leicht in Äthanol, Methanol, Aceton und Äther löslich ist.
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24 g des so erhaltenen Chloracetamids werden mit 22 g Diäthylamin
und 100 ccm Benzol 22 Stunden auf dem Wasserbad erwärmt. Nach dem Erkalten wird
mit Wasser ausgeschüttelt, die Benzollösung getrocknet und verdampft. Der Rückstand
destilliert unter 0,06 mm bei 142 bis 143°. Man erhält 23,4 g, das sind 840/, der
Theorie, an N-(1-Phenoxy-propyl-2)-N-methyl-diäthylaminoacetamid. Dieses bildet
ein farbloses Öl, das schwer in Wasser, in organischen Lösungsmitteln und Mineralsäuren
aber löslich ist. Beispiel 8 50g 1-Phenoxy-2-methylaminopropan und 32g Triäthylamin
werden in 600 ccm absolutem Äther unter Rühren und Kühlen mit 51 g ß-Brompropionsäurechlorid
in 150 ccm Äther versetzt. Sofort fällt Triäthylaminchlorhydrat aus. Man rührt 2
Stunden bei 20°, schüttelt das Reaktionsgemisch mit Wasser, dann mit wäßriger Natriumcarbonatlösung
aus. Nach dem Trocknen der ätherischen Lösung und Verdampfen derselben wird entweder
nach a) oder b) umgesetzt.
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a) 38 g des oben erhaltenen ß-Brompropionylproduktes werden in 100
ccm Äthanol gelöst und unter Rühren mit einer Lösung von 25 g Dimethylamin in 120
ccm Äthanol versetzt. Es wird 2 Stunden unter Eiskühlung und 15 Stunden bei 20°
gerührt, dann auf dem Wasserbad eingedampft und der dickflüssige Rückstand mit Äther
und 5 n-Natronlauge geschüttelt. Die Ätherlösung wird mit 2 n-Salzsäure behandelt,
die salzsaure Lösung stark alkalisch gemacht und das abgeschiedene Öl in Äther aufgenommen.
Der Äther wird nach dem Trocknen mit Pottasche verdampft und der Rückstand im Hochvakuum
destilliert. Man erhält so 23 g des unter 0,05 mm bei 148 bis l49° siedenden N-(1-Phenoxy-propyl-2)-N-methylß-dimethylamino-propionamids.
Schwachgelbliches Öl, leicht löslich in Wasser und organischen Lösungsmitteln. Das
Chlorhydrat der Verbindung löst sich in Wasser leicht und mit neutraler Reaktion.
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b) 38 g der ß-Brompropionylverbindung werden mit 28g Diäthylamin in
analoger Weise, wie in a) beschrieben, umgesetzt. Man erhält 21 g (56,5 °/o der
Theorie) an N-(1-Phenoxy-propyl-2)-N-methyl-ß-diäthyl-amino-propionamid. Kp. 0,03
o,m = 159 bis 160°. Gelbliches Öl, schwer löslich in Wasser, leicht löslich in organischen
Lösungsmitteln und Mineralsäuren.
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Beispiel 9 16 g N-(1-Phenoxy-propyl-2)-N-äthyl-acrylsäure-arnid und
17g Diäthylamin werden mit einigen Tropfen Trimethyl-benzylammonium-hydroxyd einige
Stunden auf 145° erhitzt. Das überschüssige Diäthylamin wird abdestilliert, der
Rückstand in Äther aufgenommen und dieser mit 2 n-Salzsäure ausgezogen. Der salzsaure
Auszug wird alkalisch gemacht und das sich abscheidende Öl in Äther aufgenommen.
Dieser wird nach dem Trocknen verdampft und der Rückstand im Hochvakuum destilliert.
Man erhält so das N-(1-Phenoxy-propyl-2)-N-äthyl-ß-diäthyl-aminopropionsäureamid
als farbloses, unter 0,01 mm bei 150 bis 151' siedendes Öl. Beispiel 10 15
g N-Methyl-diäthylaminoacetamid werden in 150 ccm absolutem Toluol gelöst und unter
Turbinieren langsam mit 2,5 g gepulvertem Natriumamid versetzt. Man läßt einige
Stunden rühren und versetzt die Lösung tropfenweise mit 20,5 g 2-Phenoxyäthylbromid
in 50 ccm absolutem Toluol. Nach 10 Stunden erhitzt man das Ganze 2 Stunden auf
100°, kühlt dann ab und versetzt mit Wasser und Salzsäure. Der wäßrige saure Teil
wird abgetrennt, alkalisch gemacht und das sich abscheidende Amid in Äther aufgenommen.
Nach dem Trocknen des Äthers wird verdampft und der Rückstand im Hochvakuum destilliert.
Man erhält so das N-(1-Phenoxyäthyl-2)-N-methyl-diäthylaminoacetamid als farbloses,
unter 0,02 mm bei 136 bis 137° übergehendes Öl.
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Im folgenden seien noch einige Verbindungen der allgemeinen Formel
in tabellarischer Form aufgezählt; diese können nach einem der beschriebenen zweckentsprechenden
Verfahren hergestellt werden.
R3 R4 RS R, R$ Alkylen Am mdp ° C |
- H - H - H - H - C2 H5 - CH, - N (C2 Hb) 2 0,03 138
bis 139 |
2-CH3 4-CH3 6-CH, -H -CH3 -CH, -N(C2H5)2 0,02 155bis156 |
- H - H - H - CH, - H - CH, - N (C2 H5) 2 0,02
127 bis 129 |
-H -H -H -CH3 -H -CH2 -N# 0,02 146bis147 1 -Z |
u113 |
- H - H - H - CH, - CH, - CH, - N (C2 H5)2 0,06
142 bis 143 |
- H - H - H - CH, - C2 H5 - CH, - N (C2 H5)2
0,01 135 bis 136 |
- H - H - H - CH3 - C2 H5 - C2H4 - N (C2H5)2 0,01 150
bis 151 |
- H - H - H - C H3 - C2 H5 - C H2 - N @@ 0,01
154 bis 155 |
C 113 |
R R4 R# Rl #z Alkylen Am S |
° C |
2-CH, - H - H - C H3 - C H3 - C H2 - N
(C2 H6)2 0,02 142 bis 143 |
2-CH3 -H -H -CH3 -C,H5 -CH2 -N(C2H5)2 0,02 152bis153 |
2-CH3 -H -H -CH3 -C1H5 -CH2 -N@ H 0,02 155bis156 |
3-CH3 5-CH, -H -CH3 -CH, -CH, -N(C2H5)2 0,02 155bis156 |
3-CH3 5-CH3 -H -CH, -C2H5 -CH2 -N(C2H5)2 0,02 155bis156 |
2-CH3 4-CH3 -H -CH3 -CH3 -CH2 -N(C2H5)2 0,02 144bis147 |
2-CH, 4-CH3 -H -CH3 -C2H5 -CH2 -N(C2H5)2 0,02 151 |
2-CH3 4-CH3 -H -CH3 -CpH5 -CH2 -N' H 0,02 165bis166 |
2-CH, 4 - C H3 - H - C H3 -
C2 H5 - CH, - N H @0,01 166 |
CH, |
2-CH3 4-CH3 -H -CH3 -C2H5 -CH2 - N','\ 0,01 156 |
. |
2-CH3 4-CH3 6-CH3 -CH3 -CH3 -CH2 -N(C2H5)2 0,01 160bis161 |
2-CH3 4-CH3 6-CH3 -CH3 -CH3 -C2H4 -N(C2H5)2 0,03 158bis159 |
2 - C H3 4 - C H3 6 - C H3 - C H3 - CH 3 -
C H2 - N H ` 0,01 179 bis 180- |
Uli, |
2-CH, 4-CH3 6-CH, -CH, -C,H5 -CH2 -N(C2H5)2 0,03
156bis157 |
2-CH30 -H -H -CH3 i-C3H7 -CH2 -N(C2H5)2 0,02 147bis148 |
4-CH30 -H -H -CH3 -CH3 -CH2 -N(C2H5)2 0,015 158bis159 |
4-C1 -H -H -CH3 -CH, -CH2 -N(C2H5)2 0,01 166bis168 |
-H -H -H -H CH3 3H2 -NH-C4H9(n) 0,05 168bis169 |
- H - H - H - H - C H3 - C H2 N #~I 0,08 156 bis 157 |
\H |
- H - H - H - H - C H3 - CH, - N \ j 0,07 153
bis 154 |
CH3 |
- H - H - H - H - C H3 - C H2 - N H 0,08 150
bis 151 |
I |
CH, |
- H - H - H - H - C H3 - C H2 - - N 0,08 163 bis 164 |
CH2- |
-H -H -H -H -CHg -CH- - N \0,06 140bis141 |
C H3 |