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Verfahren zur Herstellung neuer Phenthiazinverbindungen
Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung neuer Phenthiazinverbindungen der allgemeinen Formel I :
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worin A und B die obigen Bedeutungen besitzen, und Rl für ein Wasserstoffatom steht oder einen über Z gebundenen reaktionsfähigen Esterrest darstellt, wobei Z die obige Bedeutung besitzt, mit einem Amin der allgemeinen Formel III :
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worin R ein Wasserstoffatom oder einen über Z gebundenen reaktionsfähigen Esterrest bedeutet, und Z und-ICH) die obige Bedeutung besitzen, oder dessen Salze, mit der Massgabe, dass R für ein Wasserstoffatom steht, wenn R einen über Z gebundenen reaktionsfähigen Esterrest bedeutet, und R ein Was- serstoffatom bedeutet, wenn R für einen über Z gebundenen reaktionsfähigen Esterrest steht, gegebenenfalls in der Anwesenheit von Säurebindemitteln kondensiert, und gegebenenfalls die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formell mit einer Mineralsäure oder mit einer organischen Säure zu Salzen umsetzt, oder in bekannter Weise quaternisiert.
Die Reaktion kann, falls eine Verbindung der allgemeinen Formel n vorliegt, in der R, für ein Wasserstoffatom steht, mit einem Lösungsmittel oder ohne Lösungsmittel, in Gegenwart eines Kondensationsmittels oder ohne Kondensationsmittel durchgeführt werden.
Als Lösungsmittel verwendet man vorteilhaft einen aromatischen Kohlenwasserstoff (z. B. Toluol oder Xylol), einen Ester (z. B. Äthylacetat) oder ein tert. Amid (z. B. Dimethylformamid). Es ist dabei zweckmässig, in Gegenwart eines Kondensationsmittels zu arbeiten. Letzteres kann vorteilhaft ein Alkalimetall oder ein Alkalimetall-Derivat (z. B. Hydrid, Amid, Hydroxyd, Alkoholat, Metallalkyl oder Metallaryl) sein. Besonders vorteilhaft ist für diesen Zweck die Anwendung von metallischem Natrium oder Kalium, von Natriumamid, Natriumhydroxyd oder Kaliumhydroxyd (in Pulverform), Lithium- oder Natriumhydrid, Natrium-tert. butylat, Butyllithium, Phenyllithium oder Phenylnatrium. Die Reaktion wird zweckmässig bei Siedetemperatur des Lösungsmittels durchgeführt.
Liegt eine Verbindung der allgemeinen Formel III vor, in der R ein Wasserstoffatom bedeutet, so kann man die Reaktion durch gemeinsame Erwärmung der Komponenten durchführen, aber man kann auch bei Zimmertemperatur arbeiten. Die Kondensation kann man auch in einem indifferenten Lösungsmittel (z. B. aromatische Kohlenwasserstoffe, Alkohole usw.) durchführen, gegebenenfalls unter Anwendung eines Säurebindungsmittels, welches auch der Überschuss des verwendeten Amins III sein kann.
Das erfindungsgemässe Verfahren wird an Hand der nachstehenden Beispiele näher erläutert.
Beispiel l : 26g 3-Chlorphenthiazin (Numerierung gemäss Beilstein) werden mit 7 g Natriumamid in 250 ml Xylol 2 h am Sieden gehalten, dann unter weiterem Sieden und Rühren während 1 1/2 h die Lösung von 26 g N- (3-Chlorpropyl)-heptamethylenimin, bereitet mit 50 ml abs. Xylol, tropfenweise zugefügt. Nach 2 h Sieden wird das abgekühlte Gemisch abgesaugt, die xylolhaltige Lösung zweimal mit 100 ml Wasser gewaschen, dann mit 300 ml 2n-Salzsäure im Schütteltrichter ausgeschüttelt, und dadurch extrahiert. Hiebei scheidet sich das schlecht wasserlösliche salzsaure Salz des 3-Chlor-10- (3'-heptame- thylenimino-propyl)-phenthiazins aus, das eine viskose Masse bildet, und der Wand des Schütteltrichters anhaftet.
Aus dem Schütteltrichter wird die zweiphasige Flüssigkeitsschicht dekantiert, und von dem dekantierten Flüssigkeitsgemisch wird der wässerige Teil abgetrennt. Der abgetrennte Teil wird in den Schütteltrichter zurückgegossen und mit 10n-Natronlauge alkalisiert. Die freigewordene Base wird in Benzol aufgenommen und abdestilliert. Siedepunkt bei 0, 5 mm Hg : 250 - 2550C. Ausbeute : 26 g 3-Chlor-10- (3'-heptamethylenimino-propyl)-phenthiazin. Das aus methyläthylketonischer Lösung abgeschiedene Äthansulfonat des Produktes schmilzt bei 150-1520C.
Das als Ausgangsmaterial verwendete N- (3-Chlorpropyl)-heptamethylenimin wird derart hergestellt, dass man l-Chlor-3-brompropan mit Heptamethylenimin zur Reaktion bringt.
Siedepunkt bei 0, 4 mm Hg : 82-84 C.
Beispiel 2 : 18 g 3-Chlor-10- (3'-methansulfonyloxy-propyl) -phenthiazin (L. Toldy, I. Fabricius, Chem. and Ind. 1957, S. 665) werden in 300 m1 abs. Alkohol mit 12 g Heptamethylenimin bis zur Lösung geschüttelt, dann eine Woche stehen gelassen. Hierauf wird der Alkohol eingedampft und der Rest
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in Chloroform aufgenommen. Die chloroformhaltige Lösung wird zuerst mit 5n-Natronlauge ausgeschüttelt, und das 3-Chlor-10- (3'-heptamethylenimino-propyl)-phenthiazin gemäss Beispiel 1 aus der chloro- formhaltigen Lösung extrahiert. Auch desweiteren geht man gemäss Beispiel 1 vor.
Das aus abs. alkoholischer Lösung abgetrennte Fumarat des erhaltenen 3-Chlor-10- (3'-heptamethylenimino-propyl)-phen- thiazins schmilzt bei 148 - 150oC.
Beispiel 3 : g 3-Chlor-10-(3'-heptamethylenimino-propyl)-phenthiazin werden in 16 ml Ace- ton gelöst und mit 10 ml Methyljodid versetzt. Die exotherme Reaktion wird durch Kühlung gemässigt und das Gemisch wird bei +20 bis 250C, dann über Nacht bei Zimmertemperatur gehalten. Hierauf wird die Lösung mit Benzol verdünnt, worauf sich das quaternäre Produkt in ölartiger Form ausscheidet, und während des Stehens eine kristallinische Konsistenz annimmt. Das so erhaltene Produkt wird abgesaugt und mit Benzol gewaschen. Ausbeute : 10 g 3-Chlor-10- (3'-heptamethylenimino-propyl)-phenthiazin- - methojodid. Schmelzpunkt : 110 - 1120C (unter Zersetzung).
Beispiel 4 : 15 g Phenthiazin werden mit 4, 5 g Natriumamid in 150 ml Xylol 1 h am Sieden ge- halten, dann werden unter weiterem Sieden und Rühren während 1 h 18 g N- (3-Chlorpropyl)-heptame- thylenimin, gelöst in 50 ml abs. Xylol, tropfenweise zugesetzt. Nach 2 h wird das abgekühlte Gemisch
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Hg : 2350C : Ausbeute :methylenimino-propyl)-phen'thiazins schmilzt bei 140-1420C.
Beispiel 5 : 10 g Phenthiazin werden mit 3 g Natriumamid in 100 ml abs. Xylol 1/2 h am Sieden gehalten. Dann wird während 1 h die Lösung von 10 g N- (2-Chloräthyl) -heptamethylenimin, bereitet mit 50 m1 abs. Xylol, tropfenweise zugesetzt. Nach lstündigem Nachsieden wird das abgekühlte Gemisch abgesaugt, die xylolhaltige Lösung mit Wasser zweimal ausgeschüttelt und mit 200 mu 15%figer wässeriger Weinsäurelösung extrahiert. Die wässerige Phase wird alkalisiert und das ausgeschiedene Öl in Benzol aufgenommen, wonach das Benzol abgetrieben wird. Der Rückstand wird destilliert ; Siedepunkt bei 0,6 mm Hg : 245 - 2500C. Ausbeute : 13 g 10- (2'-Heptamethylenimino-äthyl) -phenthiazin. Das Äthansulfonat des so erhaltenen Produktes schmilzt bei 124-1250C.
Das als Ausgangsmaterial verwendete N- (2-Chloräthyl)-heptamethylenimin kann derart hergestellt werden, dass man Heptamethylenimin mit Äthylenoxyd'zur Reaktion bringt und dadurch N- (2-0xyäthyl) - - heptamethylenimin bereitet (Siedepunkt bei 5 mm Hg : 100 - 1050C), wonach diese Verbindung mit Thionylchlorid chloriert wird. So erhält man das gewünschte Produkt, dessen Chlorhydrat bei 196 - 1970C schmilzt.
Beispiel 6 : 7, 3 g 10- (2'-Tosyloxy-propyl)-phenthiazin werden mit 9 g Heptamethylenimin in 100 ml abs. Xylol 8 h am Sieden gehalten. Dann wird das abgekühlte Gemisch mit Wasser zweimal ausgeschüttelt und die xylolhaltige Lösung mit einer 15'ogen wässerigen Weinsäurelösung extrahiert. Die wässerige Phase wird alkalisiert, worauf sich ein Öl ausscheidet, welches in Benzol aufgenommen, das Benzol abgetrieben und der Rückstand destilliert wird.
Das Äthansulfonat des so erhaltenen 10- (2'-Heptamethylenimino-propyl)-phenthiazins schmilzt bei 143-145 C.
Beispiel 7 : 22,3 g 3-Methoxy-phenthiazin werden mit 4,8 g Natriumamid in 200 ml abs. Xylol 1 1/2 h am Sieden gehalten. Dann wird unter weiterem Sieden und Rühren während 1 h die Lösung von 22 g N- (3-Chlorpropyl)-heptamethylenimin, bereitet mit 50 ml abs. Xylol, tropfenweise zugesetzt. Nach 1stündiger Nacherwärmung wird das abgekühlte Gemisch abgesaugt, die xylolhaltige Lösung mit Wasser zweimal ausgeschüttelt und mit 500 ml 15'figer wässeriger Weinsäurelösung extrahiert. Die abgetrennte wässerige Phase wird alkalisiert, das ausgeschiedene Öl in Benzol aufgenommen, und nach Verdampfen des Benzols der Rückstand abdestilliert. So erhält man das 3-Methoxy-10- (3'-heptamethylenimino)-propyl)-phenthiazin.
Siedepunkt bei 0,4 mm Hg : 250 - 2600C.
Beispiel 8 : 11 g 3-Chlorphenthiazin werden mit 3 g Natriumamid in 150 ml abs. Xylol 1 h am Sieden gehalten, dann wird unter weiterem Sieden und Rühren die Lösung von 11 g N- (2-Methyl-3-chlor- propyl) -heptamethylenimin, bereitet mit 30 ml abs. Xylol, tropfenweise zugefügt. Nach 1stündigem Nachsieden und Aufarbeitung gemäss der im Beispiel 7 beschriebenen Verfahrensweise erhält man das
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