DE1003226B - Verfahren zur Herstellung neuer, anaesthetisch wirksamer araliphatisch substituierter Saeureamide - Google Patents

Verfahren zur Herstellung neuer, anaesthetisch wirksamer araliphatisch substituierter Saeureamide

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DE1003226B
DE1003226B DEC7525A DEC0007525A DE1003226B DE 1003226 B DE1003226 B DE 1003226B DE C7525 A DEC7525 A DE C7525A DE C0007525 A DEC0007525 A DE C0007525A DE 1003226 B DE1003226 B DE 1003226B
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    • C07D295/145—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/15—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain

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Description

  • Verfahren zur Herstellung neuer, anaesthetisch wirksamer araliphatisch substituierter Säureamide Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer, araliphatisch substituierter Säureamide von der allgemeinen Formel worin R, Wasserstoff oder Methyl, R2 Wasserstoff oder niedrigmolekulares Alkyl, R3, R4 und R, Wasserstoff, Halogen, niedrigmolekulares Alkyl oder Alkoxy, Alkylen ein 1 bis 3 C-Atome enthaltendes Alkylen und Am eine Mono-, Dialkyl- oder Cycloalkylenaminogruppe bedeuten, die außer dem Ringstickstoff noch ein Sauerstoffatom im Ring enthalten kann.
  • Die Verbindungen der oben gegebenen Formel sind gut wirksame Lokalanaesthetika.
  • Es ist bekannt, daß im Phenylkern gegebenenfalls noch Substituenten tragende Aminoalkyl-aryl-äther lokalanaesthetisch wirksam sind (vgl. beispielsweise deutsche Patentschrift 550 327, schweizerische Patentschriften 135 890, 137143, 137 144, 137 676 und 137 677, USA.-Patentschriften 1754 677 und 1754 678 und J. Am. Chem. Soc., 73, S. 2281 und 5525 [1951]).
  • Die in der deutschen Patentschrift 872 947 beschriebenen Aminopropyl-aryl-äther wirken ebenfalls lokalanaesthetisch.
  • Es wurde nun gefunden, daß durch Einführung einer Aminoacylgruppe die Erträglichkeit solcher Aminoäther um das 2- bis 5fache gesteigert und die Gewebserträglichkeit um das 10- bis 15fache erhöht wird.
  • Die neuen, in der Einleitung definierten Säureamide können dadurch gewonnen werden, daß man in die Aminogruppe von Phenoxyalkylaminen der allgemeinen Formel in welcher R1, R2, R3, R4 und R" die bereits definierte Bedeutung zukommt, nach an sich bekannten Methoden in einer oder zwei Verfahrensstufen den Rest - C 0 - Alkylen - Am einführt oder daß man in die Amidogruppe von Amiden der Formel R2 - H N - C 0 - Alkylen - Am I II in an sich bekannter Weise den Rest einführt. Die Einführung des Restes - C O - Alkylen -Am kann beispielsweise durch Umsetzen eines Amins der Formel II bzw. eines Salzes eines solchen mit einem reaktionsfähigen funktionellen Derivat einer Aminoalkylencarbonsäure, beispielsweise eines Halogenides, erfolgen oder zweistufig durch Umsetzen eines Amins der Formel II mit einem Halogenalkylcarbonsäurederivat und Umsetzen des erhaltenen Halogenalkylcarbonsäurephenoxyalkyl-amids mit einem primären oder sekundären Amin.
  • Zur Einführung eines ,8-Aminopropionyl- oder ,8-Aminobutyrylradikals kann man auch die entsprechenden Acroyl- bzw. Crotonyl-phenoxyalkylamide herstellen und an die Doppelbindung dieser Säureamide primäre oder sekundäre Basen anlagern.
  • Die Einführung des Restes IV in die Amidograppe eines Aminoalkylcarbonsäureamides III erfolgt vorzugsweise durch Umsetzen eines N-Alkalisalzes eines Amides mit einem reaktionsfähigen Ester eines dem Rest IV entsprechenden Alkohols, also beispielsweise mit einem Phenoxyäthyl- oder Phenoxypropyl-halogenid, in einem hydroxylgruppenfreien Lösungsmittel, wie Benzol und Toluol.
  • Die so gewonnenen Säureamide können gewünschtenfalls in ihre Säuresalze übergeführt werden, in welcher Form sie auch vorzugsweise -applizierbar sind. Zur Salzbildung können die üblichen Säuren, z. B. Chlorwasserstoffsäure, Phosphorsäure, Citronensäure, Fumarsäure, verwendet werden.
  • Beispiel 1 42,5 g Diäthylaminoessigsäurehydrochlorid werden mit 50 ccm Thionylchlorid erwärmt. Nach 11/2 Stunden versetzt man mit Äther- -und saugt das entstandene Diäthylaminoacetylchloridhydrochlorid ab und gibt es portionsweise in eine Lösung von 80 g 1-Phenoxy-2-amina-propan in 200 ccm absolutem Benzol. Nach kurzem Erwärmen auf dem Wasserbad zieht man mit überschüssiger, gesättigter Sodalösung aus und wäscht anschließend mit Wasser. Nach dem Trocknen der Benzolphase wird das Benzol verdampft und der Rückstand im Vakuum destilliert, wobei man das unter 0,02 mm bei 127 bis 129° siedende N-(1-Phenoxy-propyl-2)-diäthylamino-acetamid in sehr guter Ausbeute gewinnt. Farbloses Öl, schwer löslich in Wasser, gut in organischen Lösungsmitteln und in Salzsäure. Beispiel 2 33 g N-(1-Phenoxy-propyl-2)-chloracetamid und 24,4 g n-Butylamin werden zusammen in 300 ccm absolutem Benzol 5 Stunden auf dem Wasserbad erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird mit Wasser ausgeschüttelt, dann mit 250 ccm 2 n-Salzsäure ausgezogen. Der Salzsäureauszug wird unter Eiskühlung mit konzentrierter Natronlauge versetzt und das ausgeschiedene Öl in Äther aufgenommen. Nach dem Trocknen der Ätherauszüge über Pottasche wird der Äther abdestilliert und der Rückstand im Hochvakuum destilliert.
  • Dabei gewinnt man das unter 0,2 mm bei 175° siedende N-(1-Phenoxy-propyl-2)-n-butylamino-acetamid in einer Ausbeute von 60 0/0 der Theorie. Das Hydrochlorid des so gewonnenen Amids schmilzt bei 105°. Die Base ist unlöslich in Wasser, gut löslich in organischen Lösungsmitteln und in verdünnter Salzsäure.
  • In analoger Weise erhält man: N-(1-Phenoxy-propyl-2)-i-butylamino-acetamid, Kp.0,1 = 163°, Schmp. des Hydrochlorids 145°, Ausbeute 55 0/0; N-[1-(2', 4'-Dimethyl-phenoxy)-propyl-2]-N-methylsec-butyl-amino-acetamid, Kp.O,oe = 164 bis 165°, Schmp. des Hydrochlorids 62 bis 63°, Ausbeute 60,7 0/0; N-[1-(2', 4'-Dimethyl-phenoxy)-propyl-2]-N-methyl-nbutylamino-acetamid, Kp. 0,o8 = 173 bis 174°, Schmp. des Hydrochlorids 122 bis 123°, Ausbeute 710/0; N-[1-(2', 4'-Dimethyl-phenoxy)-propyl-2]-N-methyl-diisopropyl-amino-acetamid, Kp.O,oe = 164 bis 165°, Ausbeute 50 0/0. Beispiel 3 Zu 27,1 g N-[1-(4'-Chlorphenoxy)-propyl-2]-N-methylchloracetamid gibt man tropfenweise a-Pipecolin. Darauf versetzt man mit 100 ccm absolutem Benzol und kocht 4 Stunden am Rückfluß. Das ausgefallene a.-Pipecolinhydrochlorid wird mit Wasser ausgezogen. Die Benzollösung wird weiter mit 2 n-Salzsäure ausgezogen und der salzsaure Auszug mit Äther extrahiert. Darauf wird mit Natronlauge die Base in Freiheit gesetzt und diese in Äther aufgenommen. Nach dem Trocknen über Pottasche und Verdampfen des Äthers wird der Rückstand zweimal im Hochvakuum destilliert, wobei man das unter 0,01 mm bei170bis173° siedendeN-[1-(4'-Chlorphenoxy)-propyl-2]-N-methyl-(2"-methyl-piperidino)-acetamid in 55%iger Ausbeute als gelbliches Öl gewinnt.
  • Beispiel 4 Zu 18,4 g 1-Phenoxy-propyl-2-chloracetamid gibt man tropfenweise 16 g a-Pipecolin. Darauf gibt man 200 ccm absolutes Benzol zu und kocht das Reaktionsgemisch 5 Stunden auf dem Wasserbad. Das ausgefallene a-Pipecolin-hydrochlorid wird mit Wasser ausgezogen; dann wird mit 2 n-Salzsäure ausgeschüttelt, und der salzsaure Auszug wird mit Äther extrahiert. Darauf versetzt man mit konzentrierter Lauge und nimmt die in Freiheit gesetzte Base in Äther auf. Nach dem Trocknen über Pottasche und Verdampfen des Äthers wird der Rückstand zweimal im Hochvakuum destilliert. Hierbei gewinnt man 13 g des unter. 0,02 mm bei 146 bis 147° siedenden N-(1-Phenoxypropyl-2)-(2"-methyl-piperidino)-acetamids. Beispiel 5 Zu 16,4 g N-[1-(2', 4', 6'-Trimethyl-phenoxy)-äthyl-2]-N-methyl-chloracetamid gibt man tropfenweise 10,6 g Morpholin. Nach dem Abklingen der schwachen Reaktion werden 50 ccm absolutes Benzol zugegeben und das Reaktionsgemisch 2 Stunden auf dem Wasserbad gekocht. Das ausgefallene Morpholin-Hydrochlorid wird mit Wasser ausgezogen, dann wird mit 2 n-Salzsäure extrahiert. Der salzsaure Auszug wird mit Äther ausgezogen, dann mit konzentrierter Lauge versetzt und die in Freiheit gesetzte Base in Äther aufgenommen. Nach dem Trocknen über Pottasche und Verdampfen des Äthers wird der Rückstand zweimal im Hochvakuum destilliert. Hierbei gewinnt man das unter 0,02 mm bei 168 bis 169° siedende N-[1-(2', 4', 6'-Trimethyl-phenoxy)-äthyl-2]-N-methylmorpholino-acetamid in 810/0iger Ausbeute.
  • Die Substanz bildet Kristalle; die aus Siedegrenzenbenzin umkristallisiert bei 78 bis 80° schmelzen. Beispiel 6 14,5 g 1-(2', 4'-Dimethylphenoxy)-2-N-äthylaminopropan und 7,1g Triäthylamin werden zusammen in 100 ccm absolutem Benzol gelöst. In diese Lösung werden unter Kühlen und Rühren 8 g Chloracetylchlorid in 20 ccm absolutes Benzol eingetropft. Das Reaktionsgemisch wird 1 Stunde bei Zimmertemperatur gerührt, das ausgefallene Triäthylaminchlorhydrat abgenutscht und gut mit Benzol ausgewaschen. Das auf etwa 100 ccm eingeengte Filtrat wird tropfenweise mit 10 g Pyrrolidin versetzt und 3 Stunden auf dem Wasserbad gekocht. Nach dem Erkalten wird mit Wasser und dann mit 2 n-Salzsäure ausgeschüttelt. Der salzsaure Auszug wird mit Äther ausgezogen, dann mit konzentrierter Natronlauge versetzt. Die in Freiheit gesetzte Base wird in Äther aufgenommen, über Pottasche getrocknet und der Äther verdampft. Der Rückstand wird zweimal im Hochvakuum destilliert, wobei das unter 0,01 mm bei 155 bis 156° siedende N-[1-(2', 4'-Dimethylphenoxy)-propyl-2]-N-äthyl-pyrrolidino-acetamid in 720/0iger Ausbeute gewonnen wird.
  • Die Verbindung löst sich leicht in organischen Lösungsmitteln und in 2 n-HCl und schwer in Wasser. Beispiel 7 23 g 1-Phenoxy-2-methylaminopropan, 15,1g Triäthylamin in 150 ccm Äther werden unter Rühren und Kühlen mit 17 g Chloracetylchlorid in 30 ccm Äther tropfenweise versetzt. Triäthylaminchlorhydrat fällt aus und wird nach 2 Stunden durch Ausschütteln mit Wasser entfernt. Die Ätherlösung wird getrocknet, verdampft und der Rückstand im Hochvakuum destilliert. Man erhält 26,4 g des unter 0,05 mm bei 146 bis 147° übergehenden N-(1-Phenoxy-propyl-2)-N-methyl-Chloracetamides als farbloses Öl, das leicht in Äthanol, Methanol, Aceton und Äther löslich ist.
  • 24 g des so erhaltenen Chloracetamids werden mit 22 g Diäthylamin und 100 ccm Benzol 22 Stunden auf dem Wasserbad erwärmt. Nach dem Erkalten wird mit Wasser ausgeschüttelt, die Benzollösung getrocknet und verdampft. Der Rückstand destilliert unter 0,06 mm bei 142 bis 143°. Man erhält 23,4 g, das sind 840/, der Theorie, an N-(1-Phenoxy-propyl-2)-N-methyl-diäthylaminoacetamid. Dieses bildet ein farbloses Öl, das schwer in Wasser, in organischen Lösungsmitteln und Mineralsäuren aber löslich ist. Beispiel 8 50g 1-Phenoxy-2-methylaminopropan und 32g Triäthylamin werden in 600 ccm absolutem Äther unter Rühren und Kühlen mit 51 g ß-Brompropionsäurechlorid in 150 ccm Äther versetzt. Sofort fällt Triäthylaminchlorhydrat aus. Man rührt 2 Stunden bei 20°, schüttelt das Reaktionsgemisch mit Wasser, dann mit wäßriger Natriumcarbonatlösung aus. Nach dem Trocknen der ätherischen Lösung und Verdampfen derselben wird entweder nach a) oder b) umgesetzt.
  • a) 38 g des oben erhaltenen ß-Brompropionylproduktes werden in 100 ccm Äthanol gelöst und unter Rühren mit einer Lösung von 25 g Dimethylamin in 120 ccm Äthanol versetzt. Es wird 2 Stunden unter Eiskühlung und 15 Stunden bei 20° gerührt, dann auf dem Wasserbad eingedampft und der dickflüssige Rückstand mit Äther und 5 n-Natronlauge geschüttelt. Die Ätherlösung wird mit 2 n-Salzsäure behandelt, die salzsaure Lösung stark alkalisch gemacht und das abgeschiedene Öl in Äther aufgenommen. Der Äther wird nach dem Trocknen mit Pottasche verdampft und der Rückstand im Hochvakuum destilliert. Man erhält so 23 g des unter 0,05 mm bei 148 bis l49° siedenden N-(1-Phenoxy-propyl-2)-N-methylß-dimethylamino-propionamids. Schwachgelbliches Öl, leicht löslich in Wasser und organischen Lösungsmitteln. Das Chlorhydrat der Verbindung löst sich in Wasser leicht und mit neutraler Reaktion.
  • b) 38 g der ß-Brompropionylverbindung werden mit 28g Diäthylamin in analoger Weise, wie in a) beschrieben, umgesetzt. Man erhält 21 g (56,5 °/o der Theorie) an N-(1-Phenoxy-propyl-2)-N-methyl-ß-diäthyl-amino-propionamid. Kp. 0,03 o,m = 159 bis 160°. Gelbliches Öl, schwer löslich in Wasser, leicht löslich in organischen Lösungsmitteln und Mineralsäuren.
  • Beispiel 9 16 g N-(1-Phenoxy-propyl-2)-N-äthyl-acrylsäure-arnid und 17g Diäthylamin werden mit einigen Tropfen Trimethyl-benzylammonium-hydroxyd einige Stunden auf 145° erhitzt. Das überschüssige Diäthylamin wird abdestilliert, der Rückstand in Äther aufgenommen und dieser mit 2 n-Salzsäure ausgezogen. Der salzsaure Auszug wird alkalisch gemacht und das sich abscheidende Öl in Äther aufgenommen. Dieser wird nach dem Trocknen verdampft und der Rückstand im Hochvakuum destilliert. Man erhält so das N-(1-Phenoxy-propyl-2)-N-äthyl-ß-diäthyl-aminopropionsäureamid als farbloses, unter 0,01 mm bei 150 bis 151' siedendes Öl. Beispiel 10 15 g N-Methyl-diäthylaminoacetamid werden in 150 ccm absolutem Toluol gelöst und unter Turbinieren langsam mit 2,5 g gepulvertem Natriumamid versetzt. Man läßt einige Stunden rühren und versetzt die Lösung tropfenweise mit 20,5 g 2-Phenoxyäthylbromid in 50 ccm absolutem Toluol. Nach 10 Stunden erhitzt man das Ganze 2 Stunden auf 100°, kühlt dann ab und versetzt mit Wasser und Salzsäure. Der wäßrige saure Teil wird abgetrennt, alkalisch gemacht und das sich abscheidende Amid in Äther aufgenommen. Nach dem Trocknen des Äthers wird verdampft und der Rückstand im Hochvakuum destilliert. Man erhält so das N-(1-Phenoxyäthyl-2)-N-methyl-diäthylaminoacetamid als farbloses, unter 0,02 mm bei 136 bis 137° übergehendes Öl.
  • Im folgenden seien noch einige Verbindungen der allgemeinen Formel in tabellarischer Form aufgezählt; diese können nach einem der beschriebenen zweckentsprechenden Verfahren hergestellt werden.
    R3 R4 RS R, R$ Alkylen Am mdp ° C
    - H - H - H - H - C2 H5 - CH, - N (C2 Hb) 2 0,03 138 bis 139
    2-CH3 4-CH3 6-CH, -H -CH3 -CH, -N(C2H5)2 0,02 155bis156
    - H - H - H - CH, - H - CH, - N (C2 H5) 2 0,02 127 bis 129
    -H -H -H -CH3 -H -CH2 -N# 0,02 146bis147 1 -Z
    u113
    - H - H - H - CH, - CH, - CH, - N (C2 H5)2 0,06 142 bis 143
    - H - H - H - CH, - C2 H5 - CH, - N (C2 H5)2 0,01 135 bis 136
    - H - H - H - CH3 - C2 H5 - C2H4 - N (C2H5)2 0,01 150 bis 151
    - H - H - H - C H3 - C2 H5 - C H2 - N @@ 0,01 154 bis 155
    C 113
    R R4 R# Rl #z Alkylen Am S
    ° C
    2-CH, - H - H - C H3 - C H3 - C H2 - N (C2 H6)2 0,02 142 bis 143
    2-CH3 -H -H -CH3 -C,H5 -CH2 -N(C2H5)2 0,02 152bis153
    2-CH3 -H -H -CH3 -C1H5 -CH2 -N@ H 0,02 155bis156
    3-CH3 5-CH, -H -CH3 -CH, -CH, -N(C2H5)2 0,02 155bis156
    3-CH3 5-CH3 -H -CH, -C2H5 -CH2 -N(C2H5)2 0,02 155bis156
    2-CH3 4-CH3 -H -CH3 -CH3 -CH2 -N(C2H5)2 0,02 144bis147
    2-CH, 4-CH3 -H -CH3 -C2H5 -CH2 -N(C2H5)2 0,02 151
    2-CH3 4-CH3 -H -CH3 -CpH5 -CH2 -N' H 0,02 165bis166
    2-CH, 4 - C H3 - H - C H3 - C2 H5 - CH, - N H @0,01 166
    CH,
    2-CH3 4-CH3 -H -CH3 -C2H5 -CH2 - N','\ 0,01 156
    .
    2-CH3 4-CH3 6-CH3 -CH3 -CH3 -CH2 -N(C2H5)2 0,01 160bis161
    2-CH3 4-CH3 6-CH3 -CH3 -CH3 -C2H4 -N(C2H5)2 0,03 158bis159
    2 - C H3 4 - C H3 6 - C H3 - C H3 - CH 3 - C H2 - N H ` 0,01 179 bis 180-
    Uli,
    2-CH, 4-CH3 6-CH, -CH, -C,H5 -CH2 -N(C2H5)2 0,03 156bis157
    2-CH30 -H -H -CH3 i-C3H7 -CH2 -N(C2H5)2 0,02 147bis148
    4-CH30 -H -H -CH3 -CH3 -CH2 -N(C2H5)2 0,015 158bis159
    4-C1 -H -H -CH3 -CH, -CH2 -N(C2H5)2 0,01 166bis168
    -H -H -H -H CH3 3H2 -NH-C4H9(n) 0,05 168bis169
    - H - H - H - H - C H3 - C H2 N #~I 0,08 156 bis 157
    \H
    - H - H - H - H - C H3 - CH, - N \ j 0,07 153 bis 154
    CH3
    - H - H - H - H - C H3 - C H2 - N H 0,08 150 bis 151
    I
    CH,
    - H - H - H - H - C H3 - C H2 - - N 0,08 163 bis 164
    CH2-
    -H -H -H -H -CHg -CH- - N \0,06 140bis141
    C H3

Claims (1)

  1. PATENTANSPRUCH: Verfahren zur Herstellung neuer, anaesthetisch wirksamer, araliphatisch substituierter Säureamide von der allgemeinen Formel worin R, Wasserstoff oder Methyl, R2 Wasserstoff oder niedrigmolekulares Alkyl, R3, R4 und R5 Wasser-Stoff, Halogen, niedrigmolekulares Alkyl oder Alkoxy, Alkylen ein 1 bis 3 C-Atome enthaltendes Alkylen und Am eine Mono-, Dialkyl- oder Cycloalkylenaminogruppe bedeuten, die außer dem Ringstickstoff noch ein Sauerstoffatom im Ring enthalten kann, dadurch gekennzeichnet, daß man in die Aminogruppe von Phenoxyalkylaminen der allgemeinen Formel in welcher Ri, R2, R3, R4 und R6 die oben bezeichnete Bedeutung zukommt, nach an sich bekannten Methoden in einer oder zwei Verfahrensstufen den Rest - C O - Alkylen - Am einführt oder daß man in die Amidogruppe von Amiden der Formel R2 - H N - C 0 - Alkylen - Am in welcher R2, Alkylen und Am die oben angegebene Bedeutung besitzen, in an sich bekannter Weise den Rest einführt und daß man die so erhaltenen araliphatisch substituierten Säureamide gewünschtenfalls in ihre Säuresalze überfuhrt.
DEC7525A 1952-06-08 1953-05-05 Verfahren zur Herstellung neuer, anaesthetisch wirksamer araliphatisch substituierter Saeureamide Pending DE1003226B (de)

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Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1161287B (de) * 1959-12-15 1964-01-16 Ciba Geigy Verfahren zur Herstellung neuer Amine
DE1161286B (de) * 1958-11-06 1964-01-16 Ciba Geigy Verfahren zur Herstellung neuer Amine

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