DE1693032B1

DE1693032B1 - Verfahren zur Herstellung von 1,2-disubstituierten Adamantanverbindungen

Info

Publication number: DE1693032B1
Application number: DE19671693032
Authority: DE
Inventors: Szinai Stephen Slomo; Lunn William Henry Walter
Original assignee: Lilly Industries Ltd
Current assignee: Lilly Industries Ltd
Priority date: 1966-10-24
Filing date: 1967-10-23
Publication date: 1972-04-27
Also published as: DE1793693C3; DE1793693B2; BE705492A; NL7113680A; US3591642A; GB1207954A; CH493444A; NL6714362A; DE1793693A1

Description

R	R	ϊ R₃	\_x	H /	R
\		X /
/	ir	N	\

(D

NXR.

in der R, R₁, R₂ und R₃ die gleich oder verschieden sein können, ein Wasserstoffatom oder eine niedrige Alkylgruppe, R₅ eine niedrige Alkylgruppe und X ein Chlor-, Brom- oder Jodatom bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der allgemeinen Formel II

photochemisch bestrahlt wird.

Als niedrige Alkylgruppe gilt in den obigen Formeln I und II eine Alkylgruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, insbesondere eine Methyl- oder Äthylgruppe.

Die Herstellung der Ausgangsverbindung der Formel II und ihre Umwandlung in eine Verbindung der Formel I erläutert das nachstehend gezeigte Reaktionsschema beispielsweise:

COOH

NXR,

(H)

35

photochemisch bestrahlt wird.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung der Formel II in einer wäßrigen Mischung von Essigsäure und Schwefelsäure bestrahlt wird.

CH · CH₃
CH₂ NH · CH₃

45

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung 1,2-disubstituierter Adamantanderivate der allgemeinen Formel I

CH · CH,

NClCH,

NH

CH,

(D

in der R, R₁, R₂ und R₃, die gleich oder verschieden sein können, je ein Wasserstoffatom oder eine niedrige Alkylgruppe, R₅ eine niedrige Alkylgruppe und X ein Chlor-, Brom- oder Jodatom bedeutet.

55 Von Adamantan abgeleitete Verbindungen zogen auf dem pharmazeutischen Gebiet in den letzten Jahren erhebliches Interesse auf sich. Die Erfindung schafft einen neuen Syntheseweg zur Herstellung von Verbindungen, die sich vom Adamantan ableiten, da sie einen Ausgangspunkt für die Herstellung von möglicherweise nützlichen 1,2-disubstituierten Adamantanverbindungen liefert.

Die gemäß dem Verfahren nach der Erfindung erhältlichen Verbindungen zeigen eine Depressorwirkung auf das Zentralnervensystem von Warmblütern.

ORIGiMAL

3 4

Beispiel 5 Teile Adamantan-1-yl-aceton (V), 97 Teile einer

-, ,, ., , · , _w ,, , . ι η 10%igen Lösung von Methylamin in Äthanol und

^Methylamino-l-P'-chloradamantan-l-yl)- _lQ ^ _Eisessi| _wurden /_{Stunde zum Rückfluß}

propanhydrochlond _{erhitzt Nach dem Abkühlen wurden 0j25} Teile Adams-

Das nach diesem Beispiel hergestellte Salz ist das 5 Katalysator zugesetzt und die Mischung 4 Stunden

Hydrochlorid der Verbindungen I des obigen Reak- bei Raumtemperatur unter Anwendung eines Schüttel-

tionsschemas. Das Beispiel zeigt, wie das Reaktions- autoklavs bei 4,2 at hydriert. Der Katalysator wurde

schema praktisch durchgeführt wird. abfiltriert, das Filtrat mit verdünnter Säure ange-

ATT^ii ja Ji* säuert, der Äthanol durch Destillation entfernt und

A. Herstellung des Ausgangsproduktes _{io der} ^._{ßrige Rückstand} ^_{1 Äther extrahiert}. _Di_e

60 Teile Adamant-1-yl-essigsäure (III) und 120 Teile wäßrige Phase wurde basischgestellt und erneut mit

Thionylchlorid wurden 2 Stunden miteinander zum Äther extrahiert. Die Entfernung des Äthers und

Rückfluß erhitzt. Die Entfernung von überschüssigem Destillation des Rückstandes lieferten 4 Teile des

Thionylchlorid bei Normaldruck und Destillation des gewünschten Amins 2-Methylamino-l-(adamantan-

Rückstandes bei verringertem Druck lieferten 61 Teile 15 l'-yl)-propan (VI) in Form eines farblosen Öls vom

Adamantan-l-yl-acetylchlorid (IV) vom Kp. 84 bis Kp. 82 bis 84°C bei 0,55 mm Hg.

88° C bei 0,5 mm Hg. 10 Teile 2 - Methylamino -1 - (adamantan -V- yl)-

10,5 Teile Magnesium und 12 Teile wasserfreier propan (VI) wurden in 150 Teilen Dichlormethan Äthanol wurden in einem mit Rückflußkühler, Tropf- gelöst und die Lösung 2 Stunden mit zwei getrenntrichter und Magnetrührer ausgerüsteten Rundkolben 20 ten Portionen zu je 150 Teilen Natriumhypochloritgemischt. Einige Tropfen Tetrachlorkohlenstoff wur- lösung gerührt. Nach der Abtrennung wurde die den zugesetzt, und nach 5 Minuten wurden 40 Teile organische Schicht mit Wasser gewaschen und über Äther zugegeben und die Temperatur unter Rühren wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Die Enterhöht, bis ein gleichmäßiger Rückfluß aufrecht- fernung des Lösungsmittels ergab 11,8 Teile N-Chlorerhalten wurde. 68,6 Teile Diäthylmalonat, 39 Teile 25 2-methylamino-1-(adamantan-l'-yl)-propan (Ha) in Äthanol und 51 Teile Äther wurden aus dem Tropf- Form eines hellgelben Öls.
trichter langsam zugesetzt und der Rückfluß aufrechterhalten, bis alles Magnesium reagiert hatte, was ^B- Erfindungsgemaße Umsetzung
ungefähr IV₂ Stunden erforderte. Eine Lösung von 11,7 Teile N-Chlor-2-methylamino-l-(adamantan-80 Teilen Adamantan-l-yl-acetylchlorid (IV) in 30 l'-yl)-propan (II a) wurden in 400 Teilen 5 N-Schwe-160 Teilen Äther wurden langsam zugesetzt, worauf felsäurelösung in Eisessig gelöst. Die Lösung wurde die Mischung erstarrte und 2 Stunden stehengelassen unter Verwendung eines 11 Hanovia photochemischen wurde. Der Feststoff wurde mit verdünnter Schwefel- Reaktors mit einer geraden Lichtbogenlampe säure behandelt und die Mischung mit Äther extra- I¹J₂ Stunden lang bestrahlt, worauf eine Testprobe hiert. Die organische Phase wurde mit Wasser ge- 35 keine Reaktion auf N-Chloramin mehr bei Behandwaschen und der Äther abdestilliert. Der Rückstand lung mit Kaliumjodidlösung ergab. Die Mischung wurde 16 Stunden mit einer Mischung von 220 Tei- wurde mit 20%iger Natriumhydroxydlösung basischlen Eisessig, 30 Teilen Schwefelsäure und 100 Teilen gestellt und mit Äther extrahiert. Der Ätherextrakt Wasser zum Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem wurde die Lösung mit 20%iger Natriumhydroxyd- 40 Magnesiumsulfat getrocknet und der Äther abgelösung basischgestellt und mit Äther extrahiert. Die zogen bis auf ein Rückstandvolumen von ungefähr Ätherschicht wurde mit Wasser gewaschen, über 150 ml. Dann wurde trockener Chlorwasserstoff in wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und der die Lösung eingeleitet, und das ausgefallene Amin-Äther abgezogen unter Zurücklassung eines färb- hydrochlorid wurde abfiltriert und aus Äther/Äthanol losen Öls. Die Destillation bei verringertem Druck 45 umkristallisiert, wobei 10,9 Teile 2-Methylaminolieferte 57,4 Teile Adamantan-1-yl-aceton (V) vom l-(2'-chloradamantan-r-yl)-propanhydrochlorid (Ia) Kp. 82 bis 86⁰C bei 0,5 bis 0,6 mm Hg. vom F. 213° C erhalten wurden.

Claims

Patentansprüche:

1. Verfahren zur Herstellung von 1,2-disubstituierten Adamantanderivaten der allgemeinen Formel I

Erfindungsgemäß erfolgt die Herstellung der oben beschriebenen Adamantanverbindung, indem eine Verbindung der Formel II